TW202237079A - 用於治療或預防冠狀病毒感染和污染的陽離子表面活性劑,特別是月桂醯精胺酸乙酯lae® - Google Patents
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Abstract
Description
本發明涉及式(1)的陽離子表面活性劑,特別是式(2)的月桂醯精胺酸乙酯LAE®用於預防或治療冠狀病毒感染的用途,並且涉及用於治療或預防此類感染的方法的組合物。
下式(1)的陽離子表面活性劑是已知的消毒劑和防腐劑。
(1)
其中:
X
-是Br
-、Cl
-或HSO
4 -、衍生自有機酸或無機酸的抗衡離子或基於酚類化合物的陰離子;
R
1是來自8至14個碳原子的飽和脂肪酸或羥基酸的直鏈烷基鏈通過醯胺鍵與α-胺基酸基團鍵合,
R
2是1至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈,或芳基,
R
3是
或
並且n可以是0至4。
已知用於抗微生物防護的式(1)的優選物質是衍生自月桂酸和精胺酸的陽離子表面活性劑,特別是式(2)的月桂醯精胺酸乙酯鹽酸鹽,下文稱為LAE®。該化合物也被稱為「L-精胺酸-N
α-月桂醯-乙酯單鹽酸鹽」、「乙基-Nα-月桂醯-L-精胺酸鹽酸鹽」或「月桂醯精胺酸酯」。CAS號為60372-77-2。其化學結構如下式(2)所示。
(2)
已知式(1)的化合物(特別是式(2)的LAE®)具有針對某些特定病毒的活性,即流感病毒(
Influenza virus),特別是引起禽流感的正黏液病毒科(
Orthomyxoviridae)的甲型流感病毒(
Influenza A virus)和副黏液病毒科(
Paramyxoviridae)的副流感病毒(
Parainfluenza virus)、牛痘病毒(
Vaccinia virus)、單純皰疹病毒(
Herpes simplex virus)和牛副流感病毒(
Bovine Parainfluenza virus)(WO 2008/014824),並且具有針對不同微生物的活性,例如細菌、真菌和酵母。
WO 2008/095534公開了一種掩味組合物,包含式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®),並且提及了LAE®針對牛痘病毒、單純皰疹病毒和牛副流感病毒的抗病毒活性。
已知式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)在食品和飼料製劑中用作抗細菌、真菌和酵母的防腐劑。
已知式(1)的化合物(特別是LAE®)對動物和人來說是安全的。已經研究了上述式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)在大鼠中的代謝,並且這些研究顯示其在大鼠體內可快速吸收並代謝成天然存在的胺基酸和脂肪酸月桂酸,並最終以二氧化碳和尿素的形式排出。毒理學研究表明LAE®對動物和人完全無害。
已知本發明的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)和相關產品特別適合用作化妝品製劑(WO 03/013453)和口腔護理配方(WO 2009/101115)中的防腐劑。
ES-A-5124643和WO 96/21642、WO 01/94292和WO 03/064669中描述了式(1)的化合物的一般製備。
LAE®由Laboratorios Miret S.A(LAMIRSA)生產,並由VEDEQSA以商標Mirenat®和Aminat®銷售。
已知LAE®可用於消毒劑以及化妝品配方和製劑,這些消毒劑以及化妝品配方和製劑可應用於表皮、毛細管系統、嘴唇、指/趾甲、外生殖器或牙齒和口腔黏膜,以清潔、增香或改變其外觀和/或保護身體健康。
對於式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®),已有充分記錄顯示其具有針對其它微生物例如真菌和酵母的抗菌活性和生物活性。WO 2008/014824中公開了陽離子防腐劑針對特定病毒(即1型單純皰疹病毒、牛痘病毒(正痘病毒屬,
Orthopoxvirus)和3型牛副流感病毒(ATCC VR-281))的活性。測試了濃度為200 ppm的LAE®水溶液,並且證實LAE®在5分鐘和60分鐘後有效。在5分鐘和60分鐘後,均沒有檢測到殘留病毒。通過測定TCID
50的定量試驗確定了病毒顆粒的數目。在WO 2008/014824中測試的所有病毒均是包膜病毒。
迫切且長期需要用於治療病毒感染的安全且有效的產品。病毒感染在全球範圍內爆發,說明了有效治療和預防疾病傳播的複雜性。最近冠狀病毒SARS COVID-19的爆發,導致迫切需要對限制傳播和疾病的最佳工具進行研究。
嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2(
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2),此前稱為「2019新型冠狀病毒」,簡稱冠狀病毒。也被稱為人冠狀病毒2019(HCoV-19或hCoV-19)。世界衛生組織於2020年1月30日宣佈因HCoV-19而爆發國際關注的突發公共衛生事件,並於2020年3月11日宣佈爆發疫情。由該病毒引起的疾病被稱為SARS COVID-19或簡稱為COVID-19。
目前爆發的2019冠狀病毒疾病(COVID-19)所涉及的病原體SARS-CoV-2(乙型冠狀病毒屬,
Betacoronavirus)屬於冠狀病毒科(
Coronaviridae),其為一大類有包膜的正單鏈RNA病毒)。
對造成2002年至2004年SARS爆發的病毒株的天然宿主進行研究後,發現了許多類似SARS的蝙蝠冠狀病毒,大多數來源於菊頭蝠科的菊頭蝠屬(
Rhinolophus)。系統發育分析指出從中華菊頭蝠(
Rhinolophus sinicus)中提取的樣品與SARS-CoV-2有80%的相似性。系統發育分析還指出從雲南省收集的一種來自中菊頭蝠(
Rhinolophus affinis)的病毒(被稱為RaTG13)與SARS-CoV-2有96%的相似性。蝙蝠被認為是SARS-CoV-2最可能的天然宿主,但是蝙蝠冠狀病毒和SARS-CoV-2之間的差異表明人類是通過中間宿主感染的。儘管研究已經提出了一些可能的候選中間宿主,但是其數量和種類仍然不明。將近一半的菌株基因組具有與已知親屬不同的系統發育譜系。
人冠狀病毒229E(
Human Coronavirus 229E,HCoV-229E)是一種感染人和蝙蝠的冠狀病毒(
Coronavirus),而嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)展示了同樣的對外部影響的敏感性。本領域認為,人冠狀病毒229E(HCoV-229E)是一個用於測定化合物針對嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的生物活性的良好模型。(參見ECDC技術報告「Interim guidance for environmental cleaning in non-healthcare faciliteis exposed to SARS-CoV-2」,2020年2月18日,歐洲疾病預防控制中心,斯德哥爾摩,2020年;又例如M.Saknimit等人,「Virucidal Efficacy of Physico-chemical Treatments against Coronaviruses and Parvoviruses of Laboratory Animals」,《實驗動物》,1988,第37卷第3期,第341-345頁,具體見第344頁右欄);R. L. Hulkower等人,「Inactivation of surrogate coronaviruses on hard surfaces by health care germicides」,《American Journal of Infection Control》,2011年,第39卷第5期,第401-407頁;S. A. Sattar等人,「Chemical disinfection of non-porous inanimate surfaces experimentally contaiminated with four human pathogenic viruses」,《Epidemiology and Infection》,1989年,第102卷第3期,第493-505頁);J. Signer等人,「in vitro virucidal activity of Echinaforce®, an
Echinacea purpureapreparation, against coronaviruses, including common cold coronavirus 229E and SARS-CoV-2」,《Virology Journal》,2020年,第17期,第136頁;Y. Xian等人,「Bioactive natural compounds against human coronaviruses: a review and perspective」,《Acta Pharmaceutica Sinica B》,2020年,第10卷第7期,第1163-1174頁。
Signer等人(見上文)在第2/3頁公開了由於HCoV-229E是引起季節性感冒的冠狀病毒株的一種典型代表,他們使用該病毒株研究了Echinaforce®對冠狀病毒的一般活性,從而填補了松果菊(
Echinacea purpurea)對典型感冒病毒的其他抗病毒作用的空白。該文獻在第7/11頁的第17-22行進一步公開了已經觀察到Echinaforce®針對這些病毒的殺病毒活性。結果發現,該藥物對MERS_CoV和SARS-CoV-1的效果與對HCoV-229E效果相當,在50µg/mL下處理後可使病毒完全失活。
V.B.O'Donnell等人,「Potential Role of Oral Rinses Targeting the Viral Lipid Envelope in SARS-CoV-2 Infection」,《Function》,2020年,第1卷第1期,第1至11頁公開了並非所有包膜病毒都是相同的,皰疹、流感和麻疹病毒被認為比人冠狀病毒更不穩定,人冠狀病毒可在無生命的表面上保持長達5天。因此,研究需要特別關注冠狀病毒。需要使用脂質組學質譜法來確定SARS-CoV-2脂質組的具體組成。研究應在體外和體內確定乙醇或其它試劑對纖突蛋白本身感染活性的影響。人呼吸道冠狀病毒229E是一種適用於體外檢測的病毒,廣泛用作人冠狀病毒的替代物,但僅需採取2級生物安全措施,並且其複製和傳播條件已經完善地建立。這一病毒株能很好地代替致病性冠狀病毒,且不像SARS-CoV-2需要3級生物安全措施。
值得注意的是,美國環境保護局(EPA)的列表N
沒有提及LAE®用於表面時對冠狀病毒有效。列表N描述如下:「EPA預期列表N上的所有產品在根據標籤上的說明使用時均能殺死冠狀病毒SARS-CoV-2(COVID-19)」。特別地,EPA的列表N提及了1,2-己二醇、碳酸氫銨、碳酸銨、二氧化氯、檸檬酸、十二烷基苯磺酸、乙醇、戊二醛、乙醇酸、鹽酸、氯化氫、過氧化氫、次氯酸、碘、異丙醇、L-乳酸、辛酸、過氧乙酸、過氧辛酸、酚類、過一硫酸氫鉀複合鹽(potassium peroxymonosulfate)、季銨(例如Maquat®型和Penetone®型)、銀、銀離子、碳酸鈉、過氧碳酸鈉、氯化鈉、二氯異氰酸鈉、二氯異氰酸鈉二水合物、次氯酸鈉、四乙醯乙二胺、百里酚和三甘醇。列表N中提及的季銨為苯紮氯銨、烷基二甲基乙基苄基氯化銨、辛基癸基二甲基氯化銨、二辛基二甲基氯化銨、二癸基二甲基氯化銨、二甲基乙基苄基氯化銨、二甲基乙基苄基氯化銨和一些類似的季銨鹽。
此外,加拿大衛生部的用於抗SARS-CoV-2的硬表面消毒劑的相應列表中提及了葡萄糖酸氯己定和苄索氯銨。加拿大衛生部的冠狀病毒消毒劑清單中也沒有提及LAE®。
世界衛生組織(WHO)推薦的抗病毒消毒劑由83.3體積%的乙醇(96%)、4.17體積%的過氧化氫(3%)、1.45體積%的甘油(98%)和餘量無菌水組成。
S. A. Sattar等人(見上文)發現,經常用於一般硬表面消毒的季銨化合物甚至不能對包膜病毒HPIV-3和人冠狀病毒229E滅活。
E. Statkute等人,「Brief Report: The Virucidal Efficacy of Oral Rinse Components Against SARS-CoV-2 in vitro」,摘要,《bioRxiv》,2020年11月18日,第1-10頁,XP055799087, DOI:10.1101/2020.11.13.381079報告了用於抑制SARS-CoV-2和/或HCoV-229E感染的各種市售漱口水配方的體外測試。該研究中測試的液體製劑之一為「Listerine Advanced Gum Treatment」。據報導,該製劑含0.147重量%的月桂醯精胺酸乙酯鹽酸鹽和23體積%的乙醇。根據該文件,具有月桂醯精胺酸乙酯(LAE)的Listerine Advanced(23%乙醇)可徹底殺滅病毒,病毒滴度減少量大於5-log10。該研究稱,單獨使用<23%的乙醇對病毒感染性沒有影響,且似乎需要加入精油(Listerine Cool Mint)或LAE(Listerine Advanced Gum Treatment)才能獲得最佳效力,且氯己定相對活性較低(減少量<2 log)。
Listerine®漱口水製造商的網站展示了幾種Listerine® Advanced產品,即「Listerine® Advanced White Milder Taste」、「Listerine® Advanced Defence Gum Treatment」以及「Listerine® Advanced Defence Sensitive」。在這些不同漱口水中,僅產品「Listerine® Advanced Defence Gum Treatment」含有LAE®。根據製造商的網站「https://www.listerine.co.uk/products/healthy-gums/listerine-advanced-defenced-gum-treatment#ingredients」,產品「Listerine®Advanced Defence Gum Treatment」,除了含有純淨水、山梨糖醇、甘油、泊洛沙姆407、芳香劑、苯甲酸、三氯蔗糖和苯甲酸鈉之外,還含有濃度為0.147重量%的月桂醯精胺酸乙酯鹽酸鹽(LAE)以及含量未公開的酒精。
T. L. Meister等人,「
Brief Report: Virucidal Efficacy of Different Oral Rinses Against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2」,《傳染病學期刊》,2020年,第1289-1292頁描述了一項研究結果,該研究調查了市售漱口水製劑在模擬鼻咽分泌物的體外條件下殺滅SARS-CoV2特性的效果。在30秒的暴露時間內,幾種市售漱口水均能顯著殺滅SARS-CoV-2。其中一種製劑是Listerine® Cool Mint,其活性成分是乙醇和精油。它可將病毒傳染性降低至背景水準的3個數量級,並且與iso-Betadine®漱口水(活性成分:聚維酮碘)和Dequonal®漱口水(活性成分:地喹氯銨、苯紮氯銨)效果相似。
WO 2011/119517 A2公開了包括陽離子表面活性劑和某些抗微生物劑或防腐劑的對環境有益的組合物。公開的有用陽離子表面活性劑包括LAE®。該文件以一般方式說明了LAE®具有針對冠狀病毒(
Coronavirus,包括SARS-CoV)的活性。根據該文件,LAE®與其他抗微生物劑例如季銨類化合物、酚類化合物或 1,2-甲基-1,2-噻唑酮或與防腐劑例如醇和鏈烷二醇聯用。LAE®的測試報告是針對若干細菌和一些特定病毒,即輪狀病毒(
Rotavirus)和甲型流感病毒(
Influenza A virus)。
令人驚訝的是,發明人發現式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)作為殺病毒劑在很低的濃度及很短的接觸時間內即可對冠狀病毒起抗病毒作用。
因此,可以預期它是一種非常有效的消毒劑/殺菌劑,以從任何類型的表面清除冠狀病毒。
可以進一步預期,它將在化妝品、身體護理和/或口腔護理配方和製劑中作為有效的殺病毒劑。由於冠狀病毒在日常生活中沉積於表皮、毛細管系統、唇、指/趾甲、外生殖器官,或牙齒和口腔黏膜,因此可能出現在這些製劑中。當存在於化妝品、身體護理和/或口腔護理配方中時,陽離子表面活性劑可以防止冠狀病毒傳播。
進一步預期,本發明的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)將是用於預防或治療冠狀病毒感染的殺病毒活性藥物。
令人驚訝的是,可觀察到式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)針對冠狀病毒型的抗病毒活性,並且很短的接觸時間(1 分鐘)足以實現最大效果,具體地,病毒減少量大於4 log
10。這可以被認為是本發明的一個特別令人驚奇的效果,即在如此短的時間後實現優異的抗病毒效果。
西班牙巴倫西亞微生物研究所(Instituto Valenciano de Microbiología)為申請人進行了保密研究並給出了本申請的參考實施例中所記載的研究結果。該研究表明,在30 分鐘的接觸時間內,LAE®在最大測試劑量1000 ppm下對脊髓灰質炎病毒(
Poliovirus,無包膜RNA病毒)
無效,在1000 ppm和500pm濃度下對腺病毒(
Adenovirus,無包膜DNA病毒)和鼠諾羅病毒(
murine Norovirus,無包膜RNA病毒)
有一定的效果,但在較低的50 ppm濃度下對這兩種病毒
無效。
在WO 2008/014824和WO 2008/095534中具體公開了200 ppm濃度的LAE®在5分鐘和60分鐘後可有效殺滅的病毒,均為包膜病毒。
然而,式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)抗冠狀病毒(包膜病毒)的活性如同一研究所為申請人進行的保密研究中所示,研究結果(如下文實施例1所示)顯示其活性
令人驚訝地高,在
最低 50 ppm 的濃度下 1 分鐘即可有效。本領域技術人員無法預期這種極高活性。
本發明提供了以下方面(如所附申請專利範圍中所示):
在式(1)的化合物中,可作為抗衡離子X
-來源的有機酸可以是檸檬酸、乳酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、葡萄糖酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、碳酸、麩胺酸、酒石酸、琥珀酸、其它胺基酸、月桂酸、或脂肪酸(如油酸和亞油酸),而無機酸可以是磷酸、硝酸、或硫氰酸。
可為式(1)的陰離子X
-基礎的酚類化合物是例如丁基羥基茴香醚(BHA)、與BHA相關的丁基羥基甲苯、叔丁基氫醌、或對羥基苯甲酸酯類(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、或對羥基苯甲酸丁酯)。
本發明特別涉及式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)用於處理可能受冠狀病毒污染影響的任何種類的物體和/或表面的用途。此類產品可以是例如溫熱餐具或溫熱液體。待處理的產品可以是用於處理感染病毒的動物的任何設備。在更廣泛的意義上,待處理的產品可以是飼養動物的設施,或自然環境的一部分(例如地面或蓄水池)。進一步地,待處理的產品可以是治療人類的設施(例如醫院或醫療實踐場所(medical practice)),或者可能發生病毒疾病傳播的任何環境(例如辦公樓、公共交通建築和交通工具、運動場所、住宅、電影院等)。
此外,本發明涉及將式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)直接向動物或人給藥以預防或治療冠狀病毒疾病。
根據本發明,感染是由致病因數侵入生物體的身體組織、它們的增殖,以及宿主組織對傳染因數及其產生的毒素的反應。傳染性疾病也稱為可傳播疾病或可傳染疾病,其是由感染引起的疾病。
接觸傳染性疾病可發生傳染。接觸傳染性疾病是可傳播疾病的一個子類,其是通過與患病者的身體接觸、通過與他們的分泌物發生不經意接觸、通過與他們接觸過的物體發生不經意接觸、或者通過空氣傳播途徑等方式而傳染給其他人。
在本發明中,污染是指成分、雜質或一些其它不期望的元素的存在使物料、身體、自然環境、工作場所等損壞、腐蝕、感染、產生不適或惡化。特別地,本發明中意指冠狀病毒的污染。
式(1)的陽離子表面活性劑(特別是式(2)的LAE®)可作為溶液施用。這是一種處理地面、交通工具、醫療設備、動物和人的容易且合適的方式。對於其它應用場合,陽離子表面活性劑可能更適合以固體形式施用,其能獲得同等的效果。
(1)
(2)
優選在使用前將該化合物直接溶解在下列優選的化妝品或食品級溶劑中:水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、其它二醇、二醇混合物以及二醇和水的混合物。如果在特定的pH值下進行處理,則可以推薦使用相應的緩衝溶液。另一方面,陽離子表面活性劑(特別是LAE®)可以作為固體使用。應由固體製劑保護的表面是例如食品、化妝品和/或口腔護理配方和製劑的表面。
通常,食品中陽離子表面活性劑(特別是LAE®)的濃度為1 ppm至10000 ppm之間。濃度範圍優選地為1 ppm至1000 ppm之間,更優選地10 ppm至200 ppm之間,甚至更優選地10 ppm至100 ppm之間。儘管優選的範圍是低濃度範圍,但其在高濃度下使用也較為常見且同樣屬於本發明的範圍。
通常,化妝品製劑中式(1)的防腐劑(特別是LAE®)的濃度為1 ppm至15000 ppm之間。濃度範圍優選地為200 ppm至10000 ppm之間,更優選地500 ppm至10000 ppm之間,甚至更優選地800 ppm至8000 ppm。該用途在更高或更低濃度下均較為常見,且同樣屬於本發明的範圍。
為了避免任何病毒的感染或污染而對產品進行的處理,可能涉及存在濃度約為待保護產品的2 ppm至20000 ppm,優選地100 ppm至10000 ppm,更優選地200 ppm至2000 ppm的式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)。這是與已經描述的用於實現殺微生物作用的濃度類似的濃度。用上述濃度範圍的陽離子表面活性劑處理的產品是例如食品或化妝品。
處理被病毒污染的表面(例如食品製劑表面、食品接觸材料表面、化妝品表面、地面、任何交通工具表面、以及用於處理被病毒感染的人或動物的任何設備、紡織品或醫療設備的表面)需要存在其濃度足以在此類表面處實現所需抗病毒作用的式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)。預期這種濃度水準的範圍為10 ppm至20000 ppm,更優選地50 ppm至10000 ppm,甚至更優選地100至5000 ppm。這些濃度是按照施加於待處理的表面的含有陽離子表面活性劑的溶液的濃度給出的。
對於本發明作為用於皮膚消毒的消毒殺病毒液體或凝膠的用途,陽離子表面活性劑(特別是LAE®)的濃度通常為待保護產品的2 ppm至20000 ppm,優選地50 ppm至10000 ppm,更優選地100 ppm至2000 ppm。
如果用陽離子表面活性劑(特別是LAE®)的固體製劑處理表面,則應使得陽離子表面活性劑(特別是LAE®)施用的量在0.01至1000 mg/dm
2,優選地0.01至100 mg/dm
2,更優選地0.5至100 mg/dm
2,甚至更優選地0.5至50 mg/dm
2,最優選地1至10 mg/dm
2的範圍內。
液體製劑例如飲用液體或天然水源(例如湖泊或池塘)的處理需要存在其濃度水準足以在飲用液體或水中實現所需的抗病毒作用的式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)。預期陽離子表面活性劑的這種濃度水準的範圍為0.2 ppm至20000 ppm,更優選地2 ppm至15000 ppm,甚至更優選地50 ppm至10000 ppm,以及最優選地100 ppm至2000 ppm。這些濃度是根據在待處理的液體或水中的陽離子表面活性劑的濃度提供的。
在液體製劑例如漱口水中,基於總配方的LAE®的濃度優選地為1200 ppm以下,更優選地1000 ppm以下。在液體製劑例如漱口水中,LAE®的濃度下限優選地為50 ppm以上,更優選地為100 ppm以上,最優選地為500 ppm以上。在液體製劑例如漱口水中,LAE®的優選濃度範圍為100至1200 ppm,優選地500至1000 ppm。
動物或人的治療是指以適合陽離子表面活性劑吸收的方式施用陽離子表面活性劑,特別是根據本發明使用的陽離子表面活性劑。式(1)的化合物(特別是LAE®)可通過口服、腸胃外(包括腹腔注射、皮下注射和肌內注射)、或外用(局部,例如直腸給藥、經皮給藥、滴注或經鼻給藥、或作為漱口水)施用。待施用的製劑可以是常規藥物製劑的形式,例如膠囊劑、微膠囊劑、片劑、腸溶劑、顆粒劑、粉劑、丸劑、膏劑、栓劑、混懸劑、糖漿劑、乳劑、液體、噴霧劑、吸入劑、滴眼劑和滴鼻劑。
根據常規方法,可使用常用於製劑的藥學配方的各種有機或無機載體製備上述藥物製劑和化妝品製劑,例如賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖、澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、Aerosil®、滑石、十二烷基硫酸鈉)、矯味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸、橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯紮氯銨)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、其它二醇、二醇的混合物、以及二醇和水的混合物)、基蠟(例如可可脂、白凡士林、聚乙二醇)以及其它合適的載體。
本發明的組合物優選地包括與皮膚、黏膜、毛髮和食物製品的表面相容的介質。除了上述組分外,組合物還可包括礦物油、動物油、植物油、合成油、矽油、蠟、脂肪酸、脂肪酸鹽、有機溶劑、表面活性成分、增溶劑、離子和非離子乳化劑、表面活性劑(例如,聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85)、增稠劑、膠凝劑、羧基乙烯基聚合物(例如,卡波姆)、丙烯酸共聚物(例如,丙烯酸酯和烷基丙烯酸酯)、聚丙烯醯胺、多糖、天然膠(例如黃原膠)、親脂性試劑、改性黏土(例如膨潤土)、脂肪酸金屬鹽、疏水性二氧化矽、聚乙烯、香精、精油、軟化劑、抗氧化劑、螯合劑(例如,EDTA四鈉和四羥丙基乙二胺)、遮光劑、濾光劑(filters)、水溶性或脂溶性著色化合物、天然或合成顏料、以及親水性或親脂性活性成分。
根據本發明,組合物可以是適合於局部或表面應用的不同形式:
a) 單相體系;
b) 兩相體系;
c) 形成多相體系、懸浮液或微乳液的其它體系的組合。
前文提及的組合物可以不同的形式使用,例如泡沫、噴霧或氣溶膠組合物,並且可以含有在壓力下的推進劑。
因此,本發明的組合物可具有霜劑、洗劑、乳液、乳劑、用於皮膚的凝膠或油、美容面膜、鹽、護髮素、凝膠(包括殺菌凝膠)、泡沫/噴霧、沐浴油或淋浴油、皂液或者用於面部和眼睛的化妝品和卸妝品的方面,以及本領域已知的任何其它方面。
根據本發明的預防或治療用途,式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)的劑量應當由實現期望的預防或治療效果所需的劑量來確定。通常,口服或腸胃外給藥的量為0.1 mg/kg至10 mg/kg。通常,用於人體中的劑量可以是0.1 mg至1000 mg/人,優選地0.5至500 mg/人的單位劑量。根據症狀的嚴重程度,可每天給予該劑量1至4次。通常,用於動物中的劑量可以是0.1 mg至100 mg/劑,優選地0.5 mg至50 mg/劑。
本發明的組合物可用於衛生擦手液、衛生洗手液、器械浸泡消毒、通過擦拭、噴霧、浸沒或其它方式進行的表面消毒、以及紡織品消毒。
它們可以應用於醫學上需要消毒的地方,例如醫院、社區醫療機構、牙科機構、學校診所、幼稚園和療養院、工作場所和家庭。它還可以應用於服務業,例如直接為患者提供產品的洗衣房和廚房。
由於式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)已經顯示針對冠狀病毒229E具有驚人的效果,並且由於這種病毒類型被認為是嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)、嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、人冠狀病毒229E(HCoV-229E)或者中東呼吸症候群相關冠狀病毒(
Middle East Respiratory Syndrome-related Coronavirus,MERS-CoV)(特別是SARS-CoV-2)的良好模型,預期式(1)的陽離子表面活性劑(特別是LAE®)針對SARS-CoV-2具有特定抗病毒作用。
通過以下實施例來說明本發明的使用效果。
在本申請中採用歐洲標準EN 14476:2013+A2:2019(E)中給出的定義,其內容以引用方式併入本文。
進行的實驗完全按照在諾羅病毒、脊髓灰質炎病毒和腺病毒情況下的上述標準,並且根據該標準對冠狀病毒進行改編(其中僅指明了脊髓灰質炎病毒1型LSc 2ab(小核糖核酸病毒
Picornavirus)(
Poliovirustype 1, LSc 2ab (
Picornavirus))、鼠諾羅病毒株S99 Berlin(
murine Norovirusstrain S99 Berlin)、5型腺病毒株Adenoid 75(ATCC-VR-5)(
Adenovirus type 5strain Adenoid 75, ATCC-VR-5)以及小鼠細小病毒Crawford株(ATCC VR-1346)(
murine Parvovirus minute virus ,strain Crawford, ATCC VR-1346))。除了病毒的類型,未對EN 14476:2013+A2:2019(E)中描述的步驟進行更改。這一改編由西班牙巴倫西亞微生物研究所(Instituto Valenciano de Microbiología, Bétera (Valencia))指定為DESIN-6225,並據此進行了保密測試。該機構通過了ISO 17025技術認證,並且遵循藥物非臨床研究品質管制規範(good laboratory practices, GLP)。
測試方法的原理如下:
方法為
終點稀釋測試。確定殺死50%的感染宿主細胞或在50%的接種組織培養細胞中引起細胞病變作用所需的病毒量。宿主細胞鋪板,並加入病毒的梯度稀釋液。孵育後,人工觀察並記錄各病毒稀釋液中的細胞死亡率(即感染細胞),結果採用TCID
50方法計算。
在本發明中,具體地,將測試產品(即LAE®)的樣品用硬水稀釋至指定濃度(分別為1000 ppm、500 ppm和50 ppm),並加入到干擾物質(即0.3g/L牛血清白蛋白)溶液的病毒測試懸浮液中。混合物按照以下指定的溫度和接觸時間靜置。接觸時間結束時,取出等分試樣;立即使用冰冷的細胞維持培養基稀釋樣品,抑制該部分中測試產品的殺病毒作用。使用細胞單層將稀釋液轉移到細胞培養單元(在本發明中為12孔微量滴定板)中。通過定量測試(quantal tests)完成感染性測試。孵育後,根據Spearman和Kärber方法計算感染性滴度(病毒滴度)。根據測試產品處理前(病毒對照)後的log
10病毒滴度的差值來計算病毒感染性的減少量。
細胞培養基是Eagle最低必需培養基(MEM培養基,
Eagle's Minimal Essential Medium)或等同物,根據需要添加FCS、抗生素和其它生長因數,按照EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.2.2.10。
生長培養基中添加有10% FCS(胎牛血清),通過向90重量份的MEM中添加10重量份的FCS獲得。
維持培養基用於維持細胞培養代謝但不刺激增殖,添加有2% FCS,通過向98重量份的MEM中加入2重量份的FCS獲得。
接種前,
細胞單層的融合率大於90%。用於病毒滴定的細胞以懸浮液形式用於定量測試(quantal tests),並以一定的密度加入到測試混合物的稀釋液中,以便能夠在至少兩天內在細胞對照中形成單層。
按照EN 12353製備並保存測試病毒及其原種培養物(stock cultures)。原病毒懸浮液在產生高滴度感染性病毒的下述合適的細胞系中繁殖。通過離心(400g
N,15分鐘)分離細胞碎片。該製劑被稱為「
測試病毒懸浮液」。通過定量測試測定的病毒懸浮液的最小滴度理想地為10
8TCID
50/mL。在任何情況下,它都足夠高,至少可以使滴度降低4 log
10來驗證該方法。
腺病毒和
脊髓灰質炎病毒在HeLa細胞中或其它具有適當敏感性的細胞系中繁殖。在本申請中使用了Vero細胞(參考FTVE細胞)。
諾羅病毒在RAW 264.7細胞(ATCC TIB-71)中或其它具有適當敏感性的細胞系中繁殖。在本發明中,使用了英國公共衛生部的RAW 264.7細胞(Raw 264.7 Public Health England cells)。
在本發明中,
冠狀病毒在MRC-5(參考FTMR細胞)中繁殖。
本申請中使用的
腺病毒是5型腺病毒(ATCC VR-5)。本發明中使用的
脊髓灰質炎病毒是1型脊髓灰質炎病毒(ATCC VR-192)。本申請中使用的
鼠諾羅病毒是cepa S99 Berlin。本發明中使用的
冠狀病毒是冠狀病毒229E(ATCC VR-740)。
測試步驟
將1mL干擾物質(牛血清白蛋白,BSA)溶液(0.3g/L BSA)吸取到容器中。加入1mL滴度高到足以至少使滴度降低4 log
10,理想地至少降低10
8TCID
50/mL的病毒測試懸浮液。加入8mL指定濃度的產品測試溶液,並混合。立即啟動碼錶,並將容器置於控制在指定溫度的水浴中。經特定的接觸時間後,測定測試產品LAE®的活性。選定的接觸時間結束時,立即將0.5mL測試混合物吸取至4.5mL冰冷的維持培養基中,並放入冰浴中。在30分鐘內配製該混合物(測試混合物+冰浴)的十倍梯度稀釋液,通過在每次稀釋後更換移液槍頭以避免病毒殘留。孵育後,計算病毒滴度,並由測試產品處理前後病毒的log
10差值來確定病毒感染性的減少量。
測試產物經處理後,用EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.5.2中規定的步驟之一測試
感染性,即在微量滴定板上對
懸浮細胞進行定量測試(終點滴定)、在微量滴定板上對
單層細胞進行病毒滴定、在細胞培養管或培養瓶中對
單層細胞進行病毒滴定、或
噬斑試驗(用於脊髓灰質炎病毒)。在本申請中,所有測試病毒均使用細胞單層進行定量測試2)(在微量滴定板上對單層細胞進行病毒滴定),包括脊髓灰質炎病毒。
在定量測試中,在37±1℃下孵育1小時後,讀取TCID
50試驗結果(組織培養感染劑量),即測定可在細胞培養物中引起
細胞病變作用( CPE )的任何病毒的感染性滴度的步驟。
同時採取了
干擾對照。干擾對照的目的是驗證細胞對病毒感染的易感性不受產品測試液處理的負面影響。根據EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.5.4.2,對使用或未使用產品測試溶液處理的細胞進行比較性病毒滴定,以檢查細胞對病毒的敏感性的減少量。
根據EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.5.5.1,通過在冰冷的培養基(MEM+2% FCS)中稀釋來進行
產物活性抑制效率控制。測試懸浮液的滴度差應為≦0.5 log
10。
根據EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.5.6.1,使用甲醛作為測試系統的對照組進行
病毒滅活的參照測試。該參照測試使用0.7%(m/v)的甲醛,接觸時間為60分鐘,與測試產品LAE®平行進行,用於測試的內部對照。
甲醛溶液的細胞毒性為根據EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.5.6.2測試的有效性的對照。
應根據EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的5.5.7,通過用硬水替換產品測試溶液來對
病毒懸浮液的感染性進行對照。
TCID
50 是病毒懸浮液的50%感染劑量(50%的組織培養感染劑量),也就是,在50%的細胞培養單元中誘導病毒的細胞病變作用(CPE)的病毒懸浮液的稀釋液。使用根據在EN 14476:2013+A2:2019(E)標準的附錄C中所述的
Spearman-Kärber 法獲得的上述測試結果來計算TCID
50。前提條件是使用若干能夠將
所有細胞培養單元的感染控制在
沒有病毒繁殖的稀釋液。通過獲得若干不同的測試結果來計算平均值和標準差。
細胞毒性是指細胞的形態學改變和/或細胞破壞或它們對由測試產品(本發明中為LAE®)引起的病毒繁殖的敏感性降低。
病毒的細胞病變作用(CPE)是由病毒擴增造成的細胞形態的改變和/或細胞破壞。
病毒滴度是存在於細胞培養裂解物或溶液中的每單位體積的感染性病毒的量。
進行感染性測試有兩種選擇,清潔條件或髒亂條件,並且它們的不同點在於白蛋白溶液(干擾物質)的濃度。
清潔條件是指0.3g/L的牛白蛋白(BSA)溶液。根據EN 14476:2013+a2:2019(E)標準,用於本發明的測試中的BSA溶液即為干擾物質。白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質,但在醫院和手術室中則是一種「常見」的污染物。由於殺病毒產品通常用於醫院和手術室,因此在殺病毒活性測試中使用這種干擾物質是有意義的。
髒亂條件是指高濃度牛白蛋白溶液與綿羊紅細胞的混合物。
硬水用於稀釋測試產品,它是一種含有限定量的氯化鎂、氯化鈣和碳酸氫鈉的水(既不是玻璃蒸餾水,也不是軟化水或注射用水),按照EN 14476:2013+a2:2019(E)標準的5.2.2.7的規定製備。
LAE®在該硬水中稀釋時形成
穩定的混合物。這意味著LAE®可溶於硬水,並且測試溶液或固體稀釋物不形成沉澱或雙相混合物。如果測試液體或固體例如不溶於介質(硬水),或產生兩相溶液(例如,有機溶劑不混溶),或在硬水中產生沉澱,則不能進行測試。所得LAE®溶液是透明的。
研究
LAE®
針對冠狀病毒的活性
由西班牙巴賽隆納省特拉薩市的Laboratorios Miret, S.A.提供批號為026297A的LAE®(CAS號60372-77-2),其中LAE®含量為88%。
研究的冠狀病毒菌株是人冠狀病毒229E(ATCC VR-740)。
實驗條件:
根據NF EN 14476:2013+A2:2019的標準,在50 ppm、500 ppm和1000 ppm的濃度下研究LAE®。每次測試中的接觸時間為
1 分鐘,接觸溫度為20 ℃± 1 ℃。使用BSA作為干擾物質在清潔條件下進行測試。孵育溫度為35 ℃± 1 ℃。細胞系是MRC-5(參考FTMR),工作4的等分試樣,傳代第15和17代,工作5的等分試樣,傳代第9代(MRC-5, ref. FTMR, aliquots of work 4, passage 15 and 17, aliquot of work 5, passage 9)。
結果如下表1和圖1所示。
表 1. 在清潔條件下產品
LAE®(批號026297A)針對冠狀病毒229E(ATCC VR-740)的活性結果。
細胞易感性對照(處理細胞和未處理細胞測定的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.57產品活性抑制功效對照(對照病毒和測試懸浮液的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.24NA:不適用;NR:未執行
推薦用於表面的時間:最多5或60分鐘
推薦用於儀器的時間:最多60分鐘
推薦用於衛生擦手護理和衛生洗手的時間:30–120秒之間
當病毒滴度顯示減少量≥4 log
10時,存在殺病毒活性。
PBS:磷酸鹽緩衝液,BSA:牛血清白蛋白
產品 | 濃度 | 干擾物質 | 細胞毒性水準 | 相應時間後的log 10TCID 50 | 1分鐘後的減少量(95%置信區間) | |||
0 min | 1 min | 5 min | 15 min | |||||
LAE® | 1000 ppm | 0.3g/L BSA | 0.5 | - | 0.50 | - | - | ≥ 5.74 ± 0.33 |
500 ppm | 0.5 | - | 0.50 | - | - | ≥ 5.74 ± 0.33 | ||
50 ppm | 0.5 | 1.66 | - | - | 4.58 ± 0.45 | |||
病毒對照 | NA | 0.3g/L BSA | NA | 6,32 | 6,24 | - | - | NA |
甲醛 | 0.7%(m:v) | NA | 0.5 | NR | NR | 3.58 | 2.49 | NA |
甲醛病毒對照 | 0.7%(m:v) | NA | NA | 5.91 | NR | NR | 5.74 | NA |
根據該測試,在清潔條件下暴露
1 分鐘,濃度為1000 ppm、500 ppm和50 ppm的消毒劑產品
LAE® 具有 針對冠狀病毒229E(ATCC VR-740)的殺病毒活性,其濃度為1000 ppm時,減少量≥5.74±0.33 TCID
50,濃度為500 ppm時,減少量≥5.74±0.33 TCID
50,濃度為50 ppm時,減少量為4.58±0.45 TCID
50。
參考例
1
研究
LAE®
針對
1
型脊髓灰質炎病毒的活性
該測試以與實施例1相同的方式進行,但使用1型脊髓灰質炎病毒(ATCC VR-192)。並且接觸時間為
30 分鐘。孵育溫度為37℃±1℃,細胞系是Vero(參考FTVE),工作5的等分試樣,傳代第15和17代(Vero, ref. FTVE, aliquots of work 5, passages 15 and 17)。結果示於表2和圖2。
表 2. 在清潔條件下產品
LAE®(批號026297A)針對1型脊髓灰質炎病毒(ATCC VR-192)的活性結果。
細胞易感性對照(處理細胞和未處理細胞測定的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.42產品活性抑制功效對照(對照病毒和測試懸浮液的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.41NA:不適用;NR:未執行
推薦用於表面的時間:最多5或60分鐘
推薦用於儀器的時間:最多60分鐘
推薦用於衛生擦手護理和衛生洗手的時間:30–120秒之間
當病毒滴度顯示減少量≥4 log
10時,存在殺病毒活性。
PBS:磷酸鹽緩衝液,BSA:牛血清白蛋白
產品 | 濃度 | 干擾物質 | 細胞毒性水準 | 相應時間後的log 10TCID 50 | 30分鐘後的減少量(95%置信區間) | |||
0min | 15min | 30min | 60min | |||||
LAE® | 1000 ppm | 0.3g/L BSA | 0.5 | - | - | 4.99 | - | 2.33 ±0.53 |
500 ppm | 0.5 | - | - | 5.50 | - | 1.82 ±0.52 | ||
50 ppm | 0.5 | - | - | 5.83 | - | 1.49 ±0.46 | ||
病毒對照 | NA | 0.3g/L BSA | NA | 7,49 | - | 7.32 | - | NA |
甲醛 | 0.7%(m:v) | NA | 0.5 | NR | NR | 5.00 | 3.07 | NA |
甲醛病毒對照 | 0.7%(m:v) | NA | NA | 7.08 | NR | NR | 6.91 | NA |
結果顯示,在清潔條件下暴露
30 分鐘,濃度為1000 ppm、500 ppm和50 ppm的消毒劑產品
LAE® 不具有 針對1型脊髓灰質炎病毒的殺病毒活性,其濃度為1000 ppm時,減少量2.33±0.53 TCID
50,濃度為500 ppm時,減少量1.82±0.52 TCID
50,濃度為50 ppm時,減少量為1.49±0.46 TCID
50。
參考例
2
研究
LAE®
針對
5
型腺病毒的活性
該測試以與參考例1相同的方式進行,但使用5型腺病毒(ATCC VR-5)。結果見表3和圖3。
表 3. 在清潔條件下產品
LAE®(批號026297A)針對5型腺病毒(ATCC VR-5)的活性結果。
細胞易感性對照(處理細胞和未處理細胞測定的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.42產品活性抑制功效對照(對照病毒和測試懸浮液的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.33NA:不適用;NR:未執行
按標準推薦用於表面的時間:最多5或60分鐘
按標準推薦用於儀器的時間:最多60分鐘
按標準推薦用於衛生擦手護理和衛生洗手的時間:30–120秒之間
當病毒滴度顯示減少量≥4 log
10時,存在殺病毒活性。
PBS:磷酸鹽緩衝液,BSA:牛血清白蛋白
產品 | 濃度 | 干擾物質 | 細胞毒性水準 | 相應時間後的log 10TCID 50 | 30分鐘後的減少量(95%置信區間) | |||
0min | 15min | 30min | 60min | |||||
LAE® | 1000 ppm | 0.3g/L BSA | 0.5 | - | - | 0.50 | - | ≥ 5.91 ±0.34 |
500 ppm | 0.5 | - | - | 1.66 | - | 4.75 ±0.41 | ||
50 ppm | 0.5 | - | - | 4.49 | - | 1.92 ±0.47 | ||
病毒對照 | NA | 0.3g/L BSA | NA | 6.50 | - | 6.41 | - | NA |
甲醛 | 0.7%(m:v) | NA | 0.5 | NR | NR | 2.58 | 1.33 | NA |
甲醛病毒對照 | 0.7%(m:v) | NA | NA | 6.07 | NR | NR | 5.91 | NA |
因此,在清潔條件下暴露
30 分鐘,濃度為1000 ppm和500 ppm的消毒劑產品
LAE® 具有 針對5型腺病毒的殺病毒活性,其濃度為1000 ppm時,減少量≥5.91±0.34 TCID
50,濃度為500 ppm時,減少量為4.75±0.41 TCID
50。
然而,LAE®濃度為50 ppm時
不具有 針對5型腺病毒的殺病毒活性,減少量為1.92±0.47 TCID
50。
參考例
3
研究
LAE®
針對鼠諾羅病毒的活性
該測試以與實施例1相同的方式進行,但使用鼠諾羅病毒(cepa S99 Berlin)。接觸時間為30分鐘。孵育溫度為37℃±1℃,1小時,細胞系是英國公共衛生部RAW 264.7,工作7的等分試樣,傳代第13和15代,工作8的等分試樣,傳代第8代(Raw 264.7, Public Heath England, aliquots of work 7, passages 13 and 15, aliquots of work 8, passage 8)。結果示於表4和圖4。
表 4. 在清潔條件下產品
LAE®(批號026297A)針對鼠諾羅病毒(cepa S99 Berlin)的活性結果。
細胞易感性對照(處理細胞和未處理細胞測定的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.58產品活性抑制功效對照(對照病毒和測試懸浮液的病毒滴度之間的對數差)
log10
-0.26NA:不適用;NR:未執行
推薦用於表面的時間:最多5或60分鐘
推薦用於儀器的時間:最多60分鐘
推薦用於衛生擦手護理和衛生洗手的時間:30–120秒之間
當病毒滴度顯示減少量≥4 log
10時,存在殺病毒活性。
PBS:磷酸鹽緩衝液,BSA:牛血清白蛋白
產品 | 濃度 | 干擾物質 | 細胞毒性水準 | 相應時間後的log 10TCID 50 | 30分鐘後的減少量(95%置信區間) | |||
0min | 15min | 30min | 60min | |||||
LAE® | 1000 ppm | 0.3g/L BSA | 0.5 | - | - | 0.50 | - | ≥ 5.91 ±0.34 |
500( ppm) | 0.5 | - | - | 1.49 | - | 4.92 ±0.47 | ||
50 ppm | 0.5 | - | - | 4.32 | - | 2.09 ±0.50 | ||
病毒對照 | NA | 0.3g/L BSA | NA | 6,58 | - | 6.41 | - | NA |
甲醛 | 0.7%(m:v) | NA | 0.5 | NR | NR | 3.16 | 1.74 | NA |
甲醛病毒對照 | 0.7%(m:v) | NA | NA | 6,00 | NR | NR | 5.82 | NA |
因此,在清潔條件下暴露
30 分鐘,濃度為1000 ppm和500 ppm的消毒劑產品
LAE® 具有 針對鼠諾羅病毒的殺病毒活性,其濃度為1000 ppm時,減少量≥5.91±0.34 TCID
50,濃度為500 ppm時,減少量為4.92±0.47 TCID
50。
然而,LAE®濃度為50 ppm時
不具有 針對鼠諾羅病毒的殺病毒活性,減少量為2.09±0.50 TCID
50。
無
圖1至圖4是實施例1和參考實施例1至3的結果的圖示。
Claims (17)
- 如請求項1或2所述的用途,用於製備預防或治療該動物或該人類中的該冠狀病毒感染或污染的製劑。
- 如請求項1至3中任一項所述的用途,其中該陽離子表面活性劑通過口服、腸胃外(包括腹腔注射、皮下注射和肌內注射)、或外用(局部,例如直腸給藥、經皮給藥、滴注給藥、經鼻給藥、或作為漱口水)施用。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途,用於對該動物或該人類的預防性應用。
- 如請求項5所述的用途,用於處理被病毒感染或污染的表面,該表面包括人皮膚。
- 如請求項6所述的用途,其中該表面選自人皮膚表面、食品製品表面、食品接觸材料表面、化妝品表面、地面、任何交通工具表面、用於處理該人類、該動物、該人皮膚或動物皮膚的任何設備或紡織品表面,該陽離子表面活性劑用於預防或處理該表面被一種或多種冠狀病毒的污染。
- 如請求項5至7中任一項所述的用途,其中,該表面選自醫院或醫療實踐場所設備的表面、醫院地面或醫療實踐場所地面、公共運輸車輛的表面、建築物或傢俱的表面、食品區的表面和醫療裝置,例如醫用管、支架、呼吸管、醫用防護物、護目鏡以及醫療防護裝備等的表面。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途,用於處理液體製劑,例如飲用液體或天然水源。
- 如請求項1至8中任一項所述的用途,用於處理食品或動物飼料製品。
- 如請求項1至9中任一項所述的用途,用於處理化妝品或牙科製品。
- 如請求項1至9中任一項所述的用途,用於處理食品接觸材料的組分。
- 如請求項12所述的用途,其中該組分是聚合物塑膠、木材、膠合板或紙或其組合。
- 如請求項1至13中任一項所述的用途,其中該病毒是被稱為SARS-CoV-2的嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2( Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)、被稱為SARS-CoV的嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒、被稱為HCoV-229E的人冠狀病毒229E( Human Coronavirus 229E)或被稱為MERS-CoV的中東呼吸道症候群冠狀病毒( Middle East Respiratory Syndrome-related Coronavirus)。
- 一種包含請求項1中定義的式(1)化合物的組合物,其用於預防或治療一種或多種冠狀病毒感染。
- 一種用於請求項1所述的用途的組合物,其中該冠狀病毒是選自下列群組中的一種或多種:被稱為SARS-CoV-2的嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2、被稱為SARS-CoV的嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒、被稱為HCoV-229E的人冠狀病毒229E或被稱為MERS-CoV的中東呼吸道症候群冠狀病毒。
- 如請求項15或16所述的組合物,該組合物的形式為溶液、泡沫、噴霧劑、氣霧劑、霜劑、洗劑、乳液、乳劑、凝膠、擦手液、護膚油、美容面膜、浴鹽、洗髮劑、護髮素、消毒凝膠、沐浴油或淋浴油、液體肥皂、皮膚清潔乳液、化妝品或卸妝品。
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