KR20180123042A - 구강, 상기도 및 식도 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물 - Google Patents

구강, 상기도 및 식도 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 입, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제를 포함하여, 상기 점막의 공격에 대한 기계적 보호 형태를 형성하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은, 세균성 및/또는 바이러스성 물질 및/또는 화학적 물질에 의해 유발된 구강, 식도 및 상기도 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

구강, 상기도 및 식도 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물
본 발명은 입, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제(film-forming agent), 및 선택적으로 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 화합물 또는 추출물 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의해 유발된, 구강 및 상기도, 및 식도 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
플라그 형성과 함께, 인후의 발적, 염증 및 세균 및/또는 진균 감염은 일반적으로 인플루엔자, 감기 및 유사한 질환에 동반되는 증상이다.
년간 평균적으로 3회까지 어린이 및 성인에 영향을 미치는 일반적인 감기 및 인플루엔자는, 주로 바이러스 감염과 관련이 있으며, 그 중 40 %는 리노바이러스(rhinovirus), 10%는 코로나바이러스(coronavirus) 및 더 적은 비율은 아데노바이러스 및 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발된다. 이러한 질환에 대한 특별한 치료법은 없지만, 항히스타민제, 충혈제거제(decongestant) 및 항염증제가, 부종의 감소가 통증을 경감시키고 염증에 기반한 질환의 기간을 단축시키기 때문에 유용하다고 간주된다.
이러한 질환은 병원균이 쉽게 증식할 수 있는 점막의 울혈(congestion) 때문에 비강(nasal sinus)의 출구가 종종 막히기 때문에, 열 및 국소 통증을 유발하는 2차 세균 감염의 발병으로 인한 합병증을 수반한다. 이 경우, 증상 치료에 더하여 항생제 치료가 요구된다.
전염병 중에 고려되는 양상 중 하나는 보균자(carrier)와의 무의식적 접촉을 통한 질병 전염의 용이함이다.
세균성 및/또는 바이러스성 물질(agent) 및/또는 화학적 물질에 의해 유발된, 구강, 식도 및 상기도 점막 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 대안적 제품을 찾아낼 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 입, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제(film-forming agent)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 조성물의, 화학적 물질 및/또는 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의해 유발된 구강, 식도 및 기도의 질환의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 입, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 선택적으로 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 화합물 또는 추출물 하나 이상을 함유할 수 있다.
본 발명에서는, 입, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제를 포함하는 조성물이 점막에 대한 화학적 물질 및/또는 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의한 공격을 차단하여, 상기 화학적 물질 및/또는 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의해 유발된 구강, 식도 및 상기도 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 발견하였다.
상기 필름-형성제는, 유리 또는 글리코실화된 형태의 안토시아닌 또는 프로안토시아닌과의 히알루론산, 프로테오글리칸 또는 알긴산의 염으로부터 선택되거나; 또는 실시예에 보고된 방법에 의해, 가교된 히알루론산 또는 알긴산에 혼입된(incorporate) 프로시아니딘 또는 엘라그산으로부터 유래된 탄닌으로부터 선택된다.
상기 필름-형성제는 자연 또는 합성적 기원의 알려진 폴리머 분자로부터 제조될 수 있는데, 유리 또는 글리코실화된 형태의 안토시안, 안토시아니딘 또는 프로안토시아니딘, 탄닌, 알칼로이드 및 플라보노이드; 구체적으로 유리 또는 글리코실화된 형태의 안토시아니딘 또는 프로안토시아니딘, 및 탄닌과 같은 강력한 단백질 결합을 갖는 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 약용 식물로부터 수득된 추출물과 상기 폴리머 분자를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 목적에 적합한 추출물은 바키니움 미르틸루스 (Vaccinium myrtillus ), 바키니움 울리기노숨(Vaccinium uliginosum), 푸니카 그라나툼(Punica granatum), 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 및 아에스쿨루스 히포카스타눔(Aesculus ippocastanum)의 추출물이다. 상기 추출물은 바람직하게는 바키니움 미르틸루스 또는 바키니움 울리기노숨 추출물이다. 보다 바람직하게는 바키니움 울리기노숨 추출물이다.
바람직한 양상에 따르면, 바키니움 미르틸루스, 바키니움 울리기노숨, 푸니카 그라나툼, 비티스 비니페라 또는 아에스쿨루스 히포카스타눔의 추출물은 40 내지 400 mg 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 폴리머 분자는, 안토시아노시드 및 알칼로이드와 염을 형성하거나 또는 단백질에 대해 높은 친화성을 갖는 탄닌성 기질을 가교된 구조로 혼입시킬 수 있는 가교 반응에 의해 새로운 폴리머를 형성시키는 특성 때문에, 히알루론산 및 알긴산일 수 있다.
나트륨 또는 칼륨과의 염 형태인 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 수크랄페이트 및 알지네이트와, 이중 교환에 의해서, 안토시아노시드는 새로운 염을 생성시키고, 그 반응에서 옥소늄 염기는 당해 폴리머의 카르복실과 결합하고 페놀 부분은 노출된 상태로 남겨둔다; 인 비보에서, 상기 페놀 부분은, 구개 편도(palatine tonsils), 발다이어림프고리(Waldeyer's lymphatic ring), 식도 및 상기도의 근위 부분과 같은 입 및 그 부속기관 점막의 점액분비성 단백질 부분, 및 부분적으로 인지질 부분에 고정된다.
상기 필름-형성제의 조직에 대한 부착으로 인해 장벽 효과가 제법 상당하고 상기 화합물을 개별적으로 투여함으로써 수득될 수 있는 것에 비해 훨씬 크다.
상기 필름-형성제는 점액분비 세포 분비물의 단백질 부분과 반응하여, 공격적인 외부 병원균에 대한 보호적 및 활성적 장벽을 형성한다.
이러한 장벽은 세균 및 바이러스의 조직에 대한 부착을 감소시키고, 병원균, 산 또는 음식물에 의해 손상되고 염증이 발생된 점막에 유발될 수 있는 위해를 감소시킨다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 구강의 부패성(saprophytic) 감염으로부터 기인하는 화농성(purulent) 플라그의 형성을 예방하여, 특히 신생아 및 노인에서 항미생물제의 사용을 회피하도록 한다.
게다가, 본 발명에 따른 조성물은 구강을 세척하여 점막에 대한 세균의 부착을 감소시킴으로써 바람직한 활성을 수행하며, 그 결과 예방 효과를 수반하게 된다.
안토시아노시드 및 폴리머 간의 반응은 물 또는 에탄올/물 혼합물에서 일어날 수 있다; 그 결과 생성된 페이스트-유사 폴리머는 그런 다음 동결-건조시킨다. 결합제와 반응하여 매트릭스에 폴리페놀을 보유하는 천연 산성 폴리머는 비-양이온성 분자로 수득될 수 없는 염의 대안으로서 유리하게 사용될 수 있다.
문헌에 보고된 바에 의하면, 히알루론산 및 알긴산은 일부 펙틴처럼 디비닐 술폰(divinyl sulfone; DVS), 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 수용성 카르보디이미드(예: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드))와 같은 가교제, 매트릭스에 다른 물질, 이 경우 폴리페놀을 통합시킬 수 있어서 점막 또는 다른 조직에 대한 부착을 증가시킬 수 있는 가교된 폴리머를 생성시키기 위해 아미노기 또는 요소(urea)를 갖는 가교제와 반응할 수 있다.
상기 바이오폴리머 중 많은 것이 보통 인간 조직에 생체적합성이지만, 다양한 문제가 발생한다. 사실, 이러한 가교제 모두가 신체 조직, 특히 점막에 적절한 생체적합성을 갖는 것은 아니어서 부작용을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바이오폴리머는 폴리페놀과 조합되었을 때, 점막 및 피부 조직과 높은 생체적합성을 갖는 것을 선택하였다.
요소로 수득할 수 있는 바이오폴리머가 선호된다. 상기 가교된 바이오폴리머는 충분히 유체이고, 생리학적으로 허용가능한 거대분자 매트릭스이다. 최종 생성물은 히알루론산을 요소와 함께 산 촉매에 의해 반응시키거나 실시예에 보고된 다른 방법에 의해서 수득할 수 있다.
어떤 경우에는, 나트륨 또는 칼륨으로 염화된 히알루론산이 이를 요소와 반응시킴으로써 가교되고, 카르보닐 작용기에 결합된 두 개의 아미노기를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이 수득된다.
히알루론산 또는 알긴산은 바람직하게는 100,000 내지 10,000,000 달톤의 범위, 보다 바람직하게는 1,000,000 달톤인 분자량을 갖는다.
히알루론산 또는 알긴산은, 산 촉매작용을 위해 황산 또는 염산과 같은 희석된 무기산, 주로 희석된 황산을 이용하여, 보통 물에 0.5 내지 5% w/w 범위의 양으로, 요소는 0.2 내지 2% w/w 범위의 양으로 용해될 수 있다.
가교반응의 경우, 폴리머는 문헌에서 광범위하게 보고된 방법 또는 IR 측정에 의해, 전단 속도 γ의 함수로서 점도 η 및 전단응력 τ의 분석에 의해 규명된다. 이러한 과정은 어떻게 해서든지 치료할 조직에 대한 폴리머의 점도 및 적용가능성을 확립한다.
바람직한 양상에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어, 에센셜 오일과 같이 일반적으로 감기 및 인플루엔자를 유발하는 병원균의 복제를 저해할 수 있는, 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 하나 이상의 추출물을 더 포함할 수 있다. 상기 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 추출물은 바람직하게는 생강 (Zingiber officinale) 의 친유성 추출물이다.
생강의 친유성 추출물은 바람직하게는 뿌리 및 근경(rhizomes)으로부터 수득된다.
상기 조성물은 생강의 친유성 추출물을 0.01% w/w 내지 1% w/w 범위의 양으로, 바람직하게는 0.1% w/w 내지 0.8% w/w 범위의 양으로, 및 더욱 보다 바람직하게는 0.5% w/w의 양으로 포함할 수 있다.
상기 생강의 친유성 추출물은 알코올, 케톤, 또는 지방족 에테르로, 또는 바람직하게는 EP0464298 A1(2쪽의 1 내지 52 행, 및 5 쪽의 45행 내지 6쪽의 7행)에 기술된 바와 같이 초임계 조건하에 이산화탄소로 뿌리 또는 근경으로부터 추출함으로써 수득될 수 있다.
또 다른 양상에 따르면, 상기 조성물은 그 조성물에 풍미를 부여하기 위해, 결과적으로 그 조성물의 투여를 쾌적하게 하기 위해 고안된 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA.에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는, 병원균 및 기계적 상해에 대한 장벽을 형성하기 위해 점막에 대한 이상적인 접착 시간을 보장하는 방식으로, 구강에서 서서히 용해되는 정제의 형태로, 적합한 츄잉검 형태로, 또는 입에서 유지되는 겔 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 입, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제, 및 선택적으로 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의, 화학적 물질 및/또는 세균성 및/또는 바이러스 물질에 의해 유발된 구강, 식도 및 상기도 질환의 예방 및/또는 치료 용도이다.
상기 화학적 물질 및/또는 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의해 유발된 질환은 예를 들어, 감기, 인플루엔자, 다양한 기원의 구강 및 식도 점막염, 위산과다 및 식도 역류에 의해 유도된 식도 점막 손상일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 투여함으로써, 점막에 대한 상기 조성물의 접착이 상당히 장기간 이루어질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 구인두(oropharyngeal)/식도 관을 역류로 인한 산 및 효소에 의한 공격으로부터 보호하고, 상기 언급된 손상의 정도를 줄이는 장벽 효과가 달성된다. 이러한 결과는 상기 질환으로 고통받는 환자의 비율이 높다는 점을 고려할 때 매우 유용하다.
게다가, 상기 장벽 효과는 박테리아 및 바이러스 증식을 제어하여 구인두 수준에서 병원체의 전파를 감소시킨다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1 - 알긴산의 안토시아노시드와의 염에 기반한 수성 겔
바키니움 미르틸루스 추출물 (36% 안토시아노시드) 400 mg
알긴산 칼륨염 500 mg
생강의 친유성 추출물 15 mg
포타슘 아스파탐 20 mg
자일리톨 250 mg
물 총 100 ml가 되도록 부가
실시예 2 - 구강붕해정(orodispersible tablet)의 제조
바키니움 미르틸루스 추출물 (36% 안토시아노시드) 40 mg
알긴산 칼륨염 250 mg
만니톨 600 mg
암모니움 글리시리지네이트 10 mg
소듐 시클라메이트 40 mg
폴리소르베이트 80 5 mg
생강의 친유성 추출물 8 mg
실시예 3 - 구강붕해정의 제조
바키니움 울리기노숨의 추출물
(30% 시아니딘화(cyaniding) 글루코시드 Cl) 40 mg
알긴산 칼륨염 200 mg
만니톨 600 mg
암모니움 글리시리지네이트 10 mg
소듐 시클라메이트 40 mg
폴리소르베이트 80 5 mg
생강의 친유성 추출물 10 mg
실시예 4 - 구강붕해정의 제조
바키니움 울리기노숨의 추출물 (30% 시아니딘 글루코시드 Cl) 40 mg
히알루론산 칼륨염 (1 백만 달톤) 200 mg
자일리톨 600 mg
암모니움 글리시리지네이트 10 mg
소듐 시클라메이트 40 mg
폴리소르베이트 80 5 mg
생강의 친유성 추출물 10 mg
실시예 5 - 30% 시아니딘-3-O-글루코시드 Cl을 함유하는 바키니움 울리기노 숨 추출물의 존재하에 가교된 히알루론산의 제조
히알루론산 칼륨 염 (1 백만 달톤) 16 g을 증류수 200 ml에 30% 시아니딘-3-글루코시드 함량 및 35% 프로시아니딘 함량을 갖는 바키니움 울리기노숨 추출물 5 g과 함께 용해시켰다. 1.4% 염산 100 ml 중 20g 요소 용액을 상기 용액에 천천히 부가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 하에 두었다. 밝은 적색 고무 덩어리가 형성되어, 원심분리함으로써 반응 매체로부터 분리하여 과량의 요소 및 염을 제거하였다. 상기 젤라틴성 잔류물을 동결-건조하였고 분말 형태의 생성물은 겔 또는 구강붕해정을 제조하는데 사용될 수 있다.
실시예 6 - 비티스 비니페라로부터 수득된 프로시아니딘의 존재하에 가교된 알긴산의 제조
소듐 알지네이트 (250,000 D) 12 g을 식염수250 ml에 용해시켰다; 90% 프로시아니딘을 함유하는 비티스 비니페라 추출물 8 g을 첨가하고, 균질화 후, 생리식염수 용액 200 ml에 용해된 요소 20 g을 교반하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 N 염산 20 ml로 처리하였다. 강하게 겔화된 용액을 12 시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 상기 겔을 NaOH로 완충화하고 교반하에 에탄올 500 ml에 부었다. 고체를 원심분리한 다음 수집하여 동결-건조하였다. 이러한 생성물은 고체 제형으로 사용하거나 적절히 희석하여 겔을 형성시킬 수 있다.
실시예 7 - 바키니움 미르틸루스 추출물 및푸니카 그라나툼 추출물의 존재하에 가교된 알긴산의 제조.
소듐 알지네이트 (250,000 D) 12 g을 생리식염수 용액 250 ml에 용해시켰다; 45% 푸니칼라진을 함유하는 푸니카 그라나툼 추출물 4 g 및 36% 안토시아노시드를 함유하는 바키니움 미르틸루스 추출물 3 g을 첨가하고, 균질화 후, 생리식염수 용액 200 ml에 용해된 요소 20 g을 교반하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 N 염산 20 ml로 처리하였다. 강하게 겔화된 용액을 12 시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 상기 겔을 NaOH로 완충화하고 교반하에 에탄올 500 ml에 부었다. 상기 고체를 원심분리한 다음 수집하여 동결-건조하였다. 이러한 생성물은 고체 제형으로 사용하거나 적절히 희석하여 겔을 형성시킬 수 있다.
실시예8 - 구강붕해정의 제조
실시예 5에서 수득된 가교된 화합물 200 mg
생강의 친유성 추출물 5 mg
자일리톨 400 mg
암모니움 글리시리지네이트 10 mg
소듐 시클라메이트 40 mg
폴리소르베이트 80 5 mg
실시예 9 - 구강붕해정의 제조
실시예 6에서 수득된 가교된 화합물 200 mg
생강의 친유성 추출물 5 mg
자일리톨 400 mg
암모니움 글리시리지네이트 10 mg
소듐 시클라메이트 40 mg
폴리소르베이트 80 5 mg

Claims (11)

  1. 구강, 식도 및 상기도의 점막에 안정한 방식으로 부착할 수 있는 하나 이상의 필름-형성제(film-forming agent)를 포함하는 조성물로서,
    상기 필름-형성제는, 유리 또는 글리코실화된 형태의 안토시아닌 또는 프로안토시아닌과의 히알루론산, 프로테오글리칸 또는 알긴산의 염으로부터 선택되거나; 또는 가교된 히알루론산 또는 알긴산에 혼입된(incorporate) 프로시아니딘 또는 엘라그산으로부터 유래된 탄닌으로부터 선택된 것인 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 필름-형성제는 히알루론산 또는 알긴산을 약용 식물로부터 수득된 추출물과 반응시킴으로써 수득된 것인 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 히알루론산 또는 알긴산은 100,000 내지 10,000,000 달톤의 범위, 바람직하게는 1,000,000 달톤인 분자량을 갖는 것인 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 추출물은 바키니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 바키니움 울리기노숨(Vaccinium uliginosum), 푸니카 그라나툼(Punica granatum), 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 및 아에스쿨루스 히포카스타눔(Aesculus ippocastanum)의 추출물로부터 선택된 것인 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 추출물은 바키니움 미르틸루스 추출물 또는 바키니움 울리기노숨의 추출물인 것인 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5에 있어서, 상기 히알루론산 또는 알긴산은 디비닐 술폰(divinyl sulfone; DVS), 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)와 같은 수용성 카르보디이미드, 및 아미노기 또는 요소(urea)를 갖는 가교제로부터 선택된 가교제로 가교된 것인 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6에 있어서, 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 화합물 또는 추출물 하나 이상을 더 포함하는 것인 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 항미생물 또는 항바이러스 활성을 갖는 약용 식물로부터 수득된 추출물은 생강(Zingiber officinale)의 친유성 추출물인 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 생강의 친유성 추출물의 양은 0.01% w/w 내지 1% w/w, 바람직하게는 0.1% w/w 내지 0.8% w/w의 범위, 및 보다 바람직하게는 0.5% w/w인 것인 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9에 있어서, 상기 화학적 물질(agent) 및/또는 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의해 유발된 구강, 식도 및 기도의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 화학적 물질 및/또는 세균성 및/또는 바이러스성 물질에 의해 유발된 질환은 감기, 인플루엔자, 다양한 근원의 구강 및 식도 점막염, 위산과다 및 식도 역류에 의해 유도된 식도 점막 손상인 것인 조성물.
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