CN106794198A - 使用聚维酮碘的普通感冒的治疗和预防 - Google Patents
使用聚维酮碘的普通感冒的治疗和预防 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了治疗和预防人类受试者中的普通感冒和相关继发性疾病的方法,其中普通感冒由病毒引起。该方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于2.5%的聚维酮碘(PVP‑I),其中至少50%的PVP‑I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
Description
技术领域
本发明涉及使用包含广谱抗微生物剂聚维酮碘的局部制剂治疗和预防普通感冒及其后遗症的方法。
背景技术
传染性呼吸道疾病通常大致分为上呼吸道感染(URI)和下呼吸道感染(LRI)。上呼吸道包括口腔,鼻腔,鼻窦,中耳,咽和喉。下呼吸道包括肺中的气管,支气管,细支气管和肺泡。每个位点可以是特定临床病症的部位,所述病症可能具有离散的呈递,病因和治疗挑战。为此,将“上呼吸道感染”或“下呼吸道感染”称为单一,连续或均一状况或治疗靶标是不合适的,因为每个术语包含多个临床上离散的位点,病因,临床状况和治疗挑战。此外,本领域中不假定公开为对特定部位或状况有用的任何治疗必然表明其在上呼吸道或下呼吸道中的另一部位或状况中的效用。
普通感冒是广泛认可的URI,通常但不仅仅是由于鼻粘膜的病毒感染。其他常见的URI包括扁桃体炎,窦炎或鼻窦炎和中耳炎。急性扁桃体炎是咽部中的腭扁桃体的感染,其通常由属于A族链球菌属的细菌引起,并且通常用青霉素治疗。窦炎或鼻窦炎是窦炎或鼻窦炎性病症,可能是由于感染,过敏或自身免疫原因;在怀疑有细菌原因的情况下,通常用抗生素治疗。中耳炎是中耳的感染,通常由细菌引起,通常用抗生素治疗。与这三种引用的状况不同,目前,对于通常由病毒引起的普通感冒没有有效的治疗。
虽然通常是温和且自限制的,普通感冒或简单地如通常已知的“感冒”具有非常高的发病率和普遍性,并且导致高的年患病率,医疗成本和生产力损失,以及对保健系统产生过分高负担。在美国,成年人每年平均经历2至3次感冒,而学童每年可以具有超过10次感冒,每年总共导致估计的10亿次感冒,每年导致1亿次医生访问,这使社区花费了大约80亿美元,并大大增加了医疗系统的负担,在大多数发达经济体已经过度紧张。此外,每年错过至多2亿个教学日,由于员工感冒而损失了1.5亿个工作日,以及由于父母留在家里照顾生病的患有感冒的孩子而损失另外1.5亿个工作日。仅在美国,与感冒有关的生产率损失的总经济影响估计每年可能超过200亿美元,其他工业化国家的损失相当。此外,美国每年花费数十亿美元用于非处方药(OTC)药物,补充剂和其他补救措施,其多没有或几乎没有得到证实的益处,其他一些适度的症状缓解。
此外,存在抗生素抗性的间接成本,抗生素抗性部分地由初级保健医生针对感冒过度地开具抗生素的处方所导致,尽管事实上大部分感冒是病毒来源的,并且抗生素仅靶向细菌。这成为一个非常严重的医药问题,其原因在于耐药性致病菌的上升。
另一个问题是感冒可能使其他状况容易发生或使其他状况突然发生,其他状况特别是中耳炎,窦炎或鼻窦炎和支气管炎,导致额外的发病率,医疗成本,生产力损失和抗生素使用。
另外,对于某些“有风险”的个体,感冒可以导致严重的下呼吸道感染,例如肺炎,其原因在于个体的增强的易感性或者由于潜在的呼吸道疾病的恶化。这些有风险的个体包括经历癌症化疗或者以其他方式免疫受损的人,以及具有潜在的呼吸道疾病的人,潜在的呼吸道疾病包括哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),囊性纤维化和肺气肿。在这样的风险个体中,感冒可以代表可能导致住院并可能危及生命的严重威胁。
尽管存在所有这些对于有效治疗或预防普通感冒的重要的医药、经济和社会需要,并且尽管存在在该领域中进行了几十年的医药研究,但没有可用于感冒的有效治疗,并且没有预防感冒的疫苗。下面讨论这种和持续的挑战的原因。
普通感冒是由鼻腔内鼻粘膜细胞感染引发的综合征状。对于本发明的目的,术语“鼻道”将用于包括鼻腔和口咽内的所有那些位点,其是引起普通感冒综合征状的典型感染部位。虽然感冒可以引起其它URI或LRI特别是窦炎或鼻窦炎、中耳炎和支气管炎或使其它URI或LRI特别是窦炎或鼻窦炎、中耳炎和支气管炎容易发生,但是这些在本领域中被认为并且在本文中被定义为感冒的继发性并发症或后遗症,而不是普通感冒状况本身的一部分。
绝大多数情况下,病毒是鼻道感染的原因,导致称为普通感冒的状况。事实上,已知经鉴定和表征的病毒引起所有感冒的至少70%,而另外约25%的感冒在原因方面是非特异性的,但被认为是病毒性的,虽然在这种情况下特定的病毒原因尚未被识别或表征。在已知引起感冒的病毒中,最常见的是人类鼻病毒(HRV),其被认为占所有感冒的至少一半,因此占病毒感冒的大部分。然而,有超过100个血清型的HRV。此外,还有许多其他可引起感冒的病毒,包括冠状病毒,流感病毒,副流感病毒和呼吸道合胞病毒(respiratory syncytialvirus)(RSV)。在许多情况下,针对每种病毒都有各种菌株或血清型。总的来说,估计200个种、菌株或血清型的病毒可导致鼻道感染,其导致普通感冒。
尽管存在潜在的感染原因的范围,由感染引起的临床状况的症状通常是相似的。症状可包括打喷嚏,流涕(流鼻涕),鼻充血,咽喉痛,咳嗽,头痛,不适,发冷和肌痛(身体酸痛,持续疼痛,持续钝痛(aches)和疼痛)。这些症状或“综合征状”的群体定义了通常称为感冒而不是感染本身的状况。事实上,一些感染的个体将没有症状,即没有感冒,即使他们可以在微生物学上显示具有鼻道感染。所述特性的一个原因是综合征状是身体对感染反应的结果而不是感染本身。
普通感冒作为鼻道内细胞感染而开始。因为该领域的大多数研究集中在HRV,HRV感冒的临床病理学已经比其他病毒感冒更好地被表征,尽管通常假定大多数病毒性感冒的病理学类似。对于HRV感冒,一旦细胞被感染,病毒在细胞内迅速繁殖,并且在8-10小时后引起细胞爆发并且将大量感染性后代病毒释放到可以感染其他细胞以传播感染的鼻道中。
由感染引起的细胞损伤触发局部细胞防御机制,包括认为直接引起打喷嚏,流涕(rhinorrhoea),充血,咽喉痛和咳嗽的化学缓激肽的释放。这些被称为普通感冒的“局部症状”。
除了这些非特异性细胞防御之外,存在于鼻道中的某些免疫细胞,特别是单核细胞和粒细胞,也变得参与。单核细胞检测病毒抗原或核酸(通常是RNA)的存在,并释放细胞因子,其是募集其它免疫细胞(特别是粒细胞)到感染或异物部位的促炎化学物质。粒细胞,特别是在感冒的情况下的中性粒细胞,摄取和破坏异物,其包括侵入的微生物。它们还分泌更多的细胞因子以将甚至更多的嗜中性粒细胞吸引到所述部位以加速病毒去除。然而,作为副作用,细胞因子引起低度发热,嗜睡,不适,肌痛和头痛。这些被称为感冒的“全身症状”,但不是感冒的特有症状,并且只要免疫系统与外来蛋白质或核酸反应(例如在身体的任何地方在接种疫苗后或者作为细菌或病毒感染的结果)就以某种程度存在。
这些局部和全身症状的群体表示“综合征状”,其是被称为感冒的临床状况的特征并且定义所述临床状况。普通感冒综合征状的组成,严重程度和时间可以根据个体的潜在健康状况和预先存在的状况(例如免疫缺陷或哮喘)而在个体之间不同。它也可以在一种感染的病毒和另一种之间变化。病毒原因的多样性范围以及影响范围、从相对轻微到严重以及在某些情况下这种感染的致命后果对本领域的抗病毒药物开发已经提出了重大挑战。
一旦受试者感染,感冒的症状在鼻道中的初始感染后24-36小时开始出现,并且通常在从开始的时间起持续8-9天。在感冒的前4-5天期间,产生大量的感染性病毒,并且可以在鼻粘液中检测到,鼻粘液被认为是传播疾病的主要载体。传播如下发生:通过在咳嗽和打喷嚏期间的气雾化或通过与其他人鼻喷,然后吸入载有病毒的气雾颗粒或接触受污染的手或表面。在感冒的前几天产生的大量的鼻粘液增加了病毒从经感染的个体的脱落,从而增加了传播过程的效率。此外,研究已经表明,即使在所有症状消失之后,来自感冒的病毒脱落(viral shedding)可以继续以低水平持续2-3周。
与许多病毒性疾病不同,没有用于普通感冒的疫苗。病毒疫苗依赖于特定病毒的长期免疫记忆,使得当该病毒再次存在时,已经存在抗体以立即靶向病毒,以在其可以引起感染之前通过各种免疫过程进行破坏。然而,源自一种感冒病毒感染的免疫力可能相对较短且仅限于一种特定的病毒或血清型,而感冒可由多达200种不断发展的不同病毒引起,从而避免抗体介导的免疫系统。因此,抗体介导的免疫在预防人群中的普通感冒中几乎没有实际或有效的作用。
用疫苗预防的替代方案是感染后的治疗,但是治疗感冒有几个实质挑战。其中之一是有许多可导致感冒的微生物。相比之下,其他传染病通常具有单一微生物原因和不复杂的原因-症状途径。实例是引起AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV)和引起感冒疮的单纯疱疹病毒(HSV)。在每种情况下,特定的抗病毒治疗可用于抑制或破坏负责的病毒,从而治疗疾病的症状。普通感冒与这些疾病不同,因为它可以是至少200种不同微生物中任一种感染的结果。
已经进行了多年的许多尝试来开发抗病毒剂作为普通感冒的可能治疗,但没有一个成功地进入市场。人类鼻病毒(HRV)是普通感冒的主要病原体,并且已经成为该领域几乎所有抗病毒药物开发的焦点。现在已知存在属于肠道病毒属(EV)和小核糖核酸病毒(Picornaviridae)科的三种HRV种A,B和C。HRV种进一步分为一百多种不同的血清型。几乎所有针对普通感冒的现代药物发现和开发发生在20世纪80年代和21世纪初,除了少数例外,旨在开发特别靶向HRV的药物。在这段时间任何时间(At one time or other duringthis period),大多数主要制药公司试图开发靶向HRV的抗病毒药物,但到2000年,大多数计划已经被暂停或放弃。一个例外是药物普来可那立(pleconaril),其在美国公司Viropharma,在21世纪初期仍在开发。Pleconaril属于抗病毒剂的衣壳粘合剂(capsidbinder)类,并且结合病毒的外壳或衣壳以干扰脱壳,其是感染周期中的早期、必要阶段。已报道其它衣壳粘合剂干扰HRV与细胞上的ICAM-1受体的结合,也防止病毒进入细胞。Viropharma的2002年新药申请(NDA)获得FDA咨询委员会的反对批准的一致投票,因为III期数据显示,感冒的持续时间只有一天的减少,同时存在细胞色素P450诱导的风险,导致可能不良的副作用。Viropharma放弃pleconaril,并且没有针对HRV的其他抗病毒药物已经进展到III期试验。
除了副作用,HRV特异性抗病毒剂的另一个限制是它们最多仅靶向所有感冒的一半。抗病毒药物的这种窄谱问题是特别关注的,因为医生可能不可能基于单独的综合征状呈现来区分致病生物体。另一个限制是,因为它们靶向特异性受体或蛋白质结合机制,所以病毒可以突变并变得对试剂或药剂具有抗性,使得试剂或药剂无效。
除了这些HRV特异性方法,已经在临床上测试了少量非特异性方法,包括干扰素(细胞天然产生的用于防御病毒感染的化学物质),酸性缓冲液(因为一些病毒,特别是HRV,是酸不稳定的)和角叉菜胶(海藻提取物)。干扰素被证明是无效的,酸性缓冲液减少了病毒脱落,但对症状几乎没有影响。只有角叉菜胶已经商业化开发并在少数国家引入,但其在包括美国在内的其他国家未被批准。其工作的推定机制是用防止病毒附着的多糖包被病毒和鼻表面。使用角叉菜胶的临床研究显示出混合结果,但是似乎如果在感冒的症状期间连续使用角叉菜胶,角叉菜胶可以稍微减少感冒的持续时间,但对症状的严重程度几乎没有影响。
对于普通感冒的任何治疗的另一个挑战是干预窗非常狭窄。一旦观察到症状,感染可能已经进行了24-36小时,然后,在第一症状之后的第3或4天,鼻粘液中的病毒载量已经降低到相对低的水平。这意味着靶向病毒的任何治疗性干预将具有有限的时间窗,其中发挥所述干预的作用并且在降低感冒持续时间方面实现显著的症状益处或效果。这对于处方可用的任何药物提出了实际问题,因为一旦观察到症状,额外延迟存在于药物的获得中。
此外,如已经指出的,综合征状是身体对感染的反应的产物,而不是感染本身。一旦通过感染引发,细胞防御机制和免疫应答可以保持参与,并且已知即使在鼻道中的病毒量开始下降后也引起持续的症状几天。这限制了抗病毒剂基于其单独的抗病毒作用而治疗感冒症状的能力。
总之,有效治疗的发现和开发中存在巨大的技术挑战,因此尽管对于可能的治疗进行了几十年的研究,仍然没有有效的治疗出现,尽管非常重大的医药、经济和社会需要,开发和商业化普通感冒的有效治疗。
在本领域中通常认为感冒的有效治疗是在显示出在以下中显著减少的治疗:(1)症状的严重性和/或(2)感冒的持续时间。为了评价症状严重程度效应,本领域技术人员通常采用称为总症状评分(TSS)的量度,其是基于选定症状的未加权的复合物(composite)的总体综合征状的严重程度的量度,通常计算为每日平均得分(评分)。TSS通常由五种局部和三种全身症状组成,每种症状按照顺序严重性量表(ordinal severity scale)评估。感冒的持续时间是临床评估的另一个重要量度。在本领域中被认为有效的一个量度是至疾病缓解的时间(TAI),其被确定为从治疗的开始到没有流涕并且没有其他个体症状在严重性方面被评定为高于“轻度”的时间。
除了这些症状相关的量度之外,在受试者被故意感染感冒病毒(通常是HRV)的研究中,可以测量在感染后不同时间存在的病毒载量作为任何干预在普通感冒中的功效的另一个重要量度。这通常通过以下来进行:使用拭子或鼻洗涤物对鼻道中的粘液进行取样,并使用诸如细胞培养或定量聚合酶链式反应(qPCR)的技术检测存在的病毒的量或浓度。
在任何感冒疗法的评估中的其它潜在重要的临床终点包括以下的程度:(1)所述任何感冒疗法减少继发性疾病例如中耳炎、窦炎或鼻窦炎和支气管炎的发生率或严重性,(2)所述任何感冒疗法降低危险个体中严重的LRI和疾病恶化的发生率或严重性,以及(3)所述任何感冒疗法当受试者暴露于患有感冒的其他受试者时预防感冒。
在呼吸道疾病管理领域中尚未尝试通过将广谱化学消毒剂类型药剂施用于鼻道而对感冒进行的局部治疗。这种方法似乎具有潜在的可能性,因为消毒剂能够直接从鼻道中消除病毒。然而,在大多数情况下,这些药剂存在严重的局限性,包括局部烧伤,刺激,细胞毒性,全身毒性和令人不愉快的气味。一种具有降低的毒性潜力并最近已被证明可安全用于鼻中的化学消毒剂是聚维酮碘,通常称为PVP-I。
聚维酮碘(PVP-I)是已知快速灭活病毒的广谱局部杀微生物剂,主要通过游离碘对微生物蛋白质和核酸的有效氧化作用。本领域已知,任何PVP-I溶液的瞬时效力与从聚合物载体释放的游离碘的浓度有关,其中游离碘在PVP-I溶液中通常小于30ppm,确保足够的抗微生物作用的效力同时避免传统碘溶液的碘相关的刺痛,烧伤和其它毒性,所述传统碘溶液例如Lugol溶液,其是游离碘在碘化钾中的溶液。使用PVP-I溶液,大部分碘保留在复合物内或与复合物结合,并且仅在外源性游离碘耗尽时释放,例如由于其与微生物蛋白质的氧化相互作用。以这种方式,保持相对稳定的低水平的游离碘,而无活性复合物结合的碘的储库保持接近作用部位并且根据需要备用。
因为游离碘的氧化效应是有效的,而不是蛋白质或靶特异性的,PVP-I没有显示出对病毒抗性发展的易感性,尽管作为局部抗菌剂已广泛使用超过30年。此外,它已经被发现作为局部药剂用于治疗某些感染性皮肤状况的一些治疗效用,所述感染性皮肤状况包括分别由某些细菌和单纯疱疹病毒引起的痤疮和感冒疮。在一些市场,包括澳大利亚和日本,它被广泛用作咽喉含漱液以治疗咽喉痛,其中许多可能与普通感冒有关。然而,如Satomura等人的一项随机对照研究(“Prevention of upper respiratory tract infections bygargling:a randomized trial。”American Journal of Preventive Medicine 29.4(2005):302-307)中所示,尽管这种含漱液实施可能对感冒的咽喉痛或咽症状具有轻微的影响,但是它们对鼻感冒症状或支气管并发症没有显著影响,在降低普通感冒的发病率方面没有任何益处。
PVP-I的鼻内使用非常有限。已经提出PVP-I作为用于根除抗生素抗性细菌的鼻内溶液或乳膏,抗生素抗性细菌可以无意地被携带在鼻道中并且有助于在医院环境中的感染爆发。Hill和Casewell(“The in-vitro activity of povidone–iodine cream againstStaphylococcus aureus and its bioavailability in nasal secretions."Journal ofHospital Infection 45.3(2000):198-205)测试了5%PVP-I乳膏,并得出以下结论:它可能在预防由MRSA引起的定殖和感染中具有作用。Hollander等人(“Asymptomatic carriageof Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum b-lactamase by patientsin a neurological early rehabilitation unit:Management of an outbreak."Journal of Hospital Infection 48.3(2001):207-213)使用1.25%PVP-I溶液作为鼻喷雾以在神经学康复单元中从患者的鼻道中消除耐药性肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)。Kramer等人("New aspects of the tolerance of the antisepticpovidone-iodine in different ex vivo models."Dermatology 204.Suppl.1(2002):86-91)证实PVP-I溶液也对MRSA有效,并显示1.25%或更低的PVP-I浓度适合用于鼻中。在这些情况中没有一个提示PVP-I溶液可能具有治疗或预防由病毒引起的普通感冒的效用。
尽管PVP-I具有广谱性,缺乏抗性潜力,在某些治疗应用中的效用以及用于根除耐药细菌的鼻道中的潜在安全性和效用,但是PVP-I具有显著已知的限制,这将导致本领域技术人员得出以下结论:PVP-I作为治疗由病毒引起的普通感冒的药剂将不是合适的,安全的或有效的。
一个察觉到的限制是,PVP-I是不进入鼻细胞的局部药剂,而感冒病毒的复制仅在鼻细胞内发生。本领域技术人员将得出以下结论:任何局部干预例如PVP-I可能暂时降低鼻粘膜中的病毒载量,但对细胞内正在进行的感染没有直接影响,并且后者将继续驱动缓激肽和细胞因子生产和由此的综合征状。在任何情况下,随着感染的细胞爆发和释放更多的病毒,鼻粘液中的病毒载量将被补充,抵消PVP-I的任何消耗性影响。这与PVP-I已知用于根除细菌例如MRSA的鼻道的有用应用形成对比,其中细菌驻留并复制在鼻细胞表面上并且不参与任何活动性感染。
在鼻内使用局部药剂(包括PVP-I)时,还需要考虑粘膜纤毛清除的过程。粘膜清除是鼻道中的自然清洁过程,由此毛发样的囊在鼻细胞(称为纤毛)上的清扫效果将粘液导向咽喉,使得粘液离开鼻道并最终被吞咽。该过程被设计成通过除去包括鼻粘液中的微生物的污染物来不断地清洁鼻道。Gluck等人("A clinical study on the tolerability of aliposomal povidone-iodine nasal spray:implications for further development."ORL 69.2(2006):92-99)显示,在健康鼻子中粘液纤毛清除时间为约15分钟,PVP-I制剂的应用没有显著改变清除时间。这将表明局部鼻内制剂可用于具有任何抗病毒或其它局部效果的最大时间为约15分钟。
此外,在感冒期间,任何局部药剂进一步被流涕或流鼻涕进一步快速清除,这根据Winther("Rhinovirus infections in the upper airway."Proceedings of theAmerican Thoracic Society 8.1(2011):79-89)是成人普通感冒的最常见的早期症状。流涕是由于在鼻道中的鼻腺和杯状细胞的水样的流体分泌物,其主要设计成从鼻子排出病原体和其它有害物质。在感冒的前几天产生的流体的体积是相当大的,并且根据Turner等人("Efficacy of tremacamra,a soluble intercellular adhesion molecule 1,forexperimental rhinovirus infection:a randomized clinical trial."JAMA 281.19(1999):1797-1804),对于成人感冒,从鼻前孔排出的流体的量在7天内为约33g。除了从鼻孔分泌的这些流体之外,大量体积的分泌的流体可能被吞咽。总的来说,在感冒期间,大量的分泌的流体将导致任何局部药剂的稀释及其加速的清除,导致有效暴露时间和在鼻道中的作用的显著减少。因此,可以合理地推断,在感冒期间任何局部药剂如PVP-I的有效暴露时间可以不超过一或两分钟。
另一个察觉到的限制是游离碘,PVP-I溶液中唯一的活性抗微生物部分,被鼻粘膜快速消耗,其原因在于粘蛋白,其是存在于鼻粘液分泌物中的糖蛋白,含有高浓度半胱氨酸,半胱氨酸容易与游离碘反应,从而使其灭活并使其不能用于杀微生物作用。Hill和Casewell(2000),本文前面提到的,证明了鼻分泌物降低了5%PVP-I乳膏的杀微生物活性,并计算出1.0mL鼻分泌物使等价的22.5mg的PVP-I灭活。考虑到可以施用到鼻道中的溶液的体积和PVP-I在这种溶液中的可能浓度,可以得出以下结论,即使不是全部,也有大部分可用于从PVP-I鼻内施用中释放的游离碘可以被鼻分泌物灭活。这种问题当分泌物的体积和粘蛋白的水平由于如上所述的流涕大大升高时,在普通感冒期间被放大。这当PVP-I可以应用于鼻道以根除MRSA或其他驻留细菌时,更不成问题,其中粘液受限且流涕不典型。
另一个长期观察到的限制是PVP-I对人类细胞具有显著的毒性。Kramer等人(2002),本文前面提到的,表明2.5%或更高的PVP-I浓度对鼻纤毛有毒性,因此通常不适合在鼻子中使用。1.25%或更低的浓度不引起纤毛毒性。然而,即使在或低于1.25%,PVP-I对人类免疫细胞具有显著的毒性,特别是与普通感冒的治疗相关。Van den Broek等人("Interaction of povidone-iodine compounds,phagocytic cells,andmicroorganisms."Antimicrobial Agents and Chemotherapy22.4(1982):593-597)显示,PVP-I在浓度高于0.05%时,显著降低粒细胞的生存力,几乎所有的粒细胞被破坏超过0.1%。因为粒细胞在感冒期间消除病毒的细胞免疫过程中起核心作用,所以这种毒性通常被认为不适合感冒处理剂。单核细胞在感冒的时候具有重要的免疫信号作用并与粒细胞协同作用以消除病毒,对PVP-I表现出稍微更大的弹性,但是由于PVP-I浓度高于0.1%而显著降解。因为PVP-I对免疫细胞的毒性在本领域中自1982年以来是已知的,所以它对于许多治疗应用的PVP-I的发展提出了长期观察到的障碍。再次并且相反的是,这当PVP-I应用于鼻道以根除驻留细菌时,更不成问题,其中免疫细胞不积极地参与抵抗感染。
为了克服含水PVP-I制剂的细胞毒性问题和扩展PVP-I的效用,研究人员最近寻求开发PVP-I的脂质体制剂,其中大部分PVP-I被包封在脂质体中。这样的脂质体PVP-I制剂对人类细胞具有显著降低的毒性,潜在地使它们更适合于某些鼻内应用,但不适合于普通感冒。虽然在脂质体内捕获大部分PVP-I降低了毒性,但它也减慢了游离碘释放的速率和/或程度,这也降低了其效力,因此,如本文进一步所述,使得其不适用于例如普通感冒,并且这样的脂质体PVP-I制剂从未被提议用于治疗或预防普通感冒。
PVP-I的鼻内使用的进一步察觉到的限制是,碘吸收可能由于其对甲状腺功能的众所周知的影响而导致全身毒性。在本领域中众所周知的是,鼻道代表用于药物和其它药剂进入系统循环的高效门户。因此,当在鼻道中使用任何碘基产品时,需要极度警惕过量碘吸收的可能性。在美国,国立卫生研究院的指南指出,成年人摄入总碘的安全上限是每天1,100微克碘。这可容易地被在鼻中鼻内施用PVP-I制剂超过,这取决于制剂的体积,浓度和施用频率。
PVP-I的最终和关键的感知的限制是其对抗HRV(负责大多数感冒的病毒)具有有限的活性。本领域众所周知的是,包膜病毒对包括PVP-I的各种试剂或药剂的灭活非常敏感,而非包膜或“裸”病毒,特别是HRV对大多数化学试剂或药剂的灭活具有抗性。Reimer等人的研究("Antimicrobial effectiveness of povidone-iodine and consequences fornew application areas."Dermatology 204.Suppl.1(2002):114-12)显示,针对包膜病毒、人流感病毒,PVP-I在非常低的浓度下,在30秒的暴露中实现活病毒计数的4个log10减少,其通常被认为是杀微生物效应。这与人鼻病毒形成对比,人鼻病毒是裸病毒,其中任何浓度的PVP-I在暴露30秒后几乎不实现1个log减少,并且对于4个log减少需要30分钟暴露。这进一步与另一种裸病毒相比,另一种裸病毒是腺病毒,其中4个log减少仅需要5分钟暴露,增强了以下事实:鼻病毒是最具弹性的裸病毒之一,并且进一步地增强了以下事实:任何试剂或药剂对腺病毒或其它裸病毒的活性可能不是代表该试剂或药剂针对HRV的活性。此外,并且在任何情况下,腺病毒不是普通感冒的常见或公认的原因,因此在普通感冒的情况下与比较不相关。
PVP-I对抗HRV的相对弱的活性已通过其他研究证实。例如,Wutzler等人("Virucidal activity and cytotoxicity of the liposomal formulation of povidone-iodine."Antiviral research 54.2(2002):89-97)显示,PVP-I在暴露30秒后产生1.1log的HRV降低,并且杀微生物效应(4个log减少)需要30分钟,与之形成对比的是,腺病毒的仅5分钟后和包膜单纯疱疹病毒(HSV)仅30秒后的杀微生物效果。像腺病毒一样,HSV不是常见或公认的感冒原因。
Kawana等人("Inactivation of human viruses by povidone-iodine incomparison with other antiseptics."Dermatology 195.Suppl.2(1997):29-35)测试了PVP-I对多种病毒的活性,并证实了对包膜病毒的快速杀菌作用。然而,在所测试的最大暴露期内,PVP-I不能产生针对HRV的杀微生物作用,所述最大暴露期为10分钟。鉴于这些各种研究在理想的体外条件下进行,本领域技术人员将假定,PVP-I在体内对抗HRV的性能,特别是在面对灭活和清除过程时,在临床上可以忽略不计。由于所有上述原因,并不明显的是,PVP-I的鼻内应用作为普通感冒的治疗是有效的。此外,PVP-I从未被开发或商业化为针对普通感冒的鼻内治疗并且基于公开的信息,甚至从未在临床研究中评估以确定其作为普通感冒的预期治疗的有效性。如果它在对照临床研究中被评估,那么本领域技术人员将假设其不符合有效治疗的标准,即它不会显著降低症状的严重性或感冒的持续时间。
尽管存在所有这些限制,本发明人惊奇地发现,当PVP-I根据本发明的方法用作鼻内制剂时,PVP-I有效降低感冒症状的严重程度和感冒的症状的持续时间感冒。此外,它具有与以下相关的额外益处:降低在感冒期间鼻道中的病毒载量和病毒脱落,减少继发性疾病,以及降低风险个体中严重LRI和加重的风险或严重性。最后,公开了在预防感冒中具有效用的方法。
发明内容
本发明涉及治疗和预防普通感冒的方法,普通感冒包括某些后遗症和继发性疾病,其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。在所有情况下,所述方法包括在环境温度将药物制剂施用于人类受试者鼻道,所述制剂包含至少0.10%w/v和不超过2.5%w/v的PVP-I,并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
因此,在一个方面,本发明提供了治疗由病毒引起或可能由病毒引起的人类受试者的普通感冒的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在另一方面,本发明提供了降低人类受试者鼻道内的病毒的活性、生存力或数量的方法,其中所述病毒是普通感冒的病原体或潜在病原体,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在另一方面,本发明提供了减少由病毒引起或可能由病毒引起的人类受试者的普通感冒的症状的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在另一方面,本发明提供了减少由病毒引起或可能由病毒引起的人类受试者的普通感冒持续时间的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在另一方面,本发明提供了降低与人类受试者普通感冒相关的继发性疾病的风险、发病率或严重性的方法,所述普通感冒由病毒引起或可能由病毒引起,其中所述继发性疾病选自由支气管炎、中耳炎和窦炎或鼻窦炎(sinusitis)组成的组,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在另一方面,本发明提供了在受试者或个体中降低与普通感冒相关的下呼吸道疾病的风险、发病率或严重性的方法,所述普通感冒由病毒引起或可能由病毒引起,所述受试者患有COPD、哮喘、肺气肿或囊性纤维化,所述个体具有受损免疫性,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在另一方面,本发明提供了一种预防或降低普通感冒从具有普通感冒的症状的人类受试者传播至未感染的人类受试者的风险的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
在另一方面,本发明提供了一种避免已经暴露于患有普通感冒症状的其他人类受试者的人类受试者中的感冒的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度为0.10%至2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
附图说明
图1是从鼻道的HRV感染的数学模型导出的图,并且显示在受试者的典型的普通感冒期间的相对于时间的预测的病毒载量,所述受试者是未治疗的受试者和在按照优选治疗方法并在第一症状后24小时开始用鼻内PVP-I治疗的受试者。
图2是显示受试者的预计的症状严重性得分(评分)的图,所述得分(评分)来自数学模型作为时间的函数,所述受试者是未治疗的受试者和根据优选治疗方法并在第一症状后24小时开始用鼻内PVP-I治疗的那些受试者。
图3至图6是显示根据优选方法用鼻内PVP-I治疗的4名感冒受试者的实际结果的图。每个图表显示作为总症状评分(TSS)测量的症状严重程度,如在4天内对于具有典型感冒症状的4名受试者中每一个的每个评分事件所报道的,与之形成对比的是,未经治疗的患者的典型的平均每日TSS结果,如公开的研究中所报道的,在研究中使用安慰剂对照组。
图7是显示上述4名受试者的平均每日TSS结果与未治疗患者的典型平均每日TSS结果比较的图,如在使用安慰剂对照组的已发表研究中报道的。
图8至11是显示由2名受试者经历的4次感冒的TSS结果的图,所述受试者在感冒的第一体征开始用PVP-I治疗而不是第一症状后的24小时开始用PVP-I治疗(如图3至7所示)。
图12是显示来自图8至11的4次感冒的平均每日TSS结果,与之形成比较的是,未治疗患者的典型平均每日TSS结果,如在其中使用安慰剂对照组的公开研究中所报道。
图13是显示治疗开始于第一症状时的平均每日TSS结果的图,其与第一症状后24小时开始的治疗相比,并且进一步与未经治疗的患者的类似时间段内的典型平均每日TSS结果进行比较,如在其中使用安慰剂对照组的发表的研究中所报道。
定义
在本专利说明书中,诸如第一和第二,左和右,前和后,顶部和底部等形容词仅用于从另一元素或方法步骤定义一个元素或方法步骤,而不必要求由形容词描述的特定相对位置或序列。术语“包含”,“包括”,“含有”或类似术语旨在表示非排他性包含,使得包括元素列表的方法、系统或装置不仅仅包括那些元素,而是可以也包括未列出的其他元素。
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所使用的,术语“普通感冒”或“感冒”是指如本文所定义的鼻道感染,其引起局部和全身症状,其群体通常被定义为普通感冒。该定义排除继发性疾病,例如支气管炎,窦炎或鼻窦炎和中耳炎。
如本文所用,“游离碘”是指在聚维酮碘的情况下在溶液中并且实际上不与聚合物结合的元素或双原子碘,尽管它最初可能是如此结合的。游离碘浓度代表碘伏(iodophor)溶液的瞬时杀微生物能力,并且根据Cantor的美国专利3,028,300中教导的方法测量,该专利通过引用并入本文。
如本文所用,“可用的碘”是指碘伏的碘,其最终可作为游离碘从聚合物中释放。因此,其包括溶液中的游离碘,来自三碘化物离子的双原子碘以及保持在由聚合物结构形成的储库内的双原子碘。可用的碘不包括碘离子。可用的碘根据美国和英国药典专论通过硫代硫酸盐滴定来测量。
如本文所用,“总碘”是指溶液中所有形式的碘,包括游离碘,可用的碘,碘化物,碘酸盐和其它带电荷的碘。
如本文所用,“有效量”是指根据本发明方法给予含有PVP-I的药物制剂的剂量体积和频率,其足以在应用中有效。有效量将以本领域技术人员理解的方式随着患者年龄,性别,体重,鼻道体积等而变化。适当的剂量和剂量频率可以通过常规试验来确定。
如本文所用,“PVP-I NS”是指含有用于鼻内使用的PVP-I的药物制剂,如本发明广义定义的,或当关于所引用的具体实例使用时,是指0.25%PVP-I鼻喷雾剂,其是如实施例中所述制备的。
如本文所使用的,“环境温度”是指进行本发明的方法的环境中的温度。通常环境温度为约10℃至约30℃。重要的是,术语“环境温度”是指在进行本发明的方法时,待治疗的受试者的药物制剂或鼻道都不暴露于外部加热。
“病毒脱落”是指存在于鼻洗液或其他鼻采样技术中存在的病毒的量或浓度。如本文所用,该术语通常等同于术语“病毒载量”和“细胞外病毒载量”或“EVL”,其中每个术语是指在感冒期间鼻道中病毒的浓度或量。
如本文所用,术语“脂质体”具有本领域中的正常含义,而“颗粒载体”是指脂质体,微球,纳米颗粒,大多孔颗粒(LPP)或激光脉冲聚合物涂覆的分子制剂,如在Fleischer等人的WO 99/60998中通常定义,使用和提及的。如本文所用,术语“脂质体PVP-I”或“脂质体PVP-I制剂”是指所有含有PVP-I的制剂,其中PVP-I主要包埋在脂质体或其它颗粒载体中。相反,术语“非脂质体PVP-I”或“非脂质体PVP-I制剂”是指PVP-I的制剂,其中大部分PVP-I不被包埋,包封或以其它方式结合到脂质体或其它颗粒载体。
具体实施方式
本发明包括用于治疗和预防普通感冒和后遗症的方法,所述方法在所有情况下,在环境温度将非脂质体PVP-I制剂施用于人类受治疗者的鼻道,其中PVP-I的浓度在0.10%至2.5%w/v。本发明的方法在普通感冒的关键临床测量中产生实质性积极结果,包括降低症状的严重性和感冒的持续时间,从而构成用于有效治疗普通感冒的方法。
本发明的方法进一步在降低常见继发性疾病(例如窦炎或鼻窦炎,支气管炎和中耳炎)的发病率、风险或严重性方面提供益处。该方法进一步提供了在处于风险中的患者群体中降低严重LRI和疾病加重的发生率、风险或严重性的益处。该方法进一步提供了减少来自鼻道的病毒脱落、从而降低了感冒传播至家族成员和其他人的风险的益处。该方法进一步提供了在受试者暴露于来自其他人的感冒时避免获得普通感冒的益处。
本发明已经发现非脂质体PVP-I制剂可以有效治疗和预防感冒现,尽管存在本领域已知的和本文先前概述的所有的限制,但是在不存在本公开的情况下,所述所有的限制将无法导致本领域技术人员得出以下结论:所公开的PVP-I制剂在这些应用中可能是安全和有效的。
导致本发明人发现的创造性步骤是由他们创建由HRV引起的典型感冒的过程的数学模型。本文中称为“HRV模型”的模型在实施例1中进一步阐述。HRV模型将关于许多变量(其在由HRV引起的感冒期间影响病毒载量和感冒症状)和在所述许多变量之间的假设、数据和关系进行整合,从而提供在HRV感冒时间过程中典型HRV感冒的病毒载量和症状的预测。HRV模型进一步整合并结合根据本发明方法应用于鼻道的PVP-I制剂的效果,并且能够预测这种应用对感冒时间过程的病毒载量和症状的影响。
使用HRV模型,本发明人已经发现,虽然PVP-I可以具有针对HRV的相对弱的活性,并且此外,任何这样的效应可以通过灭活和清除显著地被贬低,当根据本发明的方法使用时,PVP-I可以有效地显著降低鼻道中的HRV病毒载量。此外,这种减少令人惊讶地导致感冒症状和感冒持续时间的显著减少。假定HRV是针对PVP-I作用的最具抗性的已知病毒,则通过模型预测的针对HRV的活性将表明本发明的方法将至少在治疗由其它更敏感的病毒引起的感冒中同样有效。
基于先前由Wutzler等(2002)和Reimer等(2002)引用的数据,在理想的体外条件下,可以预期用于鼻道的合适浓度的非脂质体PVP-I制剂将在两分钟内在HRV病毒载量方面产生约1.6log的减少(降低97.5%),两分钟是在感冒期间病毒暴露于PVP-I给定清除效应的时间的合理近似值。此外,由于鼻子中的粘蛋白和有机物质(包括病毒和细胞)的灭活,允许该性能的贬低,可以估计每次施用后病毒载量的净百分比降低。例如,如果灭活的贬低效应是50%,则每个PVP-I应用的HRV病毒载量的有效降低降至38.8%;如果贬低效应进一步增加至80%,则HRV病毒载量的有效降低降至19.5%。然而,根据模型和采用合适的施用频率,即使在每次施用后19.5%的病毒载量降低在感冒的过程中也将充分降低病毒载量,从而导致病毒脱落,感冒症状的严重性和感冒持续时间的显著减少。这个令人惊讶的结果是由于整合到模型中的因素的组合,包括HRV导致的细胞感染和再感染的低效率,以下事实,需要临界数量的HRV病毒颗粒来启动和延续感染,相对长HRV的感染周期和重复施用PVP-I制剂的频率。
该模型还令人惊讶地预测,无论根据本发明方法的PVP-I制剂是否首先在第一症状后24小时、48小时或72小时引入,该方法都随后显著减少症状和感冒持续时间。因此,PVP-I作为普通感冒的治疗的使用不会被通常被认为是任何感冒治疗的障碍或限制的短干预窗所阻碍。
本发明人通过实施例2和4中进一步描述的探索临床试验结果,验证了通过HRV模型预测的结果和本发明方法在治疗普通感冒的有效性。实施例2显示,在治疗前至少24小时已经证实感冒的人中,根据本发明方法的PVP-I制剂在治疗HRV感冒和由其它病毒引起的感冒中是有效的,如通过总症状评分(TSS)和感冒持续时间或至疾病减轻的时间(TAI)所测量的。实施例4显示,在具有感冒的第一体征的人中,根据本发明方法的PVP-I制剂有效地将TSS总体降低超过90%,并且预防感冒症状达到以下水平:其中感冒症状破坏人的日常活动。
尽管在研究中没有直接评估病毒载量,但是鉴于PVP-I的主要作用模式是基于通过HRV模型预测的游离碘对病毒的破坏,所以合理地必须得出以下结论:鼻道中的病毒的活性、生存力(viability)和/或数量将减少,从而减少来自鼻子的病毒脱落。
此外,通过抑制病毒载量和缩短病毒存在于鼻腔中的时间段并减少感冒症状尤其是粘液分泌物,本发明的方法将降低继发性疾病的发生率或严重性,继发性疾病例如支气管炎,中耳炎和窦炎或鼻窦炎。这是因为减少的病毒载量和粘液分泌物将分别降低显著量的感染性病毒迁移到次级位置(例如支气管,中耳和鼻窦)的风险。实施例2、3和4提供了这种效果的进一步证据。
类似地,通过抑制病毒载量和缩短病毒存在于鼻腔中的时间段并减少粘液分泌物,本发明的方法将降低处于风险中的个人中严重LRI和/或潜在的呼吸道疾病的加重的风险和/或严重性。
类似地,通过抑制病毒载量,缩短病毒存在于鼻腔中的时间段并减少粘液分泌物,本发明的方法将降低病毒从经感染的个体传播给其他人的风险。
本发明的方法也有效地预防或避免尚未获得感冒但暴露于具有感冒症状的人中的感冒。关于预防感冒,一些与治疗有关的考虑不适用。值得注意的是,用PVP-I制剂进行干预的目的主要不是减少病毒载量和中断感染周期、从而缩短感冒的持续时间,也不主要是去除免疫原性刺激物、从而减少感冒的局部和全身症状。相反,它是在感冒病毒有机会感染鼻细胞之前破坏鼻道中的感冒病毒,或在感冒的症状首次出现之前的细胞感染的早期循环期间感冒病毒释放之后破坏感冒病毒,或在感冒症状有机会充分发展之前和在感冒第一体征破坏感冒病毒。如实施例3所述,根据本发明方法的PVP-I制剂,并且当个体暴露于或可能已经暴露于感冒之后使用时,在18个月的时间内将显著感冒的发生率降低约88%。此外,如实施例4所示,根据本发明方法的PVP-I制剂,并且当在个体首次检测到感冒症状后使用时,防止感冒发生并消除通常与感冒相关的损伤。
除了本发明的PVP-I制剂在感冒期间降低病毒载量的预测的直接作用,并且不希望受任何具体理论解释的约束,本发明人相信,在治疗和预防普通感冒中观察到的令人惊讶的有利结果可能是由于几种其他作用机制的有利和意想不到的相互作用,其他作用机制在一些情况下增强或补充PVP-I的直接作用,或在其它情况下,尽管它们在理论上具有明显的限制作用,在实践中令人惊讶地有利地有助于PVP-I在治疗感冒中的有效性。这些其他机制的组合和相互作用作为PVP-I在任何疾病中的有效性的解释尚未公开。
作为实例并且再次不希望受任何具体理论解释的约束,观察到的鼻内PVP-I在治疗感冒中的效用可能部分是由于PVP-I对鼻细胞表面病毒受体蛋白和病毒表面上病毒附着和进入细胞所必需的那些蛋白质的影响。如Sriwilaijaroen等人(“Mechanisms of theaction of povidone-iodine against human and avian influenza A viruses:itseffects on hemagglutination and sialidase activities.”Virology Journal6.1(2009):124)所公开的,PVP-I可以通过改变病毒上的结合蛋白和/或细胞表面上的受体蛋白来阻断流感病毒附着到人细胞上。虽然流感病毒是仅少量感冒的已知原因,但是对于HRV和其他感冒病毒可能会发生类似的效果。该效应可进一步解释并有助于观察到的PVP-I在治疗感冒中的效用,并且还可有助于其预防感冒的有效性。
作为进一步的实例并且再次不希望受任何具体的理论解释的限制,观察到的PVP-I在治疗感冒中的效用可能部分是由于以下事实:游离碘与许多蛋白质相互作用,并且可能损伤和/或灭活鼻粘液中的免疫信号蛋白。Konig等人("Effects ofonparameters of host defense."Dermatology 195.Suppl.2(1997):42-48)证明,PVP-I在细胞因子TNF-α从免疫细胞释放后使细胞因子TNF-α灭活。Kessler等人的美国专利8,303,994公开了游离碘干扰金黄色葡萄球菌肠毒素(Staph aureus enterotoxin)和T细胞之间的结合,导致T细胞停止释放细胞因子。这种可能的效果可进一步解释并有助于观察PVP-I在治疗感冒中的效用。
通过进一步的实例并且再次不希望受任何具体的理论解释的限制,观察到的PVP-I在治疗感冒中的效用可能是由于PVP-I对单核细胞和粒细胞的毒性,并且该特征,而不是限制,可以令人惊讶地有利地有助于用根据本发明的方法的PVP-I治疗感冒中观察到的有效结果。这是因为通过消除这些细胞,PVP-I停止了全身症状的传播和扩增,否则这些症状将由这些细胞释放细胞因子引起。作为进一步的解释,因为PVP-I对由HRV模型预测的病毒载量的直接影响在感冒的过程中将如此显著,免疫细胞的正常作用在治疗病症中变得非常多余,并且由PVP-I(当施加于HRV模型中时)的毒性作用导致的免疫细胞的消除当根据本发明方法使用PVP-I时对感染或症状的进程具有可忽略的影响。
现在概述的本发明的几个方面代表本发明方法的重要组成部分。本发明的一个重要方面是根据本发明方法的PVP-I制剂是如本文所定义的非脂质体PVP-I制剂。这与本领域中当前的想法相反,当前的想法支持使用脂质体PVP-I制剂用于鼻内使用,例如根除MRSA集落,因为它们降低的毒性,延长的作用和改善的耐受性,如Wutzler等人(2002)和Gluck等(2007)中进一步描述的,二者先前在本文中被引用。脂质体PVP-I制剂由Reimer等人("Povidone-iodine liposomes an overview."Dermatology 195.Suppl.2(1997):93-99)更全面地描述,并且通常需要包封大部分PVP-I在多层或单层囊泡中的制剂。本文引用的这个和其他参考文献暗示这些性质可用于预防或治疗眼部感染,防止伤口感染和根除鼻道中的抗生素抗性细菌,在所有情况下,其中延长的停留和抗微生物作用以及低毒性并且高耐受性可能是重要的。
在脂质体PVP-I制剂中,绝大多数PVP-I被包封在脂质体中,并且小部分PVP-I和/或游离碘在水溶液中处于脂质体外部并且与脂质体内的PVP-I和/或游离碘处于平衡形式。然而,仅脂质体外部的游离碘可用于与微生物相互作用。这种两相系统(脂质体–含水)确保脂质体外部的活性剂水平相对较低,这与其降低的毒性一致。PVP是惰性的并且已知没有可察觉的毒性,因此PVP-I制剂(无论是脂质体的还是非脂质体的)中的唯一毒性是由游离碘引起的。因此,对于本领域技术人员显而易见的是,脂质体PVP-I制剂与非脂质体PVP-I制剂相比降低的毒性必须主要是由于脂质体外部非常低的游离碘水平。这一点由脂质体PVP-I制剂与水性或含水PVP-I制剂相比降低的抗微生物性能进一步证明,因为只有游离碘具有任何抗微生物性质。
显然,脂质体两相系统延迟了PVP-I和/或游离碘的释放,从而提供了在没有其它因素的情况下随着时间的延长释放和更长的作用持续时间。该系统还必须降低PVP-I和/或游离碘补充到水相中的速率和/或量,以响应通过抗菌作用和灭活引起的游离碘的消耗,如在感冒期间发生的。因此,脂质体PVP-I制剂通常不适合于治疗感冒,因为游离碘的低瞬时水平和来自脂质体相的缓慢补充速率,这抵消了在感冒期间对快速作用和高瞬时效力的需要,特别是面对游离碘灭活和快速清除。
此外,脂质体PVP-I制剂对HRV的效果较差。Wutzler等人(2002)(先前提到的)比较脂质体和非脂质体PVP-I制剂的抗HRV活性。在30秒暴露后,基于相同浓度的PVP-I制剂,PVP-I水性或含水制剂在病毒中产生1.1log减少(92%减少),而脂质体PVP-I制剂仅减少0.2log(减少37%)。在暴露2分钟(其可能接近在感冒期间可实现的最长暴露时间)后,减少分别为1.6log(97.5%)和0.6log(75%)。然而,这些测试在理想的体外条件下进行。在感冒期间,在脂质体PVP-I制剂中,脂质体外部的少量活性剂将经历快速灭活和稀释,因此被预期对体内HRV病毒载量具有可忽略的直接作用。由于脂质体相外部活性剂的缓慢补充,任何延长的效应将通过快速清除和进一步的灭活来抵消。总之,在感冒的情况下,更快速和更具攻击性的作用剂是必需的,并且脂质体PVP-I制剂的益处,即降低的毒性和更长的作用持续时间,对抗在普通感冒的治疗中的期望结果。因此,本发明强烈地倾向于PVP-I制剂是非脂质体制剂,其中大部分PVP-I不被包埋在脂质体中,以及所有后续提到本文的PVP-I制剂、制剂或溶液均是指非脂质体PVP-I制剂,除非另外说明。
本发明的另一方面是PVP-I制剂中的PVP-I浓度应当大于0.10%w/v,以在感冒、特别是给定的灭活和清除考虑中实现最快速和有效的作用。本领域已知,PVP-I溶液中的游离碘浓度随着PVP-I的浓度从10%降低至约0.2%而自相矛盾地增加。其原因是当PVP-I溶液被稀释时,游离碘从聚合物-碘复合物中解离并释放到溶液中,从而增加游离碘水平并减少保持结合到聚合物上的可用的碘的量。在这方面,Atemnkeng等人("Comparison of freeand bound iodine and iodide species as a function of the dilution of threecommercial povidone–iodine formulations and their microbicidal activity."International Journal of Pharmaceutics 317.2(2006):161-166)发现在PVP-I浓度低于0.10%时,可用的碘大大耗尽。当PVP-I浓度降低到低于0.05%时,大部分可用的碘不再与复合物结合并且呈游离碘的形式,使得溶液有效地变成含水碘溶液,并且针对所有实际目的PVP-I的任何储存效应被消除了。在所有情况下,本领域技术人员将得出以下结论:为了使PVP-I制剂有效并有效地构成PVP-I溶液而不是主要构成碘溶液,大部分游离碘需要与聚合物结合,只有少量的游离碘在溶液中。
如Atemnkeng在上述参考文献中进一步报道的,当PVP-I浓度在0.1%和0.5%之间时,发生最高的游离碘水平。基于这一考虑,优选在大于0.1%和小于1.0%之间的PVP-I浓度,并且最优选在0.2%和0.5%之间的浓度。
鼻内药物对鼻中的纤毛上皮的作用是围绕在鼻中使用PVP-I制剂的重要考虑因素,因为任何纤毛毒性可能对正常粘膜纤毛清除功能有害,并且引起纤毛毒性的任何试剂或药剂可以是被认为不适合一般或广泛使用。Reimer等人(2002),本文前面提到的,注意到含有2.5%或更高浓度的PVP-I的PVP-I溶液是纤毛毒性的,导致纤毛功能的完全丧失。然而,1.25%或更低的浓度不是纤毛毒性的。在这种考虑下,用于鼻腔使用的组合物应该是小于2.5%,优选小于或等于1.25%的PVP-I浓度。
关于PVP-I的鼻内耐受性,不同于纤毛毒性,本发明人已经发现,当PVP-I在水性或含水制剂中的浓度大于1.0%时,制剂可能在一些个体中刺激鼻粘膜并且不适合重复、频繁和一般使用(全身性使用),重复、频繁和一般使用(全身性使用)是在有效治疗或预防普通感冒中所需要的。基于这一考虑,用于鼻使用的优选组合物是PVP-I的浓度等于或低于1.0%。
先前确定的可以影响任何PVP-I溶液用于鼻内使用,特别是在治疗和预防普通感冒中的安全性和效用的限制是碘吸收的可能性和过度碘摄取的可能性,随后升高的血清碘水平和对甲状腺功能的不想要的影响,特别是在那些患有甲状腺疾病的人中。在美国,国立卫生研究院的指导方针指出,成人碘摄入的安全上限是每天1,100微克碘。根据本发明的方法,当PVP-I浓度为0.5%时,每天四次向成人递送的0.6mL剂量将达到该上限。然而,可从PVP-I制剂获得的碘的全身生物利用度可能显著低于这种计算所指示的水平。主要被吸收并且与血清碘水平和甲状腺功能有关的碘部分,是碘离子。在治疗存在显著的病毒和其他蛋白质物质(特别是糖蛋白粘蛋白)的普通感冒的情况下,从PVP-I释放的任何游离碘的相当大部分将不可逆地结合到蛋白质上,并且不可用于转化为碘离子或随后的通过鼻粘膜吸收到血流中。因此,即使在1.0%PVP-I浓度下,碘化物吸收也不可能达到或超过安全的每日限度。然而,在高度优选的实施方案中,鼻内使用的PVP-I浓度将含有小于0.5%的PVP-I。
本发明的最后一个方面是将PVP-I制剂施用于鼻道而不需要对鼻道进行辅助或外部使用热。鼻热法(Rhinothermy)是最近普及用于治疗感冒的方法,涉及将加热和增湿的空气应用于鼻道。如Aroll报告的("Non-antibiotic treatments for upper-respiratorytract infections(common cold)."Respiratory Medicine 99.12(2005):1477-1484),没有辅助使用杀微生物剂的鼻热法可以有效治疗感冒。PVP-I制剂是热不稳定的,并且其中施用PVP-I制剂的环境的加热可导致制剂的不稳定性,特别是引起不可预测的或升高的瞬时游离碘水平,或以其他方式增加对鼻粘膜的过敏、毒性或其他局部反应。它还可以导致增强的碘吸收,全身毒性和其他不想要的效果。因此,本发明的一个方面是,施用在环境温度,特别是低于100°F进行,并且不使用外部或辅助加热。
总之,本发明认识到并得出以下结论:如实施例1、2、3和4中所概述的,PVP-I对普通感冒的令人惊讶的积极治疗效果可以是几种有益作用的组合的结果,包括(a)如实施例1所述的降低鼻道中的病毒的活性,生存力和/或数量以中断感染周期并去除免疫应答的免疫原性刺激物,(b)免疫细胞生存力的降低导致的细胞免疫应答的直接破坏,和(c)通过细胞或病毒上的结合蛋白的变性或改变来抑制病毒附着到靶细胞。可能存在进一步有助于观察到的PVP-I在治疗感冒中的有效性的其它效应,其在本文中未描述。
此外,本发明认识到脂质体PVP-I制剂不适合用于治疗普通感冒,并且强烈地优选非脂质体PVP-I制剂。此外,本发明认识到,为了有效地构成PVP-I溶液,并且具有足够的抗菌能力以有效地治疗或预防普通感冒,PVP-I的浓度必须大于0.10%。此外,本发明认识到,由于安全性、耐受性和毒性的考虑,制剂中PVP-I的浓度应小于2.5%,优选小于或等于1.0%,更优选小于或等于0.5%。
现有技术公开了使用某些基于碘或PVP-I的制剂用于治疗或预防某些呼吸病症的方法,但是只有一些涉及在治疗或预防普通感冒中使用PVP-I,并且这些公开没有公开或预期本文公开的发明方法。
Picciano的美国专利号6,171,611(通过引用并入本文)公开了碘鼻溶液和通过将溶液施用于受影响患者的鼻孔来预防和/或治疗窦炎或鼻窦炎和相关病症的方法。该参考文献没有公开PVP-I的使用,也没有公开治疗或预防普通感冒。
Leshchiner等人的美国专利申请公开号2006/0280809(通过引用并入本文)公开了PVP-I可用于治疗耳和鼻部感染,并且为此要求保护含有5%至50%PVP-I的药物组合物,所述PVP-I与某些赋形剂,特别是油和某些载体,特别是糖胺聚糖组合。没有公开用PVP-I治疗或预防普通感冒的情况,并且所提出的PVP-I浓度在本发明的范围之外并且已知在鼻道中具有毒性。
Rezakhany的美国专利申请公开号2010/0203166(通过引用并入本文)公开了通过在咽喉中搅拌口腔冲洗液或漱口水或用口腔冲洗液或漱口水漱口并允许蒸气渗透鼻道来抑制呼吸道感染的方法,其中碘可以是口腔冲洗溶液中的成分。它没有提及使用PVP-I的任何组合物或任何鼻内方法用于治疗或预防普通感冒。
Krauser的美国专利号5,038,769(通过引用并入本文)公开了一种用于治疗普通感冒的方法和装置,该方法和装置包括将加热到100°F以上的空气施加到鼻道,然后是在鼻喷雾中的杀微生物剂,其中杀微生物剂可以包含0.5%PVP-I溶液。在所有情况下公开的方法需要预先非有不可地和伴随地将加热的空气施加到鼻道。没有公开在环境温度使用PVP-I制剂而不施加加热的空气。
Fleischer等人的美国专利号7,297,344(通过引用并入本文)公开了用于鼻道的脂质体PVP-I制剂,并且将一种高度优选的用途定义为“局部治疗鼻,口的感染和咽喉”,具体实例包括单纯疱疹病毒感染和与免疫缺陷状态例如HIV和器官移植,急性和慢性喉咽炎,心绞痛和组织修复应用(特别是在功能和美容性组织重塑中)相关的机会性感染。没有公开治疗或预防普通感冒的方法,也没有公开使用除脂质体PVP-I制剂之外的PVP-I制剂。
Hansen的美国专利号6,694,041和相关申请US 2003/0180380A1(通过引用并入本文)公开了通过使用鼻喷雾剂治疗或预防普通感冒的方法,所述鼻喷雾剂包含碘溶液与某些盐的组合。在所有情况下,该专利指定使用碘与其它卤素盐或葡萄糖酸锌组合,并且基于上下文和示例,“碘”是指总碘,特别是碘化物,而不是游离碘。尽管公开了PVP-I作为一些碘的可能来源,但是示例性制剂含有小于0.05%的PVP-I,因此构成碘溶液而不是PVP-I的溶液,并且在治疗或预防普通感冒中是无效的并且在本发明公开的浓度范围之外。该专利仅提供了使用PVP-I治疗普通感冒的建议,但是特别是鉴于示例,其不会使本领域技术人员获得目前要求保护的发明。
总之,本发明描述了用于治疗和预防普通感冒的方法,这些方法没有被现有技术公开或预期。
因此,在第一方面,本发明提供了治疗人类受试者中普通感冒的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含聚维酮碘(PVP-I),其浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v,其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
在第二方面,本发明提供了降低人类受试者鼻道内的病毒的活性,生存力或数量的方法,其中所述病毒是普通感冒的病原体或潜在病原体,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),和其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
在第三方面,本发明提供了减少人类受试者中普通感冒的症状的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
在第四方面,本发明提供了减少人类受试者中普通感冒持续时间的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
在第五方面,本发明提供了降低与人类受试者中普通感冒相关的继发性疾病的风险、发病率或严重性的方法,其中所述继发性疾病选自由以下组成的组:支气管炎,中耳炎和窦炎或鼻窦炎,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。该方面的前提是发现该方法将减少粘液分泌的体积,降低分泌的粘液中所含的感冒病毒的活性、生存力或数量,并且减少存在微生物负载的粘液的时间,这将被本领域技术人员认为,有助于降低病毒迁移到呼吸道中的次要部位(或继发部位)以建立或促进继发性疾病的风险。
在第六方面,本发明提供了降低患有COPD、哮喘、肺气肿或囊性纤维化的人类受试者或具有受损免疫性的个体中与感冒相关的下呼吸道疾病的风险、发病率或严重性的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其他颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。这方面的前提是发现该方法将降低初始感冒的严重性和持续时间,这本身将有助于降低潜在的呼吸道疾病的恶化的风险。另外,和第五方面一样,通过减少分泌的粘液的体积,分泌的粘液中的微生物的活性,生存力或数量,以及存在微生物负载的粘液的时期,该方法将有助于降低病毒迁移到下呼吸道以建立下呼吸道感染的风险。
在第七方面,本发明提供了预防或降低感冒从具有感冒症状的人类受试者传播至未感染的人类受试者的风险的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。这一方面的前提是发现该方法通过减少粘液分泌的体积,粘液中脱落的感冒病毒的活性、生存力或数量,以及存在载有病毒的粘液的传染期,从而减少在感冒期间的病毒脱落。它还将减少促进症状,例如流涕,打喷嚏,咳嗽和症状相关活动如擤鼻涕的传播。
在第八方面,本发明提供了避免或抑制人类受试者中的普通感冒的方法,所述人类受试者可能没有感冒症状但已经暴露于具有感冒的症状的其他人,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。该方面的前提是发现该方法将充分灭活进入鼻道的任何感冒病毒以防止感冒感染的发作,或者该方法将在感染过程的早期阶段消除或充分灭活感冒病毒,从而中止或显著减少感染。
在优选的实施方案中,制剂中PVP-I的浓度为约0.1%至约1.0%,更优选为约0.2%至约0.5%,最优选为约0.2%至0.45%。
在优选的实施方案中,PVP-I的至少70%,优选至少80%,更优选至少90%不与脂质体或其它颗粒载体结合。
进一步优选的是,药物制剂不含脂质体。
在优选的实施方案中,感冒病原体选自由以下组成的组:鼻病毒,人冠状病毒,流感病毒,人副流感病毒,人呼吸道合胞病毒,腺病毒,除鼻病毒以外的肠道病毒,变性肺病毒(metapneumoviruses)及它们的任何组合,特别是鼻病毒。
在另一个优选的实施方案中,药物制剂每天1至12次施用于人类受试者的鼻孔中,对于每次施用制剂,施用于每个鼻孔的药物制剂在约50μL至约1000μL之间。
在另一个优选的实施方案中,所感染的普通感冒症状通常选自由以下组成的组:发冷,头痛,酸痛,持续疼痛,持续钝痛和疼痛,疲劳,鼻漏,打喷嚏,咳嗽,鼻充血,咽喉痛,及它们的组合。
在另一个优选的实施方案中,药物制剂还可以包含选自由以下组成的组的试剂或药剂:减充血剂,抗组胺剂,止痛剂,解热剂,抗炎剂,类固醇,镇咳剂或咳嗽祛痰剂。
在另一个优选的实施方案中,药物制剂可以进一步包含至少一种药学上可接受的稀释剂,赋形剂或载体。通常,药学上可接受的稀释剂或赋形剂是调味剂,甜味剂,着色剂,溶剂,缓冲液,醇,聚合物,表面活性剂或其它稀释剂或赋形剂,其被设计成优化鼻递送,鼻内分布,稳定性,有效性,可接受性,耐受性或制剂的其他有用特征。在制剂中包括脂质体或脂质体形成剂的情况下,在所有情况下,制剂中仅少量PVP-I将被包封在脂质体中。本领域普通技术人员能够确定在该方法所需的用于鼻内使用的药物制剂中使用的载体,稀释剂或赋形剂的合适类型和量。
在另一个优选的实施方案中,药物制剂是选自由以下组成的组的剂型:鼻内溶液,滴剂,喷雾剂,凝胶剂,气溶胶或吸入剂,但可以包括适于施用有效量的PVP-I到鼻道的其他装置、设备或配制剂。
为了更清楚地理解本发明的性质,现在将参考以下非限制性实施例描述其优选形式。
实施例1
为了验证和阐明本发明方法的益处以及建立根据本发明方法的PVP-I鼻用制剂的最佳剂量频率和治疗持续时间,本发明人创建了典型的由HRV引起的普通感冒感染的数学模型,使用来自关于鼻道的HRV感染和普通感冒的症状学的公开信息的变量和假设。该模型在本发明中称为“HRV模型”,并且预测从第一次感染的时刻到随后的九天的时间(其包括HRV感冒的典型总持续时间)内细胞外病毒载量(EVL)。HRV模型基于公开的数据结合关于HRV的复制速率和感染周期的假设,以及关于以下的假设:初始接种物中的病毒数量,细胞再感染率,从每个感染细胞释放的病毒数目以及免疫应答对病毒载量的时机和影响。纳入模型的变量列表如表1所示。
所述模型通过以下被校准:比较来自所述模型的病毒载量推算(projections)的模式和用于HRV感染的病毒载量的典型模式,基于来自四个临床研究的数据,其中在受试者故意感染HRV后随时间测量病毒载量。这些研究(通过引用并入本文)是:Schiff G.等人,“Clinical Activity of Pleconaril in an Experimentally Induced CoxsackievirusA21 Respiratory Infection”Journal of Infectious Diseases,2000,181:20-26;Hayden,F.,等人."Efficacy and safety of oral pleconaril for treatment of coldsdue to picornaviruses in adults:results of 2 double-blind,randomized,placebo-controlled trials"Clinical Infectious Diseases 36.12(2003):1523-1532;Gern J.等人,“Inhibition of Rhinovirus Replication In Vitro and In Vivo by Acid-Buffered Saline”Journal of Infectious Diseases,2007,195:1137-1143;Turner R.等人,“Efficacy of Tremacamra,a Soluble Intercellular Adhesion Molecule 1,forExperimental Rhinovirus Infection:A randomized Clinical Trial”JAMA,1999,Vol281,No 19,pp 1797-1804。
除了在HRV感染的正常过程中预测EVL之外,基于已公开数据的EVL和症状之间的已知关系,将模型设计为预测总体感冒症状的严重性。通过以下校准由模型预测的症状评分:比较来自模型的症状评分推算的模式与HRV感染的症状评分的典型模式,基于来自两个临床研究的数据,其中症状与HRV病毒载量一起评估(Schiff等2000;Hayden等人,2003,在上文均被提及)。
然后将本发明中定义的PVP-I制剂的预期效果施加于HRV模型,其基于PVP-I降低HRV病毒载量的已知能力,病毒在感冒期间的鼻道中对PVP的可能暴露时间,灭活对PVP-I性能的贬低效应和应用不同的日剂量频率,治疗持续时间和在第一症状之后开始治疗之前三种不同的延迟,即24小时,48小时和72小时。该模型预测,PVP-I将对EVL,症状和感冒持续时间具有快速且显著的影响,不管PVP-I是否在第一症状后24、48或72小时使用。显然,PVP-I干预越早,感冒的总持续时间越短,但是与受困于在其必须使用的第一症状之后有限时间窗的抗病毒药物不同,HRV模型令人惊讶地预测,PVP-I没有类似的约束,即使在第一症状之后72小时第一次使用,PVP-I也引起EVL的快速下降,并因此导致与未治疗的感冒相比的计划症状严重性。
基于典型的一组模型假设的EVL和症状的模型预测被显示在图1和图2中。仅有在第一症状后24小时开始的治疗数据被显示在图1和图2中,因为24小时延迟被认为反映了受试者首次注意到感冒症状后治疗开始时的预期正常和实际延迟。图1显示,与未治疗的受试者的典型病毒载量(EVL)数据相比,在第一症状后24小时和之后每天约4次用PVP-I治疗的受试者鼻子中的计划病毒载量作为时间的函数。
如图1所示,HRV模型预测病毒载量的初始下降,随后是反映每次施用后EVL的立即下降的“锯齿”模式,随后是一系列病毒再生发作,因为新病毒从PVP-I施用之间的经感染的细胞被释放。根据HRV模型,通过在感冒第一症状之后24小时应用PVP-I,可以中断EVL的增长,EVL将保持被抑制,然后将减少至接近零并且鼻脱落有效地停止在3天内。与这形成对比的是,未治疗的HRV感冒的持续脱落的长达3周。
预测的症状严重程度图显示在图2中。HRV模型预测,通过防止EVL中的初始峰并且重复降低剩余的EVL,与未治疗的感冒相比,PVP-I将快速降低症状严重性,并且如果在第一症状后24小时使用,将使得感冒的总持续时间从治疗开始后的平均7天缩短到少至2-3天。
在HRV模型中评估四次每日剂量的替代剂量方案,模型包括更长的治疗方案和更攻击性的初始治疗方案,其初始每小时施用PVP-I鼻喷雾剂,随后每日施用4次。根据HRV模型,长于5天的方案治疗似乎没有提供什么益处。然而,更攻击性的初始每小时治疗预测在症状的解决方面稍微更快速的结果。
实施例2
通过使用含有7.5%PVP-I的市售PVP-I制剂进行实验。通过以下制备用于实验的鼻喷雾制剂:使用0.67mL的市售制剂并将其与20mL盐水(约1:30稀释度)混合,以产生0.25%PVP-I,其在标准减充血型鼻喷雾瓶中,所述瓶容量约25mL,其每个泵动作输送大约100微升(μL)。在本实验的上下文中,该药物制剂可以称为“PVP-I NS”。
本发明人已知的另外健康的并且最近得过感冒的四个成年人同意参与。其中三个人有发生在春季或秋季的感冒,所以所述感冒很可能是由HRV引起的。第四人在冬季期间患感冒,并且其表现出比典型的HRV感冒更严重的初始症状,因此基于这两种原因,所述感冒可能是由冠状病毒,流感病毒或RSV引起的。两个怀疑的HRV感冒受试者,被指示每个鼻孔喷雾三次喷射(约300微升),每天四次,持续四天。指示第三HRV人在前四小时每小时使用相同剂量的PVP-I NS,然后每天四次,共四天。类似地指示具有疑似的非HRV感冒的人在前4小时每小时使用PVP-I NS,然后每天4次,共4天。
每个人在他们首次注意到感冒的症状后大约24小时开始治疗。参与者完成每日症状日记并根据公开和接受的方法报告五种局部症状(流鼻涕(鼻漏),咳嗽,打喷嚏,充血,咽喉痛)和三种全身性感冒症状(不适,头痛和发冷(chills))。(Jackson,G.,等人"Transmission of the common cold to volunteers under controlled conditions:I.The common cold as a clinical entity."AMA archives of internal medicine101.2(1958):267-278)。在治疗的四天期间,然后在第五天的早晨,恰在每个剂量的PVP-INS之前,报告症状。
尽管本研究不是安慰剂对照临床试验,但是已公开的安慰剂结果数据可获自对照和盲式普通感冒研究,其提供了对比较性能的有用指导。在这种情况下,安慰剂/未治疗的数据来自Eccles等人("Efficacy and safety of an antiviral Iota-Carrageenannasal spray:a randomized,double-blind,placebo-controlled exploratory study involunteers with early symptoms of the common cold."Respiratory Research 11(2010):108),对评分方法的差异进行调整。
在实验中使用的产品性能的关键度量是:(a)总症状评分(TSS),其计算为8个局部和全身症状的症状评分的平均每日总和,和(b)至疾病缓解的时间(TAI),通过到达一个时间点的时间(以天为单位)来确定,在所述时间点没有流鼻涕(鼻漏),并且在严重性方面没有评分高于“轻度”的其它症状。TSS已经在一些感冒治疗研究中用作建立治疗功效的主要终点,包括如上述Eccles等人(2010)所述的角叉菜胶鼻喷雾剂作为感冒治疗的公开研究。至疾病减少的时间被用作抗病毒药物pleconaril的III期普通感冒研究中的主要终点,如Hayden等人(2003)(先前在本文中引用的)所述。
对于受试者1,TSS在治疗的第一天开始增加,但在第一天结束时快速下降,并且与第1天相比在第2天结束时显著减少。到第3天,实际上所有症状都消退。对于受试者2,TSS在第2天结束时下降到初始水平的约一半,并且实际上所有症状到第4天都消退,尽管另外两天存在持续的无损害水平的症状学。对于受试者3,在更攻击性的治疗方案中,TSS在第四小时的治疗结束时急剧下降,并且所有显著症状在第二天结束时消退。对于受试者4,其采用更攻击性的治疗方案和具有怀疑的非HRV感冒,感冒症状最初不响应于治疗,TSS在治疗的第一天显著增加。然而,到第二天结束时,TSS已降至TSS峰值水平的25%,到第三天结束时,症状几乎完全消退。
所有参与者发现治疗是可接受的并且没有报告副作用,局部刺激或其它问题。所有参与者表明,他们相信PVP-I鼻喷雾剂在快速消除他们的感冒中是有效的,这与他们对于否则他们的感冒将如何正常进展的预期形成对比。此外,没有参与者患有继发于其感冒的继发性疾病,包括窦炎或鼻窦炎,中耳炎或支气管炎。
显示在研究过程中由每个受试者报告的TSS结果的图被显示在图3-6中。这些数据显示三种疑似的HRV感冒的一致模式,尽管在采用更攻击性的治疗方案的受试者3的情况下,感冒症状的减轻明显更快。受试者4的数据表明更具抗性的感染,其在第1天最初不响应治疗,但是到第2天结束时是无损伤性的,之后迅速消退。这与许多非HRV感冒相一致,所述非HRV感冒可以具有比HRV感冒更严重和棘手的症状。
图7和表2显示四个受试者中的每一个的平均每日TSS,与之形成对比的是典型的未治疗的平均每日TSS数据,其是从公开的研究中汇集的。这些数据显示,与未经治疗的感冒的公开数据相比,PVP-I NS有效地减少感冒症状,与典型的未治疗的症状评分相比,到治疗的第2天平均每日TSS平均减少57%,并且几乎所有症状都到第3或4天消退,与之形成对比的是未治疗的感冒的最多8天。
表2.采用PVP-I NS的平均每日TSS减少
将TSS数据与对于角叉菜胶鼻喷雾剂所报道的TSS数据进行比较,对不同的评分方法进行标准化调整。在本文已经提及的Eccles等人(2010)报道的角叉菜胶研究中,作者使用第2、3和4天的TSS的总和作为其主要终点,并且针对这一点,角叉菜胶鼻喷雾剂提供了症状严重程度的总体降低约25%,其相对于安慰剂。针对相同的终点,本研究中PVP-I NS的症状严重程度的降低为74%。
尽管TSS是用于比较治疗的有用的量度,但是它不被一些监管机构认为是有效的临床终点,因为它是八个不同症状的得分(评分)的非加权合成。更有效的量度被认为是至疾病缓解(减轻)的时间(TAI),即感冒持续时间,其是由Hayden等人(2003)(本文前面引用的)描述的pleconaril三期研究中的主要终点。在目前的研究中,PVP-I NS平均在2.3天中消退了感冒的症状,而对于pleconaril而言为6.3天,而对于安慰剂而言为7.3天,与安慰剂相比,差异为PVP-I NS的5.0天或感冒停留时间减少68%。
总体上,研究中获得的结果表明鼻内PVP-I在治疗普通感冒中是有效的。此外,如图3-5所示的对疑似HRV感冒的治疗效果的模式通常与HRV模型的预测一致,并且支持以下主张:PVP-I部分地通过EVL的降低来中断感染循环并去除免疫应答的免疫原性刺激物来发挥作用。此外,症状的总体显著减少和感冒持续时间的突然缩短(包括对于第1天后的受试者4)可以与其它PVP-I效应一致,其它PVP-I效应包括通过以下来破坏免疫应答:免疫细胞的生存力的降低,以及/或信号蛋白例如细胞因子的变性,和/或通过结合或受体蛋白的变性或改变来抑制病毒附着到靶细胞。
实施例3
本发明人已知的一名成年男性人员评价了预防性地使用PVP-I NS的性能,PVP-INS作为在十八个月期间内避免感冒的方法。个体通常每年经历多达6次明显感冒,其中“显著”感冒被认为是其中症状导致日常活动受损和否则满足普通感冒标准的感冒。这个人使用PVP-I NS 18个月,包括两个冬季,在这段时间里他通常总共将会经历至少八次感冒。
他使用与实施例2中的治疗实验中使用的相同的PVP-I NS制剂。仅当他在家里,工作,旅行或其他地方遇到某人时使用该产品,该人显示例如流鼻涕(鼻漏)、打喷嚏或咳嗽的感冒症状。他被指示在每次相遇后每天使用PVP-I NS两次,持续五天。向该人提供商业7.5%PVP-I制剂,盐水溶液和空的25mL鼻喷雾瓶的供应。在每次与疑似感冒患者相遇后,该人通过用盐水稀释PVP-I制剂1:30并将稀释的溶液倒入清洁的25mL鼻喷雾瓶中,制备约20mL的PVP-I NS。然后将新鲜制备的溶液在遭遇后每天使用两次,持续五天。在每五天时间段的结束时,丢弃鼻喷雾装置中的稀释的PVP-I NS,并清洁装置。在此期间,他被指示记录他经历的任何感冒的症状。
在研究期结束时,该人报告他在18个月期间仅经历了一次明显的感冒,并且没有经历过包括支气管炎、窦炎或鼻窦炎或中耳炎的继发性疾病,尽管该人过去通常患有支气管炎或窦炎或鼻窦炎作为感冒的后遗症。在显著感冒的一个例子中,在第一次注意到感冒症状之前的三天期间,他没有观察到或注意到与具有感冒的另一个人的任何遭遇,因此没有使用PVP-I NS。然而,他报告说,在注意到他的感冒症状后的12小时内,他开始每天使用PVP-I NS四次,并且在几天内感冒感消退,并且仅仅引起日常活动的中度损伤仅约一天或两天。这些结果与实施例2中的结果一致。使用者认为PVP-I NS的使用大大降低了他在治疗期间获得感冒的风险并且达到一次感冒发生的程度,症状得到极大改善并没有发生继发性疾病。
尽管是单个人的情况,但本研究支持以下这样的建议:在遇到具有感冒症状的人之后每日两次或更频繁地使用PVP-I NS将有助于该人避免感冒并且降低该人感冒的发生率或严重程度。然而,这样的方案不可能避免或防止使用者中的所有感冒,因为人们并不总是意识到感冒病毒的存在。因此,人们可能不知不觉地触摸污染的表面或呼吸污染的气溶胶,而实际上没有观察到具有明显的感冒症状的另一个人。看起来,这发生在研究期间观察到的单次严重感冒中。该实施例还支持以下这样的主张:使用本发明的方法将降低与普通感冒相关的继发性疾病(例如支气管炎,中耳炎和窦炎或鼻窦炎)的风险、发病率或严重性。
实施例4
使用如实施例2中所述的PVP-I NS制剂进行实验。本发明人已知的并且是正常感冒患者的两个成年人同意参与实验,实验被设计用于测试PVP-I鼻喷雾在感冒第一症状施用时的减少或预防感冒症状的有效性,与在实施例2中报道的实验相反,其中受试者需要在开始治疗之前在第一症状之后等待24小时。受试者以下称为受试者1和受试者2。
研究进行超过一年。在该期间的任何时间,如果任一受试者开始经历感冒的症状并且确信症状是感冒的那些,则指示他们准备并开始使用PVP-I NS。在第一次施用后,指导他们每天施用该产品四次,共五天,或总共约20次施用。然而,在这种情况下,在实际频率和应用数量方面允许一些灵活性。与实施例2不同,受试者被要求使用该产品五天而不是四天,因为它们将在整个症状周期中早一天有效地开始。与实施例2不同,要求受试者在五天治疗完成后持续报告症状两天,或总共七天。在所有其他材料方面,方案和报告与实施例2中报道的实验相同。
在该实验中测试的假设是,如果实施例1中描述的HRV模型有效,则PVP-I NS在感染的第一体征(其通常在病毒感染在鼻道中开始后大约24小时)的施用在鼻部应当在感染有机会发展之前抑制病毒载量,并且这样做将(a)防止感冒综合征状完全发展,和(b)更显著地减少总体感冒症状,与第一症状后24小时起始PVP-I NS治疗相比,如实施例2,当感染和感冒症状已经盛行且综合征状接近完全发育时。
使用TSS作为主要终点。与实施例2不同,TAI是不可测量的,因为由于PVP-I NS治疗,在任何情况下疾病症状没有达到可用作有效测量疾病缓解的基准。在这种情况下发现用于评估疾病严重性的一个基准是,疾病是否达到损害水平,其对于实验目的被定义为大于4的TSS。
受试者1在该期间仅感染一次感冒,而受试者2经历三次。所有四个感冒都发生在非冬季(两个在秋天,两个在春天),表明在所有情况下致病病毒可能是HRV。图8-11显示了两个受试者针对四次感冒报告的TSS数据。每个TSS数据点基于症状日志(日记)报告,其在每个特定时间,通常在每次PVP-I NS施用之前立即。在每种情况下,向下箭头指示每个PVP-I NS施用的近似时间。
受试者1:对于受试者1/感冒1,以下称为S1/1,该人在五天内使用鼻喷雾剂共施用21次。PVP-I NS施用几乎立即将症状抑制到无损害水平,即TSS得分(评分)为4或更低。然而,症状在第5天上升到超过损伤水平,之后快速下降,感冒在第7天结束时完全消退,之后没有症状复发。
受试者2:第二受试者经历三次感冒,以下分别称为S2/1,S2/2和S2/3,TSS结果分别如图9、10和11所示。对于S2/1,如图9所示,该人在五天内使用了20次施用,并且每天施用该产品四次。在这种情况下,症状虽然在前四天内可察觉,但从未上升到损害水平,并在第5天消失。受试者说他们知道他们在五天内感冒,但症状保持在低水平,并且处于没有损害他们日常活动的阶段。
对于S2/2,如图10所示,该人也在5天内施用PVP-I NS 20次,但是频率不如S1/1或S2/1一致。因为他们的感冒症状首次出现在第一天下午晚些时候,他们在该天两次施用治疗,次日施用六次治疗。到第3天上午,受试者确信他们没有感冒,因此减少施用至每天一次。令人惊奇的是,在第5天的早晨,即最后观察到症状后58小时,轻微局部症状(打喷嚏,流涕,充血)返回,此时受试者每小时施用PVP-I NS治疗,持续4小时,症状再次迅速消失。症状然后在第二天早上再次出现(充血,流涕),因此受试者再次每小时使用PVP-I NS治疗,持续三小时,症状最终消失而没有复发。再次,PVP-I NS在整个感冒过程中将症状抑制到无损害水平。
对于如图11所示的S2/3,受试者在5天内施用PVP-I NS 17次。症状在约48小时后消失,但是类似于S2/2在接下来的几天中几次重新出现,每次在这种情况下在仅一次施用PVP-I NS后消退。
在该实验中,TAI(至疾病缓解的时间)评估是不可能的,因为PVP-I NS干预主要防止综合征状在第一种情况下完全发育。只有一例情况(S2/3)具有符合TAI终点(流涕加任何其他大于轻度的症状)定义的“疾病”标准的症状,因此测量疾病缓解对于所有实际目的是不可能的。在四个病例中,没有一个受试者经历任何继发性疾病,例如支气管炎,窦炎或鼻窦炎或中耳炎,并且没有报道对PVP-I NS制剂的任何敏感性反应,刺痛或其他不耐受。
图12和表3显示四个受试者中的每一个的平均每日TSS,与其形成比较的是典型的未治疗的平均每日TSS数据,其是从公开的研究(特别是Eccles等人(2010),其已经在本文中被引用)收集和外推的。这些数据显示,PVP-I NS当在感冒的第一征候使用时,在治疗感冒中总体有效,伴有到治疗的第2天的平均每日TSS平均减少89%,与之形成比较的是典型的未治疗的症状评分,并且实际上所有症状到第3天或4天消退,与之形成比较的是未治疗的感冒的最多8天。
表3.使用PVP-I NS的平均每日TSS,0小时开始治疗
图13显示实施例2和4的比较平均平均每日TSS数据。在曲线下面积(AUC)的基础上,开始治疗后8天的AUC差异为治疗在第一症状后24小时开始时的77%,与之形成相比的是,在症状首次出现时开始治疗的相同8天时间的92%。
该实验证明了本发明的几个重要特征。首先,其提供了本发明方法的有效性的进一步证据,特别是避免或抑制人的普通感冒的方面,所述人已经暴露于感冒病毒但尚未经历症状或在该实施例中具体评估的,具有感冒发展的第一体征。其次,当在感冒第一体征使用时PVP-I NS的改善的有效性与其在第一症状之后24小时使用相比,与实施例1中的HRV模型一致。第三,症状在用PVP-I NS治疗的停止或频率的降低后经常返回的事实指出,施用频率和本发明方法的其它方面的重要性。第四,它证明了该方法在预防继发性疾病如支气管炎,窦炎或鼻窦炎和中耳炎方面的有效性。
本发明的优点
尽管存在近半个世纪的研究,没有有效的治疗或预防可用于普通感冒。普通感冒仍然是影响人类的最常见的疾病,每年导致大量发病,个人痛苦,住院,生产力损失,医疗系统负担和成本,并导致全球增加抗生素耐药性的危机。本发明公开了采用PVP-I用于鼻内使用的新方法,其在治疗感冒以及预防感冒中是安全和有效的,如通过减少感冒症状和缩短感冒症状的总持续时间来测量的。
所述方法具有工业实用性,用于制备用于治疗和预防普通感冒的商业产品。基于本发明的商业产品可以以相对低的成本容易地获得,并且第一次将提供有效地治疗和预防感冒的产品,并且所述产品显著减少对医生的感冒的呈现数量,从而减轻医生的负担并腾出他们的时间以解决全世界老龄人口日益增长的需求。此外,它将减少与这种协商的支付或报销相关的患者或政府的成本。此外,它将大大降低对于感冒和相关继发性疾病如支气管炎、中耳炎和窦炎或鼻窦炎的抗生素的开具处方,从而不仅进一步降低患者和报销成本,而且重要的是,显著导致降低的抗生素耐药性并允许珍贵的抗生素被保留以用于严重的细菌性疾病。此外,它将降低与严重的下呼吸道疾病和恶化相关的风险,成本,发病率,痛苦和住院,恶化作为在易感个体中的感冒后遗症而发生,例如患有哮喘,囊性纤维化,肺气肿和COPD的那些患者,以及那些具有受损免疫性的患者。最后,它将减少一般人口与感冒相关的生产力损失和总体发病率和痛苦,并可能首次治愈影响人类的最普遍的疾病。
公开的用于治疗和预防的方法的有效性不取决于导致或潜在地导致感染特定生物体或生物体的遗传或抗原组成。所述方法不引起副作用,耐受性良好,并且对于感冒的治疗,可以与用于感冒的常规治疗或缓解措施(例如抗组胺剂,减充血剂,止痛剂,止咳药和其它药物)一起使用,以进一步增强方法的有效性。
本文示例性描述的本发明可以在没有本文未具体公开的任何一个或多个元素,一个或多个限制的情况下适当地实施。因此,例如,术语“包括”,“包括”,“含有”等将被广泛地且无限制地理解。另外,本文中采用的术语和表达已经用作描述性而不是限制性术语,并且在使用这些术语和表达时不排除将来示出和描述的任何等同物或其任何部分,并且被认可的是,在所要求保护的本发明的范围内的各种修改是可能的。因此,应当理解,虽然本发明已经通过优选实施方案和任选特征具体公开,但是本文公开的本发明的修饰和变化可以由本领域技术人员采用,并且这样的修饰和变化被认为是在本文公开的本发明的范围内。本文已广泛且一般性地描述了本发明。落入本一般公开范围内的每个更窄物质种类和亚属分组也形成这些发明的一部分。这包括每个发明的一般描述,具有从该属除去任何主题的附带条件或否定限制,而不管所排除的材料是否具体存在于其中。
另外,在以马库什组描述本发明的特征或方面的情况下,本领域技术人员将认识到,本发明也因此根据马库什组的成员的任何个体成员或亚组来描述。还应当理解,上述描述旨在是说明性的而不是限制性的。在回顾上述描述时,许多实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。因此,本发明的范围不应当参考上述描述来确定,而是应当参考所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。所有文章和参考文献,包括专利出版物的公开内容通过引用并入本文。
Claims (24)
1.一种治疗人类受试者中普通感冒的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且低于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
2.一种降低人类受试者鼻道内的病毒的活性、生存力或数量的方法,其中所述病毒是普通感冒的病原体或潜在病原体,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
3.一种减少人类受试者中普通感冒的症状的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
4.一种减少人类受试者中普通感冒持续时间的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
5.一种降低与人类受试者中普通感冒相关的继发性疾病的风险、发病率或严重性的方法,其中所述继发性疾病选自由以下组成的组:支气管炎,中耳炎和鼻窦炎,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
6.一种降低患有COPD、哮喘、肺气肿或囊性纤维化的人类受试者或具有受损免疫性的个体中与感冒相关的下呼吸道疾病的风险、发病率或严重性的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
7.一种预防或减少普通感冒从具有普通感冒症状的人类受试者传播至未感染的人类受试者的风险的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
8.一种避免已经暴露于具有感冒症状的其他人的人类受试者中普通感冒的方法,所述方法包括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道,所述药物制剂包含浓度大于0.10%w/v且小于约2.5%w/v的聚维酮碘(PVP-I),并且其中至少50%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合,并且其中普通感冒的病原体或潜在病原体是病毒。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中施用于鼻道的药物制剂中的PVP-I浓度为约0.1%至约1.0%w/v。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中施用于鼻道的药物制剂中的PVP-I浓度为约0.2%至约0.5%w/v。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中施用于鼻道的药物制剂中的PVP-I浓度为约0.2%至约0.45%w/v。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中至少70%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中至少80%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中至少90%的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述药物制剂不含脂质体。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述药物制剂被施用于人类受试者的鼻孔,每日1至12次。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其中在每次施用所述制剂时,将约0.05mL至约1.0mL的所述药物制剂施用于所述人类受试者的每个鼻孔。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体选自由以下组成的组:鼻病毒,人冠状病毒,流感病毒,人副流感病毒,人呼吸道合胞病毒,腺病毒,除了鼻病毒以外的肠道病毒,变性肺病毒,及它们的任何组合。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述普通感冒的病原体或潜在病原体是人鼻病毒。
20.根据权利要求3所述的方法,其中所述普通感冒症状选自由以下组成的组:发冷,头痛,持续疼痛和疼痛,疲劳,鼻漏,打喷嚏,咳嗽,鼻充血,咽喉痛,及它们的组合。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中所述药物制剂是选自由以下组成的组的剂型:鼻内溶液,滴剂,喷雾剂,凝胶剂,气溶胶和吸入剂。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述药物制剂还包含至少一种选自由以下组成的组的试剂或药剂:减充血剂,抗组胺剂,止痛剂,解热剂,抗炎剂,类固醇,镇咳剂和咳嗽祛痰剂。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述药物制剂还包含至少一种药学上可接受的稀释剂,赋形剂或载体。
24.根据权利要求23的方法,其中所述稀释剂,赋形剂或载体是调味剂,甜味剂,着色剂,溶剂,缓冲剂,醇,聚合物,表面活性剂或其它稀释剂或赋形剂,其设计为优化制剂的鼻递送、鼻内分布、稳定性、有效性、可接受性、耐受性。
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