BR112018000592B1 - Composição de desbloqueio de nariz congestionado tendo atividade antiviral - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO DE DESBLOQUEIO DE NARIZ CONGESTIONADO TENDO ATIVIDADE ANTIVIRAL. A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que possui uma atividade de desbloqueio de nariz congestionado, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma solução aquosa hiperosmolar de um agente de ajuste de osmolalidade não iônica, opcionalmente em combinação com uma agente de ajuste de osmolalidade iônica, em que a composição compreende ainda o iota carragenano e/ou capa carragenano como um ingrediente ativo antiviral em uma quantidade antiviral eficaz, com a condição de que a composição na sua formulação pronta para uso não contém mais do que 1,5% p/v do agente de ajuste de osmolalidade iônica. A composição é útil para o desbloqueio de um nariz congestionado e para a intervenção profilática ou terapêutica de um número de infecções virais do trato respiratório superior.
Description
[001] A presente invenção está no campo da imunologia e fisiologia e se refere ao tratamento de congestão nasal, infecções virais respiratórias e a alergia.
[002] As infecções virais do trato respiratório, bem como reações alérgicas desencadeadas pelo pólen ou outros alergenos resultam em uma resposta imunológica para os diferentes acionadores. Em ambas as indicações uma grande variedade de entidades pode causar sintomas semelhantes. As infecções virais do trato respiratório são causadas por mais do que 150 diferentes vírus das famílias de rinovírus humanos (mais de 100 sorotipos), corona vírus humano, membros de Paramyxoviridae tal como vírus da parainfluenza (1 a 4), metapneumovírus, vírus sincicial respiratório, membros da família Orthomyxoviridae, como a influenza (A, B, C), bocavírus, e mais. As reações alérgicas na cavidade nasal podem ser sazonais, devido à alergia contra determinado pólen ou alergenos temporários semelhantes, ou perene devido à alergia contra antígenos derivados de ácaros, gatos, cães, outros animais de estimação,
[003] O principal sintoma da infecção viral respiratória e da alergia é um nariz congestionado e com secreção. Os sprays nasais hiperosmolares são comumente usados para reduzir a congestão nasal temporária independente da causa de uma tal congestão nasal. Devido à pressão osmótica maior do spray nasal em relação aos compartimentos celulares, o líquido é aspirado a partir das células para o exterior por meio de qual o edema é reduzido. Uma combinação de uma solução hiperosmolar e carragenano exerceria uma atividade anti-edêmica devido ao aumento da osmolalidade e uma atividade antiviral devido à eficácia antiviral conhecida da carragenina. Lota-carragenano e uma combinação de iota e capa carragenina demonstraram, na técnica, reduzir a replicação do vírus respiratórios, in vitro, in vivo e também em ensaios clínicos em seres humanos que sofrem de resfriado comum, doenças tipo gripe e influenza, como relatado, por exemplo, no documento WO2008/067982 e WO2009/027057. Os sprays nasais de carragenano exigem a aplicação repetitiva durante vários dias, a fim de ser eficaz contra as infecções virais do trato respiratório superior. Considerando a aplicação de uma solução típica hiperosmolar tem um efeito de redução imediato no inchaço da mucosa de um nariz congestionado.
[004] Por conseguinte, seria vantajoso ter uma composição farmacêutica que combine os benefícios de um agente de desbloqueio no nariz congestionado de atuação imediata e um composto eficaz antiviral e/ou antialérgico.
[005] A preparação aqui divulgada combina com sucesso nestes benefícios como será estabelecido em maiores detalhes a seguir. Em particular, a formulação recentemente desenvolvida atua como um tratamento antiviral com todas as suas vantagens associadas e, além disso, exerce um efeito imediato sobre o nariz congestionado. No caso de pacientes que sofrem de uma reação alérgica na cavidade nasal da formulação recentemente desenvolvida proporciona alívio adicional devido à sua atividade antiviral. É conhecido na técnica que as infecções virais respiratórias podem conduzir a um agravamento substancial de uma doença alérgica existente. Por exemplo, aceita-se o conhecimento médico que os pacientes que sofrem de febre do feno têm um risco aumentado de desenvolver asma alérgica se eles são atingidos por infecções virais recorrentes do trato respiratório.
[006] A utilização de carragenanos em sprays nasais é conhecido na técnica. Especialmente iota e capa carragenanos são bem tolerados e, ao contrário de lambda- carragenano, não promovem quaisquer processos inflamatórios. Além disso, os carragenanos são amplamente utilizados como excipientes e agentes de viscosidade nas indústrias farmacêuticas, de cosméticos e alimentícia.
[007] O termo “hiperosmolar” como aqui utilizado se refere a qualquer solução que exerce uma pressão osmótica maior do que aquela gerada por uma resposta fisiológica, ou seja, 0,9% em peso de uma solução de cloreto de sódio.
[008] As soluções hiperosmolares de sprays nasais geralmente contêm cloreto de sódio em concentrações de até 3% em peso. Foi demonstrado que os carragenanos são responsivos à presença de vários cátions, tais como íons de sódio, de potássio, de cálcio ou de magnésio, na medida em que podem alterar a sua estrutura secundária polimérica a partir de uma estrutura aleatória para uma estrutura paralela mais helicoidal. Esta mudança na estrutura efetua ambas a viscosidade das soluções aquosas que contêm o polímero de carragenano e a atividade do polímero contra vírus específicos, tais como os rinovírus humanos. Foi ainda reconhecido que as concentrações mais elevadas de sais catiônicos conduzem à soluções mais viscosas e a perdas significativas na atividade antiviral dos carragenanos, particularmente contra rinovírus humanos, como evidenciado por um aumento substancial de valores de IC50 de iota- carragenano no tratamento de infecções por HRV1a e HRV8. Da mesma forma, a concentração inibitória mínima requerida para a inibição de coronavírus OC43 humano demonstrou ser aumentada até 10 vezes em preparações de carragenano contendo concentrações hiperosmolares de cloreto de sódio em relação a preparações iso-osmolares. Por conseguinte, pode ser concluído que uma tentativa para fornecer uma preparação de desbloqueio do nariz ativa antiviralmente compreendendo uma solução hiperosmolar de cloreto de sódio juntamente com carragenano irá, mais provavelmente, falhar.
[009] Verificou-se agora, surpreendentemente, que carragenano - e, em particular, o iota-carragenano ou uma combinação de iota- e capa-carragenano - podem ser formulados em uma nova composição farmacêutica para combinar a eficácia antiviral com uma atividade de descongestionamento.
[010] “Atividade de descongestionamento”, como aqui utilizado, se refere a qualquer atividade das novas preparações aqui referidas que leva a um desbloqueio parcial ou completo de um nariz temporariamente congestionado, entupido, independentemente da causa de tais bloqueio temporário do nariz, tais como, por exemplo, uma disfunção alérgica ou viral.
[011] A solução para o problema tem sido derivada a partir da observação de que um agente de osmolalidade não iônica, daqui em diante também chamado de “provedor de osmolalidade” não iônico, tal como sorbitol, manitol ou glicose, pode substituir total ou parcialmente o provedor de osmolalidade iônica previamente aplicado, tipicamente cloreto de sódio, em uma preparação de desbloqueio de nariz à base de carragenano. Foi agora confirmado, por evidência experimental, que iota e/ou capa carragenano permanecerá antiviralmente eficaz em uma preparação de desbloqueio de nariz a um nível comparável às soluções de carragenano hipoosmolar compreendendo cloreto de sódio como o único provedor de osmolalidade em concentrações de menos de 0,9% p/v, por exemplo, em 0,5% p/v. O objetivo é alcançado ao fornecer o componente carregenano em uma solução hiperosmolar compreendendo ou uma fonte não catiônica como um sal de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, cloreto de sódio ou, em alternativa, compreendendo uma concentração ligeiramente hiperosmolar, iso-osmolar ou hipo- osmolar de tal um sal junto com um açúcar de cadeia curta selecionado a partir do grupo de monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos e/ou junto com um álcool de açúcar, ou seja, um poliol tal como sorbitol, em uma quantidade apropriada para gerar a solução final suficientemente hiperosmolar para a finalidade desejada, como definido mais adiante.
[012] Resumindo os resultados prova, demonstra, claramente, que as propriedades antivirais obtidas dos iota e capa carragenanos preferenciais podem ser retidas em preparações hiperosmolares de desbloqueio de nariz substituindo um sal de aumento da osmolaridade utilizado comumente, tal como cloreto de sódio com um agente não iônico de ajuste da osmolaridade ou osmolalidade como um açúcar de cadeia curta ou o componente poliol. Ao contrário das novas preparações, as preparações de carragenano hiperosmolar compreendendo NaCl como o único agente de ajuste de uma osmolalidade, por exemplo, preparações de carragenano compreendendo 2,3% ou 2,6% p/v NaCl, como mostrado a seguir, sofrem com a grande desvantagem de que eles são altamente viscosos e a filtração estéril é quase impossível para essas preparações.
[013] Onde as concentrações relativas de ingredientes das presentes composições hiperosmolares são apresentadas em percentual [%], estas devem ser entendidas como fazendo referência ao peso em percentual por volume (p/v), por exemplo, gramas por litro, salvo se explicitamente definido de outro modo.
[014] Surpreendentemente, uma solução aquosa hiperosmolar que compreende um componente de carragenano, tipicamente iota e/ou capa carragenano, em conjunto com 0,5% de NaCl e 7% a 10% de sorbitol, é baixa em viscosidade e a filtração estéril da referida solução é possível. A solução também pode ser de pH estabilizado com um tampão e EDTA. Por conseguinte, é um objeto da presente invenção proporcionar uma preparação farmacêutica que compreende carragenano em uma solução hiperosmolar, de preferência, o iota-carragenano e/ou capa-carragenano, em uma solução aquosa compreendendo um agente de ajuste de osmolaridade não iônico selecionado a partir do grupo de monossacarídeo, dissacarídeo, trissacarídeo, e oligossacarídeos, e polióis, e que compreende ainda, opcionalmente, um provedor de osmolalidade iônica, tal como, por exemplo, cloreto de sódio ou de potássio, em uma concentração hipo-osmolar, ou iso-osmolar, ou ligeiramente hiperosmolar. As preparações hiperosmolares referidas aqui são úteis como medicamentos com descongestionante, ou seja, desbloqueio do nariz, atividade de redução da mucosa, e, adicionalmente, contenham atividade antiviral útil no tratamento profilático ou terapêutico de infecções virais respiratórias incluindo aquelas frequentemente causadas por rinovírus humano, coronavírus humano, membros dos paramyxoviridae, membros de ortomyxoviridae, membros dos adenoviridae e outros vírus respiratórios.
[015] Em uma modalidade da invenção, uma composição farmacêutica é proporcionada que é concebida principalmente para reduzir uma congestão temporária da cavidade nasal.
[016] “Congestão nasal” tal como aqui referido é de uma natureza temporária e pode ser o resultado de uma infecção na cavidade nasal por vírus ou bactérias ou pode ser devido a uma reação alérgica do organismo de um indivíduo, geralmente no sentido de um alergeno específico.
[017] “Infecção viral respiratória” como usado aqui deve se referir a uma infecção do trato respiratório, particularmente do trato respiratório superior, causado por um vírus, como definido por grupo de código JOO da Classificação Internacional de Doenças, versão 10 (CID-10).
[018] O termo “tratamento terapêutico”, tal como aqui utilizado significará qualquer intervenção terapêutica utilizando uma preparação hiperosmolar aqui referida que é aplicada para modificar o curso clínico do nariz congestionado e/ou da infecção respiratória viral, de tal forma que ambos os sintomas clínicos, tais como nariz escorrendo, nariz obstruído, dor de garganta, espirros, calafrios, dor de cabeça, dor muscular, tosse, etc., são menos graves do que sem intervenção; ou de tal forma que os referidos sintomas clínicos persistem por períodos mais curtos; ou de tal forma que o período de tempo é reduzido durante o qual um indivíduo infectado tendo os referidos sintomas permanece capaz de transmitir os agentes infecciosos para outro indivíduo; ou de tal forma que as recidivas da doença, ou seja, os períodos sem sintomas, seguido de períodos com sintomas, ocorram menos frequentemente; ou de tal forma que qualquer combinação dos referidos efeitos pode ser obtida.
[019] Da mesma forma, no contexto da presente invenção, o termo “tratamento profilático” deve significar qualquer intervenção utilizando uma preparação hiperosmolar aqui referida que é aplicada a um indivíduo em necessidade do mesmo ou tendo um risco aumentado de adquirir uma infecção do trato respiratório, em que a referida intervenção é realizada antes do início de uma infecção viral e tem, tipicamente, no sentido de que nem a infecção viral ocorre nem sintomas clinicamente relevantes de uma infecção viral ocorrem em um indivíduo saudável mediante a exposição subsequente a uma quantidade de agente viral infeccioso que, de outra forma, ou seja, na ausência de um tal tratamento profilático, seria suficiente para provocar uma infecção viral respiratória.
[020] O termo “tratamento profilático” deve também incluir uma intervenção antes do início de uma infecção do trato respiratório e usando uma preparação hiperosmolar aqui referido que proporciona um efeito apenas parcial, ou seja, em que, apesar de um tratamento profilático do nariz uma infecção viral respiratória se desenvolve, porém com sintomas que são menos graves do que sem um tratamento profilático, ou com sintomas que mostram um início atrasado ou se resolvem mais cedo.
[021] Por conseguinte, a composição hiperosmolar de desbloqueio do nariz aqui referida compreendendo iota e/ou capa carragenano também é ativa contra uma doença do trato respiratório causada por uma infecção com um vírus selecionado a partir do grupo que consiste em rinovírus humano, coronavírus humano, um membro da Paramyxoviridae tal como vírus parainfluenza, metapneumovírus, ou vírus sincicial respiratório, um membro da família Orthomyxoviridae, tais como o vírus da influenza, ou um adenovírus subtipo B (códigos CID-10 J09 e J10). As doenças causadas são geralmente referidas como resfriado comum, doença tipo gripe, ou influenza.
[022] Em uma modalidade preferencial aqui, a composição farmacêutica hiperosmolar desenvolvida para desbloqueio de um nariz congestionado e para o tratamento de infecções virais respiratórias simultaneamente é especificamente adaptada para administração tópica para a cavidade nasal.
[023] A composição farmacêutica hiperosmolar pode ser aplicada antes ou após o surto de uma infecção viral respiratória em um indivíduo humano. Mesmo se aplicado após o surto de uma infecção viral ainda pode impedir ou pelo menos amenizar as complicações tardias das infecções virais respiratórias. Essas complicações são conhecidas na técnica e incluem, mas não se limitam às complicações em relação às infecções secundárias por bactérias, e a deterioração de doenças pré-existentes, tais como a alergia ou DPOC.
[024] A composição hiperosmolar aqui referida, tipicamente, contém um componente de carragenano, de preferência, o iota carragenano ou uma combinação de iota e capa carragenano, como um ingrediente ativo antiviral ou, conforme o caso, como o único ingrediente ativo antiviral, a uma concentração de 0,05% a 1% em peso por volume (g/L), de preferência de 0,1 a 0,5%, e mais preferencialmente de 0,1 a 0,3 % p/v da preparação pronta para o uso. Sua osmolalidade é ajustada a um valor de mais do que 300 mOsm/kg, de modo preferencial, a um valor dentro de uma faixa de 500 mOsm/kg a 1000 mOsm/kg, de modo mais preferencial, a um valor de 650 a 900 mOsm/kg. A composição não contém mais do que 1,5% de cloreto de sódio, de modo preferencial, não mais do que 1,2% de cloreto de sódio, de modo mais preferencial não mais do que 0,9% e frequentemente, menos do que 0,9% p/v de cloreto de sódio como um provedor de osmolalidade iônica.
[025] Onde o termo “ligeiramente hiperosmolar” é aqui utilizado em relação a um provedor de osmolalidade iônica deve ser entendida como se referindo a uma concentração de cloreto de sódio de entre 0,9% a 1,5% p/v, ou de uma concentração equivalente, ou seja, equimolar, de outro provedor de osmolalidade iônica.
[026] O ajuste de hiperosmolalidade é conseguido através da adição de, pelo menos, um de um açúcar de baixo peso molecular e um álcool polivalente de baixo peso molecular (“poliol”) a uma solução aquosa fisiologicamente aceitável, que compreende tipicamente um componente de carragenano, como aqui divulgado. Açúcares adequados podem ser selecionados a partir do grupo de monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos, e, normalmente, a partir de glicose, frutose, manose e sacarose. Álcoois polivalentes adequados, tipicamente álcoois de açúcar de cadeia curta tendo uma estrutura principal de 3 a 1 2 átomos de carbono, pode ser selecionado a partir do grupo de glicerol, eritritol, sorbitol, manitol, xilitol, treitol, inositol e maltitol. Os agentes de ajuste de osmolalidade sorbitol, manitol ou glicose são tipicamente utilizados a uma concentração de 0,5% a 20%, de preferência de 2% a 15%, de modo mais preferencial, de 3% a 10% empeso por volume, ou seja, gramas por litro.
[027] As composições que são administradas por via tópica aqui referidas podem ter um valor de pH dentro de uma faixa de 3,5 a 8,0, geralmente dentro de uma faixa de desde cerca de 4,0 a cerca de 8,0. Estas podem compreender um ou mais agentes de ajuste de pH por via nasal compatível ou sistemas de tampão que impedem a mudança de pH durante o armazenamento. Os referidos agentes de ajuste de pH, incluem, mas não estão limitados ao ácido bórico, borato de sódio, citrato de potássio, ácido cítrico, bicarbonato de sódio, e vários tampões de fosfatos inorgânicos tais como Na2HPO4, NaH2PO4, KH2PO4, e misturas dos mesmos. A força iônica mínima introduzida por qualquer referido agente de ajuste de pH não interfere com a essência da invenção. Para prevenir a precipitação de cálcio com os íons de fosfato a partir do sistema de tempão, o EDTA pode ser adicionado até uma concentração de 2 mg/ml. Além disso, os flavorizantes como eucalipto, canfora, mentol, hortelã ou semelhantes, a título de óleos ou extratos, podem ser adicionados ao produto em uma concentração conhecida na técnica.
[028] Além disso, as formulações intranasais tópicas aqui referidas podem compreender um ou mais agentes surfactantes compatíveis por via intranasal. O surfactante facilita a propagação da formulação sobre a superfície da mucosa nasal, e pode ser não iônica ou aniônica. Exemplos de surfactantes não iônicos podem ser selecionados a partir do grupo que compreende tiloxapol, ésteres de sorbitano de polioxietileno, óleos de rícino polietoxilados, poloxâmeros, surfactantes de polioxietileno/polioxipropileno, estearato de polioxietileno, estearato de polioxietileno propileno glicol, hidroxialquilfosfonato, ésteres ou éteres de ácido láurico ou palmítico, oleato de trietanol amina, ou a partir de uma combinação dos agentes anteriores. Ainda outros surfactantes adequados podem ser conhecidos dos especialistas na técnica. Os surfactantes podem tipicamente estar presentes em concentrações de 0,02% (p/v) a 0,1% (p/v) da composição.
[029] Em várias modalidades, a presente preparação intranasal tópica pode conter um ou mais conservantes para inibir o crescimento microbiano e prolongar a vida de prateleira. Os conservantes exemplares incluem, mas não estão limitados ao edetato dissódico (EDTA) e sorbato de potássio. A quantidade de conservante é tipicamente inferior a cerca de 0,02% (p/v) da composição total, o EDTA pode ser adicionado até 2 mg/ml.
[030] Além dos ingredientes mencionados acima, é contemplado que uma variedade de ingredientes adicionais ou alternativos pode estar presente nas composições farmacêuticas da presente invenção, que os ingredientes adicionais ou alternativos incluem antioxidantes tais como vitamina E e os seus derivados disponíveis comercialmente, tais como succinato de tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), ácido ascórbico ou metabissulfito de sódio.
[031] As composições farmacêuticas aqui são tipicamente fornecidas na forma estéril para administração tópica para a cavidade nasal, e são, de modo preferencial, ajustadas para autoadministração pelo indivíduo em necessidade das mesmas. Em uma modalidade, a preparação é um spray nasal isento de partículas. Outras formulações galênicas adequadas incluem swabs aceitáveis intranasais, bem como pomadas e géis que podem ser aplicados ao nariz, opcionalmente como sprays ou aerossóis.
[032] As células HeLa foram semeadas em placas de 96 poços com uma densidade celular de 5 x 103 células por poço e cultivadas durante 24 horas em um meio de cultura de tecido DMEM padrão contendo 4,5 g/l de glicose. Suspensões de vírus contendo polímero carragenano em concentrações variando entre 0 e 150 μg/ml, em combinação com NaCl e sorbitol (tal como indicado nas respectivas legendas para cada tabela) em uma série de diluições, foram incubadas durante 30 minutos. As células foram infectadas com essas suspensões de vírus que contêm as substâncias de teste e 7 * 103 (HRV1a) ou 5 * 104 (HRV8) unidades infecciosas por poço. Trinta minutos após a infecção, o inóculo de vírus foi removido e substituído por meio de infecção isento de vírus contendo polímero carragenano, sal NaCl e sorbitol nas concentrações a serem testadas. As células foram incubadas durante 2 a 3 dias a 33°C. A eficácia antiviral das amostras de teste foi avaliada pela determinação da viabilidade celular quando mais do que 90% de células de uma infecção de controlo na ausência de um polímero carragenano tinha morrido. Uma incubação de células com a mesma série de diluições das substâncias de teste (ou seja, componente carragenano mais agentes de ajuste de osmolalidade) na ausência de infecção viral foi realizada para monitorar uma toxicidade potencial do tratamento. Cálculo de valores IC50 foi realizado com o software de ajuste de ExcelFit padrão. Não foi detectado qualquer efeito negativo significativo do polímero e das diferentes concentrações de sal ou de sorbitol testado sobre as células não infectadas. Tabela 1: Aumento de valores de IC50 de iota carragenano em dois tipos de rinovírus humanos dependentes da concentração de NaCl comparado com uma solução hipo-osmolar (0,5% NaCl; osmolalidade = 174 mOsm/kg); * = diferença significativa de valores IC em comparação com a formulação 0,5%; ns = diferença não significativa em comparação com a formulação de 0,5%.
[033] Como mostrado na Tabela 1 a inibição da replicação de rinovírus humano é fortemente conferida por concentrações crescentes de NaCl nas preparações de iota carragenano. Por comparação de uma solução hipo-osmolar (0,5% NaCl) com as soluções iso-osmolar (0,9%) e hiperosmolar (2%, 2,3%, e 2,6% NaCl) uma redução significativa em eficácia inibitória de até aproximadamente 34 vezes é observada.
[034] Como mostrado na Tabela 2 a eficácia antiviral é retida quando 7% sorbitol é adicionado a uma solução de 0,5% ou 0,9% NaCl para obter a osmolalidade aumentada da solução. Tabela 2: Aumento de valores de IC50 de uma mistura de carragenano (iota carragenano/capa carragenano 3: 1 p/p) em soluções hiperosmolares sobre rinovírus humano 1a e 8 em comparação com uma solução hipo-osmolar (0,5%; osmolalidade = 174 mOsm/kg); * = Diferença significativa de valores de IC50 valores em comparação com a formulação de 0,5%; ns = diferença não significativa em comparação com a formulação de 0,5%.
[035] Para atingir uma formulação com um pH estável, 0,5 vez de tampão Mc-Ilvaine (tampão fosfato/citrato) com 1 mg/ml EDTA foi adicionado às soluções de carragenano contendo 0,5% ou 0,9% NaCl mais sorbitol a 7% ou 10%. O pH, a osmolalidade e a viscosidade destas soluções foram determinadas.
[036] A Tabela 3 abaixo representa a diminuição da IC50 das preparações de carragenano (mistura de iota carragenano/capa carragenano em uma proporção de 3: 1 p/p), preparado de acordo com a invenção, em comparação com uma preparação de carragenano contendo 2,3% de NaCl como o único agente de ajuste de osmolalidade. Como mostrado na Tabela 3, a formulação hiperosmolar de carragenano compreendendo 0,5% ou 0,9% de NaCl, sorbitol a 7% com tampão de Mc-Ilvaine 0,5 vez e 1 mg/EDTA ml é muito superior para a formulação de carragenano com 2,3% de apenas NaCl. Os valores de osmolalidade das soluções que contêm o sorbitol estão próximos do valor obtido com 2,3% de solução salina que é comumente aplicada com sprays nasais hiperosmolares para obter uma atividade descongestionante. Tabela 3: redução dramática de valores IC50 de mistura de carragenano (iota carragenano/capa carragenano 3:1) em uma solução hiperosmolar tamponada em rinovírus 8 humano em comparação com a eficácia inibitória do vírus de uma solução hiperosmolar de carragenano a 2,3% de NaCl (osmolalidade = 904 mOsm/kg); * = redução significativa de valores IC50 em comparação com a formulação de 2,3% salina.
[037] Em uma placa de 96 poços, duas unidades de hemaglutinação de HCoV OC43/poço foram incubadas com uma série de diluições 1/2 -log de amostras de teste ou de controle durante 10 minutos em temperatura ambiente. As concentrações finais do teste foram de 0,002 a 3 μg/ml de iota carragenano em solução aquosa a 0,5, 0,9, 2,0, 2,3 ou 2,6% de NaCl na presença ou ausência de 7% de sorbitol. Em seguida, uma suspensão de RBCs de galinha (1% v/v em PBS) foi adicionado a cada poço para permitir hemaglutinação de células vermelhas do sangue (RBCs) pelo vírus durante 1,5 hora a 4°C. No ponto de tempo de avaliação do teste, RBCs de controle na ausência de carragenano foram totalmente aglutinadas, enquanto que hemaglutinação foi inibida na presença de carragenano até uma concentração específica da amostra, a concentração inibitória mínima.
[038] Como mostrado nas Tabelas 4 e 5, as formulações de carragenano contendo as concentrações aumentadas de cloreto de sódio (2%, 2,3% e 2,6%) são muito menos eficazes na prevenção da fixação de coronavírus humano OC43 aos eritrócitos. A substituição do cloreto de sódio com sorbitol reverte o efeito e nenhum diferença significativa de uma solução de carragenano hipo-osmolar contendo cloreto de sódio a 0,5% é detectada. Tabela 4: Aumento da concentração inibitória mínima de iota-carragenano em coronavírus OC43 humano dependente da concentração de NaCl em comparação com solução hipo-osmolar (0,5%; osmolalidade = 174 mOsm/kg); * = Diferença significativa da concentração inibitória mínima em comparação com a formulação de 0,5%; ns = diferença não significativa em comparação com a formulação de 0,5% Tabela 5: Aumento da concentração inibitória mínima de iota-carragenano em soluções hiperosmolares sobre coronavírus OC43 humano em comparação com uma solução hipo- osmolar (0,5%; osmolalidade = 174 mOsm/kg); * = Diferença significativa da concentração inibitória mínima em comparação com a formulação de 0,5%; ns = diferença não significativa em comparação com a formulação de 0,5%.
[039] Tal como resumido na Tabela 6, a filtração estéril da solução hiperosmolar contendo carragenano é prejudicada no caso de altas concentrações de cloreto de sódio. A adição de sorbitol a 7% ou 10% como um provedor de osmolalidade alternativa tem um efeito semelhante em algumas preparações, ou seja, estas soluções não podem ser esterilizadas por filtração através de um sistema de filtro de 0,22 μm. Em contraste, todas as formulações de carragenano hiperosmolares que contêm tampão adicional e EDTA podem ser esterilizadas por filtração através de um filtro de 0,22 μm. Portanto, uma formulação de carragenano contendo um agente de ajuste de osmolalidade não iônico, tal como sorbitol, em substituição parcial ou completa de um agente de osmolalidade iônica, tal como o cloreto de sódio ajustando, em conjunto com um tampão adequado mais EDTA, pode ser produzida como uma solução estéril que é eficaz no desbloqueio de um nariz congestionado e permanece antiviralmente ativo contra, pelo menos, o rinovírus humano.
Tabela 6: Resumo de preparações de carragenano hiperosmolar contendo diferentes quantidades de cloreto de sódio, sorbitol e diferentes quantidades de tampão mais EDTA. A osmolalidade e o pH das preparações foram determinados. A possibilidade de esterilização por filtração através de um filtro de 0,22 μm foi testado. O xilitol e o manitol podem ser substituídos por sorbitol, para se obter resultados comparáveis no que refere à filtração estéril e a eficácia terapêutica (dados não mostrados).
[040] Além disso, o aroma de eucalipto pode ser adicionado à composição como um agente flavorizante, tipicamente em concentrações usuais em uma faixa de 0,01 - 0,05 ml/L, por exemplo, de 0,02 - 0,03 ml/L (0,002 - 0,003% v/v) da composição final.
[041] Além disso, dexpantenol pode ser adicionado como um umectante, emoliente, e/ou hidratante em concentrações tipicamente variando de 1 - 5% v/v da composição final. Dexpantenol é ainda conhecido por melhorar a hidratação, reduzir a coceira e inflamação da pele, e para acelerar a taxa de cicatrização de feridas epidérmicas. EXEMPLO 4: preparação de spray nasal antiviral ativo e descongestionante. Iota carragenano: 1,2mg/ml Capa carragenano: 0,4 mg/ml Sorbitol: 70mg/ml NaCl: 5 mg/ml 0,5 vez de tampão Mc-Ilvaine 1 mg/ml EDTA Osmolalidade: 787 mOsm/kg Água ad 100% EXEMPLO 5: Preparação de spray nasal antiviral ativo e descongestionante Iota carragenano: 1,2 mg/ml Capa carragenano 0,4 mg/ml Sorbitol: 70mg/ml NaCl: 9mg/ml 0,5 vez de tampão Mc-Ilvaine 1 mg/ml EDTA Osmolalidade: 904 mOsm/kg Água ad 100% EXEMPLO 6: Preparação de spray nasal antiviral ativo e descongestionante Iota-carragenano: 1,2mg/ml Capa carragenano: 0.4 mg/ml Sorbitol: 100 mg/ml NaCl: 5 mg/ml 0,25 vezes tampão Mc-Ilvaine 1 mg/ml EDTA Osmolalidade: 954 mOsm/kg Água ad 100% EXEMPLO 7: preparação de spray nasal antiviral ativo e descongestionante Iota carragenano: 1,2mg/ml Capa carragenano: 0,4 mg/ml Sorbitol: 100 mg/ml NaCl: 9mg/ml 0,5 vez de tampão Mc-Ilvaine 1 mg/ml EDTA Osmolalidade: 1090 mOsm/kg Água ad 100%
[042] Nos Exemplos 4-7 o sorbitol pode ser parcialmente ou totalmente substituído com concentrações equimolares de xilitol e/ou manitol sem resultar em uma diferença significativa no desbloqueio do nariz e/ou a eficácia antiviral das respectivas preparações (dados não mostrados).
[043] Dez pacientes que relataram um nariz congestionado por mais do que 12 horas, devido a uma infecção tipo resfriado do trato respiratório superior foram tratados com uma preparação fabricada de acordo com o Exemplo 4 (preparação no. 8 na Tabela 6). 140μl da preparação foram aplicados a cada narina com um dispositivo de bombeamento de spray nasal padrão. Dentro de 2 minutos após a aplicação, os voluntários relataram uma melhora do sintoma de nariz congestionado e após 5 minutos todos os voluntários eram capazes de respirar livremente através do nariz. O efeito descongestionante foi sustentavelmente sentido pelos voluntários durante mais de 1 hora. Metade dos voluntários relataram ainda um alívio sustentado dos sintomas até 4 horas após a administração.
Claims (13)
1. Composição farmacêutica tendo uma atividade de desbloqueio de nariz congestionado e uma atividade antiviral contra infecções virais do trato respiratório superior, a composição caracterizada pelo fato de que compreende uma solução aquosa hiperosmolar de um agente de ajuste de osmolalidade não iônico em combinação com um agente de ajuste de osmolalidade iônico, e um componente de carragenano como um ingrediente ativo antiviral, em que: - a solução aquosa hiperosmolar compreende um tampão compatível nasalmente ajustado a um valor de pH dentro de uma faixa de 4,0 a 8,0; - a solução aquosa hiperosmolar contém EDTA em uma concentração de até 2 mg/ml; - o agente de ajuste de osmolalidade iônico é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio e uma mistura de cloreto de sódio e potássio; - o agente de ajuste da osmolalidade não iônico é selecionado a partir do grupo que consiste em monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos e polióis de baixo peso molecular; - a solução aquosa hiperosmolar compreende o agente de ajuste de osmolalidade iônico a uma concentração de 0,1 a 1,5% p/v da composição total, e o agente de ajuste de osmolalidade não iônico a uma concentração de 1 a 15% p/v da composição total; - a concentração dos agentes de ajuste da osmolalidade é ajustada a um valor hiperosmolar de 500 mOsm/kg a 1000 mOsm/kg; - o componente de carragenano é o único ingrediente ativo antiviral e é selecionado a partir de iota-carragenano, kappa-carragenano e uma mistura de iota- e kappa- carragenano; e - a concentração do componente de carragenano varia de 0,05% a 1% em peso por volume (g/L) da preparação pronta para uso.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a solução aquosa hiperosmolar compreende EDTA a uma concentração de 1 a 2 mg/ml, a concentração dos agentes de ajuste de osmolalidade é ajustada a um valor hiperosmolar de 650 a 900 mOsm/kg, e a concentração do componente de carragenano varia de 0,1 a 0,3% p/v da preparação pronta para uso.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os monossacarídeos e os dissacarídeos são selecionados a partir do grupo que consiste em glicose, frutose, sacarose e manose, e em que os polióis são selecionados a partir do grupo que consiste em glicerol, eritritol, manitol, sorbitol, inositol, xilitol, treitol e maltitol.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a solução aquosa hiperosmolar compreende ainda pelo menos um aditivo fisiologicamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um agente de ajuste do pH, um conservante, um antioxidante, um umectante, um emoliente, um hidratante, e um aroma.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a solução aquosa hiperosmolar compreende o agente de ajuste de osmolalidade não iônico a uma concentração de 5 a 10% p/v da composição total.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a solução aquosa hiperosmolar compreende o agente de ajuste de osmolalidade iônica a uma concentração de 0,5 a 1,2% p/v da composição total.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para utilização como um medicamento.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é para utilização como um agente de desbloqueio do nariz congestionado.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é para utilização como agente antiviral no tratamento profilático ou terapêutico das infecções virais do trato respiratório superior.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, caracterizada pelo fato de que as infecções virais são selecionadas a partir do grupo que consiste em infecções provocadas por rinovírus humano, coronavírus humano, membros de Paramyxoviridae, metapneumovírus, e vírus sincicial respiratório, os membros da ortomyxoviridae, e subtipo adenovírus B.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o paramixovírus é o vírus parainfluenza e os ortomyxoviridae são os vírus influenza A e B.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é ajustada para administração tópica.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é preparada como um spray nasal.
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