CN107847430A - 一种具有抗病毒活性的鼻塞疏通组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有鼻塞疏通活性的药物组合物,其特征在于,该组合物包括非离子型渗透压调节剂的高渗性水溶液,可选地与离子型渗透压调节剂组合,其中该组合物还包括抗病毒有效量的ι‑卡拉胶和/或κ‑卡拉胶作为活性抗病毒成分,其中条件是该组合物在其备用制剂中含有不超过1.5%w/v的离子型渗透压调节剂。该组合物可用于疏通鼻塞,以及预防性或治疗性干预上呼吸道的多种病毒感染。
Description
技术领域
本发明属于生理学和免疫学领域,涉及治疗鼻塞、呼吸性病毒感染和过敏。
背景技术
呼吸道的病毒感染以及由花粉或其他过敏原触发的过敏反应会产生对不同触发源的免疫反应。在这两种指征中,多种多样的实体都可能引起类似的症状。呼吸道的病毒感染是由超过150种不同的病毒引起的,所述病毒来自人鼻病毒科(超过100种血清型)、人类冠状病毒、副粘病毒科的病毒如副流感病毒(1-4)、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、正粘病毒科的病毒如流感病毒(A、B、C)、博卡病毒等。鼻腔中的过敏反应可能是由特定花粉或类似的暂时过敏原引起的季节性过敏,或是由来源于房尘螨、猫、狗、其他宠物等的抗原引起的持续性过敏。
呼吸性病毒感染和过敏的关键症状是鼻塞流涕。高渗性鼻用喷雾剂通常用于减少暂时性鼻塞,而不论鼻塞的原因为何。由于鼻用喷雾剂相对于细胞区室的渗透压较高,液体从细胞被吸到外部,从而减少水肿。高渗性溶液和卡拉胶的组合由于渗透压提高将发挥消水肿活性,并且由于卡拉胶的抗病毒功效将发挥抗病毒活性。在本领域中已经示出ι-卡拉胶以及ι-卡拉胶和κ-卡拉胶的组合用于在患普通感冒、流感样疾病和流感的人体外、体内以及临床试验中减少呼吸性病毒的繁殖,如例如在WO2008/067982和WO2009/027057中所报道的。卡拉胶鼻用喷雾剂需要重复施用许多天才能有效抵抗上呼吸道的病毒感染。而典型的高渗性溶液的施用对鼻塞肿胀的粘膜有即时的收缩作用。
因此,具有将即时起效的鼻塞疏通剂与抗病毒和/或抗过敏有效化合物的益处相结合的药物组合物将是有益的。
本文公开的制剂成功地结合了这些益处,如将在下文中更详细地阐述。特别地,新开发的制剂用于抗病毒治疗具备所有相关益处,此外,其还对鼻塞即时起效。对于鼻腔过敏反应患者,新开发的制剂由于其抗病毒活性而提供额外的缓解。本领域已知,呼吸性病毒感染可导致已有的过敏性疾病的显著恶化。例如,医学上已经接受,患有花粉热的患者如果被呼吸道的复发性病毒所感染,则患者罹患过敏性哮喘的风险增加。
在鼻用喷雾剂中使用卡拉胶是本领域已知的。特别是ι欧卡拉胶和κ-卡拉胶被很好地耐受,并且与λ-卡拉胶不同,它们不会促进任何炎症过程。另外,卡拉胶在制药、化妆品和食品工业中被广泛用作赋形剂和增粘剂。
发明内容
如本文所用,术语“高渗性”是指渗透压比由生理盐水(即0.9wt%氯化钠溶液)产生的渗透压更高的任何溶液。
鼻用喷雾剂的高渗性溶液通常含有浓度最高达3wt%的氯化钠。已经发现卡拉胶对诸如钠离子、钾离子、钙离子或镁离子的各种阳离子的存在有应答,因为这些阳离子可以将卡拉胶聚合物二级结构从无规结构改变为更加螺旋平行的结构。这种结构变化对于含有卡拉胶聚合物的水溶液的粘度和该聚合物对特定病毒例如人鼻病毒的活性都有影响。已经进一步认识到,较高的阳离子盐浓度导致更粘稠的溶液,并导致卡拉胶的抗病毒活性(特别是对人鼻病毒)显著降低,这由ι-卡拉胶在治疗HRV1a和HRV8感染中显著升高的IC50值证明。类似地,已发现,相对于等渗性制剂,在含有高渗性氯化钠浓度的卡拉胶制剂中,抑制人冠状病毒OC43所需的最小抑制浓度已增加至10倍。因此可以得出结论,试图提供包括高渗性氯化钠溶液和卡拉胶的抗病毒活性的鼻塞疏通制剂将很可能失败。
目前令人惊讶地发现,卡拉胶——特别是ι-卡拉胶或ι-卡拉胶和κ-卡拉胶的组合——可以被配制成新的药物组合物,以将抗病毒效力与去阻塞活性相结合。
如本文所用的“去阻塞活性”将涉及本文所提及的新型制剂使得临时阻塞的鼻塞部分或完全疏通的任何活性,而不论这种暂时鼻塞的原因为何,例如,过敏或病毒损伤。
问题的解决方法源于以下发现:在基于卡拉胶鼻疏通制剂中,非离子型渗透压调节剂(下文也称为非离子型“渗透压给予剂”,如山梨糖醇、甘露醇或葡萄糖)可完全或部分替代先前应用的离子型渗透压给予剂(通常是氯化钠)。现在已经通过实验证据证实,ι-卡拉胶和/或κ-卡拉胶将在鼻疏通制剂中保持有效的抗病毒效果,其抗病毒水平相当于低渗性卡拉胶溶液,该低渗性卡拉胶溶液包括氯化钠作为唯一渗透压给予剂,其中氯化钠浓度低于0.9%w/v,例如为0.5%w/v。这个目的是通过将卡拉胶组分置于在高渗性溶液中实现的,所述高渗性溶液不包含阳离子源如碱金属或碱土金属盐,例如氯化钠,或者包含略高渗浓度、等渗浓度、低渗浓度的这类盐以及选自由单糖、二糖和寡糖所组成的组的短链糖和/或以及糖醇(即多元醇例如山梨糖醇),所述短链糖和糖醇的量适于针对所需目的赋予最终溶液足够高渗透压,如下所述。
总结结果,得到清楚的证据表明,优选的ι-卡拉胶和κ-卡拉胶的抗病毒性可以通过用非离子渗透压或渗透度调节剂(例如短链糖或多元醇组分)代替常用的渗透压提高盐(例如氯化钠)而在高渗性鼻疏通制剂中得以保持。与新制剂相反,包含NaCl作为唯一一种渗透压调节剂的高渗性卡拉胶制剂,例如下文所示的包含2.3%w/v或2.6%w/vNaCl的卡拉胶制剂,具有的很大劣势在于,其高度粘稠而且对于这样的制剂几乎不可能进行无菌过滤。
当本文中高渗性组合物的成分的相对浓度以百分比[%]给出时,应理解为是指重量对体积百分比(w/v),例如克每升,除非另有明确说明。
具体实施方式
令人惊奇的是,包含卡拉胶组分(通常为ι-卡拉胶和/或κ-卡拉胶)以及0.5%NaCl和7%至10%山梨糖醇的高渗性水溶液粘度低,并且可以对所述溶液进行无菌过滤。该溶液也可以用缓冲液和EDTA稳定pH。因此,本发明的目的是提供一种药物制剂,其包括在高渗性溶液中的卡拉胶,优选在包括非离子型渗透压调节剂并且可选地还包含以低渗浓度、等渗浓度或略高渗浓度的离子型渗透压给予剂(例如氯化钠或氯化钾)的水溶液中的ι-卡拉胶和/或κ-卡拉胶,所述非离子型渗透压调节剂选自由单糖、二糖、三糖和寡聚糖以及多元醇组成的组。本文所述的高渗性制剂可用作具有去阻塞(即鼻塞疏通、粘膜收缩)活性的药物,并且还具备可用于预防或治疗呼吸性病毒感染的抗病毒活性,呼吸性病毒感染包括常常由人鼻病毒、人冠状病毒、副粘病毒科病毒、正粘病毒科病毒、腺病毒科病毒和其他呼吸性病毒引起的感染。
在本发明的实施方式中,提供了主要设计用于减轻鼻腔暂时性阻塞的药物组合物。
本文中所提及的“鼻塞”具有临时性质,并且可能是鼻腔内被病毒或细菌感染的结果或可能是由于个体身体的过敏反应(通常针对特定的过敏原)引起。
本文中的“呼吸性病毒感染”应涉及由病毒引起的呼吸道感染(特别是上呼吸道感染),如由国际疾病分类第10版(ICD-10)的代码组J00定义的那样。
本文使用的术语“治疗性治疗”应意指使用本文中提及的高渗性制剂的任何治疗性干预,高渗制剂用于改进鼻塞和/或呼吸性病毒感染的临床过程,使得临床症状如流涕、鼻塞、喉咙痛、打喷嚏、畏寒、头痛、肌肉疼痛、咳嗽等比没有干预更症状更轻;或者使得所述临床症状持续较短时间;或者使得具有所述症状的感染个体能够将致病原传染给另一个体所持续的时间周期缩短;或使得疾病复发(即没有症状时期之后又有症状的时期)发生频率较低;或者使得可以获得所述效果的任何组合。
同样地,在本发明的上下文中,术语“预防性治疗”将意指任何使用本文中提及的高渗制剂的干预,高渗制剂用于对其有需要的个体或罹患呼吸道感染的风险增加的个体,其中所述干预在病毒感染发作之前进行,并且通常实际上在健康个体随后暴露于一定量的感染性病毒剂时,没有发生病毒感染或没有发生临床相关的病毒感染症状,但本来即在没有这种预防性治疗的情况下,该一定量的感染性病毒剂足以引起呼吸性病毒感染。
术语“预防性治疗”还应包括在呼吸道感染发作之前并使用本文提及的高渗性制剂(其仅提供局部效果)的干预,即其中尽管经预防性治疗的呼吸性病毒感染仍发展,但是症状不如没有进行预防性治疗那么严重,或者症状延迟发作或更早治愈。
因此,本文中所提及的包括ι-卡拉胶和/或κ-卡拉胶的高渗性鼻疏通组合物,其对由选自以下的组中的病毒感染引起的呼吸道疾病也具有活性:人鼻病毒、人冠状病毒、副粘病毒科病毒例如副流感病毒、偏肺病毒或呼吸道合胞体病毒、正粘病毒科病毒例如流感病毒、或腺病毒亚型B(ICD-10编码J09和J10)。引起的疾病通常被称为普通感冒、流感样疾病或流感。
在本文的一个优选实施方式中,开发用于疏通鼻塞并同时用于治疗呼吸性病毒感染的高渗性药物组合物特别适用于鼻腔的局部给药。
高渗性药物组合物可以在人类个体的呼吸性病毒感染爆发之前或之后施用。即使在病毒感染爆发后施用,它仍然可以预防或至少缓解呼吸性病毒感染的晚期并发症。这种并发症是本领域已知的并且包括-但不限于-与细菌的继发感染有关的并发症,以及预先存在的疾病(诸如过敏证或COPD(慢性阻塞性肺病))的恶化。
本文所指的高渗组合物通常含有卡拉胶组分,优选ι-卡拉胶或ι-卡拉胶和κ-卡拉胶的组合作为活性抗病毒成分或视情况可以作为单独的活性抗病毒成分,在备用型制剂中,卡拉胶组分浓度为0.05%-1%w/v(g/L),优选0.1%-0.5%,最优选0.1%-0.3%w/v。其渗透压调节到大于300mOs,优选为在500mOs至1000mOs范围内的值,最优选在从650mOs至900mOs的值。组合物包含不超过1.5%的氯化钠,优选不超过1.2%的氯化钠,最优选不超过0.9%并且通常少于0.9%w/v的氯化钠作为离子渗透压给予剂。
当在本文中将术语“略高渗性”与离子渗透压给予剂相关联地使用时,其应被理解为是指氯化钠的浓度为0.9%至1.5%w/v,或者是指当量,即等摩尔浓度的另一种离子渗透压给予剂。
通过将低分子量糖和低分子量多价醇(“多元醇”)中的至少一种(通常包括本文公开的卡拉胶组分)加入生理上可接受的水溶液中来实现高渗性的调节。合适的糖可以选自由单糖、二糖和寡糖所组成的组,并且通常选自葡萄糖、果糖、甘露糖和蔗糖。合适的多元醇(通常为具有3至12个碳原子骨架的短链糖醇)可以选自甘油、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、苏糖醇、肌醇和麦芽糖醇所组成的组。渗透压调节剂山梨糖醇、甘露醇或葡萄糖通常以0.5%至20%,优选2%至15%,最优选3%至10%w/v(即克每升)的浓度使用。
本文提及的局部给药鼻内组合物可具有3.5至8.0的范围内的pH值,通常在约4.0至约8.0的范围内。其可以包括防止储存过程中pH偏移的一种或多种鼻腔相容的pH调节剂或缓冲体系。这样的pH调节剂包括但不限于硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠和各种无机磷酸盐缓冲液如Na2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4及其混合物。由任何这种pH调节剂引入的最小离子强度不会干扰本发明的本质。为了防止磷酸盐离子从缓冲系统中沉淀钙,可以添加EDTA至最高浓度为2mg/ml。另外,可以以本领域已知的浓度将诸如桉树、樟脑、薄荷脑、薄荷或类似物的香料以油或提取物的形式加入到产品中。
而且,本文提及的局部鼻内制剂可以包括一种或多种鼻内相容的表面活性剂。表面活性剂促进制剂在鼻粘膜表面的扩散,并且表面活性剂可以是非离子型或阴离子型的。示例性的非离子表面活性剂可选自由泰洛沙泊、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯、羟烷基膦酸酯、月桂酸酯或棕榈酸酯和醚、三乙醇胺油酸酯或者来自上述药剂的组合所组成的组。本领域技术人员还可以知道其它合适的表面活性剂。表面活性剂通常可以在组合物中以0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的浓度存在。
在多个实施方式中,本发明的局部鼻内制剂可以含有一种或多种防腐剂以抑制微生物生长并延长保质期。示例性的防腐剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和山梨酸钾。防腐剂量通常小于总组合物的约0.02%(w/v),EDTA可以被添加至2mg/ml。
除了上面提到的成分之外,在本发明的药物组合物中可以预期存在多种另外的或可替选的成分,所述另外的或可替选的成分包括抗氧化剂例如维生素E或其已可商购的衍生物,例如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、抗坏血酸或焦亚硫酸钠。
本文的药物组合物典型地被提供为无菌形式用于对鼻腔局部给药,并且优选被调整用于在个体需要时的自行给药。在一个实施方式中,制剂是无颗粒的鼻用喷雾剂。其他合适的盖伦制剂包括鼻内可接受的纱布,以及可以施用于鼻子的膏剂和凝胶剂,任选地作为喷雾剂或气雾剂。
示例1:测定用于人鼻病毒1a和8的卡拉胶的IC50值
将Hela细胞接种到具有每孔5×103个细胞的细胞密度的96孔板中,并在含有4.5g/l葡萄糖的标准DMEM组织培养基中培养24小时。将包含0μg/ml-150μg/ml不同浓度的卡拉胶聚合物的病毒悬浮液与稀释系列的NaCl和山梨糖醇(如各表的相应图例中所示)一起孵育30分钟。用含有测试物质和每孔7×103(HRV1a)或5×104(HRV8)感染单位的这些病毒悬液感染细胞。感染后30分钟,除去病毒培养液,并替换为含有待测试浓度的卡拉胶聚合物、NaCl盐和山梨糖醇的无病毒感染培养基。将细胞在33℃孵育2至3天。当不存在卡拉胶聚合物的对照感染的超过90%的细胞已经死亡时,通过测定细胞存活率来评估测试样品的抗病毒效力。在不存在病毒感染的情况下用相同稀释系列的测试物质(即卡拉胶组分加渗透压调节剂)孵育细胞以监测治疗的潜在毒性。用标准拟合软件ExcelFit进行IC50值的计算。没有检测到聚合物和不同测试盐或山梨糖醇浓度对未感染细胞的显著负作用。
0.9%NaCl | 2%NaCl | 2.3%NaCl | 2.6%NaCl | |
渗透压 | 295mOsm | 670mOsm | 776mOsm | 872mOsm |
HRV1a抑制 | 3.1-倍* | 14.5-倍* | 22.3-倍* | 33.7-倍* |
HRV8抑制 | 1.8-倍(ns) | 3.6-倍* | 6.9-倍* | 7.5-倍* |
表1:与低渗性溶液(0.5%NaCl;渗透压=174mOsm)相比,ι-卡拉胶取决于NaCl浓度对两种类型的人鼻病毒的IC50值的增加;*=与0.5%制剂相比,IC50值的差异显著;ns=与0.5%制剂相比无显著差异。
如表1所示,对人鼻病毒繁殖的抑制随着ι-卡拉胶制剂中的NaCl浓度的增加被强烈地削弱。通过比较低渗性溶液(0.5%NaCl)与等渗性(0.9%)和高渗性溶液(2%、2.3%和2.6%NaCl),观察到抑制效力的显著降低达约34倍。
如表2所示,当将7%山梨糖醇添加到0.5%或0.9%NaCl溶液中以实现所需的溶液渗透压增加时,抗病毒效力被保持。
表2:对于人鼻病毒1a和8,卡拉胶混合物(ι-卡拉胶/κ-卡拉胶3:1w/w)的高渗性溶液相比于低渗性溶液(0.5%;渗透压=174mOsm)的IC50值增加;*=与0.5%制剂相比,IC50值的差异显著;ns=与0.5%制剂相比无显著差异。
为了获得具有稳定pH的制剂,将含有1mg/ml EDTA的0.5倍Mc-Ilvaine缓冲液(磷酸盐/柠檬酸盐缓冲液)添加到含有0.5%或0.9%NaCl和7%或10%山梨糖醇的卡拉胶溶液。确定这些溶液的pH、渗透压和粘度。
下表3表示与含有2.3%NaCl作为唯一渗透压调节剂的卡拉胶制剂相比,根据本发明制备的卡拉胶制剂(以3:1w/w比例的ι-卡拉胶/κ-卡拉胶的混合物)的IC50下降。如表3所示,包含0.5%或0.9%NaCl、7%山梨糖醇和0.5倍Mc-Ilvaine缓冲液和1mg/ml EDTA的卡拉胶高渗性制剂远优于仅含有2.3%NaCl的卡拉胶制剂。包含山梨糖醇的溶液的渗透压值接近通常与高渗性鼻用喷雾剂一起施用以获得疏通活性的2.3%盐水所获得的值。
0.5%NaCl+7%山梨糖醇 | 0.9%NaCl+7%山梨糖醇 | |
渗透压 | 787mOsm | 904mOsm |
HRV1a抑制 | 153-倍* | 84.9-倍* |
HRV8抑制 | 6.7-倍* | 5.4-倍* |
表3:对人鼻病毒8,与2.3%NaCl高渗性卡拉胶溶液(渗透压=904mOsm)的病毒抑制功效相比,卡拉胶混合物(ι-卡拉胶/κ-卡拉胶3:1)的缓冲高渗性溶液的IC50值显著降低;*=与2.3%盐水制剂相比,IC50值显著降低。
示例2:测定用于预防人冠状病毒OC43附着的ι-卡拉胶的最小抑菌浓度的过程(血细胞凝集抑制测定)
在96孔板上,将hCoV OC43/孔的两个血细胞凝集单位在测试样本或对照样本的1/2-log稀释序列中在室温下孵育10分钟。最终测定浓度为存在或不存在7%山梨糖醇的情况下在0.5%、0.9%、2.0%、2.3%或2.6%NaCl水溶液中的0.002μg/ml-3μg/ml卡拉胶。然后,将鸡RBC(在PBS中为1%v/v)的悬浮液加入到每个孔中,以使红血细胞(RBC)在4℃下通过病毒血凝1.5小时。在测定评估的时间点,当不存在卡拉胶时,对照RBC完全凝集,而在卡拉胶存在并其浓度高达样本特定浓度(最小抑制浓度),血细胞凝集得以抑制。
如表4和5所示,含有递增的浓度的氯化钠(2%、2.3%和2.6%)的卡拉胶制剂在防止人类冠状病毒OC43附着到红细胞的方面效果要差得多。用山梨糖醇代替氯化钠恢复了这种效果,并且没有检测到与含有0.5%氯化钠的低渗性卡拉胶溶液有显著差异。
表4:与低渗性溶液(0.5%;渗透压=174mOsm)相比,ι-卡拉胶对人类冠状病毒OC43的最小抑制浓度取决于NaCl的浓度的增加;*=与0.5%制剂相比,最小抑制浓度的差异显著;ns=与0.5%制剂相比无显著差异。
表5:与低渗性溶液(0.5%;渗透压=174mOsm)相比,高渗性溶液中的ι-卡拉胶对人冠状病毒OC43的最小抑制浓度的增加;*=与0.5%制剂相比,最小抑制浓度的差异显著;ns=与0.5%制剂相比无显著差异。
示例3:含有卡拉胶的高渗性溶液的无菌过滤
如表6所概括的,在高浓度氯化钠的情况下,含有卡拉胶的高渗性溶液的无菌过滤会受到损害。添加7%或10%的山梨糖醇作为替代渗透压给予剂在一些制剂中具有相似的效果,即,这些溶液也不能通过0.22μm过滤系统被无菌过滤。相反,包含附加缓冲液和EDTA的所有高渗性卡拉胶制剂可通过0.22μm过滤器被无菌过滤。因此,含有可部分或完全代替离子型渗透压调节剂(如氯化钠)的非离子型渗透压调节剂(如山梨糖醇)的卡拉胶制剂,与合适的缓冲液加EDTA一起,可被制为有效疏通鼻塞并保持至少对于人鼻病毒的抗病毒活性的无菌溶液。
表6:含有不同量的氯化钠、山梨糖醇和不同量的缓冲液加EDTA的高渗性卡拉胶制剂的总结。确定了制剂的渗透压和pH值。测试了是否可能通过0.22μm过滤器进行无菌过滤。可以用木糖醇和甘露醇替代山梨糖醇,以获得关于无菌过滤和治疗功效的相当的结果(数据未示出)。
此外,桉树香料可以作为调味剂加入到组合物中,其通常在0.01ml/L-0.05ml/L范围内的浓度,例如在最终组合物中浓度为0.02ml/L-0.03ml/L(0.002%v/v-0.003%v/v)。此外,右泛醇可以作为湿润剂、润肤剂和/或保湿剂加入,其浓度范围通常为最终组合物的1%v/v-5%v/v。还已知右泛醇能改善水合作用,以减少皮肤的瘙痒和炎症,并加快表皮伤口的愈合速度。
示例4:抗病毒活性和疏通性鼻用喷雾制剂
ι-卡拉胶:1.2mg/ml
κ-卡拉胶:0.4mg/ml
山梨糖醇:70mg/ml
NaCl:5mg/ml
0.5倍Mc-Ilvaine缓冲液
1mg/ml EDTA
渗透压:787mOsm/L
水添加至100%
示例5:抗病毒活性和疏通性鼻用喷雾制剂
ι-卡拉胶:1.2mg/ml
κ-卡拉胶0.4mg/ml
山梨糖醇:70mg/ml
NaCl:9mg/ml
0.5倍Mc-Ilvaine缓冲液
1mg/ml EDTA
渗透压:904mOsm/L
水添加至100%
示例6:抗病毒活性和疏通性鼻用喷雾制剂
ι-卡拉胶:1.2mg/ml
κ-卡拉胶:0.4mg/ml
山梨糖醇:100mg/ml
NaCl:5mg/ml
0.25倍Mc-Ilvaine缓冲液
1mg/ml EDTA
渗透压:954mOsm/L
水添加至100%
示例7:抗病毒活性和疏通性鼻用喷雾制剂
ι-卡拉胶:1.2mg/ml
κ-卡拉胶:0.4mg/ml
山梨糖醇:100mg/ml
NaCl:9mg/ml
0.5倍Mc-Ilvaine缓冲液
1mg/ml EDTA
渗透压:1090mOsm/L
水添加至100%
在示例4-7中,可以用等摩尔浓度的木糖醇和/或甘露醇部分或完全代替山梨糖醇,而不会导致各个制剂的鼻塞疏通和/或抗病毒效力的显著差异(数据未示出)。
示例8:鼻塞疏通效应
对由于上呼吸道流感样感染而导致鼻塞超过12小时的十位患者使用根据示例4(表6中的制剂编号8)生产的制剂进行治疗。用标准的鼻喷雾泵送装置将140μl的该制剂施用到每个鼻孔。在施用2分钟内,志愿者报告鼻塞症状改善,并且5分钟后,所有志愿者都可以通过鼻子自由呼吸。志愿者明显感受到持续超过1小时的疏通效果。一半的志愿者甚至报告给药后症状缓解持续达4小时。
Claims (12)
1.一种具有鼻塞疏通活性的药物组合物,其特征在于,所述组合物包括:非离子型渗透压调节剂的高渗性水溶液,可选地与离子型渗透压调节剂组合,其中所述组合物还包括抗病毒有效量的ι-卡拉胶和/或κ-卡拉胶作为活性抗病毒成分,其中条件是所述组合物在其备用制剂中含有不超过1.5%w/v的所述离子型渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的组合物,包括离子型渗透压调节剂,其中所述离子型渗透压调节剂是金属卤化物盐,优选氯化钠或氯化钾,或其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述非离子型渗透压调节剂选自由单糖、二糖、寡糖和低分子量多元醇所组成的组。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述单糖和所述二糖选自由葡萄糖、果糖、蔗糖和甘露糖所组成的组,并且其中所述多元醇选自由甘油、赤藓糖醇、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、苏糖醇和麦芽糖醇所组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含至少一种生理上可接受的添加剂,所述添加剂选自由pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、湿润剂、润肤剂、保湿剂和调味剂所组成的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物,其中所述组合物包括在总组合物中浓度为1%w/v至15%w/v或5%w/v至10%w/v的所述非离子型渗透压调节剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中所述组合物包括在总组合物中浓度为0.1%w/v-1.3%w/v或0.5%w/v-1.2%w/v的离子型渗透压调节剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物,作为药物的用途。
9.根据权利要求8所述的组合物,作为鼻塞疏通剂的用途。
10.根据权利要求8或9所述的组合物,作为预防或治疗上呼吸道病毒感染的抗病毒剂的用途。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中所述病毒感染选自由人鼻病毒、人冠状病毒、副粘病毒科病毒特别是副流感病毒、偏肺病毒、和呼吸道合胞体病毒、正粘病毒科病毒特别是甲型流感病毒和乙型流感病毒以及腺病毒亚型B所组成的组。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物,所述组合物被调整用于局部给药,特别地被制备为鼻用喷雾剂。
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