WO2022224464A1 - フィトケミカル組成物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a phytochemical composition capable of suppressing pathogen infection and the development of infectious diseases.
- Infectious diseases such as COVID-19 are defined as diseases in which pathogens such as viruses and bacteria invade and multiply in the body, causing symptoms such as fever, diarrhea, and coughing.
- infectious diseases such as COVID-19, influenza, Ebola hemorrhagic fever, measles, and cold syndrome, there are three routes of infection: “contact infection,” “droplet infection,” and “airborne infection.” Become. Through these infection routes, pathogens enter cells from mucous membranes such as the nasal cavity, oral cavity, larynx, trachea, and eyes.
- Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
- Non-Patent Documents 2 and 3 it has been reported that gargling with tap water or green tea several times a day suggests a preventive effect.
- hand washing, gargling, and wearing a mask alone will not be enough to end the epidemics and pandemics of highly contagious infectious diseases such as influenza, COVID-19, and Ebola hemorrhagic fever.
- pandemics In human history, numerous infectious diseases such as smallpox, measles, and influenza have caused pandemics, but these convergence could not have been achieved without the establishment of preventive vaccines and antibacterial and antiviral chemotherapy. be. It goes without saying that the development and dissemination of a vaccine for COVID-19 is essential for the convergence of the pandemic. must be of high quality.
- the efficacy rate is 90%, the number of COVID-19 patients in the vaccinated group is sufficient compared to the number of COVID-19 patients in the non-vaccinated group. It means that it became one of Infection and onset are clearly different stages in infectious diseases, and the results of clinical trials to date show that vaccination reduces the number of people who develop COVID-19, but it is unclear whether it will reduce the number of infected people. is. In other words, even if you have received the COVID-19 vaccines from these three companies, it does not mean that you do not need to take measures to prevent infection, such as ensuring social distancing and wearing masks.
- the present invention was made to solve these problems, and its purpose is to protect the oral mucosa, which is the invasion route of pathogens, against infectious diseases that spread from person to person, To provide a phytochemical composition capable of suppressing infection by pathogens and development of infectious diseases, having high safety and not affected by gene mutation of pathogens.
- the present inventors conducted intensive research and found that phytochemicals with antibacterial and/or antiviral effects (which are not required for maintaining bodily functions and may affect health)
- a controlled-release phytochemical composition containing a certain plant-derived compound is worn in the oral cavity, the phytochemical is continuously supplied to the oral cavity, and the entire oral mucosa (including the tongue mucosa) is coated with the phytochemical. It was found that the effect of suppressing pathogen infection surpasses the effect of gargling and wearing a mask. Furthermore, the present inventors have found that this infection-suppressing effect does not expire depending on the type of pathogen and gene mutation, and have completed the present invention.
- a phytochemical composition that is highly safe, unaffected by genetic mutations of pathogens, and effective in preventing and treating infectious diseases transmitted from person to person.
- FIG. 1 is a photograph showing a typical state of the phytochemical composition adhering to the oral cavity 1 hour after the start of the test obtained as a result of Experimental Example 1.
- FIG. 2 is a photograph showing a typical state of the phytochemical composition adhering to the oral cavity 6 hours after the start of the test obtained as a result of Experimental Example 2.
- FIG. 3 is a graph showing release-time curves of catechins from phytochemical compositions prepared with various polymers.
- FIG. 4 is a photograph showing the growth inhibitory effect of a phytochemical composition on E. coli.
- FIG. 5 is a photograph showing the number of viable bacteria in saliva when wearing the phytochemical composition.
- phytochemical composition of the present invention based on the belief that it would be best to supply the phytochemical to the entire oral mucosa to coat and protect the entire oral mucosa. That is, the phytochemical composition of the present invention has a function of being worn in the oral cavity and is designed to continuously release phytochemicals having antibacterial and/or antiviral effects.
- the form of the phytochemical composition of the present invention can be selected from tablets, pills, capsules, caplets, films, or any other form that can be worn in the oral cavity.
- the phytochemical composition of the present invention can be attached to the oral cavity by chemical or mechanical methods.
- a chemical method as disclosed in JP-A-56-100714 (Patent Document 1), a mucoadhesive polymer and known lubricants, binders, excipients and the like are used. If the phytochemical composition is produced by the method, it can be installed in the oral cavity.
- Examples of the polymer that imparts mucoadhesiveness to the phytochemical composition of the present invention include cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose or pharmaceutically acceptable salts thereof, acrylic acid polymers such as carboxyvinyl polymer, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
- Preferred are acceptable salts, ethylene glycol polymers such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, starch, corn protein, soy protein, guar gum, carrageenan, locust bean gum, xanthan gum, chitosan. These polymers can be used alone or in combination of two or more.
- a method for mechanically attaching the phytochemical composition of the present invention to the oral cavity a method of coating teeth with apatite bone cement containing a phytochemical having antibacterial and/or antiviral action is preferred.
- mucoadhesive polymers are also used as thickeners). Therefore, the purpose of using a mucoadhesive polymer in the preparation of the phytochemical composition of the present invention is not only to adhere the phytochemical composition to the oral mucosa, but also to dissolve the mucoadhesive polymer continuously in the oral cavity. It is also to make saliva more viscous.
- a mucoadhesive polymer suitable for imparting a splash prevention function to the phytochemical composition of the present invention has a viscosity of 2% aqueous polymer solution at 20°C of 100,000 mPa ⁇ s or less, preferably Those showing 15,000 mPa ⁇ s or less, more preferably 4,000 mPa ⁇ s or less.
- the phytochemical composition of the present invention is preferably worn in the oral cavity for 30 minutes or more (preferably 1 hour or more, more preferably 2 hours or more, and even more preferably 3 hours or more) and can be worn even during meals. .
- wearing the phytochemical composition of the present invention in the oral cavity for a long time while in contact with a person it is possible to surpass the effects of commercially available phytochemicals, herb-containing candy, lozenges, gargling, and wearing a mask. It becomes possible.
- the phytochemical to be contained in the phytochemical composition of the present invention can be any food-derived compound having antibacterial and/or antiviral activity, but preferably catechins, catechin polymers, persimmon tannin , chestnut tannin, mumefural, 5-aminolevulinic acid, apigenin, allyl isothiocyanate, curcumin, gingerol, gingerol, soy isoflavone, capsaicin, saponin, allicin, alliin, menthol, eugenol, limonene, one or more
- One selected from catechins, catechin polymers, persimmon tannin, mumefural, 5-aminolevulinic acid, apigenin, allyl isothiocyanate, curcumin, gingerol, gingerol, and soybean isoflavone is more preferably contained. Alternatively, the inclusion of two or more is effective.
- catechins refers to catechin, catechin gallate, gallocatechin, and non-epi-forms of gallocatechin gallate, which are abundant in green tea and the like, and epicatechin, epicatechin gallate, epigallocatechin, and epigallocatechin gallate. It is a general term for all epibodies.
- catechin polymers is a general term for theaflavin, theaflavin digallate, theaflavin-3-gallate, theaflavin-3'-gallate, thearubigin, oolong-theanine, and theasinensin, which are abundantly contained in black tea, oolong tea, and the like. be.
- the phytochemical composition of the present invention needs to be worn in the oral cavity for a long period of time, including during meals, when the risk of infection by pathogens is high, the taste of the contained phytochemicals becomes a problem.
- catechins, persimmon tannins and chestnut tannins have a strong astringency, and they cannot stay in the oral cavity for a long time.
- astringent components such as catechins and tannins are blended into throat lozenges, lozenges, etc., they are flavored with sweeteners. is also discouraged.
- the present inventors found that by mixing and pulverizing catechins or catechin polymers with persimmon tannin, it is possible to alleviate the astringency of both. This phenomenon is presumed to be due to the catechin and tannin molecules forming a complex through mixed grinding.
- the composite is prepared by mixing catechins or catechin polymers and persimmon tannin, heating and melting, and then cooling and solidifying, and catechins or catechin polymers and persimmon tannin in a solvent. After dissolution, a method of lyophilization or coprecipitation by distilling off the solvent by heating can be used.
- the mixing ratio of catechins or catechin polymers that reduce astringency and persimmon tannin is preferably 5% to 95%, more preferably 10% to 90%, and still more preferably 25% by weight of catechins or catechin polymers. 75% from
- catechins/tannins catechins/tannins
- catechins/tannins catechins/tannins
- catechins/tannins persimmon tannins
- pharmaceutically acceptable additives such as cellulose ethers and acrylic acid polymers
- the astringency of catechins and tannins can be alleviated.
- the formation of complexes between catechins or catechin polymers and persimmon tannin can be utilized.
- Phytochemicals to be contained in the phytochemical composition of the present invention can be artificially chemically synthesized compounds, but dried plant products and plant extracts containing the phytochemicals (including other ingredients) ) can also be used.
- green tea extract as catechins
- black tea extract as catechin polymers
- persimmon tannin as persimmon juice extract
- mumefural as plum extract
- allyl isothiocyanate as dried wasabi
- curcumin as dried turmeric
- gingerol or gingerol as dried ginger.
- herbs such as tea tree, thyme, mint, eucalyptus, lavender and lemon balm are widely known as plants containing phytochemicals having antibacterial and/or antiviral effects. can contain these extracts.
- the amount of phytochemicals contained in the phytochemical composition of the present invention can obtain an infectious disease-preventing effect with a standard daily dose of food or drink or less due to intraoral targeting and sustained release of phytochemicals. Therefore, the product of the present invention is an extremely safe phytochemical composition without side effects.
- the content of catechins may be 400 mg or less, which corresponds to the amount of catechins contained in 500 mL of green tea (Oi Ocha (registered trademark; ITO EN Co., Ltd.)).
- the content of catechin polymers may be 300 mg or less, which is the amount of theaflavins ingested when drinking 500 mL of black tea with a concentration of 3% per day.
- the content of persimmon tannin is 500 mg or less as persimmon tannin extract
- the content of mumefural is 1000 mg or less as plum extract
- the content of curcumin is 50 mg or less. preferable.
- the above-mentioned phytochemicals that can be contained in the phytochemical composition of the present invention are compounds that have been shown to have antibacterial and antiviral effects.
- catechins, catechin polymers, persimmon tannin and mumefural are It has both strong antibacterial and antiviral effects, and can be used as a disinfectant spray (Ujicha catechin spray (registered trademark; Fujiya Chaho Co., Ltd.)), throat lozenge (theaflavin throat candy (registered trademark; Eitaro Somoto Co., Ltd.)).
- catechins The antibacterial action of catechins and catechin polymers (hereinafter abbreviated as “catechins, etc.”) is due to the destruction of bacterial cell membranes, so although there is a difference in antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. (The antibacterial action of catechins is stronger against Gram-positive bacteria than against Gram-negative bacteria.) Catechins and the like exhibit antibacterial action against many bacteria such as cholera, Staphylococcus aureus, salmonella, and Escherichia coli. On the other hand, the antiviral action of catechins and the like is caused by a mechanism in which catechins and the like bind to glycoproteins called spikes on the surface of viruses to prevent virus infection of host cells (Non-Patent Document 7).
- the phytochemical composition of the present invention containing catechins and the like has an infection-preventing effect against various infectious diseases, and the effect is not affected by gene mutation of pathogens. Furthermore, since the infectious disease preventive effect of the phytochemical composition of the present invention is based on the prevention of pathogen infection, the phytochemical composition of the present invention has a high infectivity in asymptomatic infected persons such as COVID-19. It is particularly effective against infections with
- a technique used in the development and manufacture of drug delivery systems that is, a method of controlling the diffusion rate with a polymer (Patent Document 2).
- a method using osmotic pressure (Patent Document 3), and a method using an ion exchange material can be used.
- Polymers suitable for sustained release of phytochemicals from the phytochemical composition of the present invention include natural polymers and semi-synthetic polymers that impart mucoadhesive properties to the phytochemical composition of the present invention. . That is, cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose or pharmaceutically acceptable salts thereof, acrylic acid polymers such as carboxyvinyl polymer or pharmaceutically acceptable salts thereof, ethylene glycol polymers such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl alcohol, starch, corn protein, soy protein, guar gum, carrageenan, locust bean gum, xanthan gum, chitosan can be used. These polymers can be used alone or in combination of two or more, and can control the release of phytochemicals as a matrix-type or reservoir-type phytochemical composition.
- the duration of phytochemical release in the phytochemical composition of the present invention is 30 minutes or more, preferably 30 minutes or more, assuming that the phytochemical agent of the present invention is worn in the oral cavity to protect the mucous membrane while there is a risk of pathogen infection. It is 1 hour or more, more preferably 2 hours or more, and still more preferably 3 hours or more.
- the method of preventing and treating infectious diseases by means of the phytochemical composition of the present invention is different from conventional mucoadhesive preparations (Aftouch (registered trademark; Teijin Pharma Limited)) intended for topical treatment of oral diseases. That is, the site where the phytochemical composition of the present invention is applied in the oral cavity is not particularly limited as long as it is not peeled off for 30 minutes or more from the viewpoint of continuous phytochemical supply. More preferred are the palate and cheeks, and even more preferred is the palate.
- the infectious disease preventive and therapeutic effects of the phytochemical composition of the present invention are obtained by spreading the phytochemicals released from the phytochemical composition of the present invention into the oral cavity periodically or when the risk of infection is high. It can be enhanced by covering the mucosa.
- the phytotoxicity of the present invention can be used by the above-described method.
- the chemical composition it is possible not only to prevent infection and onset, but also to kill pathogens in the saliva of an infected person, thereby suppressing the spread of droplet infection.
- Example 1 Evaluation of intraoral attachment site> A tablet-type phytochemical composition prepared using a mucoadhesive polymer was evaluated for intraoral application sites.
- Persimmon tannin Kakishibu Powder (Acrosia Co., Ltd.) was selected as a phytochemical with antibacterial and antiviral effects, and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), carboxyvinyl polymer (CP), and persimmon juice were added in a weight ratio of 1.5:0.
- HPMC hydroxypropyl methylcellulose
- CP carboxyvinyl polymer
- persimmon juice were added in a weight ratio of 1.5:0.
- Test method Three males aged 15 to 70 were selected as subjects.
- 1 tablet is placed on the fingertip each time and pressed against one of the palate, cheek, and floor of the oral cavity to adhere to the mucosa, and after 1 hour, the phytochemical composition is worn. evaluated the condition.
- each subject was asked to repeat the intraoral wearing test three times by changing the wearing site.
- FIG. 1 is a typical photograph of the phytochemical composition adhering to the oral cavity 1 hour after the start of the test obtained as a result of Experimental Example 1, and FIG. Fig. 1(B) shows the case where the phytochemical composition is applied on the cheek, and Fig. 1(C) shows the case where the phytochemical composition is applied on the floor of the oral cavity.
- the phytochemical composition adhered to the palate, cheeks, and floor of the mouth for more than one hour. After 1 hour, the phytochemical composition adhering to each site in the oral cavity was forcibly peeled off. was in that order. From these results, it was clarified that the phytochemical composition of the present invention can be applied to the desired site in the oral cavity, and that the palate and cheeks are suitable when long-term application is required. rice field.
- Example 2 Evaluation of wearability in the oral cavity> Three tablet-type phytochemical compositions 1-3 prepared with different mucoadhesive polymers were evaluated for wear time in the oral cavity.
- HPC hydroxypropyl cellulose
- HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
- locust bean gum and carboxyvinyl polymer (CP) were compressed into flat tablets of 10 mm in diameter by direct powder compression.
- catechin lozenges oral barrier (registered trademark; Nisshin Pharmaceutical Co., Ltd.)
- cetylpyridinium chloride lozenges Panas (registered trademark; Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)
- Test method Three males and two females aged 15 to 70 were selected as subjects.
- five subjects were asked to place one tablet each time on their fingertips, press it against the palate in the oral cavity and attach it to the mucous membrane, and evaluate the wearing condition and wearing time in the oral cavity.
- each person was asked to have a daily lunch and was free to drink any type of drink within 2 to 3 hours after application of the phytochemical composition.
- catechin lozenges or cetylpyridinium chloride lozenges were administered to 5 subjects, and the dissolution time in the oral cavity was measured.
- FIG. 2 is a typical photograph of the phytochemical composition adhering to the oral cavity 6 hours after the start of the test obtained as a result of Experimental Example 2, and FIG. FIG. 2(B) shows the case in which the phytochemical composition 2 is attached, and FIG. 2(C) shows the case in which the phytochemical composition 3 is attached.
- the comparative catechin lozenges and cetylpyridinium chloride lozenges dissolved completely within 15 minutes and within 23 minutes after administration, respectively, whereas the three phytochemical compositions 1-3 showed 6 After hours, the tablets retained their shape and none of the subjects had the phytochemical composition peeled off from the oral mucosa. Thereafter, phytochemical composition 3 was peeled off from the oral mucosa of one subject 6.5 hours after the start of the test, and peeling was observed in the remaining 4 subjects after 8 hours. On the other hand, phytochemical compositions 1 and 2 adhered to the palate while maintaining the shape of the tablet for 8 hours or longer (discontinued at 8 hours).
- the phytochemical composition of the present invention can be applied to the oral mucosa while maintaining the shape of the phytochemical composition for a long time without being affected by meals, and has antibacterial and antiviral effects. It was found to have the effect of continuously supplying phytochemicals into the oral cavity.
- HPC hydroxypropylcellulose
- HPMC hydroxypropylmethylcellulose
- Table 2 locust bean gum and carboxyvinyl polymer (CP) were compressed into flat tablets of 10 mm in diameter by direct powder compression.
- CP carboxyvinyl polymer
- Test method The dissolution behavior of the phytochemicals from Comparative Example 1 and phytochemical compositions 4 to 8 was evaluated using 900 ml of water as the test liquid and using a test temperature of 37.0 ⁇ 0.5 ° C. according to Japanese Pharmacopoeia 16 Dissolution Test Method 2 (Paddle method). The release amount of phytochemicals from phytochemical compositions 4 to 8 was calculated by sampling 5 ml of the test solution over time and measuring the absorbance at a wavelength of 274 nm by the absorbance measurement method.
- FIG. 3 shows catechin release-time curves from Comparative Example 1 and phytochemical compositions 4 to 8 obtained as a result of Experimental Example 3.
- FIG. 4 showing the release rates of catechins from phytochemical composition 5, phytochemical composition 6, phytochemical composition 7, and phytochemical composition 8.
- Comparative Example 1 which consists of catechin powder only, it disintegrated within 30 minutes from the start of the dissolution test, and almost 100% of the catechins dissolved.
- phytochemical compositions 4 to 8 containing various controlled release bases phytochemical composition 4 controlled release with locust bean gum was controlled release by HPC, HPMC and CP for 2 hours.
- the phytochemical composition of the present invention can be obtained by blending one or more of cellulose ethers, acrylic acid polymers, and natural polymers, which are release-controlling bases widely used in drug development. It was found to have the effect of continuously releasing phytochemicals for a desired period of time.
- Example 4 Evaluation of growth inhibitory effect of phytochemical composition on bacteria> Seven types of tablet-type phytochemical compositions 9a, 9b to 15 containing various phytochemicals were evaluated for their growth inhibitory effect on E. coli.
- E. coli DH5 ⁇ Bacterial Strain Used Escherichia coli
- a LB agar plate medium (Azunol sterilized petri dish, diameter 90 mm) coated with 100 ⁇ L of viable bacteria was used for the test.
- coli the comparative example and the phytochemical composition (tablet) were placed on an agar medium, and the phytochemical was added to promote the release of phytochemicals from the phytochemical composition.
- 100 ⁇ l of LB liquid medium was dropped on top of the composition. Then, it was left in an incubator at 37° C. and a relative humidity of 100% for 14 hours, and the growth state of E. coli was observed with the naked eye and with an optical microscope.
- FIG. 4 shows the E. coli growth inhibitory effects of the comparative examples and the phytochemical composition obtained as a result of Experimental Example 4.
- FIG. (B) shows the results of phytochemical composition 10, phytochemical composition 11, phytochemical composition 12 and Comparative Example 1b
- FIG. 4(C) shows phytochemical composition 13, phytochemical composition 14 and phytochemical composition Results for product 15 and comparative example 1c are shown, respectively.
- the tablets of the comparative example did not affect the growth of E. coli, but the phytochemical composition 9 containing catechins and the phytochemical composition containing persimmon tannin Chemical composition 13, phytochemical composition 14 containing mumefural, and phytochemical composition 15 containing orange sweet were observed to form marked bacterial growth-inhibitory circles.
- catechins have been reported to have a weak antibacterial effect against Gram-negative bacteria such as Escherichia coli (catechins exhibit strong antibacterial and antiviral effects against Gram-positive bacteria and viruses), but this study It was suggested that the antibacterial action of catechins can be enhanced by locally releasing catechins sustainably according to the invention.
- the phytochemical composition of the present invention contains phytochemicals that are effective against pathogens of target infectious diseases, thereby continuously releasing phytochemicals locally and exhibiting antibacterial effects and infection-suppressing effects. It became clear that the
- Example 5 Evaluation of oral bactericidal effect of phytochemical composition> A tablet-type phytochemical composition containing various phytochemicals was evaluated for its bactericidal effect on oral flora.
- persimmon tannin persimmon juice powder
- HPMC hydroxypropyl methylcellulose
- CP carboxyvinyl polymer
- FIG. 5 shows the number of viable bacteria in saliva when Comparative Example 2, Phytochemical Composition 16, Phytochemical Composition 17, and Phytochemical Composition 18 obtained as a result of Experimental Example 5 were worn in the oral cavity for 1 hour. ing. From the results of Comparative Example 2, 30 or more bacteria growing on the LB agar plate medium were confirmed in 20 ⁇ l of saliva. With phytochemical composition 16 and phytochemical composition 17 containing persimmon tannin, no bactericidal effect was observed on the oral cavity indigenous bacteria by wearing the phytochemical composition. On the other hand, no bacterial colonies were observed with phytochemical composition 18 containing catechins, suggesting a strong oral bactericidal action.
- the phytochemical composition of the present invention can be an anti-infective phytochemical composition having a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial action by selecting catechins as phytochemicals to be contained. became. Due to this effect, by attaching the phytochemical composition of the present invention in the oral cavity of a patient who has developed an infectious disease, it is possible to inactivate pathogens in the patient's saliva and prevent droplet infection.
- persimmon tannin persimmon tannin powder (Akrosia Co., Ltd.)
- Test method Four males and four females aged 15 to 60 were selected as subjects. 3 mg of mixed powders of catechins and persimmon tannins at various mixing ratios were weighed out on paraffin medicine packaging paper, and subjects were asked to evaluate the taste. The degree of astringency was scored according to a point system, with strong astringency: 1.0 points, astringency: 2.0 points, slight astringency: 3.0 points, and astringency: no astringency: 4.0 points. After the evaluation of each sample, the mouth was rinsed with mineral water and an interval of 5 minutes or more was taken.
- Table 5 shows the results of an astringency evaluation test for catechins and persimmon tannin powder, which were mixed and pulverized at various mixing ratios obtained as a result of Experimental Example 6. It was found that the astringency of catechins alone was the strongest, and that the astringency was gradually alleviated up to 25% by adding persimmon tannin to the catechins. Furthermore, by increasing the amount of persimmon tannin blended from 50% or more to 95%, a marked alleviation of the astringency was observed, and the astringency was improved to the extent that a slight astringency was felt.
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Abstract
感染症予防に有効なフィトケミカル組成物を提供する。 フィトケミカル組成物は、粘膜付着性の高分子を用いて口腔内に装着され、フィトケミカルを持続的に放出する。フィトケミカルが、カテキン類、カテキン重合体類、柿タンニン、栗タンニン、ムメフラール、５－アミノレブリン酸、アピゲニン、アリルイソチオシアネート、クルクミン、ジンゲロール、ショウガオール、大豆イソフラボン、カプサイシン、サポニン、アリシン、アリイン、メントール、オイゲノール、リモネンから選ばれる１種又は２種以上である。フィトケミカル組成物の口腔内における装着部位が、口蓋、頬、口腔底である。
Description
本発明は、病原体の感染及び感染症の発症を抑制できるフィトケミカル組成物に関するものである。
２０１９年１２月、アジア諸国で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、発生から１年３ヶ月経過した現在、世界中で１１，０００万人を超える感染者と２５０万人を超える死亡者を出し、未だ収束の兆しは見えず、予防法、治療法の早期確立が望まれている。
ＣＯＶＩＤ－１９を始めとした感染症は、ウイルスや細菌などの病原体が体内に侵入して増殖し、発熱や下痢、咳等の症状を呈する疾患と定義される。病原体の感染経路は、ＣＯＶＩＤ－１９、インフルエンザ、エボラ出血熱、麻疹、風邪症候群等の人から人に伝播する感染症においては、「接触感染」、「飛沫感染」、「空気感染」の３つが問題となる。これらの感染経路を介して病原体は、鼻腔、口腔、喉頭、気管、目等の粘膜から細胞内に侵入する。
病原体の種類を問わず人から人に伝播する感染症の日常の予防法としては、ソーシャルディスタンスの確保、部屋の換気、消毒、手洗い、うがい、マスク着用が推奨されている。この内、ソーシャルディスタンスの確保、部屋の換気、および消毒による感染症予防効果は自明であるが、手洗い、うがい、マスク着用による予防効果については、手洗い、うがいの頻度、マスクの種類・着用時間など条件により効果が異なり、これらの有効性については限定的である。例えば、風邪症候群、インフルエンザなどの呼吸器感染症に対する複数の疫学研究において、手洗いに関しては、食前などの節目節目に石鹸を使用して励行すれば予防効果が示唆されるとし（非特許文献１）、うがいに関しては、１日数回、水道水あるいは緑茶でうがいをすれば予防効果が示唆される（非特許文献２、３）、と報告されている。いずれにしても、手洗い、うがい、マスク着用の効果だけでは、インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９、エボラ出血熱等の感染力の強い感染症の流行やパンデミックを収束させることは到底不可能である。
人類史上、天然痘、麻疹、インフルエンザ等数々の感染症がパンデミックを起こしているが、これらの収束は、ワクチンによる予防と抗菌、抗ウイルス薬による化学療法の確立なしでは成し得なかったことである。ＣＯＶＩＤ－１９に関してもワクチンの開発と普及が、パンデミックの収束に不可欠であることは言うまでもないが、ワクチンは感染症に罹患していない健常人や基礎疾患のある人に接種することから、極めて安全性の高いものでなければならない。
２０２０年１２月、ファイザー社（ドイツのビオンテック社と共同開発）、モデルナ社およびアストラゼネカ社開発の３種類のＣＯＶＩＤ－１９ワクチンが、アメリカ、イギリス、イスラエルなど欧米諸国で緊急接種許可され接種が始まった。これらのワクチンは、ＣＯＶＩＤ－１９に特化した開発としては１年足らずしか費やされておらず、非臨床、臨床試験共にデータが少なく、その安全性は十分担保されているとは言い難い。特にファイザー社とモデルナ社のｍＲＮＡを使用したワクチンは、世界初の臨床使用となり未知の部分が多い。数千から数万人の臨床試験データではあるが、３社のＣＯＶＩＤ－１９ワクチンに共通している事は、有効性は高いが（ファイザー社、モデルナ社共に有効率９０％以上、アストラゼネカ社は７０％程度）、アナフィラキシーショック、倦怠感、頭痛、寒気、吐き気、嘔吐、筋肉痛などの副反応の発生頻度が、インフルエンザワクチン、麻疹などの安全性が確立されたワクチンより数倍から１０倍高い事である（非特許文献４）。
ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンの有効性の考え方について言及すれば、仮に有効率９０％とした場合、ワクチン非接種群のＣＯＶＩＤ－１９発症者数に対して、ワクチン接種群のＣＯＶＩＤ－１９発症者数が十分の一になったという事を意味する。感染症学において感染と発症は明確に異なるステージであり、これまでの臨床試験の結果から、ワクチンの接種によりＣＯＶＩＤ－１９発症者が減少することはわかるが、感染者が減少するかどうかは不明である。即ち、これら３社のＣＯＶＩＤ－１９ワクチンを接種したからといって、ソーシャルディスタンスの確保、マスク着用等の感染予防法が不要になるわけではない。
さらに、既に承認され使用されている化学療法剤やワクチンであっても、細菌やウイルスの遺伝子変異（新型コロナウイルスの場合、推定２５．９／ゲノム／年）により無効化され、リメイクを余儀なくされることもある。
Aiello AE, et al. Effect of hand hygiene on infectious disease risk in the community setting: a meta-analysis. Am J Public Health 98 (8):1372-1381, 2008.
Satomura K, Kitamura T, Kawamura T, et al. Prevention of upper respiratory tract infections by gargling: a randomized trial. Am J Prev Med.29 (4):302-307, 2005.
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Shimamura T, The miracle of Katekin, 27-37 and 111-114, PHP INTERFACE, 2000.
上述のように、人から人に伝播する感染症において、手洗い、うがい、マスク着用等の日常的な感染予防法は、実施方法によりその効果が限定され、インフルエンザやＣＯＶＩＤ－１９等の感染力の強い感染症の流行やパンデミックを収束させるほどの有効性はない。また、承認された化学療法剤やワクチンであっても、細菌やウイルスの遺伝子変異により効力を失う事がある。さらに、ＣＯＶＩＤ－１９に関しては、十分な有効性と安全性が確立されたワクチンは、未だ存在しない。
本発明は、これらの課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、人から人に伝播する感染症に対して、病原体の侵入経路である口腔粘膜を保護し、病原体の感染、感染症の発症を抑制できる、安全性が高く、病原体の遺伝子変異の影響を受けない、フィトケミカル組成物を提供することである。
上述した課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有するフィトケミカル（身体機能維持には必要とされず、健康に影響を与える可能性のある植物由来の化合物）を含有する放出制御フィトケミカル組成物を口腔内に装着し、フィトケミカルを持続的に口腔内に供給し、口腔粘膜全体（舌粘膜も含む）をフィトケミカルで被覆することにより、うがい、マスク着用の効果を凌ぐ病原体の感染抑制効果を発揮することを見出した。さらに、本感染抑制効果は、病原体の種類及び遺伝子変異により失効しないことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、安全性が高く、病原体の遺伝子変異の影響を受けない、人から人に伝播する感染症の予防及び治療に有効なフィトケミカル組成物が提供される。
薬を必要な部位に必要な時、必要な量だけ供給する薬物送達システムが、薬の副作用を抑え、有効性を高めるために種々考案されている。本発明者らは、この概念に基づき、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有するフィトケミカルの効果を最大限に引き出すためには、病原体の感染リスクがある間、フィトケミカルを口腔内に持続的に供給し、口腔粘膜全体をフィトケミカルで被覆、保護することが最良であると考え、本発明のフィトケミカル組成物の発明に至った。即ち、本発明のフィトケミカル組成物は、口腔内に装着させる機能を有し、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有するフィトケミカルを持続的に放出するよう設計されたものである。
本発明のフィトケミカル組成物の形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、フィルム、または口腔内に装着可能な任意の他の形態から選択することができる。
本発明のフィトケミカル組成物は、化学的或いは機械的方法により、口腔内に装着させることができる。化学的方法としては、特開昭５６－１００７１４号広報（特許文献１）に開示されているように、粘膜付着性を有する高分子および公知の滑沢剤、結合剤、賦形剤等を用いてフィトケミカル組成物を製すれば口腔内に装着できる。
本発明のフィトケミカル組成物に粘膜付着性を付与する高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルもしくはその薬学的に許容しうる塩、カルボキシビニルポリマーなどのアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容しうる塩、ポリエチレングリコールなどのエチレングリコール重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン、トウモロコシたんぱく質、大豆たんぱく質、グアーガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、キトサンが好ましい。なお、これらの高分子は、単独でも、２種以上混合しても用いることができる。また、本発明のフィトケミカル組成物を機械的に口腔内に装着させる方法としては、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有するフィトケミカルを含有させたアパタイト骨セメントを歯にコーティングする方法が好ましい。
人から人へ伝播する感染症において、口から飛沫が飛ばないようにすることは感染予防の観点から重要であるが、飛沫飛散防止方法として、本発明者らは増粘剤（前段落に記載の粘膜付着性高分子も増粘剤として用いられる）で唾液の粘性を高めることにより、飛沫が飛び難くなることを見出した。それ故、本発明のフィトケミカル組成物調製に粘膜付着性高分子を用いる目的は、フィトケミカル組成物を口腔粘膜に付着させるためだけでなく、口腔内で持続的に粘膜付着性高分子を溶解させ、唾液に粘性を与えるためでもある。
本発明のフィトケミカル組成物に飛沫飛散防止機能を付与するのに適した粘膜付着性高分子は、２０℃で２％高分子水溶液の粘度が、１０万mPa・s以下を示すもの、好ましくは１万５千mPa・s以下を示すもの、より好ましくは４千mPa・s以下を示すものである。
本発明のフィトケミカル組成物の口腔内装着時間は、３０分以上（好適には１時間以上、より好適には２時間以上、更に好適には３時間以上）で食事中も装着できるものが好ましい。人と接している間、長時間にわたり本発明のフィトケミカル組成物を口腔内に装着することにより、市販のフィトケミカルやハーブ含有の飴、トローチ剤、うがい、マスク着用の効果を凌駕することが可能となる。
本発明のフィトケミカル組成物に含有させるフィトケミカルは、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有する食物由来の化合物であればいずれでも利用できるが、好適には、カテキン類、カテキン重合体類、柿タンニン、栗タンニン、ムメフラール、５－アミノレブリン酸、アピゲニン、アリルイソチオシアネート、クルクミン、ジンゲロール、ショウガオール、大豆イソフラボン、カプサイシン、サポニン、アリシン、アリイン、メントール、オイゲノール、リモネンから選ばれる１種又は２種以上の含有が効果的であり、より好適には、カテキン類、カテキン重合体類、柿タンニン、ムメフラール、５－アミノレブリン酸、アピゲニン、アリルイソチオシアネート、クルクミン、ジンゲロール、ショウガオール、大豆イソフラボンから選ばれる１種又は２種以上の含有が効果的である。
本明細書において、「カテキン類」とは、緑茶などに多く含まれるカテキン、カテキンガレート、ガロカテキン及びガロカテキンガレートの非エピ体と、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン及びエピガロカテキンガレートのエピ体を合わせての総称である。
本明細書において、「カテキン重合体類」とは、紅茶やウーロン茶などに多く含まれるテアフラビン、テアフラビンジガレート、テアフラビン－３－ガレート、テアフラビン－３’－ガレート、テアルビジン、ウーロンテアニン、テアシネンシンの総称である。
本発明のフィトケミカル組成物は、食事中も含め病原体による感染リスクの高い間、長時間に渡り口腔内に装着させる必要性があることから、含有させるフィトケミカルの味が問題になる。例えば、カテキン類、柿タンニン及び栗タンニンは強い渋みを有しており、これらの長時間の口腔内滞留は不可能である。従来技術では、カテキン類やタンニンなどの渋み成分をのど飴、トローチ剤等に配合させる場合は、甘味料などによる矯味を施すが、口腔内に長時間装着させる本発明フィトケミカル組成物に甘味料を使用するのもまた好ましくない。
本発明者らは鋭意研究の結果、カテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンを混合し粉砕することにより、両者の渋みを緩和させることが可能になることを見出した。この現象は、カテキンとタンニンの分子が、混合粉砕により複合体を形成するためと推察される。複合体の調製は、混合粉砕の他に、カテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンを混合し加熱し溶融させた後、冷却して固化させる方法およびカテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンを溶媒に溶解させた後、凍結乾燥或いは加熱により溶媒を留去し共沈させる方法を用いることができる。渋みを緩和させるカテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンの混合割合は、カテキン類或いはカテキン重合体の重量が、好ましくは５％から９５％、より好ましくは１０％から９０％、更に好ましくは２５％から７５％である。
なお、カテキン類、カテキン重合体、および柿タンニン（以後、「カテキン・タンニン類」と略す）の渋みを改善するには、カテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンを直接混合粉砕することが好ましい。しかし、カテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンに、セルロースエーテルやアクリル酸重合体など薬学的に許容される添加剤を添加して混合した場合でも、カテキン・タンニン類の渋みを緩和させることができる。このように、本発明のフィトケミカル組成物の渋み改善方法として、カテキン類或いはカテキン重合体と柿タンニンの複合体形成を利用することができる。
本発明のフィトケミカル組成物に含有させるフィトケミカルは、人工的に化学合成された化合物を用いることができるが、当該フィトケミカルを含有する植物の乾燥品や植物抽出物（他の成分が含まれていても良い）を用いることもできる。例えば、カテキン類として緑茶エキス、カテキン重合体類として紅茶エキス、柿タンニンとして柿渋エキス、ムメフラールとして梅肉エキス、アリルイソチオシアネートとして乾燥わさび、クルクミンとして乾燥ウコン、ジンゲロール或いはショウガオールとして乾燥ショウガを用いることができる。さらに、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有するフィトケミカルを含有する植物として、ティーツリー、タイム、ミント、ユーカリ、ラベンダーおよびレモンバームなどのハーブ類が広く知られているが、本発明のフィトケミカル組成物にこれらの抽出物を含有させることができる。
本発明のフィトケミカル組成物に含有させるフィトケミカル量は、口腔内ターゲティングとフィトケミカル持続放出により、飲食物として摂取している標準的な１日量以下で感染症予防効果を得ることができる。それゆえ、本発明品は副作用がなく極めて安全なフィトケミカル組成物である。例えば、カテキン類の含有量は４００ｍｇ以下で良く、この量は緑茶（おーいお茶（登録商標；株式会社伊藤園））５００ｍＬに含まれるカテキン量に相当する。また、カテキン重合体類の含有量は３００ｍｇ以下で良く、これは１日３％の濃度の紅茶を５００ｍＬ飲む場合に摂取されるテアフラビン類の量である。同様に食品から１日に摂取される量を基に、柿タンニンの含有量は、柿渋エキスとして５００ｍｇ以下、ムメフラールの含有量は、梅肉エキスとして１０００ｍｇ以下、及びクルクミンの含有量は５０ｍｇ以下が好ましい。
本発明のフィトケミカル組成物に含有させることができる上述のフィトケミカルは、抗菌作用や抗ウイルス作用が明らかになっている化合物であり、特に、カテキン類、カテキン重合体類、柿タンニンおよびムメフラールは強力な抗菌と抗ウイルス作用の両方を有し、消毒用スプレー（宇治茶カテキンスプレー（登録商標；株式会社ふじや茶舗））、のど飴（テアフラビンのど飴（登録商標；株式会社栄太樓總本鋪））、うめのど飴（登録商標；カンロ株式会社））、トローチ（口内バリア（登録商標；日新薬品工業株式会社））、口臭エチケット（柿渋エチケット（登録商標；株式会社ＤＨＣ））など広く商品化されている。さらに、近年、新型コロナウイルスに対する、カテキン類、柿タンニン及び５－アミノレブリン酸の感染予防効果が見出されている（非特許文献５、非特許文献６）。
カテキン類およびカテキン重合体類（以後、「カテキン類等」と略す）の抗菌作用は、細菌の細胞膜を破壊することに因るため、グラム陽性菌とグラム陰性菌に対する抗菌力の差はあるものの（カテキン類の抗菌作用は、グラム陰性菌よりグラム陽性菌に対する方が強い）、カテキン類等は、コレラ菌、黄色ブドウ球菌、サルモネラ菌、大腸菌など多くの細菌類に対して抗菌作用を示す。一方、カテキン類等の抗ウイルス作用は、ウイルス表面のスパイクと呼ばれる糖タンパクにカテキン類等が結合して、ウイルスの宿主細胞への感染を阻止するという機序で生ずる（非特許文献７）。カテキン類等のスパイクへの結合は、ワクチンにより誘導された抗体のようにスパイクの形状を認識しているのではなく、本質的にカテキン類等がたんぱく質に結合しやすいという特性に基づくため、カテキン類等は、ウイルスの種類、遺伝子変異に左右されない強力な抗ウイルス作用を示す。従って、カテキン類等を含有させた本発明のフィトケミカル組成物は、種々の感染症に対して感染予防効果が有り、その効果は病原体の遺伝子変異の影響を受けない。さらに、本発明のフィトケミカル組成物の感染症予防効果が、病原体の感染の阻止に基づくことから、本発明のフィトケミカル組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９のような不顕性感染者が高い感染力を持つ感染症に対して特に有効である。
本発明のフィトケミカル組成物からのフィトケミカルの放出を持続化するには、薬物送達システムの開発・製造で使用されている技術、すなわち、高分子で拡散速度を制御する方法（特許文献２）、浸透圧を利用する方法（特許文献３）、およびイオン交換物質による方法を用いることができる。
本発明のフィトケミカル組成物からのフィトケミカル放出の持続化に適している高分子は、上述した本発明のフィトケミカル組成物に粘膜付着性を付与する天然高分子や半合成高分子等である。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルもしくはその薬学的に許容しうる塩、カルボキシビニルポリマーなどのアクリル酸重合体もしくはその薬学的に許容しうる塩、ポリエチレングリコールなどのエチレングリコール重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン、トウモロコシたんぱく質、大豆たんぱく質、グアーガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、キトサンを用いることができる。なお、これらの高分子は、単独でも、２種以上混合しても用いることが可能で、マトリックス型或いはリザーバー型のフィトケミカル組成物としてフィトケミカルの放出を制御することができる。
本発明のフィトケミカル組成物におけるフィトケミカル放出持続時間は、病原体感染リスクのある間、本発明のフィトケミカル剤を口腔内に装着して粘膜を保護することを想定すると、３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上、更に好ましくは３時間以上である。
本発明のフィトケミカル組成物による感染症予防、治療方法は、従来の口腔内疾患の局所治療を目的とした粘膜付着性製剤（アフタッチ（登録商標；帝人ファーマ株式会社））とは相違する。
すなわち、本発明のフィトケミカル組成物の口腔内装着部位は、持続的なフィトケミカル供給の観点から、３０分以上剥離しない場所であれば特に制限はないが、好ましくは口蓋、頬、口腔底、より好ましくは口蓋、頬、更に好ましくは口蓋である。
すなわち、本発明のフィトケミカル組成物の口腔内装着部位は、持続的なフィトケミカル供給の観点から、３０分以上剥離しない場所であれば特に制限はないが、好ましくは口蓋、頬、口腔底、より好ましくは口蓋、頬、更に好ましくは口蓋である。
また、本発明のフィトケミカル組成物から放出されたフィトケミカルで口腔粘膜を保護するには、口腔内の水分量が消化管内に比べて乏しいことより、能動的にフィトケミカルを口腔内に広げる必要がある。すなわち、本発明のフィトケミカル組成物の感染症予防、治療効果は、定期的に或いは感染リスクの高い時に、本発明のフィトケミカル組成物から放出されたフィトケミカルを舌を使って口腔内に広げ粘膜を被覆することにより、高めることができる。
ＣＯＶＩＤ－１９のように、病原体の感染から発症までの期間（潜伏期）が長く（平均５から６日）、潜伏期の間にも感染力を有する感染症においても、上述した方法で本発明のフィトケミカル組成物を使用することにより、感染及び発症の防止は元より、感染者の唾液中の病原体を死滅させることができ、これにより飛沫感染の拡大を抑えることができる。
以下、実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実験例１：口腔内装着部位の評価＞
粘膜付着性高分子を用いて調製した錠剤型のフィトケミカル組成物について、口腔内装着部位を評価した。
粘膜付着性高分子を用いて調製した錠剤型のフィトケミカル組成物について、口腔内装着部位を評価した。
（フィトケミカル組成物の調製）
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとして柿タンニン（柿渋パウダー（アクロシア株式会社））を選択し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＰ）、柿渋をそれぞれ重量比で１．５：０．５：１配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠し、装着試験に供した。
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとして柿タンニン（柿渋パウダー（アクロシア株式会社））を選択し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＰ）、柿渋をそれぞれ重量比で１．５：０．５：１配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠し、装着試験に供した。
（試験方法）
被験者として、１５才から７０才の男性３人を選んだ。フィトケミカル組成物の口腔内装着試験は、毎回１錠を指先にのせ口腔内の口蓋、頬、口腔底のいずれか１か所に押し付け粘膜に付着させ、１時間後、フィトケミカル組成物の装着状態を評価した。なお、各々の被験者には、口腔内装着試験を装着部位を替えて３回繰り返してもらった。
被験者として、１５才から７０才の男性３人を選んだ。フィトケミカル組成物の口腔内装着試験は、毎回１錠を指先にのせ口腔内の口蓋、頬、口腔底のいずれか１か所に押し付け粘膜に付着させ、１時間後、フィトケミカル組成物の装着状態を評価した。なお、各々の被験者には、口腔内装着試験を装着部位を替えて３回繰り返してもらった。
（結果および効果）
図１は、実験例１の結果得られた試験開始１時間後の口腔内に付着しているフィトケミカル組成物の典型的な写真であり、図１（Ａ）はフィトケミカル組成物を口蓋に装着させた場合、図１（Ｂ）はフィトケミカル組成物を頬に装着させた場合、図１（Ｃ）はフィトケミカル組成物を口腔底に装着させた場合をそれぞれ示している。
図１は、実験例１の結果得られた試験開始１時間後の口腔内に付着しているフィトケミカル組成物の典型的な写真であり、図１（Ａ）はフィトケミカル組成物を口蓋に装着させた場合、図１（Ｂ）はフィトケミカル組成物を頬に装着させた場合、図１（Ｃ）はフィトケミカル組成物を口腔底に装着させた場合をそれぞれ示している。
全ての被験者において、フィトケミカル組成物は口蓋、頬、口腔底に１時間以上付着していた。１時間後、口腔内の各々の部位に付着しているフィトケミカル組成物を強制的に剥離したが、フィトケミカル組成物の粘膜付着力は、口蓋に対して最も大きく、続いて頬、口腔底の順であった。これらの結果から、本発明のフィトケミカル組成物は、口腔内の所望する部位に装着可能であるが、長時間の装着を必要とする場合は、口蓋と頬が適していることが明らかとなった。
＜実験例２：口腔内装着能の評価＞
種々の粘膜付着性高分子を用いて調製した３種類の錠剤型のフィトケミカル組成物１～３について、口腔内装着時間を評価した。
種々の粘膜付着性高分子を用いて調製した３種類の錠剤型のフィトケミカル組成物１～３について、口腔内装着時間を評価した。
（フィトケミカル組成物１～３の調製）
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとしてカテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合物）を選択し、表１の重量比でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ローカストビーンガムおよびカルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠した。なお、比較例として、市販のカテキントローチ（口内バリア（登録商標；日新薬品工業株式会社））及びセチルピリジニウム塩化物トローチ（ピタス（登録商標；大鵬薬品工業株式会社））使用した。
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとしてカテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合物）を選択し、表１の重量比でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ローカストビーンガムおよびカルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠した。なお、比較例として、市販のカテキントローチ（口内バリア（登録商標；日新薬品工業株式会社））及びセチルピリジニウム塩化物トローチ（ピタス（登録商標；大鵬薬品工業株式会社））使用した。
［表１］：実験例２に使用したフィトケミカル組成物１～３に配合されている高分子、フィトケミカルの重量比
（試験方法）
被験者として、１５才から７０才の男性３人、女性２人を選んだ。５人の被験者には、３種類のフィトケミカル組成物の各々につき、毎回１錠を指先にのせ口腔内の口蓋に押し付け粘膜に付着させ、口腔内装着状態と装着時間を評価してもらった。試験中、フィトケミカル組成物の付着後２時間から３時間の間に、各人の日常的な昼食を取ってもらい、また、種類を問わず飲み物の摂取は自由とした。なお、比較例として、５人の被験者にカテキントローチ或いはセチルピリジニウム塩化物トローチを投与し、口腔内での溶解時間を測定した。
被験者として、１５才から７０才の男性３人、女性２人を選んだ。５人の被験者には、３種類のフィトケミカル組成物の各々につき、毎回１錠を指先にのせ口腔内の口蓋に押し付け粘膜に付着させ、口腔内装着状態と装着時間を評価してもらった。試験中、フィトケミカル組成物の付着後２時間から３時間の間に、各人の日常的な昼食を取ってもらい、また、種類を問わず飲み物の摂取は自由とした。なお、比較例として、５人の被験者にカテキントローチ或いはセチルピリジニウム塩化物トローチを投与し、口腔内での溶解時間を測定した。
（結果および効果）
図２は、実験例２の結果得られた試験開始６時間後の口腔内に付着しているフィトケミカル組成物の典型的な写真であり、図２（Ａ）はフィトケミカル組成物１を装着させた場合、図２（Ｂ）はフィトケミカル組成物２を装着させた場合、図２（Ｃ）はフィトケミカル組成物３を装着させた場合をそれぞれ示している。
図２は、実験例２の結果得られた試験開始６時間後の口腔内に付着しているフィトケミカル組成物の典型的な写真であり、図２（Ａ）はフィトケミカル組成物１を装着させた場合、図２（Ｂ）はフィトケミカル組成物２を装着させた場合、図２（Ｃ）はフィトケミカル組成物３を装着させた場合をそれぞれ示している。
全ての被験者において、比較例のカテキントローチとセチルピリジニウム塩化物トローチが、それぞれ投与後１５分以内と２３分以内で完全に溶解したのに対し、３種類のフィトケミカル組成物１～３は、６時間後、錠剤の形状を留めており、フィトケミカル組成物が口腔粘膜から剥離した被験者は皆無であった。その後、フィトケミカル組成物３については、試験開始６．５時間後、１人の被験者の口腔粘膜から剥離し、８時間後、残りの４人でも剥離が観察された。一方、フィトケミカル組成物１および２については、８時間以上（８時間で中断）錠剤の形状を留めたまま、口蓋に付着していた。これらの結果から、本発明のフィトケミカル組成物は、食事の影響を受けることなく、長時間にわたってフィトケミカル組成物の形状を維持したまま口腔粘膜に装着可能であり、抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルを口腔内に持続的に供給する効果を有することが明らかとなった。
＜実験例３：フィトケミカル放出挙動の評価＞
種々の放出制御基剤を用いて調製した５種類の錠剤型のフィトケミカル組成物４～８について、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験によりフィトケミカル組成物からのフィトケミカルの放出挙動を評価した。
種々の放出制御基剤を用いて調製した５種類の錠剤型のフィトケミカル組成物４～８について、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験によりフィトケミカル組成物からのフィトケミカルの放出挙動を評価した。
（フィトケミカル組成物の調製）
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとしてカテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合物）を選択し、表２の重量比でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ローカストビーンガムおよびカルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠した。なお、比較例として、カテキン粉末約１００ｍｇを同様に直径１０ｍｍの平錠剤に製して試験に供した。
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとしてカテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合物）を選択し、表２の重量比でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ローカストビーンガムおよびカルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠した。なお、比較例として、カテキン粉末約１００ｍｇを同様に直径１０ｍｍの平錠剤に製して試験に供した。
［表２］：実験例３に使用したフィトケミカル組成物４～８に配合されている高分子、フィトケミカルの重量比
（試験方法）
比較例１及びフィトケミカル組成物４～８からのフィトケミカルの溶出挙動は、試験液に水９００ｍｌを用い試験温度３７．０±０．５℃で日本薬局方１６溶出試験法第２法（パドル法）により評価された。フィトケミカル組成物４～８からのフィトケミカルの放出量は、経時的に試験液５ｍｌをサンプリングし、吸光度測定法により波長２７４ｎｍの吸光度を測定することにより算出した。
比較例１及びフィトケミカル組成物４～８からのフィトケミカルの溶出挙動は、試験液に水９００ｍｌを用い試験温度３７．０±０．５℃で日本薬局方１６溶出試験法第２法（パドル法）により評価された。フィトケミカル組成物４～８からのフィトケミカルの放出量は、経時的に試験液５ｍｌをサンプリングし、吸光度測定法により波長２７４ｎｍの吸光度を測定することにより算出した。
（結果および効果）
図３は、実験例３の結果得られた比較例１及びフィトケミカル組成物４～８からのカテキン類放出－時間曲線を表し、図３中、上の曲線から比較例１、フィトケミカル組成物４、フィトケミカル組成物５、フィトケミカル組成物６、フィトケミカル組成物７及びフィトケミカル組成物８からのカテキン類の放出率を示している。
図３は、実験例３の結果得られた比較例１及びフィトケミカル組成物４～８からのカテキン類放出－時間曲線を表し、図３中、上の曲線から比較例１、フィトケミカル組成物４、フィトケミカル組成物５、フィトケミカル組成物６、フィトケミカル組成物７及びフィトケミカル組成物８からのカテキン類の放出率を示している。
カテキン粉末のみから成る比較例１の場合、溶出試験開始から３０分以内で崩壊し、カテキン類はほぼ１００％溶解した。これに対し、種々の放出制御基剤が配合されたフィトケミカル組成物４～８の場合、ローカストビーンガムで放出制御されたフィトケミカル組成物４では２時間、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びＣＰによって放出制御されたフィトケミカル組成物５～８では６時間以上カテキン類の放出が持続した。
これらの結果から、本発明のフィトケミカル組成物は、医薬品開発で汎用されている放出制御基剤であるセルロースエーテル、アクリル酸重合体、天然高分子を１種又は２種以上配合することにより、所望する時間持続的にフィトケミカルを放出する効果を有することが明らかとなった。
＜実験例４：細菌に対するフィトケミカル組成物の増殖抑制効果の評価＞
種々のフィトケミカルを含有させた７種類の錠剤型のフィトケミカル組成物９ａ，９ｂ～１５について、大腸菌の増殖抑制効果を評価した。
種々のフィトケミカルを含有させた７種類の錠剤型のフィトケミカル組成物９ａ，９ｂ～１５について、大腸菌の増殖抑制効果を評価した。
（フィトケミカル組成物の調製）
抗菌、抗ウイルス作用を有する種々のフィトケミカル（カテキン類、アリルイソチオシアネート（わさび粉末）、クルクミン（ウコン粉末）、ジンゲロール（ショウガ粉末）、柿タンニン（柿渋粉末）、ムメフラール（梅肉エキス）、ハーブ精油（オレンジスイート））を選択し、表３の重量比でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠し、７種類の錠剤型のフィトケミカル組成物９ａ，９ｂ～１５を得た。なお比較例１ａ，１ｂ，ａｃとして、フィトケミカルを含有させない高分子（ＨＰＣとＣＰ）のみから成る直径１０ｍｍ、重さ約３００ｍｇの平錠剤を大腸菌の増殖抑制試験に用いた。
抗菌、抗ウイルス作用を有する種々のフィトケミカル（カテキン類、アリルイソチオシアネート（わさび粉末）、クルクミン（ウコン粉末）、ジンゲロール（ショウガ粉末）、柿タンニン（柿渋粉末）、ムメフラール（梅肉エキス）、ハーブ精油（オレンジスイート））を選択し、表３の重量比でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠し、７種類の錠剤型のフィトケミカル組成物９ａ，９ｂ～１５を得た。なお比較例１ａ，１ｂ，ａｃとして、フィトケミカルを含有させない高分子（ＨＰＣとＣＰ）のみから成る直径１０ｍｍ、重さ約３００ｍｇの平錠剤を大腸菌の増殖抑制試験に用いた。
［表３］：実験例４に使用したフィトケミカル組成物に配合されている高分子、フィトケミカルの重量比
（試験方法）
（１）使用菌株
病原体モデルとして、カテキン類に耐性が高いとされるグラム陰性菌の中から大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ ＤＨ５α）を選択した。
（２）使用培地及び使用大腸菌の濃度
大腸菌をＬＢ液体培地にて３７℃で振盪培養し、４時間から５時間後に吸光度（ＯＤ６００）を測定し、ＯＤ６００＝２．２もしくは０．５５の生菌１００μＬをＬＢ寒天平板培地（アズノール滅菌シャーレ、直径９０ｍｍ）に塗布したものを試験に用いた。
（３）大腸菌の増殖抑制試験
大腸菌の塗布５分後、比較例およびフィトケミカル組成物（錠剤）を寒天培地の上に置き、フィトケミカル組成物からのフィトケミカルの放出を促すために、フィトケミカル組成物の上面にＬＢ液体培地１００μｌを滴下した。その後、３７℃、相対湿度１００％のインキュベーター内で１４時間放置し、大腸菌の増殖状態を肉眼及び光学顕微鏡で観察した。
（１）使用菌株
病原体モデルとして、カテキン類に耐性が高いとされるグラム陰性菌の中から大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ ＤＨ５α）を選択した。
（２）使用培地及び使用大腸菌の濃度
大腸菌をＬＢ液体培地にて３７℃で振盪培養し、４時間から５時間後に吸光度（ＯＤ６００）を測定し、ＯＤ６００＝２．２もしくは０．５５の生菌１００μＬをＬＢ寒天平板培地（アズノール滅菌シャーレ、直径９０ｍｍ）に塗布したものを試験に用いた。
（３）大腸菌の増殖抑制試験
大腸菌の塗布５分後、比較例およびフィトケミカル組成物（錠剤）を寒天培地の上に置き、フィトケミカル組成物からのフィトケミカルの放出を促すために、フィトケミカル組成物の上面にＬＢ液体培地１００μｌを滴下した。その後、３７℃、相対湿度１００％のインキュベーター内で１４時間放置し、大腸菌の増殖状態を肉眼及び光学顕微鏡で観察した。
（結果および効果）
図４は、実験例４の結果得られた比較例及びフィトケミカル組成物の大腸菌増殖抑制効果を表し、図４（Ａ）はフィトケミカル組成物９ａ、９ｂと比較例１ａの結果を、図４（Ｂ）はフィトケミカル組成物１０、フィトケミカル組成物１１、フィトケミカル組成物１２および比較例１ｂの結果を、図４（Ｃ）はフィトケミカル組成物１３、フィトケミカル組成物１４、フィトケミカル組成物１５および比較例１ｃの結果をそれぞれ示している。
図４は、実験例４の結果得られた比較例及びフィトケミカル組成物の大腸菌増殖抑制効果を表し、図４（Ａ）はフィトケミカル組成物９ａ、９ｂと比較例１ａの結果を、図４（Ｂ）はフィトケミカル組成物１０、フィトケミカル組成物１１、フィトケミカル組成物１２および比較例１ｂの結果を、図４（Ｃ）はフィトケミカル組成物１３、フィトケミカル組成物１４、フィトケミカル組成物１５および比較例１ｃの結果をそれぞれ示している。
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）いずれのシャーレにおいても、比較例の錠剤は大腸菌の増殖に影響を及ぼさなかったが、カテキン類を含有したフィトケミカル組成物９、柿タンニンを含有したフィトケミカル組成物１３、ムメフラールを含有したフィトケミカル組成物１４、及びオレンジスイートを含有したフィトケミカル組成物１５では、顕著な細菌増殖阻止円形成が認められた。特に、カテキン類に関しては、大腸菌のようなグラム陰性菌に対して抗菌作用が弱い（カテキン類は、グラム陽性菌とウイルスには強い抗菌、抗ウイルス作用を示す）と報告されているが、本発明によりカテキン類を持続的に局所に放出させることにより、カテキン類の抗菌作用を増強させることができることが示唆された。
これらの結果から、本発明のフィトケミカル組成物は、対象とする感染症の病原体に有効なフィトケミカルを含有させることにより、持続的にフィトケミカルを局所に放出し抗菌作用を示し、感染抑制効果を発揮することが明らかとなった。
＜実験例５：フィトケミカル組成物の口腔内殺菌効果の評価＞
種々のフィトケミカルを含有させた錠剤型のフィトケミカル組成物について、口腔内常在菌に対する殺菌効果を評価した。
種々のフィトケミカルを含有させた錠剤型のフィトケミカル組成物について、口腔内常在菌に対する殺菌効果を評価した。
（フィトケミカル組成物の調製）
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとして、カテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合物）、柿タンニン（柿渋粉末）を選択し、表４の重量比でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠した。
抗菌、抗ウイルス作用を有するフィトケミカルとして、カテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合物）、柿タンニン（柿渋粉末）を選択し、表４の重量比でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＰ）を配合した混合粉末約３００ｍｇを直接粉末圧縮法により直径１０ｍｍの平錠剤に打錠した。
［表４］：実験例５に使用したフィトケミカル組成物に配合されている高分子、フィトケミカルの重量比
（試験方法）
３種類のフィトケミカル組成物の各々につき、毎回１錠を指先にのせ健常被験者の口蓋に付着させた。１時間後、唾液を約１．０ｍｌ採取し、３，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。この上清２０μｌを４分割したＬＢ寒天平板培地（アズノール滅菌シャーレ、直径９０ｍｍ）の１／４区画にステンレス製コンラージ棒を使って塗布した。その後、３７℃、相対湿度１００％のインキュベーター内で１４時間放置し、肉眼及び光学顕微鏡下で培地に形成されたコロニー数をカウントし唾液中生菌数を求めた。比較例として、飲食物を摂取していない時の被験者の唾液を用いた。なお、各々の被験者には、フィトケミカル組成物を替えて口腔内殺菌試験を３回繰り返してもらった。
３種類のフィトケミカル組成物の各々につき、毎回１錠を指先にのせ健常被験者の口蓋に付着させた。１時間後、唾液を約１．０ｍｌ採取し、３，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。この上清２０μｌを４分割したＬＢ寒天平板培地（アズノール滅菌シャーレ、直径９０ｍｍ）の１／４区画にステンレス製コンラージ棒を使って塗布した。その後、３７℃、相対湿度１００％のインキュベーター内で１４時間放置し、肉眼及び光学顕微鏡下で培地に形成されたコロニー数をカウントし唾液中生菌数を求めた。比較例として、飲食物を摂取していない時の被験者の唾液を用いた。なお、各々の被験者には、フィトケミカル組成物を替えて口腔内殺菌試験を３回繰り返してもらった。
（結果および効果）
図５は、実験例５の結果得られた比較例２、フィトケミカル組成物１６、フィトケミカル組成物１７及びフィトケミカル組成物１８を口腔内に１時間装着した時の唾液中生菌数を表している。
比較例２の結果から、唾液２０μｌ中にＬＢ寒天平板培地で生育する菌が、３０個以上確認された。柿タンニンを含有したフィトケミカル組成物１６及びフィトケミカル組成物１７では、口腔内常在菌に対してはフィトケミカル組成物装着による殺菌効果は認められなかった。一方、カテキン類を含有したフィトケミカル組成物１８では、細菌コロニーが全く観察されず、強い口腔内殺菌作用が示唆された。
図５は、実験例５の結果得られた比較例２、フィトケミカル組成物１６、フィトケミカル組成物１７及びフィトケミカル組成物１８を口腔内に１時間装着した時の唾液中生菌数を表している。
比較例２の結果から、唾液２０μｌ中にＬＢ寒天平板培地で生育する菌が、３０個以上確認された。柿タンニンを含有したフィトケミカル組成物１６及びフィトケミカル組成物１７では、口腔内常在菌に対してはフィトケミカル組成物装着による殺菌効果は認められなかった。一方、カテキン類を含有したフィトケミカル組成物１８では、細菌コロニーが全く観察されず、強い口腔内殺菌作用が示唆された。
これらの結果から、本発明のフィトケミカル組成物は、含有させるフィトケミカルとしてカテキン類を選択することにより、広い抗菌スペクトルと強力な抗菌作用を有する抗感染症フィトケミカル組成物になり得ることが明らかとなった。この効果により、感染症を発症した患者の口腔内に本発明のフィトケミカル組成物を装着することにより、患者の唾液中の病原体が不活化され、飛沫感染を防止することも可能となる。
＜実験例６：渋み成分の味の改善法の発明＞
カテキン類及び柿タンニンの渋みに及ぼす混合粉砕の影響を調べ、渋み改善法を発明した。
カテキン類及び柿タンニンの渋みに及ぼす混合粉砕の影響を調べ、渋み改善法を発明した。
（試料の調製）
カテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合粉末）と柿タンニン（柿渋パウダー（アクロシア株式会社））を種々の比率（重量パーセントでカテキン類含量１００％、９５％、９０％、７５％、５０％、２５％、１０％、５％、０％）でメノウ乳鉢中に取り、５分間混合粉砕した。これらの混合粉末は、渋み評価試験までシリカゲルデシケーター中で保存された。
カテキン類（エピガロカテキンガレート：エピガロカテキン＝２：１混合粉末）と柿タンニン（柿渋パウダー（アクロシア株式会社））を種々の比率（重量パーセントでカテキン類含量１００％、９５％、９０％、７５％、５０％、２５％、１０％、５％、０％）でメノウ乳鉢中に取り、５分間混合粉砕した。これらの混合粉末は、渋み評価試験までシリカゲルデシケーター中で保存された。
（試験方法）
被験者として、１５才から６０才の男性４人、女性４人を選んだ。種々の混合比のカテキン類と柿タンニン混合粉末３ｍｇをパラフィン製の薬包紙に量り取り、被験者に味を評価してもらった。渋みの程度は点数制とし、強い渋みを感じる：１．０点、渋みを感じる：２．０点、わずかに渋みを感じる：３．０点、渋みは感じない：４．０点とした。なお、各試料の評価後、ミネラルウォーターで口をゆすぎ、５分間以上インターバルを取った。
被験者として、１５才から６０才の男性４人、女性４人を選んだ。種々の混合比のカテキン類と柿タンニン混合粉末３ｍｇをパラフィン製の薬包紙に量り取り、被験者に味を評価してもらった。渋みの程度は点数制とし、強い渋みを感じる：１．０点、渋みを感じる：２．０点、わずかに渋みを感じる：３．０点、渋みは感じない：４．０点とした。なお、各試料の評価後、ミネラルウォーターで口をゆすぎ、５分間以上インターバルを取った。
（結果および効果）
表５は、実験例６の結果得られた種々の混合比で混合粉砕した、カテキン類と柿タンニン粉末に対する渋み評価試験の結果を示している。カテキン類単独の渋みが最も強く、これに柿タンニンを配合することにより、配合量２５％まで徐々に渋みが緩和されていくことがわかった。さらに、柿タンニン配合量が、５０％以上から９５％まで増加することにより、著しい渋みの緩和が認められ、わずかに渋みを感じる程度まで改善された。なお、カテキン類の場合と同様に、柿タンニン単独では渋みが強く、併せて酸味を訴える被験者が多かった。また、渋みの緩和だけではなく、カテキン類と柿タンニン粉末を混合粉砕することにより、粉体粒子の表面改質が起こり混合粉末の流動性が良くなることが分かった。
表５は、実験例６の結果得られた種々の混合比で混合粉砕した、カテキン類と柿タンニン粉末に対する渋み評価試験の結果を示している。カテキン類単独の渋みが最も強く、これに柿タンニンを配合することにより、配合量２５％まで徐々に渋みが緩和されていくことがわかった。さらに、柿タンニン配合量が、５０％以上から９５％まで増加することにより、著しい渋みの緩和が認められ、わずかに渋みを感じる程度まで改善された。なお、カテキン類の場合と同様に、柿タンニン単独では渋みが強く、併せて酸味を訴える被験者が多かった。また、渋みの緩和だけではなく、カテキン類と柿タンニン粉末を混合粉砕することにより、粉体粒子の表面改質が起こり混合粉末の流動性が良くなることが分かった。
これらの結果から、カテキン類及び柿タンニンの渋み改善には、混合粉砕が有効であることが明らかとなった。この技術により、食事中も含め病原体による感染リスクの高い間、長時間に渡り口腔内に装着しカテキン類や柿タンニンを放出する、不快感のない本発明のフィトケミカル組成物の開発が可能となる。
［表５］：種々の混合比で混合粉砕したカテキン類と柿タンニン粉末の渋み評価
４ａ，４ｂ，４ｃ，５：比較例
９ａ，９ｂ～１８：フィトケミカル組成物
９ａ，９ｂ～１８：フィトケミカル組成物
Claims (10)
- 口腔内に装着され、フィトケミカルを持続的に放出するフィトケミカル組成物。
- 口腔内に装着させる時間及びフィトケミカル放出時間が、３０分以上である請求項１記載のフィトケミカル組成物。
- 粘膜付着性の高分子を用いて口腔内に装着させる請求項１又は請求項２記載のフィトケミカル組成物。
- フィトケミカルが、抗菌かつ／或いは抗ウイルス作用を有する化合物から選ばれる１種又は２種以上である請求項１から３のいずれか１項記載のフィトケミカル組成物。
- フィトケミカルが、カテキン類、カテキン重合体類、柿タンニン、栗タンニン、ムメフラール、５－アミノレブリン酸、アピゲニン、アリルイソチオシアネート、クルクミン、ジンゲロール、ショウガオール、大豆イソフラボン、カプサイシン、サポニン、アリシン、アリイン、メントール、オイゲノール、リモネンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１から４のいずれか１項記載のフィトケミカル組成物。
- 口腔内の装着部位が、口蓋、頬、口腔底である請求項１から５のいずれか１項記載のフィトケミカル組成物。
- 持続的に放出されたフィトケミカルが、口腔内において広げられて粘膜を被覆することを特徴とする請求項１から６のいずれか１項記載のフィトケミカル組成物。
- カテキン類或いはカテキン重合体類と柿タンニンを混合粉砕して得られる、または溶媒に溶解後、溶媒を留去して得られる混合物を、セルロースエーテルとアクリル酸重合体の少なくとも一方と混合し製したフィトケミカル組成物。
- 前記カテキン類或いはカテキン重合体類と柿タンニンの混合比が、重量で９５：５から５：９５の範囲にある請求項８に記載のフィトケミカル組成物。
- キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、デンプン、エチレングリコール重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールから選ばれる１種又は２種以上の高分子を添加してなる請求項８または請求項９に記載のフィトケミカル組成物。
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|---|---|---|---|
| CN202180056684.5A CN116096366A (zh) | 2021-04-21 | 2021-06-28 | 植物化学物质组合物 |
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| JP2021072029 | 2021-04-21 |
Publications (1)
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