ES2895429T3 - Tratamiento y prevención del resfriado común empleando povidona yodada - Google Patents

Abstract

Una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de más del 0,10% p/v y menos de aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados para su uso en el tratamiento del resfriado común, reduciendo los síntomas del resfriado común, reduciendo la duración del resfriado común en un sujeto humano, o evitando el resfriado común en un sujeto humano que ha estado expuesto a otros con síntomas del resfriado, en donde la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus distinto del virus de la influenza.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento y prevención del resfriado común empleando povidona yodada

Campo de la invención

Esta invención se dirige a métodos para el tratamiento y prevención del resfriado común y sus secuelas empleando preparaciones tópicas que comprenden el agente antimicrobiano de amplio espectro de povidona yodada. La invención se limita al objeto tratado por las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades infecciosas respiratorias a menudo se clasifican generalmente en infecciones del tracto respiratorio superior (TRS) e infecciones del tracto respiratorio inferior (TRI). El tracto respiratorio superior incluye la cavidad oral, la cavidad nasal, los senos nasales, el oído medio, la faringe y la laringe. El tracto respiratorio inferior incluye la tráquea, los bronquios, los bronquiolos y los alvéolos de los pulmones. Cada sitio puede ser el lugar de una afección clínica específica que puede tener una presentación, una causa y problemas terapéuticos diferenciados. Por esta razón, no es apropiado hablar de "infecciones del tracto respiratorio superior" o "infecciones del tracto respiratorio inferior" como condiciones o dianas terapéuticas únicas, continuas u homogéneas, porque cada término abarca una multiplicidad de sitios, causas, condiciones clínicas, y problemas del tratamiento diferentes clínicamente. Además, no se supondría en la técnica que cualquier tratamiento descrito como útil para un sitio o afección específicos indicaría necesariamente su utilidad en otro sitio o afección en el tracto respiratorio superior o inferior.

El resfriado común es una infección del TRS ampliamente reconocida, en general, pero no exclusivamente, debido a una infección viral de la mucosa nasal. Otras infecciones comunes del TRS incluyen amigdalitis, sinusitis y otitis media. La amigdalitis aguda es una infección de las amígdalas palatinas en la faringe que generalmente es causada por bacterias que pertenecen al género de estreptococos del grupo A, y se trata normalmente con penicilina. La sinusitis es una afección inflamatoria de los senos nasales que se puede deber a infecciones, alergias o causas autoinmunes; cuando se sospecha de una causa bacteriana, generalmente se trata con un antibiótico. La otitis media es una infección del oído medio causada a menudo por bacterias y se trata normalmente con antibióticos. A diferencia de estas tres afecciones citadas, actualmente, no existe un tratamiento eficaz para el resfriado común, que generalmente es causado por virus.

Aunque normalmente es leve y autolimitante, el resfriado común, o simplemente el "resfriado" como se lo conoce generalmente, tiene una incidencia y prevalencia muy altas y causa una alta morbilidad, costes médicos y pérdidas de productividad, así como contribuye a una carga demasiado alta sobre el sistema de salud. En los Estados Unidos, los adultos experimentan una media de 2 a 3 resfriados por año, mientras que los niños en edad escolar pueden tener más de 10 al año, contribuyendo a un total aproximado de mil millones de resfriados cada año, lo que da como resultado en hasta 100 millones de visitas al médico por año que cuesta a la comunidad una estimación de 8 mil millones de dólares y aumenta considerablemente la carga sobre el sistema médico, que en la mayoría de las economías avanzadas ya está sobrecargado. Además, se pierden hasta 200 millones de días de escolarización al año y se pierden 150 millones de días laborales debido a que los empleados tienen resfriados, y hasta otros 150 millones de días laborales perdidos debido a que los padres se quedan en casa para cuidar a sus hijos enfermos de resfriado. Se ha estimado que el impacto económico total de las pérdidas de productividad relacionadas con el resfriado puede superar los 20.000 millones de dólares por año sólo en los Estados Unidos, con pérdidas de escala comparable en otros países industrializados. Además, cada año se gastan miles de millones de dólares en los Estados Unidos en medicamentos de venta libre (OTC, de sus siglas en inglés), suplementos y otros remedios que en su mayoría tienen poco o ningún beneficio comprobado, aparte de algún alivio sintomático escaso.

Además, existe el costo indirecto de la resistencia a los antibióticos causado en parte por la prescripción excesiva de antibióticos para los resfriados por parte de los médicos de atención primaria, a pesar de que la mayoría de los resfriados son de origen viral y los antibióticos sólo se dirigen a las bacterias. Esto se está convirtiendo en un problema médico extremadamente grave debido al aumento de bacterias patógenas resistentes a los fármacos. Un problema adicional es que los resfriados pueden predisponer o precipitar otras afecciones, especialmente otitis media, sinusitis y bronquitis, dando como resultado morbilidad adicional, costos médicos, pérdidas de productividad y uso de antibióticos.

Además, para determinadas personas "de riesgo", los resfriados pueden provocar infecciones respiratorias del tracto inferior graves, tales como neumonía, debido a una mayor susceptibilidad de las personas o como resultado de la exacerbación de una enfermedad respiratoria subyacente. Estas personas de riesgo incluyen personas que se someten a quimioterapia contra el cáncer o que están inmunodeprimidas, y personas con enfermedades respiratorias subyacentes, que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística y enfisema. En dichas personas de riesgo, un resfriado puede representar una grave amenaza que podría llevar a la hospitalización y potencialmente poner en peligro la vida.

A pesar de todas estas importantes necesidades médicas, económicas y sociales para un tratamiento eficaz o preventivo del resfriado común y a pesar de décadas de investigación médica en el campo, no existe un tratamiento eficaz disponible para los resfriados y no existe ninguna vacuna para prevenirlo. Las razones de esto y los retos actuales se analizan a continuación.

El resfriado común es un complejo de síntomas iniciado por una infección de las células de la mucosa nasal dentro de la cavidad nasal. Para los propósitos de la presente invención, el término "conductos nasales" se empleará para incluir todos aquellos sitios dentro de la cavidad nasal y la orofaringe que son el sitio típico de la infección que causa el complejo de síntomas del resfriado común. Aunque un resfriado puede causar o predisponer a otras infecciones del TRS o del TRI, en particular sinusitis, otitis media y bronquitis, estos se consideran en la técnica y se definen en la presente memoria como complicaciones secundarias o secuelas de un resfriado y no forman parte de la afección del resfriado común en sí mismo.

De manera abrumadora, los virus son la causa de la infección de los conductos nasales que conducen a la afección conocida como el resfriado común. De hecho, se sabe que los virus identificados y caracterizados causan al menos el 70% de todos los resfriados, mientras que aproximadamente un 25% de los resfriados son inespecíficos con respecto a la causa, pero se cree que son virales, aunque en tales casos la causa viral específica no se ha identificado o caracterizado. De los virus que se sabe que causan resfriados, el más común es el rinovirus humano (RVH), que se cree que representa al menos la mitad de todos los resfriados y, por lo tanto, la mayoría de los resfriados virales. Sin embargo, existen más de 100 serotipos de RVH. Además, hay muchos otros virus que pueden causar resfriados, incluidos los coronavirus, los virus de la influenza, los virus de la parainfluenza y el virus respiratorio sincitial (VRS). En muchos casos, existen numerosas cepas o serotipos de cada uno. En general, se estima que 200 especies, cepas o serotipos de virus pueden causar la infección de los conductos nasales que conduce al resfriado común.

A pesar de la variedad de posibles causas infecciosas, los síntomas de la afección clínica que resulta de la infección son generalmente similares. Los síntomas pueden incluir estornudos, rinorrea (secreción nasal), congestión nasal, dolor de garganta, tos, dolor de cabeza, malestar general, escalofríos y mialgia (dolores y molestias corporales). Es la constelación de estos síntomas o el "complejo de síntomas" lo que define la afección conocida generalmente como resfriado común en lugar de infección. per se. De hecho, algunos individuos infectados no presentarán síntomas, es decir, no tendrán resfriado, incluso cuando se pueda demostrar microbiológicamente que tienen una infección de los conductos nasales. Una de las razones de la idiosincrasia es que el complejo de síntomas es el resultado de la reacción del cuerpo a la infección más que la infección en sí misma.

El resfriado común comienza como una infección de las células que recubren los conductos nasales. Debido a que la mayor parte de la investigación en el campo se ha centrado en el RVH, la patología clínica de los resfriados por el RVH se ha caracterizado mucho mejor que otros resfriados virales, aunque generalmente se asume que la patología sería similar para la mayoría de los resfriados virales. Para los resfriados por RVH, una vez que una célula se infecta, los virus se multiplican rápidamente dentro de las células y después de 8-10 horas hacen que la célula explote y libere en los conductos nasales una gran cantidad de virus infecciosos descendientes que pueden infectar otras células para propagar la infección.

El daño celular causado por la infección desencadena mecanismos de defensa celular local, que incluyen la liberación de la bradicinina química que se cree que causa directamente estornudos, rinorrea, congestión, dolor de garganta y tos. Estos se conocen como los "síntomas locales" del resfriado común.

Además de estas defensas celulares inespecíficas, se activan determinadas células inmunes presentes en los conductos nasales, en particular los monocitos y granulocitos. Los monocitos detectan la presencia de antígenos virales o ácido nucleico, normalmente ARN, y liberan citoquinas, que son sustancias químicas proinflamatorias que reclutan otras células inmunológicas, en particular granulocitos, al sitio de la infección o al material extraño. Los granulocitos, especialmente los neutrófilos en el caso de los resfriados, ingieren y destruyen material extraño, incluyendo a los microorganismos invasores. También secretan más citoquinas para atraer aún más neutrófilos al sitio para acelerar la eliminación del virus. Sin embargo, como efecto secundario, las citoquinas causan fiebre baja, somnolencia, malestar general, mialgia y dolor de cabeza. Estos se conocen como los "síntomas sistémicos" de un resfriado, pero no son exclusivos de los resfriados y pueden ocurrir hasta cierto punto cuando el sistema inmunológico reacciona a proteínas o a ácidos nucleicos extraños, por ejemplo, después de una vacuna o como resultado de una infección bacteriana o viral en cualquier parte del cuerpo.

La constelación de estos síntomas locales y sistémicos representa un "complejo de síntomas" que es característico y define la condición clínica conocida como resfriado. La composición, gravedad y el momento del complejo de síntomas del resfriado común pueden variar de un individuo a otro, dependiendo de su estado de salud subyacente y afecciones preexistentes, tales como inmunodeficiencia o asma. También puede variar de un virus infectante a otro. La amplia variedad de causas virales y la gama de impactos, desde las consecuencias comparativamente leves hasta las consecuencias graves y, en algunos casos fatales de tales infecciones, han presentado importantes retos para el desarrollo en el campo de fármacos antivirales.

Una vez que un sujeto se infecta, los síntomas del resfriado comienzan a aparecer de 24-36 horas después de la infección inicial en los conductos nasales y generalmente duran de 8-9 días desde el momento del inicio. Durante los primeros 4-5 días del resfriado, se producen grandes cantidades del virus infeccioso y se pueden detectar en la mucosa nasal, que se cree que es el principal vehículo de transmisión de la enfermedad. La transmisión se produce bien a través de la aerosolización al toser y estornudar o bien al sonarse la nariz junto a otras personas y respirando después las partículas de aerosol cargadas del virus o al tocar manos o superficies contaminadas. La cantidad sustancial de mucosa nasal producida durante los primeros días del resfriado amplifica la diseminación viral de los individuos infectados y, por lo tanto, la eficacia del proceso de transmisión. Además, la investigación ha demostrado que incluso después de que todos los síntomas hayan desaparecido, la diseminación viral de un resfriado puede continuar a un nivel bajo durante 2-3 semanas más.

A diferencia de muchas enfermedades virales, no existe una vacuna para el resfriado común. Las vacunas virales se basan en la memoria inmunitaria a largo plazo de un virus en particular, de modo que cuando ese virus se vuelve a presentar, ya existen anticuerpos para dirigirse inmediatamente al virus para su destrucción mediante varios procesos inmunitarios antes de que pueda causar una infección. Sin embargo, la inmunidad derivada de una infección por un virus del resfriado puede tener una vida relativamente corta y estar restringida a un solo virus o serotipo en particular, mientras que los resfriados pueden ser causados por hasta 200 virus diferentes que están en constante evolución y, por lo tanto, evadiendo el sistema inmunitario mediado por anticuerpos. Por tanto, la inmunidad mediada por anticuerpos juega un papel poco práctico o eficaz en la prevención del resfriado común en la población.

La alternativa a la prevención con una vacuna es el tratamiento posterior a la infección, pero existen varios retos importantes para tratar un resfriado. Uno de ellos es que existen muchos microorganismos que pueden causar un resfriado. Por el contrario, otras enfermedades infecciosas tienen normalmente una única causa microbiana y una vía de causa-síntoma sin complicaciones. Algunos ejemplos son el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que causa el SIDA y el virus del herpes simple (VHS) que causa el herpes labial. En cada caso, se dispone de tratamientos antivirales específicos que suprimen o destruyen el virus responsable y, de ese modo, tratan los síntomas de la enfermedad. El resfriado común es diferente a estas enfermedades, porque puede ser el resultado de una infección por cualquiera de al menos 200 microorganismos diferentes.

Se han realizado numerosos intentos durante muchos años para desarrollar agentes antivirales como posibles tratamientos para el resfriado común, pero ninguno ha tenido éxito en llegar al mercado. El rinovirus humano (RVH) es el principal agente causante del resfriado común y ha sido el foco de casi todo el desarrollo de fármacos antivirales en el campo. Ahora se sabe que hay tres especies de RVH, A, B y C, que pertenecen al género Enterovirus (EV) y la familia Picornaviridae. Las especies de RVH se dividen además en más de cien serotipos distintos. Prácticamente todo el descubrimiento y desarrollo de fármacos modernos destinados al resfriado común tuvo lugar entre la década de 1980 y principios de la década del 2000 y, con pocas excepciones, tuvo como objetivo desarrollar fármacos dirigidos específicamente al RVH. En un momento u otro durante este período, la mayoría de las principales compañías farmacéuticas intentaron desarrollar fármacos antivirales dirigidos al RVH, pero para el año 2000 la mayoría de los programas se habían suspendido o abandonado. Una excepción fue el fármaco pleconaril, que todavía estaba en desarrollo en la empresa estadounidense Viropharma, a principios de la década del 2000. El pleconaril pertenece a la clase de agentes antivirales que se fijan a la cápside y se une a la capa o cápside del virus para interferir con la eliminación de la capa, que es una etapa temprana y esencial del ciclo infeccioso. Se ha informado que otros agentes de unión a la cápside interfieren con la unión del RVH al receptor ICAM-1 en las células, evitando también la entrada del virus en las células. La Solicitud de Nuevos Fármacos (NDA, de sus siglas en inglés) de 2002 de Viropharma recibió un voto unánime en contra de la aprobación del Comité Asesor de la FDA debido a que los datos de la Fase III indicaron sólo una reducción de un día en la duración del resfriado, mientras que presentaban un riesgo de inducción del citocromo P450 que conducía a posibles efectos secundarios indeseados. Viropharma abandonó el pleconaril y ningún otro fármaco antiviral para el RVH ha progresado desde entonces a un ensayo de Fase III.

Aparte de los efectos secundarios, otra limitación de los agentes antivirales específicos del RVH es que, en el mejor de los casos, sólo se dirigen a alrededor de la mitad de todos los resfriados. Este problema de estrecho espectro para los fármacos antivirales es una preocupación particular porque no es posible que los médicos distingan el organismo causante basándose únicamente en la presentación del complejo de síntomas. Otra limitación es que debido a que se dirigen a receptores específicos o a mecanismos de unión a proteínas, los virus pueden mutar y volverse resistentes al agente, volviendo al agente ineficaz.

Además de estos enfoques específicos del RVH, se ha ensayado clínicamente una pequeña cantidad de enfoques no específicos, que incluyen el interferón (una sustancia química producida naturalmente por las células para defenderse de la infección viral), tampones ácidos (porque algunos virus, especialmente el RVH, son ácidos lábiles), y carragenina (un extracto de algas). Se demostró que el interferón es ineficaz y los tampones ácidos reducen la diseminación viral, pero tienen poco impacto sobre los síntomas. Sólo la carragenina se ha desarrollado comercialmente y se ha introducido en un pequeño número de países, pero no está aprobado en otros países, incluido EE.UU. El mecanismo putativo por el que funciona es recubrir los virus y las superficies nasales con un polisacárido que evita la adhesión del virus. Los estudios clínicos con carragenina han mostrado resultados mixtos, pero parece que si se emplea continuamente durante el período sintomático de un resfriado, puede reducir ligeramente la duración de un resfriado, pero puede tener poco efecto sobre la gravedad de los síntomas.

Otro desafío para cualquier tratamiento para el resfriado común es que la ventana de intervención es muy estrecha. Una vez que se observan los síntomas, la infección puede haber progresado durante 24-36 horas y, posteriormente, el día 3 o 4 después de los primeros síntomas, la carga viral en la mucosa nasal ya se ha reducido a niveles relativamente bajos. Esto significa que cualquier intervención terapéutica dirigida al virus tendría una ventana de tiempo limitada para ejercer su efecto y lograr beneficios o efectos sintomáticos significativos en términos de reducción de la duración del resfriado. Esto presenta un problema práctico para cualquier fármaco que esté disponible con receta, debido a la demora adicional en obtener acceso al fármaco una vez que se observan los síntomas.

Además, como ya se señaló, el complejo de síntomas es un producto de la reacción del cuerpo a la infección, en lugar de la infección per se. Una vez preparados por la infección, los mecanismos de defensa celular y la respuesta inmunológica pueden permanecer activos y se sabe que causan síntomas continuos durante varios días, incluso después de que la cantidad de virus en los conductos nasales comienza a disminuir. Esto limita la capacidad de un agente antiviral para tratar los síntomas del resfriado basándose únicamente en su acción antiviral.

En resumen, existen formidables desafíos técnicos para descubrir y desarrollar un tratamiento eficaz y, como resultado, y a pesar de décadas de investigación sobre posibles tratamientos, no ha surgido ningún tratamiento eficaz a pesar de una necesidad médica, económica y social muy importante de encontrar, desarrollar y comercializar un tratamiento eficaz para el resfriado común.

Un tratamiento eficaz para el resfriado se considera generalmente en la técnica como uno que demuestra una reducción significativa en (1) la gravedad de los síntomas, y/o (2) la duración de un resfriado. Con el fin de evaluar los efectos de la gravedad de los síntomas, los expertos en la técnica emplean normalmente una medida denominada como puntuación total de síntomas (TSS, de sus siglas en inglés), que es una medida de la gravedad del complejo de síntomas general basada en una combinación no ponderada de síntomas seleccionados, normalmente calculado como una puntuación media diaria. El TSS se compone normalmente de cinco síntomas locales y tres sistémicos, cada uno evaluado en una escala de gravedad ordinal. La duración de un resfriado es otra medida importante para las evaluaciones clínicas. Una medida considerada válida en la técnica es el tiempo hasta el alivio de la enfermedad (TAI, de sus siglas en inglés) que se determina como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento en que la rinorrea está ausente y ningún otro síntoma individual se clasifica por encima de "leve" en gravedad.

Además de estas medidas relacionadas con los síntomas, en los estudios en los que los sujetos se infectan deliberadamente con un virus del resfriado, normalmente el RVH, es posible medir la carga viral presente en varios momentos después de la infección como otra medida importante de la eficacia de cualquier intervención en el resfriado común. Esto se hace normalmente tomando muestras de la mucosa en los conductos nasales, empleando hisopos o lavados nasales, y detectando la cantidad o la concentración de virus presente empleando técnicas, tales como el cultivo celular o la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR).

Otros parámetros de valoración clínicos potencialmente importantes en la evaluación de cualquier terapia del resfriado incluyen la medida en la que (1) se reduce la incidencia o gravedad de enfermedades secundarias, tales como otitis media, sinusitis y bronquitis, (2) se reduce la incidencia o gravedad de infecciones graves del TRI y exacerbaciones de la enfermedad en individuos de riesgo, y (3) se previene que ocurra un resfriado cuando un sujeto se expone a otras personas con resfriado.

El tratamiento tópico de los resfriados mediante la aplicación de agentes químicos de tipo desinfectante de amplio espectro en los conductos nasales no se ha intentado en el campo del tratamiento de las enfermedades respiratorias. Dicho enfoque puede parecer tener potencial de manera superficial, debido a la capacidad del desinfectante para erradicar el virus directamente de los conductos nasales. Sin embargo, en la mayoría de los casos existen serias limitaciones con tales agentes que incluyen ardor local, irritación, toxicidad celular, toxicidad sistémica y olor desagradable. Un desinfectante químico que ha reducido el potencial tóxico y que ha demostrado recientemente que es seguro de emplear en la nariz es la povidona yodada, comúnmente conocida como PVP-I. La povidona yodada (PVP-I) es un microbicida tópico de amplio espectro que es conocido por inactivar rápidamente los virus, principalmente a través de los potentes efectos oxidativos del yodo libre sobre las proteínas microbianas y los ácidos nucleicos. Se sabe en la técnica que la potencia instantánea de cualquier disolución de PVP-I está relacionada con la concentración de yodo libre liberado del polímero portador, donde el yodo libre es normalmente menor de 30 ppm en las disoluciones de PVP-I, asegurando una potencia adecuada para la acción antimicrobiana. evitando el ardor relacionado con el yodo, el ardor y otras toxicidades de las disoluciones de yodo tradicionales, tales como la disolución de Lugol, que es una disolución de yodo libre en yoduro de potasio. Con una disolución de PVP-I, la mayor parte del yodo permanece dentro o unido al complejo y sólo se libera cuando el yodo libre exógeno se agota, por ejemplo, como resultado de su interacción oxidativa con la proteína microbiana. De esta manera, se mantiene un nivel bajo relativamente estable de yodo libre mientras que un depósito de yodo unido al complejo inactivo permanece cerca del sitio de acción y listo para usar según sea necesario.

Debido a que el efecto oxidativo del yodo libre es potente y no específico de la proteína o la diana,de PVP-I no ha mostrado susceptibilidad al desarrollo de resistencia viral a pesar de más de 30 años de uso extensivo como antiséptico tópico. Además, ha encontrado alguna utilidad terapéutica como agente tópico para tratar determinadas afecciones cutáneas infecciosas, incluidos el acné y el herpes labial, que son causados por determinadas bacterias y el virus del herpes simple, respectivamente. En algunos mercados, incluidos Australia y Japón, se emplea ampliamente como gargarismos de garganta para tratar los dolores de garganta, muchos de los cuales se pueden asociar con el resfriado común. Sin embargo, como se muestra en un estudio controlado aleatorio realizado por Satomura et al ("Prevention of upper respiratory tract infections by gargling: a randomized trial". American Journal of Preventive Medicine 29.4 (2005): 302-307) si bien estas prácticas de hacer gárgaras pueden tener un efecto leve sobre el dolor de garganta o los síntomas faríngeos de los resfriados, no tienen un efecto significativo sobre los síntomas del resfriado nasal o las complicaciones bronquiales, y no tienen ningún beneficio en términos de reducción de la incidencia del resfriado común.

El uso intranasal de PVP-I ha sido extremadamente limitado. La PVP-I se ha propuesto como una disolución o crema intranasal para la erradicación de bacterias resistentes a los antibióticos, que se pueden transportar inadvertidamente en los conductos nasales y contribuir a brotes de infección en el ámbito hospitalario. Hill y Casewell ("The in-vitro activity of povidone-iodine cream against Staphylococcus aureus and its bioavailability in nasal secretions". Journal of Hospital Infection 45.3 (2000): 198-205) ensayaron una crema de PVP-I al 5% y concluyeron que puede tener un papel en la prevención de la colonización y la infección causadas por MRSA (infecciones por estafilococo aureus resistente a la metilciclina, de sus siglas en inglés). Hollander et al ("Asymptomatic carriage of Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum b-lactamase by patients in a neurological early rehabilitation unit: Management of an outbreak". Journal of Hospital Infection 48.3 (2001): 207-213) emplearon una disolución de PVP-I al 1,25% como pulverizador nasal para erradicar la neumonía por Klebsiella resistente a fármacos de los conductos nasales de pacientes en una unidad de rehabilitación neurológica. Kramer et al ("New aspects of the tolerance of the antiseptic povidone-iodine in different ex vivo models". Dermatology 204.Suppl. 1 (2002): 86-91) confirmaron que las disoluciones de PVP-I también eran eficaces contra MRSA y demostraron que una concentración de PVP-I del 1,25% o menos era adecuada para su uso en la nariz. En ninguno de estos casos se sugirió que las disoluciones de PVP-I podrían ser útiles para tratar o prevenir el resfriado común causado por un virus.

A pesar de su amplio espectro, falta de potencial de resistencia, utilidad en determinadas aplicaciones terapéuticas y potencial seguridad y utilidad en los conductos nasales para la erradicación de bacterias resistentes a fármacos, la PVP-I tiene importantes limitaciones conocidas que llevarían a un experto en la técnica a concluir que la PVP-I no sería adecuada, segura o eficaz como agente para tratar el resfriado común causado por un virus.

Una limitación percibida es que PVP-I es un agente tópico que no ingresa a las células nasales, mientras que la replicación de los virus del resfriado ocurre exclusivamente dentro de las células nasales. Los expertos en la técnica concluirían que cualquier intervención tópica, tal como PVP-I, podría degradar temporalmente la carga viral en la mucosa nasal, pero no tendría un impacto directo en la infección en curso dentro de las células, y esta última continuaría impulsando la producción de bradicinina y la citoquina y, por tanto, el complejo de síntomas. En cualquier caso, a medida que las células infectadas revientan y liberan más virus, la carga viral en la mucosa nasal se repondrá, contrarrestando cualquier efecto de depleción del PVP-I. Esto contrasta con la conocida aplicación útil de PVP-I a los conductos nasales para la erradicación de bacterias, tal como MRSA, donde las bacterias residen y se replican en la superficie de las células nasales y no participan en ninguna infección activa.

El proceso de aclaramiento mucociliar también se debe considerar en el uso intranasal de un agente tópico, incluida la PVP-I. El aclaramiento mucociliar es un proceso de limpieza natural en los conductos nasales mediante el cual el efecto de barrido de los folículos pilosos en las células nasales, llamados cilios, dirige la mucosa hacia la garganta permitiendo que la mucosa salga por los conductos nasales y finalmente sea tragada. Este proceso está diseñado para limpiar constantemente los conductos nasales mediante la eliminación de contaminantes, que incluyen los microorganismos en la mucosa nasal. Gluck et al ("A clinical study on the tolerability of a liposomal povidone-iodine nasal spray: implications for further developmen". ORL 69.2 (2006): 92-99) mostraron que el tiempo de aclaramiento mucociliar era aproximadamente 15 minutos en narices sanas y que la aplicación de una preparación de PVP-I no alteró significativamente el tiempo de aclaramiento. Esto indicaría que el tiempo máximo disponible para que una preparación intranasal tópica tenga algún efecto antivírico u otro efecto local es de aproximadamente 15 minutos.

Además, durante un resfriado, cualquier agente tópico se elimina más rápidamente mediante la rinorrea o secreción nasal, que según Winther ("Rhinovirus infections in the upper airway”. Proceedings of the American Thoracic Society 8.1 (2011): 79-89) es el síntoma temprano más común del resfriado común en adultos. La rinorrea se debe a las secreciones líquidas acuosas de las glándulas nasales y las células caliciformes en los conductos nasales que están diseñadas principalmente para expulsar patógenos y otros materiales nocivos de la nariz. El volumen de los fluidos producidos durante los primeros días de un resfriado es sustancial y según Turner et al ("Efficacy of tremacamra, a soluble intercellular adhesion molecule 1, for experimental rinovirus infection: a randomized clinical trial". JAMA 281.19 (1999): 1797-1804) la cantidad de fluidos expulsados por las fosas nasales anteriores es de aproximadamente 33 g durante 7 días para un resfriado de un adulto. Además de estos fluidos secretados por los conductos nasales, se puede tragar un volumen significativo de fluidos secretados. En general, durante un resfriado, el alto volumen de fluidos secretados conduciría a la dilución de cualquier agente tópico y a su aclaramiento acelerado, causando una reducción significativa en el tiempo de exposición eficaz y el efecto en los conductos nasales. Por consiguiente, se podría concluir de forma razonable que el tiempo de exposición eficaz para cualquier agente tópico, tal como la PVP-I durante un resfriado podría no ser más de uno o dos minutos.

Otra limitación percibida es que el yodo libre, el único resto antimicrobiano activo en las disoluciones de PVP-I, se consume rápidamente por la mucosa nasal debido a la presencia de mucinas, glicoproteínas presentes en las secreciones de la mucosa nasal que contienen una alta concentración de cisteína, que reacciona fácilmente con el yodo libre inactivándolo y haciendo que no esté disponible para la acción microbicida. Hill y Casewell (2000), a los que se hace referencia anteriormente en la presente memoria, demostraron que las secreciones nasales reducen la actividad microbicida de la crema de PVP-I al 5% y calcularon que 1,0 mL de secreciones nasales inactivan el equivalente a 22,5 mg de PVP-I. Dado el volumen de una disolución que se puede aplicar en los conductos nasales y la concentración probable de PVP-I en dicha disolución, se podría concluir que la mayoría, si no todo, del yodo libre disponible para la liberación de una aplicación intranasal de PVP-I se podría inactivar por las secreciones nasales. Este problema se amplifica durante el resfriado común cuando el volumen de secreciones y el nivel de mucinas están muy elevados debido a la rinorrea, como se discutió anteriormente. Esto es un problema mucho menor cuando se puede aplicar PVP-I a los conductos nasales para la erradicación de MRSA u otras bacterias residentes, donde la mucosa es limitada y la rinorrea no es típica.

Otra limitación percibida desde hace mucho tiempo es que la PVP-I tiene una toxicidad significativa para las células humanas. Kramer et al (2002), a los que se hace referencia anteriormente en la presente memoria, demostraron que una concentración de PVP-I del 2,5% o superior era tóxica para los cilios nasales y, por lo tanto, generalmente no era adecuada para su uso en la nariz. Una concentración de 1,25% o inferior no causó ciliotoxicidad. Sin embargo, incluso al 1,25% o menos, la PVP-I tiene una toxicidad significativa para las células inmunitarias humanas, particularmente relevante para el tratamiento del resfriado común. Van den Broek et al ("Interaction of povidoneiodine compounds, phagocytic cells, and microorganisms". Antimicrobial Agents and Chemotherapy 22.4 (1982): 593-597) demostraron que PVP-I reduce significativamente la viabilidad de los granulocitos en concentraciones superiores al 0,05%, con prácticamente todos los granulocitos destruidos por encima del 0,1%. Debido a que los granulocitos juegan un papel central en los procesos inmunológicos celulares que eliminan los virus durante un resfriado, tal toxicidad generalmente se consideraría indeseable para un agente de tratamiento del resfriado. Los monocitos, que tienen un importante papel de señalización inmunitaria en un resfriado y actúan junto con los granulocitos para eliminar los virus, muestran un poco más de resistencia a PVP-I, pero se degradan sustancialmente por concentraciones de PVP-I superiores al 0,1%. Debido a que la toxicidad de PVP-I para las células inmunológicas se conoce en la técnica desde 1982, ha presentado una barrera percibida de larga duración para el desarrollo de PVP-I para muchas aplicaciones terapéuticas. Una vez más, y en contraste, esto es un problema mucho menor cuando se aplica PVP-I a los conductos nasales para la erradicación de bacterias residentes, donde las células inmunológicas no participan activamente en la lucha contra una infección.

En un esfuerzo por combatir el problema de toxicidad celular de las preparaciones acuosas de PVP-I y expandir la utilidad de PVP-I, los investigadores han buscado recientemente desarrollar formulaciones liposomales de PVP-I en donde la mayoría de la PVP-I está encapsulada en liposomas. Tales preparaciones de PVP-I liposomal tienen una toxicidad significativamente reducida para las células humanas, haciéndolas potencialmente más adecuadas para determinadas aplicaciones intranasales, pero no para el resfriado común. Si bien atrapar la mayor parte de la PVP-I dentro de los liposomas reduce la toxicidad, también ralentiza la velocidad y/o el grado de liberación de yodo libre, lo que también reduce su potencia de tal manera que, como se describe con más detalle en la presente memoria, lo hace inadecuado para una aplicación tal como el resfriado común y tales formulaciones liposomales de PVP-I nunca se han propuesto para el tratamiento o prevención del resfriado común.

Otra limitación percibida sobre el uso intranasal de PVP-I es que la absorción de yodo podría conducir a toxicidad sistémica debido a sus efectos bien conocidos sobre la función tiroidea. Es bien conocido en la técnica que los conductos nasales representan un portal altamente eficaz para que los fármacos y otros agentes entren en la circulación sistémica. Por lo tanto, cuando se emplea cualquier producto a base de yodo en los conductos nasales, se debe tener mucho cuidado con la posibilidad de una absorción excesiva de yodo. En los Estados Unidos, las pautas de los Institutos Nacionales de Salud establecen que el límite superior seguro para la ingestión total de yodo por parte de los adultos es de 1.100 microgramos de yodo por día. Esto podría superarse fácilmente mediante aplicaciones intranasales de una preparación de PVP-I en la nariz, dependiendo del volumen, la concentración y la frecuencia de aplicación de la preparación.

Una limitación final y crucial percibida de la PVP-I es que tiene una actividad limitada frente al RVH, el virus responsable de la mayoría de los resfriados. Es bien conocido en la técnica que los virus con envoltura son altamente susceptibles a la inactivación por varios agentes, incluyendo la PVP-I, mientras que los virus sin envoltura o "desnudos" y particularmente el RVH, son resistentes a la inactivación por la mayoría de los agentes químicos. Un estudio de Reimer et al ("Antimicrobial effectiveness of povidone-iodine and consequences for new application areas". Dermatology 204.Suppl. 1 (2002): 114-120) mostró que contra el virus con envoltura, el virus de la influenza humana, la PVP-I a concentraciones muy bajas alcanza una reducción de 4 log¹⁰ en el recuento de virus viables, que generalmente se considera un efecto microbicida, dentro de una exposición de 30 segundos. Esto contrasta con el rinovirus humano, un virus desnudo, donde la PVP-I en cualquier concentración apenas alcanza una reducción de 1 log después de 30 segundos de exposición y requiere de 30 minutos de exposición para una reducción de 4 log.

Esto se compara aún más con otro virus desnudo, el adenovirus, donde una reducción de 4 log requirió sólo de 5 minutos de exposición, lo que refuerza el hecho de que el rinovirus es uno de los virus desnudos más resistentes y, además, que la actividad de cualquier agente contra adenovirus u otros virus desnudos puede no ser representativo de la actividad del agente frente al RVH. Además, y en cualquier caso, el adenovirus no es una causa común o reconocida del resfriado común y, por lo tanto, no es relevante para la comparación en el contexto del resfriado común.

La actividad relativamente débil de la PVP-I frente al RVH se ha corroborado mediante otros estudios. Por ejemplo, Wutzler et al ("Virucidal activity and citotoxicity of the liposomal formulation of povidone-iodine". Antiviral research 54.2 (2002): 89-97) demostró que la PVP-I produce una reducción de 1,1 log en el RVH después de 30 segundos de exposición y requiere de 30 minutos para un efecto microbicida (reducción de 4 log), en comparación con un efecto microbicida después de sólo 5 minutos para el adenovirus y después de sólo 30 segundos para el virus con envoltura del herpes simple (VHS). Al igual que el adenovirus, el VHS no es una causa común o reconocida de los resfriados.

Kawana et al ("Inactivation of human viruses by povidone-iodine in comparison with other antiseptics". Dermatology 195.Suppl. 2 (1997): 29-35) ensayaron la actividad de la PVP-I contra múltiples virus y confirmaron el rápido efecto microbicida contra virus envueltos. Sin embargo, la PVP-I falló en producir un efecto microbicida frente al RVH dentro del período de exposición máximo ensayado, que fue de 10 minutos. Dado que estos diversos estudios se llevaron a cabo bajo condiciones in vitro ideales, un experto en la técnica supondría que el rendimiento de la PVP-I frente al RVH in vivo, especialmente frente a los procesos de inactivación y aclaramiento, sería clínicamente insignificante. Por todas las razones anteriores, no sería obvio que la aplicación intranasal de PVP-I fuera eficaz como tratamiento para el resfriado común. Además, la PVP-I nunca se ha desarrollado ni comercializado como tratamiento intranasal para el resfriado común y, en base a la información publicada, nunca se ha evaluado en un estudio clínico para determinar su eficacia como un tratamiento prospectivo para el resfriado común. Si se evaluara en un estudio clínico controlado, los expertos en la técnica asumirían que no cumpliría los criterios para un tratamiento eficaz, es decir, que no causaría una reducción significativa en la gravedad de los síntomas o en la duración de un resfriado.

A pesar de todas estas limitaciones, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que cuando se emplea como preparación intranasal según los métodos de la presente invención, la PVP-I es eficaz para reducir tanto la gravedad de los síntomas de un resfriado como la duración de un resfriado. Además, tiene beneficios adicionales con respecto a la reducción de la carga viral y la diseminación viral en los conductos nasales durante un resfriado, la reducción de enfermedades secundarias, y la reducción del riesgo o la gravedad de infecciones graves del TRI y exacerbaciones en personas de riesgo. Finalmente, se describen métodos que tienen utilidad en la prevención de resfriados.

Compendio de la invención

La presente invención implica métodos para el tratamiento y prevención del resfriado común, incluyendo determinadas secuelas y enfermedades secundarias, donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus. En todos los casos, los métodos implican la aplicación a temperatura ambiente de preparaciones farmacéuticas a los conductos nasales de sujetos humanos, dichas preparaciones comprenden al menos 0,10% p/v y no más del 2,5% p/v de PVP-I y donde al menos el 50% de la PVP-I no se asocia con liposomas u otros vehículos particulados.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente el 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados para su empleo en el tratamiento del resfriado común, reduciendo los síntomas del resfriado común, reduciendo la duración del resfriado común en un sujeto humano, o evitando el resfriado común en un sujeto humano que ha estado expuesto a otros con síntomas de resfriado en donde la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus distinto del virus de la influenza.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) en una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados para su empleo en el tratamiento para reducir la actividad, la viabilidad o el número de virus distintos de los virus de la influenza dentro de los conductos nasales de un sujeto humano, en donde los virus son agentes causantes o potencialmente causantes del resfriado común y la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente.

En la presente memoria se describe además un método para reducir los síntomas del resfriado común en un sujeto humano causado o potencialmente causado por un virus, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de entre 0,10% y 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados.

En la presente memoria se describe además un método para reducir la duración del resfriado común en un sujeto humano causado o potencialmente causado por un virus, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de entre 0,10% y 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados.

En la presente memoria se describe además un método para reducir el riesgo, la incidencia o la gravedad de una enfermedad secundaria asociada con el resfriado común en un sujeto humano causada o potencialmente causada por un virus, en donde la enfermedad secundaria se selecciona del grupo que consiste en bronquitis, otitis media y sinusitis, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de entre 0,10% y 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados.

En la presente memoria se describe además un método para reducir el riesgo, la incidencia o la gravedad de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores asociada con el resfriado común causado o potencialmente causado por un virus y en sujetos humanos que padecen EPOC, asma, enfisema o fibrosis quística, o individuos inmunodeprimidos, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de entre 0,10% y 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociado con liposomas u otros vehículos particulados.

En la presente memoria se describe además un método para prevenir o reducir el riesgo de transmisión del resfriado común de un sujeto humano con síntomas del resfriado común a sujetos humanos no infectados, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano con síntomas de resfriado, a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de entre 0,10% y 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus. En la presente memoria se describe además un método para evitar el resfriado común en un sujeto humano que ha estado expuesto a otros con síntomas de resfriado común, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano, a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de entre 0,10% y 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico derivado de un modelo matemático de una infección por RVH de los conductos nasales, y muestra la carga viral predicha a lo largo del tiempo durante un resfriado común típico para sujetos sin tratar y los tratados con PVP-I intranasal comenzando 24 horas después de los primeros síntomas y según el método de tratamiento preferido.

La Figura 2 es un gráfico que muestra las puntuaciones de gravedad de los síntomas proyectadas a partir del modelo matemático en función del tiempo para los sujetos sin tratar y los tratados con PVP-I intranasal comenzando 24 horas después de los primeros síntomas y según el método de tratamiento preferido.

Las Figuras 3 a 6 son gráficos que muestran los resultados reales para cada uno de los 4 sujetos con resfriado que se trataron con PVP-I intranasal según el método preferido. Cada uno de los gráficos muestra la gravedad de los síntomas medida como puntuaciones totales de síntomas (TSS, de sus siglas en inglés) según se informa en cada evento de puntuación durante 4 días para cada uno de los 4 sujetos con síntomas típicos de resfriado en comparación con los resultados medios diarios típicos de TSS para pacientes sin tratar como se informa en estudios publicados donde se empleó una sección de control placebo.

La Figura 7 es un gráfico que muestra los resultados medios diarios de TSS para los 4 sujetos anteriores en comparación con los resultados medios diarios típicos de TSS para pacientes sin tratar, como se informa en estudios publicados en los que se empleó una sección de control placebo.

Las Figuras 8 a 11 son gráficos que muestran los resultados de TSS para 4 resfriados experimentados por 2 sujetos cuando los sujetos comenzaron el tratamiento con PVP-I ante los primeros signos de un resfriado, en lugar de 24 horas después de los primeros síntomas como en las Figuras 3 a 7.

La Figura 12 es un gráfico que muestra los resultados medios diarios de TSS para los 4 resfriados de las Figuras 8 a 11 en comparación con los resultados medios diarios típicos de TSS para pacientes sin tratar como se informa en estudios publicados en los que se empleó una sección de control placebo.

La Figura 13 es un gráfico que muestra los resultados medios diarios de TSS cuando el tratamiento comienza a los primeros síntomas en comparación con el tratamiento que comienza a las 24 horas después de los primeros síntomas y además se compara con los resultados medios diarios típicos de TSS durante un período de tiempo similar para pacientes sin tratar como se informó en estudios publicados donde se empleó una sección de control placebo.

Definiciones

En esta memoria de patente, los adjetivos tales como primero y segundo, izquierda y derecha, delantero y trasero, superior e inferior, etc., se emplean únicamente para definir un elemento o etapa del método de otro elemento o etapa del método sin requerir necesariamente una posición relativa específica o secuencia descrita por los adjetivos. Los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", o términos similares tienen la intención de significar una inclusión no exclusiva, tal que un método, sistema o aparato que comprende una lista de elementos no incluye sólo esos elementos, sino que puede incluir otros elementos no mencionados.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos empleados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que se entendería normalmente por los expertos en la técnica o técnicas a la que pertenece esta invención.

Como se emplea en la presente memoria, los términos "resfriado común" o "resfriado" se refieren a una infección de los conductos nasales como se define en la presente memoria que causa síntomas locales y sistémicos, cuya constelación se define generalmente como resfriado común. Esta definición excluye enfermedades secundarias, tales como bronquitis, sinusitis y otitis media.

Como se emplea en la presente memoria, "yodo libre" se refiere a ese yodo elemental o diatómico que está en disolución y no está realmente unido al polímero, en el caso de la povidona yodada, aunque inicialmente puede haberlo estado. La concentración de yodo libre representa la potencia microbicida instantánea de la disolución de yodóforo y se mide según los métodos enseñados en la Patente de los Estados Unidos N° 3,028,300 por Cantor, incorporada en la presente memoria mediante esta referencia.

Como se emplea en la presente memoria, "yodo disponible" se refiere al yodo del yodóforo que finalmente está disponible para liberarse del polímero como yodo libre. Por lo tanto, incluye yodo libre en disolución, yodo diatómico disponible a partir de iones tri-yoduro, así como yodo diatómico contenido dentro de un depósito formado por la estructura del polímero. El yodo disponible no incluye iones yoduro. El yodo disponible se mide mediante titulación con tiosulfato de acuerdo con las monografías de la farmacopea británica y estadounidense.

Como se emplea en la presente memoria, "yodo total" se refiere a todas las formas de yodo que incluyen yodo libre, yodo disponible, yoduro, yodato y otras especies cargadas de yodo en disolución.

Como se emplea en la presente memoria, "cantidad eficaz" se refiere al volumen de dosificación y la frecuencia de la administración de una preparación farmacéutica que contiene PVP-I según el método inventivo, que es suficiente para ser eficaz en la aplicación. La cantidad eficaz variará de una manera que entendería un experto en la técnica con la edad, sexo, peso, volumen de las vías nasales, etc. del paciente. Se puede determinar una dosis y una frecuencia de dosificación apropiadas mediante un ensayo rutinario.

Como se emplea en la presente memoria, "PVP-I NS" se refiere a una preparación farmacéutica que contiene PVP-I para uso intranasal como se define ampliamente en la presente invención, o cuando se emplea en relación a los ejemplos específicos citados, se refiere a una pulverización nasal de PVP-I al 0,25% .preparada como se describe en los ejemplos.

Como se emplea en la presente memoria, "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura en el ambiente a la que se realiza el método de la presente invención. Normalmente, la temperatura ambiente será de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. Es importante destacar que el término "temperatura ambiente" significa que ni la preparación farmacéutica ni los conductos nasales del sujeto a tratar se exponen a un calentamiento externo al llevar a cabo el método de la presente invención.

La "diseminación viral" se refiere a la cantidad o concentración de virus presente en los lavados nasales u otra técnica de muestreo nasal. Como se emplea en la presente memoria, el término es generalmente equivalente al término "carga viral" y "carga viral extracelular" o "EVL (de sus siglas en inglés)", cada uno de cuyos términos se refiere a la concentración o cantidad de virus en los conductos nasales durante un resfriado.

Como se emplea en la presente memoria, el término "liposoma" tiene el significado normal en la técnica, mientras que "vehículos particulados" significa liposomas, microesferas, nanopartículas, partículas porosas grandes (LPP, de sus siglas en inglés) o preparaciones de moléculas recubiertas de polímero de pulso láser como se define, emplea y hace referencia en general en la Patente WO 99/60998 por Fleischer et al. Como se emplea en la presente memoria, el término "PVP-I liposomal" o "preparaciones de PVP-I liposomal" se refiere a todas las preparaciones que contienen PVP-I donde la PVP-I está atrapada predominantemente en liposomas u otros vehículos particulados. Por el contrario, el término "PVP-I no liposomal" o "preparaciones de PVP-I no liposomal" se refiere a preparaciones de PVP-I en las que la mayoría de la PVP-I no está atrapada, encapsulada o unida de otra manera a liposomas u otros vehículos particulados.

Descripción detallada de la invención

La presente divulgación comprende métodos para el tratamiento y prevención del resfriado común y sus secuelas, empleando los métodos en todos los casos la aplicación a los conductos nasales de sujetos humanos de preparaciones de PVP-I no liposomales a temperatura ambiente donde la concentración de PVP-I está entre 0,10% y 2,5% p/v. Los métodos de la invención producen resultados positivos sustanciales en medidas clínicas clave del resfriado común, que incluyen la reducción de la gravedad de los síntomas y la duración de un resfriado y, por lo tanto, constituyen métodos para el tratamiento eficaz del resfriado común.

Los métodos descritos proporcionan además beneficios en términos de incidencia, riesgo o gravedad reducidos de enfermedades secundarias comunes, tales como sinusitis, bronquitis y otitis media. Los métodos proporcionan además beneficios en términos de reducción de la incidencia, el riesgo o la gravedad de una infección grave del TRI y de las exacerbaciones de la enfermedad en las poblaciones de pacientes en riesgo. Los métodos proporcionan además beneficios en términos de reducción de la diseminación viral de los conductos nasales y, por tanto, el riesgo reducido de transmisión del resfriado a los miembros de la familia y otras personas. Los métodos proporcionan además beneficios en términos de evitar contraer el resfriado común cuando los sujetos se exponen a resfriados de otras personas.

El presente descubrimiento de que las preparaciones de PVP-I no liposomales pueden ser eficaces para tratar y prevenir resfriados se ha realizado a pesar de todas las limitaciones conocidas en la técnica y descritas anteriormente en la presente memoria, que en ausencia de las presentes descripciones no conducirían a un experto en la técnica a concluir que las preparaciones de PVP-I tal como se describen podrían ser seguras y eficaces en tales aplicaciones.

Una etapa inventiva que condujo a este descubrimiento por parte de los presentes inventores fue la creación por ellos de un modelo matemático del transcurso de un resfriado típico causado por RVH. Este modelo, referido en la presente memoria como el "modelo RVH", se desarrolla con más detalle en el Ejemplo 1. El modelo RVH integra suposiciones, datos y relaciones sobre y entre numerosas variables que afectan a la carga viral y a los síntomas del resfriado durante un resfriado causado por RVH y, por lo tanto, proporciona una predicción de la carga viral y de los síntomas de un resfriado típico de RVH durante el transcurso del tiempo de un resfriado de RVH. El modelo RVH integra e incorpora además el efecto de las preparaciones de PVP-I aplicadas a los conductos nasales según el método de la invención y permite predecir el efecto de dicha aplicación sobre la carga viral y los síntomas durante el transcurso del tiempo de un resfriado.

Empleando el modelo HRV, los presentes inventores han descubierto que mientras que PVP-I puede tener una actividad relativamente débil frente al RVH, y además que cualquier efecto de este tipo puede depreciarse significativamente por inactivación y aclaramiento, cuando se emplea según el método inventivo, la PVP-I puede ser eficaz para reducir significativamente la carga viral de RVH en los conductos nasales. Además, esta reducción conduce sorprendentemente a una reducción significativa de los síntomas del resfriado y de la duración del resfriado. Dado que el RVH es el virus más resistente conocido a la acción de PVP-I, la actividad predicha por el modelo frente al RVH indicaría que los métodos inventivos serían al menos tan eficaces para tratar resfriados causados por otros virus más sensibles.

En base a los datos previamente referenciados por Wutzler et al (2002) y Reimer et al (2002), en condiciones ideales in vitro, se podría esperar que las preparaciones de PVP-I no liposomales en concentraciones adecuadas para su uso en los conductos nasales producirían aproximadamente una reducción de 1,6 log (reducción del 97,5%) en la carga viral del RVH en dos minutos, que es una aproximación razonable del tiempo de exposición del virus a la PVP-I dados los efectos de aclaramiento durante un resfriado. Además, teniendo en cuenta la depreciación de ese rendimiento debido a la inactivación por mucinas y al material orgánico en la nariz, que incluyen virus y células, se puede estimar una reducción porcentual neta de la carga viral después de cada aplicación. Por ejemplo, si el efecto depreciativo de la inactivación es del 50%, entonces la reducción eficaz de la carga viral del RVH con cada aplicación de PVP-I cae al 38,8%; si el efecto de depreciación aumenta además hasta el 80%, entonces la reducción eficaz de la carga viral del RVH cae al 19,5%. Sin embargo, según el modelo y con una frecuencia de aplicación adecuada, incluso una reducción de la carga viral del 19,5% después de cada aplicación degradaría la carga viral lo suficiente durante el transcurso del resfriado como para provocar una reducción significativa de la diseminación viral, la gravedad de los síntomas del resfriado y la duración del resfriado. Este sorprendente resultado se debe a una combinación de factores integrados en el modelo, que incluyen la baja eficacia de la infección celular y la reinfección por el RVH, el hecho de que se necesita un número crítico de partículas del virus de RVH para iniciar y perpetuar una infección, el relativamente largo ciclo de infección por RVH y la frecuencia de aplicaciones repetidas de la preparación PVP-I.

El modelo también predice sorprendentemente que independientemente de si la preparación de PVP-I según el método inventivo se introduce por primera vez a las 24 horas, 48 horas o 72 horas después de los primeros síntomas, el método produce después una reducción sustancial de los síntomas y de la duración del resfriado. Por lo tanto, el empleo de PVP-I como tratamiento para el resfriado común no se vería obstaculizado por la corta ventana de intervención que generalmente se considera una barrera o limitación para cualquier tratamiento del resfriado. Los presentes inventores verificaron los resultados predichos por el modelo RVH y la eficacia del método inventivo para tratar el resfriado común mediante los resultados de los ensayos clínicos piloto como se describe adicionalmente en los Ejemplos 2 y 4. El Ejemplo 2 muestra que en personas que habían confirmado resfriados durante al menos 24 horas antes del tratamiento, una preparación de PVP-I según el método inventivo es eficaz para los resfriados del RVH y los resfriados causados por otros virus, medido por una reducción en las puntuaciones totales de síntomas (TSS) y en la duración del resfriado o en el tiempo hasta el alivio de la enfermedad (TAI, de sus siglas en inglés). El Ejemplo 4 muestra que en las personas que tenían los primeros signos de un resfriado, una preparación de PVP-I según el método inventivo es eficaz para reducir la TSS en más del 90% en general y para prevenir los síntomas del resfriado que alcanzan un nivel en el que de otro modo afectarían a las actividades diarias de las personas.

Aunque la carga viral no se evaluó directamente en los estudios, dado que el modo de acción principal de la PVP-I se basa en la destrucción del virus por el yodo libre como predice el modelo RVH, se debe concluir de forma razonable que la actividad, viabilidad y/o el número de virus se reduciría en los conductos nasales y, por lo tanto, se reduciría la diseminación viral de la nariz.

Además, al suprimir la carga viral y acortar el período durante el cual el virus está presente en los conductos nasales y reducir los síntomas del resfriado, especialmente las secreciones mucosas, los métodos de la invención reducirían la incidencia o gravedad de enfermedades secundarias, tales como bronquitis, otitis media y sinusitis. Esto se debe a que la carga viral reducida y las secreciones mucosas reducirían el riesgo de migración de cantidades significativas de virus infecciosos a localizaciones secundarias, tales como los bronquios, el oído medio y los senos nasales, respectivamente. Los Ejemplos 2, 3 y 4 proporcionan más evidencia de este efecto.

De manera similar, al suprimir la carga viral, acortar el período durante el cual el virus está presente en los conductos nasales y reducir las secreciones mucosas, los métodos de la invención reducirían el riesgo y/o la gravedad de las infecciones graves del TRI y/o de las exacerbaciones de enfermedades respiratorias subyacentes en individuos de riesgo.

De manera similar, al suprimir la carga viral, acortar el período durante el cual el virus está presente en los conductos nasales y reducir las secreciones mucosas, los métodos inventivos reducirían el riesgo de transmisión del virus de individuos infectados a otras personas.

Los métodos descritos también son eficaces para prevenir o evitar resfriados en personas que aún no han contraído un resfriado pero que están expuestas a otras personas con síntomas de resfriado. En relación con la prevención de los resfriados, algunas de las consideraciones pertinentes al tratamiento no se aplican. Cabe destacar que el propósito de la intervención con la preparación de PVP-I no es principalmente reducir la carga viral e interrumpir el ciclo de infección acortando así la duración de los resfriados, ni eliminar principalmente los estimuladores inmunogénicos y así reducir los síntomas locales y sistémicos de un resfriado. Más bien, es destruir los virus del resfriado en los conductos nasales antes de que tengan la oportunidad de infectar las células nasales o destruir los virus del resfriado después de su liberación durante los primeros ciclos de infección celular antes de que aparezcan los primeros síntomas del resfriado o destruir los virus del resfriado a los primeros signos de un resfriado y antes de que los síntomas del resfriado tengan la posibilidad de desarrollarse por completo. Como se describe en el Ejemplo 3, las preparaciones de PVP-I según el método inventivo, y cuando se emplean después de que un individuo esté expuesto o pueda haber estado expuesto a un resfriado, reducen la incidencia de resfriados significativos en aproximadamente un 88% durante un período de 18 meses. Además, como se muestra en el Ejemplo 4, las preparaciones de PVP-I según el método de la invención, y cuando se emplean después de que un individuo detecta por primera vez los síntomas del resfriado, evitan que los resfriados se desarrollen, y eliminan el deterioro normalmente asociado con los síntomas del resfriado.

Además de los efectos directos previstos de las preparaciones de PVP-I de la invención en la degradación de la carga viral durante un resfriado, y sin desear estar limitados por explicaciones teóricas específicas, los presentes inventores creen que los sorprendentes y favorables resultados observados para tratar y prevenir el resfriado común se pueden deber a la interacción propicia e inesperada de varios de otros mecanismos de acción que en algunos casos aumentan o complementan los efectos directos de la PVP-I, o en otros casos, y a pesar de su aparente efecto limitante teóricamente, pueden operar sorprendentemente de manera favorable en la práctica para contribuir a la eficacia de la PVP-I para tratar resfriados. La combinación e interacción de estos otros mecanismos como explicación de la eficacia de la PVP-1 en cualquier enfermedad no se ha descrito previamente.

A modo de ejemplo, y nuevamente sin desear vincularse a ninguna explicación teórica específica, la utilidad observada de la PVP-I intranasal para tratar los resfriados, se puede deber en parte a los efectos de la PVP-I sobre las proteínas receptoras virales en la superficie de las células nasales y las proteínas de la superficie de los virus que son esenciales para la unión viral y la entrada en las células. Como lo divulgaron recientemente Sriwilaijaroen et al ("Mechanisms of the action of povidone-iodine against human and avian influenza A viruses: its effects on hemagglutination and sialidase activities". Virology Journal 6.1 (2009): 124), la PVP-I puede bloquear la unión del virus de la influenza a las células humanas alterando las proteínas de unión en el virus y/o en las proteínas receptoras en la superficie celular. Si bien el virus de la influenza es la causa conocida de sólo un pequeño porcentaje de resfriados, es probable que ocurran efectos similares con respecto al RVH y otros virus del resfriado. Este efecto podría explicar y contribuir aún más a la utilidad observada de la PVP-I para tratar resfriados y puede contribuir también a su eficacia para prevenir resfriados.

A modo de ejemplo adicional y nuevamente sin desear vincularse a ninguna explicación teórica específica, la utilidad observada de la PVP-I para tratar resfriados, se puede deber en parte al hecho de que el yodo libre interacciona con muchas proteínas y probablemente dañaría y/o inactivaría las proteínas de señalización inmunológica en la mucosa nasal. Konig et al ("Effects of Betaisodona® on parameters of host defense". Dermatology 195.Suppl. 2 (1997): 42­ 48) demostraron que la PVP-I inactiva la citoquina TNF-a después de su liberación de las células inmunológicas. La Patente US 8,303,994 de Kessler et al describe que el yodo libre interfiere en la unión entre la enterotoxina de Staphilococcus aureus y las células T causando que las células T dejen de liberar.citoquinas. Este posible efecto podría explicar y contribuir aún más a la utilidad observada de la PVP-I en tratar resfriados.

A modo de ejemplo adicional y nuevamente sin desear vincularse a ninguna explicación teórica específica, la utilidad observada de la PVP-I para tratar resfriados se puede deber a la toxicidad de la PVP-I contra monocitos y granulocitos, y que esta característica, en lugar de una limitación, puede contribuir sorprendentemente de forma favorable a los resultados eficaces observados en el tratamiento de resfriados con PVP-I según el método inventivo. Esto se debe a que, al eliminar estas células, la PVP-I detiene la propagación y amplificación de los síntomas sistémicos que de otro modo se causarían por la liberación de citoquinas de estas células. A modo de explicación adicional, debido a que el impacto directo de la PVP-I en la carga viral como lo predice el modelo RVH sería tan profundo durante el transcurso de un resfriado, el papel normal de las células inmunológicas en la eliminación de los virus se vuelve en gran medida redundante en el tratamiento de la afección y su eliminación por los efectos tóxicos de la PVP-I, cuando se impone en el modelo RVH, tiene un impacto insignificante en el transcurso de la infección o de los síntomas cuando la PVP-I se emplea según el método inventivo.

Se describen ahora varios aspectos de la invención que representan componentes importantes de los métodos de la invención. Un aspecto importante de la presente invención es que la preparación de PVP-I según el método de la invención es una preparación de PVP-I no liposomal como se define en la presente memoria. Esto es contrario al pensamiento actual en la técnica que propugna el empleo de preparaciones de PVP-I liposomal para usos intranasales, tales como la erradicación de colonias de MRSA, debido a su toxicidad reducida, acción prolongada y tolerabilidad mejorada, como se describe adicionalmente en Wutzler et al (2002) y Gluck et al (2007), ambos mencionados anteriormente en la presente memoria. Las preparaciones de PVP-I liposomal se describen con más detalle por Reimer et al ("Povidone-iodine liposomes on overview". Dermatology 195.Supl. 2 (1997): 93-99) y normalmente implican la encapsulación de la mayoría de la PVP-I en una preparación en una vesícula multilaminar o unilaminar. Esta y otras referencias citadas en la presente memoria sugieren que estas propiedades pueden ser útiles para prevenir o tratar infecciones del ojo, prevenir infecciones en heridas y erradicar las bacterias resistentes a los antibióticos de los conductos nasales, en todos los casos en los que puede ser importante la residencia prolongada y el efecto antimicrobiano junto con baja toxicidad y una alta tolerabilidad.

En las preparaciones liposomales de PVP-I, la gran mayoría de la PVP-I está encapsulada en un liposoma y una pequeña proporción de la PVP-I y/o del yodo libre está fuera del liposoma en disolución acuosa y en una forma de equilibrio con la PVP y/o el yodo libre dentro del liposoma. Sin embargo, sólo el yodo libre fuera del liposoma está disponible para la interacción con microorganismos. Este sistema de dos fases (liposomal-acuoso) asegura un nivel relativamente bajo del agente activo fuera del liposoma, lo que es consistente con su toxicidad reducida. La PVP es inerte y se sabe que no tiene una toxicidad apreciable, por lo que la única toxicidad en las preparaciones de PVP-I, bien liposomales o no liposomales, surge del yodo libre. Por lo tanto, sería obvio para un experto en la técnica que la toxicidad reducida de las preparaciones liposomales de PVP-I en comparación con las preparaciones de PVP-I no liposomales se debe deber en gran medida a niveles muy bajos de yodo libre fuera del liposoma. Esto se evidencia además por las propiedades antimicrobianas reducidas de las preparaciones liposomales de PVP-I en comparación con las preparaciones acuosas de PVP-I, dado que sólo el yodo libre tiene propiedades antimicrobianas.

Es evidente que el sistema liposómico de dos fases retarda la liberación de PVP-I y/o yodo libre, proporcionando así una liberación prolongada en el tiempo y una duración de acción más prolongada en ausencia de otros factores. El sistema también reduce necesariamente la velocidad y/o la cantidad de reposición de PVP-I y/o yodo libre en la fase acuosa en respuesta al agotamiento del yodo libre por acción e inactivación antimicrobiana, como ocurriría durante un resfriado. Por consiguiente, las preparaciones liposomales de PVP-I generalmente no son adecuadas para el tratamiento de resfriados debido a los bajos niveles instantáneos de yodo libre y a la lenta velocidad de reposición de la fase liposomal, lo que contrarresta la necesidad de una acción rápida y una alta potencia instantánea durante un resfriado, especialmente ante la inactivación del yodo libre y el rápido aclaramiento.

Además, las preparaciones liposomales de PVP-I son menos eficaces frente el RVH. Wutzler et al (2002), previamente referenciados, compararon preparaciones liposomales de PVP-I y no liposomales en cuanto a la actividad frente al RVH. Después de una exposición de 30 segundos, la preparación acuosa de PVP-I produjo una reducción de 1,1 log (reducción del 92%) en el virus en comparación con sólo una reducción de 0,2 log (reducción del 37%) para la preparación liposomal de PVP-I basada en la misma concentración de PVP-I. Después de una exposición de 2 minutos, que probablemente se acerca al tiempo de exposición más largo que se podría alcanzar durante un resfriado, las reducciones fueron de 1,6 log (97,5%) y 0,6 log (75%) respectivamente. Sin embargo, estos ensayos se realizaron bajo condiciones ideales in vitro. Durante un resfriado, en la preparación liposomal, de PVP-I la pequeña cantidad de agente activo fuera del liposoma estaría sujeta a una rápida inactivación y dilución y, por lo tanto, se esperaría que tuviera un efecto directo insignificante sobre la carga viral in vivo del RVH.. Debido a la lenta reposición del agente activo fuera de la fase liposomal, cualquier efecto prolongado se compensaría con un rápido aclaramiento y otra inactivación. En resumen, en el caso de un resfriado, un agente de acción más rápido y agresivo es esencial y los beneficios de las preparaciones liposomales de PVP-I, es decir, menor toxicidad y mayor duración de la acción, actúan en contra de los resultados deseados en el tratamiento del resfriado común.. Por lo tanto, la presente invención prefiere fuertemente que la preparación de PVP-I sea una preparación no liposomal, donde la mayoría de la PVP-I no esté atrapada en los liposomas, y todas las referencias posteriores a preparaciones, formulaciones o disoluciones de PVP-I en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a preparaciones no liposomales de PVP-I.

Otro aspecto de la presente invención es que la concentración de PVP-I en la preparación de PVP-I debe ser superior al 0,10% p/v para efectuar la acción más rápida y potente durante un resfriado, especialmente dadas las consideraciones de inactivación y aclaramiento. Se sabe en la técnica que la concentración de yodo libre en las disoluciones de PVP-I aumenta paradójicamente a medida que la concentración de PVP-I se reduce del 10% a aproximadamente el 0,2%. La razón de esto es que a medida que se diluye una disolución de PVP-I, el yodo libre se disocia del complejo polímero-yodo y se libera en la disolución, aumentando así el nivel de yodo libre y reduciendo la cantidad de yodo disponible que permanece unido al polímero. A este respecto, Atemnkeng et al ("Comparison of free and bound iodine and iodide species as a function of the dilution of three commercial povidone-iodine formulations and their microbicidal activity". International Journal of Pharmaceutics 317.2 (2006): 161-166) encontraron que a concentraciones de PVP-I por debajo del 0,10%, el yodo disponible se agota considerablemente. A medida que la concentración de PVP-I se reduce por debajo del 0,05%, la mayor parte del yodo disponible no se une al complejo y está en forma de yodo libre, de modo que la disolución se convierte efectivamente en una disolución acuosa de yodo y cualquier efecto de depósito de PVP-I se elimina a todos los efectos prácticos. En todos los casos, los expertos en la materia concluirían que para que una preparación de PVP-I sea eficaz y constituya de forma eficaz una disolución de PVP-I en lugar de una disolución predominantemente de yodo, la mayoría del yodo libre necesita unirse al polímero con sólo una pequeña minoría del yodo libre en disolución.

Como informó además Atemnkeng en la referencia citada anteriormente, los niveles más altos de yodo libre se produjeron cuando la concentración de PVP-I estaba entre el 0,1% y el 0,5%. En esta consideración, se prefieren concentraciones de PVP-I entre por encima del 0,1% y por debajo del 1,0%, y las concentraciones entre el 0,2%, y el 0,5% son las más preferidas.

El efecto de los agentes intranasales sobre el epitelio ciliado de la nariz es una consideración importante en torno al uso de una preparación de PVP-I en la nariz, porque cualquier ciliotoxicidad puede ser perjudicial para la función de aclaramiento mucociliar normal y cualquier agente que cause ciliotoxicidad se puede considerar inadecuado para uso general o generalizado. Reimer et al (2002), a los que se hace referencia anteriormente en la presente memoria, señalan que las disoluciones de PVP-I que contienen concentraciones de PVP-I al 2,5% o más eran ciliotóxicas y causan una pérdida completa de la función ciliar. Sin embargo, una concentración del 1,25% o menos no era ciliotóxica. Teniendo esto en cuenta, la composición para uso nasal debe tener una concentración de PVP-I inferior al 2,5% y preferiblemente inferior o equivalente al 1,25%.

Con respecto a la tolerabilidad intranasal de PVP-I, a diferencia de la ciliotoxicidad, los presentes inventores han descubierto que cuando la concentración de PVP-I en preparaciones acuosas es superior al 1,0%, la preparación puede irritar la mucosa nasal en algunos individuos y ser adecuado para uso repetido, frecuente y general, como se requeriría en el tratamiento o prevención eficaz del resfriado común. Teniendo esto en cuenta, una composición preferida para uso nasal es una concentración de PVP-I igual o inferior al 1,0%.

Una limitación previamente identificada que podría afectar la seguridad y utilidad de cualquier disolución de PVP-I para uso intranasal, especialmente en el tratamiento y prevención del resfriado común, es la probabilidad de absorción de yodo y la posibilidad de una absorción excesiva de yodo, con el consiguiente aumento de los niveles de yodo sérico y de los efectos no deseados sobre la función tiroidea, especialmente en aquellas personas que tienen una enfermedad de la tiroides. En los Estados Unidos, las pautas de los Institutos Nacionales de Salud establecen que el límite superior seguro para la ingestión de yodo por parte de los adultos es de 1.100 microgramos de yodo por día. Según los métodos de la presente invención, una dosis de 0,6 mL administrada cuatro veces al día a un adulto, alcanzaría este límite superior cuando la concentración de PVP-I fuera del 0,5%. Sin embargo, es probable que la biodisponibilidad sistémica del yodo disponible en una preparación de PVP-I sea significativamente más baja que los niveles indicados por dicho cálculo. La fracción de yodo que se absorbe principalmente y que preocupa con respecto a los niveles de yodo sérico y la función tiroidea, es el ión yoduro. En el tratamiento del resfriado común en el que está presente una cantidad significativa de material viral y de otras proteínas, especialmente la glicoproteína mucina, una proporción significativa de cualquier yodo libre liberado de la PVP-I se unirá irreversiblemente a las proteínas y no estará disponible para su conversión en ión yoduro o posterior absorción en el flujo sanguíneo a través de las membranas mucosas nasales. Por lo tanto, incluso a una concentración de PVP-I al 1,0%, es poco probable que la absorción de yoduro alcance o exceda el límite diario seguro. Sin embargo, en una realización muy preferida, la concentración de PVP-I para uso intranasal contendría menos del 0,5% de PVP-I. Un aspecto final de la presente invención es que la aplicación de la preparación de PVP-I a los conductos nasales se produce sin el uso complementario o externo de calor en los conductos nasales. La rinotermia es un proceso recientemente popularizado para tratar los resfriados que implica la aplicación de aire caliente y humidificado a los conductos nasales. Según lo informado por Aroll ("Non-antibiotic treatments for upper-respiratory tract infections (common cold)". Respiratoy Medicine 99.12 (2005): 1477-1484), la rinotermia sin el uso coadyuvante de un microbicida puede ser eficaz para tratar los resfriados. Las preparaciones de PVP-I son termolábiles y el calentamiento del ambiente en el que se aplican las preparaciones de PVP-I puede provocar inestabilidad de la preparación, especialmente causando niveles de yodo libre instantáneos elevados e impredecibles y de otra manera aumentar el riesgo de alergias, reacciones tóxicas u otras reacciones locales en la mucosa nasal. También podría conducir a una mayor absorción de yodo, toxicidad sistémica y otros efectos no deseados. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es que la aplicación tiene lugar a temperatura ambiente, especialmente por debajo de 37,778°C (100°F), y sin el empleo de calentamiento externo o adyuvante.

En resumen, la presente invención reconoce y concluye que los sorprendentes efectos positivos del tratamiento de PVP-I en el resfriado común, como se describe en los Ejemplos 1, 2, 3 y 4, pueden ser el resultado de la combinación de varias acciones propicias que incluyen (a) la degradación de la actividad, viabilidad y/o número de virus en los conductos nasales para interrumpir el ciclo de infección y eliminar los estimuladores inmunogénicos de la respuesta inmunológica como se describe en el Ejemplo 1, (b) la interrupción directa de la respuesta inmunológica celular mediante la reducción de la viabilidad de las células inmunológicas, y (c) inhibición de la unión viral a las células diana mediante la desnaturalización o alteración de las proteínas de unión a las células o virus. Puede haber otros efectos, no descritos en la presente memoria, que contribuyan además a la eficacia observada de la PVP-I para tratar resfriados.

Además, la presente invención reconoce que las preparaciones liposomales de PVP-I no son adecuadas para su uso en el tratamiento del resfriado común y prefiere fuertemente las preparaciones no liposomales de PVP-I. Además, la presente invención reconoce que la concentración de PVP-I debe ser superior al 0,10% para que la disolución constituya eficazmente una disolución de PVP-I y tenga suficiente capacidad antimicrobiana para ser eficaz en el tratamiento o prevención del resfriado común. Además, la presente invención reconoce que debido a consideraciones de seguridad, tolerabilidad y ciliotoxicidad, la concentración de PVP-I en la preparación debe ser menor al 2,5%, preferiblemente menor o igual al 1,0% y más preferiblemente menor o igual al 0,5%.

La técnica anterior describe métodos para usar determinadas preparaciones a base de yodo o PVP-I para tratar o prevenir determinadas afecciones respiratorias, pero sólo algunos abordan el uso de PVP-I en el tratamiento o prevención del resfriado común, y ninguno de estos describe o anticipa los métodos inventivos descritos en la presente memoria.

La Patente de los Estados Unidos N° 6.171.611 de Picciano, incorporado en la presente memoria por esta referencia, describe una disolución nasal de yodo y un método para prevenir y/o tratar la sinusitis y afecciones relacionadas mediante la aplicación de la disolución en las fosas nasales de los pacientes afectados. Esta referencia no divulga el uso de PVP-I, ni divulga el tratamiento o la prevención del resfriado común.

La publicación de la solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 2006/0280809 por Leshchiner et al., incorporado en la presente memoria por esta referencia, describe que la PVP-I se puede emplear para tratar infecciones nasales y de oído, y para ese fin reivindica composiciones farmacéuticas que contienen entre 5% y 50% de PVP-I combinada con determinados excipientes, especialmente aceites, y determinados vehículos, especialmente glicosaminoglicanos. No hay descripción del tratamiento o prevención del resfriado común con PVP-I y las concentraciones de PVP-I propuestas están fuera del intervalo de la presente invención y se sabe que son tóxicas en los conductos nasales.

La publicación de la solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 2010/0203166 by Rezakhany, incorporado en la presente memoria por esta referencia, describe métodos para inhibir infecciones respiratorias agitando o haciendo gárgaras con un enjuague bucal en la garganta y permitiendo que los vapores penetren en los conductos nasales, en donde el yodo puede ser un ingrediente en la disolución del enjuague bucal. No se refiere a ninguna composición que utilice PVP-I ni a ningún método intranasal para tratar o prevenir el resfriado común.

La Patente de los Estados Unidos N° 5.038.769 to Krauser, incorporado en la presente memoria por esta referencia, describe un método y aparato para tratar el resfriado común que implica la aplicación de aire calentado a más de 37,778°C (100°F) en los conductos nasales seguido de un agente microbicida en un aerosol nasal, donde el microbicida podría comprender una disolución de PVP-I al 0,5 %. El método descrito en todos los casos requiere el requisito previo y la aplicación concomitante de aire caliente a los conductos nasales. No se describe el empleo de una preparación de PVP-I a temperatura ambiente sin la aplicación de aire caliente.

La Patente de Estados Unidos N° 7.297.344 por Fleischer et al, incorporado en la presente memoria mediante esta referencia, describe preparaciones liposomales de PVP-I para uso en los conductos nasales e identifica un uso altamente preferido como "el tratamiento local de infecciones de la nariz, boca y garganta" con ejemplos específicos que incluyen infecciones por virus del herpes simple e infecciones oportunistas asociadas con estados de inmunodeficiencia, tales como el VIH, y después del trasplante de órganos, laringofaringitis aguda y crónica, angina y aplicaciones de reparación de tejidos, especialmente en remodelación de tejido funcional y cosmético. No se describen métodos para tratar o prevenir el resfriado común, ni tampoco el empleo de preparaciones de PVP-I distintas de las preparaciones liposomales de PVP-I.

La Patente de los Estados Unidos N° 6.694.041 y la solicitud asociada US 2003/0180380 A1 por Hansen, incorporado en la presente memoria por esta referencia, describe un método para tratar o prevenir el resfriado común empleando un pulverizador nasal que comprende una disolución de yodo en combinación con determinadas sales. En todos los casos, la patente especifica el uso de yodo en combinación con otras sales halógenas o gluconato de zinc y, basándose en el contexto y ejemplificaciones, el "yodo" se refiere al yodo total y especialmente al yoduro, en lugar del yodo libre. Si bien la PVP-I se describe como una posible fuente de parte del yodo, las preparaciones ejemplificadas contienen menos del 0,05% de PVP-I y, por lo tanto, constituyen disoluciones de yodo en lugar de disoluciones de PVP-I, y serían ineficaces para tratar o prevenir el resfriado común y están fuera del intervalo de concentración descrito en la presente invención. Esta patente proporciona sólo una sugerencia del uso de PVP-I para el tratamiento del resfriado común, pero especialmente dadas las ejemplificaciones, no conduciría a un experto en la técnica a la invención actualmente reivindicada.

En resumen, la presente invención describe preparaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento y prevención del resfriado común, que no se describen ni anticipan por la técnica anterior.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente el 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados para su uso en el tratamiento del resfriado común, reduciendo los síntomas del resfriado común, reduciendo la duración del resfriado común en un sujeto humano, o evitando el resfriado común en un sujeto humano que se ha expuesto a otros con síntomas de resfriado, en donde la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus distinto del virus de la influenza.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente el 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados para su uso en el tratamiento para reducir la actividad, la viabilidad o el número de virus distintos de los virus de la influenza dentro de los conductos nasales de un sujeto humano, en donde los virus son agentes causantes o potencialmente causantes del resfriado común, y la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente.

En la presente memoria se describe además un método para reducir los síntomas del resfriado común en un sujeto humano, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior 0,10% p/v y e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus.

En la presente memoria se describe también un método para reducir la duración del resfriado común en un sujeto humano, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus.

En la presente memoria se describe además un método para reducir el riesgo, la incidencia o la gravedad de una enfermedad secundaria asociada con el resfriado común en un sujeto humano, en donde la enfermedad secundaria se selecciona del grupo que consiste en bronquitis, otitis media y sinusitis, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus. Este aspecto se basa en el descubrimiento de que el método reducirá el volumen de mucosa secretada, reducirá la actividad, la viabilidad o el número de virus del resfriado contenidos en la mucosa secretada, y reducirá el período durante el cual la mucosa se presenta cargada de microbios, a lo que un experto en la técnica concluiría que contribuirá a reducir el riesgo de que los virus migren a sitios secundarios en el tracto respiratorio para establecer o contribuir a enfermedades secundarias.

En la presente memoria se describe además un método para reducir el riesgo, la incidencia o la gravedad de las enfermedades de las vías respiratorias inferiores asociadas con los resfriados en sujetos humanos que padecen EPOC, asma, enfisema o fibrosis quística, o individuos con inmunidad comprometida, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus. Este aspecto se basa en el descubrimiento de que el método reducirá la gravedad y la duración de la infección inicial por resfriado, lo que en sí mismo contribuiría a reducir el riesgo de exacerbación de enfermedades respiratorias subyacentes. Además, y al igual que con el quinto aspecto, al reducir el volumen de mucosa secretada, la actividad, viabilidad o número de microorganismos en la mucosa secretada, y el período durante el cual se presenta la mucosa cargada de microbios, el método contribuirá a reducir el riesgo de virus que migran al tracto respiratorio inferior para establecer una infección respiratoria inferior.

En la presente memoria se describe además un método para prevenir o reducir el riesgo de transmisión del resfriado común de un sujeto humano con síntomas de resfriado común a sujetos humanos no infectados, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano con síntomas de resfriado, a temperatura ambiente, una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) en una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus. Este aspecto se basa en el descubrimiento de que el método reducirá la diseminación viral durante un resfriado al reducir el volumen de mucosa secretada, la actividad, la viabilidad o el número de virus del resfriado diseminados en la mucosa, y el período de contagio durante el cual la mucosa se presenta cargada de virus. También reducirá la transmisión que facilita los síntomas, tales como rinorrea, estornudos, tos y la actividad relacionada con los síntomas, tales como sonarse la nariz.

En la presente memoria se describe además un método para evitar o suprimir el resfriado común en un sujeto humano que puede no tener síntomas de resfriado pero que ha estado expuesto a otros con síntomas de resfriado, el método comprende aplicar a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente, un cantidad eficaz de una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración superior al 0,10% p/v e inferior a aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus. Este aspecto se basa en el descubrimiento de que el método inactivará suficientemente cualquier virus del resfriado que ingrese a los conductos nasales para prevenir la aparición de la infección por resfriado o que el método eliminará o inactivará suficientemente los virus del resfriado en una etapa temprana del proceso de infección y, por lo tanto, anulará o disminuirá significativamente la infección.

En una realización preferida, la concentración de PVP-I en la preparación está entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1,0% y más preferiblemente entre aproximadamente 0,2% y aproximadamente 0,5% y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,2% y 0,45%.

En una realización preferida al menos 70%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados.

Se prefiere además que la preparación farmacéutica no contenga liposomas.

En una realización preferida el agente causante del resfriado se selecciona del grupo que consiste en rinovirus, coronavirus humanos, virus de la influenza, virus de la parainfluenza humana, virus sincitiales respiratorios humanos, adenovirus, enterovirus distintos de los rinovirus, metaneumovirus y cualquier combinación de los mismos, y en particular rinovirus.

En otra realización preferida, la preparación farmacéutica se administra en las fosas nasales del sujeto humano entre 1 y 12 veces al día con entre aproximadamente 50 gl y aproximadamente 1000 gl de la preparación farmacéutica administrada en cada fosa nasal para cada administración de la preparación.

En otra realización preferida, los síntomas del resfriado común afectados se seleccionan normalmente del grupo que consiste en escalofríos, dolores de cabeza, dolores y molestias, cansancio, secreción nasal, estornudos, tos, congestión nasal, dolor de garganta y combinaciones de los mismos.

En otra realización preferida, la preparación farmacéutica puede comprender además un agente seleccionado del grupo que consiste en un descongestivo, antihistamínico, analgésico, antipirético, anti-inflamatorio, esteroide, antitusivo o expectorante para la tos.

En otra realización preferida, la preparación farmacéutica puede comprender además al menos un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Normalmente, el diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable es un saborizante, edulcorante, agente colorante, disolvente, tampón, alcohol, polímero, tensioactivo u otro diluyente o excipiente diseñado para optimizar la administración nasal, la distribución intranasal, la estabilidad, la eficacia, la aceptabilidad, la tolerabilidad u otras características útiles de la preparación. En el caso de que se incluyan liposomas o agentes formadores de liposomas en la preparación, en todos los casos sólo una minoría de la PVP-I en la preparación quedará atrapada en los liposomas. Un experto en la técnica sería capaz de determinar los tipos y cantidades apropiados de vehículos, diluyentes o excipientes que se utilizarán en la preparación farmacéutica para uso intranasal según lo requiera el método.

En otra realización preferida la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en disoluciones intranasales, gotas, pulverizadores, geles, aerosoles, o inhalantes, pero puede incluir cualquier otro dispositivo o formulación adecuada para administrar una cantidad eficaz de PVP-I a los conductos nasales.

Con el fin de que la naturaleza de la presente invención se pueda entender con más claridad, a continuación se describirán formas preferidas de la misma con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1

Con el fin de verificar y dilucidar los beneficios del método inventivo, así como establecer la frecuencia de dosificación óptima y la duración del tratamiento para una preparación nasal de PVP-I según el método inventivo, los presentes inventores crearon un modelo matemático de una infección típica de resfriado común causada por el RVH, empleando variables y supuestos derivados de la información publicada acerca de las infecciones por RVH de los conductos nasales y la sintomatología del resfriado común. En la presente invención el modelo se denomina como el "modelo RVH" y predice la carga viral extracelular (EVL, de sus siglas en inglés) a lo largo del tiempo desde el momento del inicio infección hasta los nueve días siguientes, que abarca la duración total típica de un resfriado por RVH. El modelo RVH incorporó supuestos sobre la velocidad de replicación y el ciclo de infección del RVH, en base a datos publicados, así como supuestos sobre el número de virus en el inóculo inicial, tasas de reinfección celular, el número de virus liberados de cada célula infectada y el momento y el impacto de la respuesta inmunológica sobre la carga viral. La lista de variables incorporadas al modelo se muestra en la Tabla 1.

El modelo se calibró comparando el patrón de las proyecciones de carga viral del modelo con el patrón típico de carga viral para las infecciones por RVH basado en datos de cuatro estudios clínicos donde la carga viral se midió a lo largo del tiempo después de que los sujetos se infectaran deliberadamente con RVH. Estos estudios, incorporados en la presente memoria como referencia, son: Schiff G. et al, "Clinical Activity of Pleconaril in an Experimentally Induced Coxsackievirus A21 Respiratory Infection" Journal of Infectious Diseases, 2000, 181:20-26; Hayden, F. et al. "Efficacy and safety of oral plecoranil for treatment of colds due to picornaviruses in adults: results of 2 double-blind, randomized, placebo-controlled iríais" Clinical Infectious Diseases 36.12 (2003):1523-1532; Gern J. et al, "Inhibition of Rhinovirus Replication In Vitro and In Vivo by Acid-Buffered Saline" Journal of Infectious Diseases, 2007, 195:1137-1143; Turner R. et al, "Efficacy of Tremacamra, a Soluble Intercellular Adhesion Molecule 1, for Experimental Rhinovirus Infection: A randomized Clinical Trial" JaMa , 1999, Vol 281, N° 19, pp 1797-1804.

Además de predecir la EVL durante el transcurso normal de una infección por HRV, el modelo se diseñó para predecir la gravedad de los síntomas generales del resfriado en base a la relación conocida entre la EVL y los síntomas a partir de los datos publicados. Las puntuaciones de los síntomas predichos por el modelo se calibraron comparando el patrón de proyecciones de puntuación de síntomas del modelo con el patrón típico de puntuaciones de síntomas para infecciones por RVH en base a datos de dos estudios clínicos donde los síntomas se evaluaron junto con la carga viral de RVH (Schiff et al. al, 2000; Hayden et al, 2003, ambos mencionados anteriormente). Los efectos esperados de una preparación de PVP-I como se define en la presente invención se impusieron después en el modelo RVH en base a la capacidad conocida de la PVP-I para reducir la carga viral de RVH, el tiempo de exposición probable del virus a PVP-I en los conductos nasales durante un resfriado, el efecto depreciativo de la inactivación sobre el rendimiento de la PVP-I, y la aplicación de diferentes frecuencias de dosificación diaria, duraciones del tratamiento, y tres plazos diferentes antes de que el tratamiento comience después de los primeros síntomas, principalmente 24 horas, 48 horas y 72 horas. El modelo predice que la PVP-I tendría un impacto rápido y significativo en la EVL, los síntomas y la duración del resfriado, independientemente de si la PVP-I se empleó 24, 48 o 72 horas después de los primeros síntomas. Claramente, cuanto más temprana sea la intervención PVP-I, menor será la duración total del resfriado, pero a diferencia de los fármacos antivirales que sufren de una ventana de tiempo limitada después de los primeros síntomas en los que se deben emplear, el modelo RVH sorprendentemente no predice una restricción similar con PVP-I en la que, incluso si se emplea por primera vez 72 horas después de los primeros síntomas, PVP-I causa una rápida disminución en la EVL y, en consecuencia, en la gravedad de los síntomas proyectados en comparación con los resfriados sin tratar.

En la Figura 1 y la Figura 2 se muestran las proyecciones del modelo para EVL y los síntomas basados en un conjunto típico de supuestos del modelo. En las Figuras 1 y 2 se muestran sólo los datos para el tratamiento que comienza 24 horas después de los primeros síntomas, porque se considera un plazo de 24 horas para reflejar el plazo normal y práctico esperado en el comienzo del tratamiento después de que un sujeto nota por primera vez los síntomas del resfriado. La Figura 1 muestra la carga viral proyectada en la nariz en función del tiempo para sujetos tratados con PVP-I a las 24 horas después de los primeros síntomas y aproximadamente 4 veces al día a partir de entonces, en comparación con los datos de la carga viral típica (EVL) para sujetos sin tratar.

Como se muestra en la Figura 1, el modelo HRV proyecta una disminución inicial en la carga viral seguida de un patrón de "dientes de sierra" que refleja la degradación inmediata de la EVL después de cada aplicación, seguida de una serie de episodios de recrecimiento viral a medida que se liberan nuevos virus de las células infectadas entre aplicaciones de PVP-I. Según el modelo RVH, mediante la aplicación de PVP-I a las 24 horas después de los primeros síntomas de un resfriado, el crecimiento de la EVL podría interrumpirse, la EVL permanecería suprimida y después se reduciría hasta casi cero y la eliminación nasal cesaría de manera eficaz en los próximos 3 días. Esto se compara con hasta 3 semanas de propagación continua para los resfriados por RVH sin tratar.

En la Figura 2 se muestra el gráfico de gravedad de los síntomas proyectados. El modelo RVH predice que al prevenir el pico inicial de la EVL y degradar repetidamente la EVL restante, la PVP-I reduciría rápidamente la gravedad de los síntomas en comparación con los resfriados sin tratar y si se emplea 24 horas después de los primeros síntomas, reduciría la duración total de los resfriados de un promedio de 7 días después del comienzo del tratamiento a tan solo 2-3 días.

En el modelo RVH se evaluaron programas de dosificación alternativos a la dosis de cuatro veces al día, que incluyen programas de tratamiento más prolongados y un régimen de tratamiento inicial más agresivo de aplicaciones iniciales por hora del pulverizador nasal de PVP-I seguidas de una aplicación de 4 veces al día. El tratamiento con programas de más de 5 días parece ofrecer pocos beneficios según el modelo RVH. Sin embargo, el tratamiento por hora inicial más agresivo predice un resultado ligeramente más rápido en términos de resolución de los síntomas.

Ejemplo 2

Se llevó a cabo un experimento empleando una preparación de PVP-I disponible comercialmente que contenía 7,5% de PVP-I. La preparación para el experimento de la pulverización nasal se preparó utilizando 0,67 mL de la preparación comercial y mezclándola con 20 mL de disolución salina (dilución de aproximadamente 1:30) para producir PVP-I al 0,25% en una botella de pulverización nasal de tipo descongestivo estándar con una capacidad de aproximadamente 25 mL que administran aproximadamente 100 gL por acción de bomba. En el contexto de este experimento, esta preparación farmacéutica se puede denominar "PVP-I NS".

Cuatro adultos conocidos por los inventores que por lo demás estaban sanos y que habían contraído un resfriado recientemente aceptaron participar. Tres de las personas tenían resfriados que se produjeron en la primavera o el otoño, por lo que era muy probable que fueran causados por el RVH. La cuarta persona se había resfriado durante el invierno y presentaba síntomas iniciales más graves que los típicos de los resfriados por RVH y, por lo tanto, probablemente fue causado por coronavirus, virus de la influenza o VSR. Se instruyó a dos de los sujetos sospechosos de resfriados por RVH a pulverizar tres tomas (aproximadamente 300 pL) por fosa nasal cuatro veces al día durante cuatro días. A la tercera persona sospechosa de resfriado por RVH se le indicó que usara la misma dosis de PVP-I NS cada hora durante las primeras cuatro horas, seguida de cuatro veces al día durante un total de cuatro días. A la persona con el presunto resfriado que no era por RVH se le indicó de manera similar que usara el PVP-I NS cada hora durante las primeras cuatro horas, seguido de cuatro veces al día durante un total de cuatro días.

Todos comenzaron el tratamiento aproximadamente 24 horas después de que notaran por primera vez los síntomas del resfriado. Los participantes completaron un diario de síntomas diario e informaron sobre cinco síntomas locales (secreción nasal, tos, estornudos, congestión, dolor de garganta) y tres síntomas sistémicos de resfriado (malestar, dolor de cabeza, y escalofríos), de acuerdo con los métodos publicados y aceptados (Jackson, G., et al. "Transmission of the common cold to volunteers under controlled conditions: I. The common cold as a clinical entity". Archivos AMA de medicina interna 101.2 (1958):267-278). Los síntomas se informaron justo antes de cada dosis de PVP-I NS durante los cuatro días de tratamiento y después en la mañana del quinto día.

Aunque el presente estudio no fue un ensayo clínico controlado con placebo, hay datos publicados disponibles para los resultados de placebo de estudios de resfriado común controlados y ciegos que proporcionan una guía útil para el rendimiento comparativo. En este caso, los datos de placebo/sin tratar se derivaron de Eccles et al ("Efficacy and safety of an antiviral Iota-Carrageenan nasal spray: a randomized, double-blind, placebo-controlled exploratory study in volunteers with early symptoms of the common cold". Respiratory Research 11 (2010):108) con ajustes por diferencias en las metodologías de puntuación.

Las medidas clave del rendimiento del producto utilizadas en el experimento fueron: (a) Puntuaciones totales de síntomas (TSS) calculados como la suma diaria media de las puntuaciones de síntomas para los ocho síntomas locales y sistémicos, y (b) Tiempo hasta el alivio de la enfermedad (TAI), determinado por el tiempo en días para alcanzar un punto en el que no hubo secreción nasal y ningún otro síntoma obtuvo una puntuación más alta de "leve" en términos de gravedad. La TSS se ha empleado en algunos estudios sobre el tratamiento del resfriado como criterio de valoración principal para el establecimiento de la eficacia del tratamiento, que incluye un estudio publicado sobre el pulverizador nasal de carragenina como tratamiento para el resfriado, como lo describen Eccles et al (2010) mencionado anteriormente. El tiempo hasta el alivio de la enfermedad se empleó como criterio de valoración principal en el estudio de fase III del resfriado común para el fármaco antiviral, pleconaril, como lo describen Hayden et al (2003) anteriormente mencionado en la presente memoria.

Para el sujeto 1, la TSS aumentó inicialmente el primer día de tratamiento, pero disminuyó rápidamente al final del primer día y se redujo significativamente al final del día 2 en comparación con el día 1. Para el día 3, prácticamente todos los síntomas se resolvieron. Para el sujeto 2, la TSS se redujo a aproximadamente la mitad del nivel inicial al final del día 2 y prácticamente todos los síntomas se resolvieron el día 4, aunque hubo un nivel continuo de sintomatología sin deterioro durante otros dos días. Para el sujeto 3, en el programa de tratamiento más agresivo, la TSS disminuyó drásticamente al final de la cuarta hora de tratamiento y todos los síntomas significativos se resolvieron al final del segundo día. Para el sujeto 4, en el programa de tratamiento más agresivo y con la sospecha de resfriado que no era por RVH, los síntomas del resfriado inicialmente no respondieron al tratamiento, con la TSS aumentando significativamente en el primer día de tratamiento. Sin embargo, al final del segundo día, la TSS había caído al 25% del nivel máximo de TSS y al final del tercer día los síntomas se habían resuelto casi por completo.

Todos los participantes encontraron el tratamiento aceptable y ninguno presentó efectos secundarios, irritación local u otras preocupaciones. Todos indicaron que creían que el pulverizador nasal de PVP-I era eficaz para resolver rápidamente sus resfriados en comparación con sus expectativas sobre cómo sus resfriados habrían progresado normalmente de otra manera. Además, ninguno de los participantes sufrió una enfermedad secundaria posterior al resfriado, que incluyen sinusitis, otitis media o bronquitis.

Los gráficos que muestran los resultados de TSS según lo informado por cada sujeto durante el transcurso del estudio se muestran en las Figuras 3-6. Estos datos muestran un patrón consistente para los tres presuntos resfriados por RVH, aunque la reducción de los síntomas del resfriado fue significativamente más rápida en el caso del sujeto 3, donde se adoptó el programa de tratamiento más agresivo. Los datos para el sujeto 4 sugieren una infección más resistente, que inicialmente no responde al tratamiento el día 1, pero al final del día 2 no fue perjudicial y después se resolvió rápidamente. Esto es consistente con muchos resfriados no relacionados con el RVH que pueden tener síntomas más severos e intratables que los resfriados por RVH.

La Figura 7 y la Tabla 2 muestran la TSS diaria media para cada uno de los cuatro sujetos en comparación con los datos típicos de TSS diarios medios sin tratar recopilados a partir de estudios publicados. Estos datos muestran que la PVP-I NS era eficaz para reducir los síntomas del resfriado en comparación con los datos publicados para los resfriados sin tratar, con una reducción media del 57% en la TSS media diaria al día 2 de tratamiento en comparación con las puntuaciones típicas de síntomas sin tratar y prácticamente todos los síntomas se resolvieron durante el día 3 o 4, en comparación con hasta ocho días para los resfriados sin tratar.

Tabla 2: Reducción de TSS media diaria con PVP-I NS

Los datos de TSS se compararon con los informados para el pulverizador nasal de carragenina con ajustes estandarizados para los diferentes métodos de puntuación. En el estudio de carragenina informado por Eccles et al (2010) ya mencionado en la presente memoria, los autores emplearon la suma de la TSS para los días 2, 3 y 4 como su criterio de valoración principal y, en este contexto, el pulverizador nasal de carragenina proporcionó una reducción general en la gravedad de los síntomas de aproximadamente el 25% frente a placebo. En comparación con el mismo criterio de valoración, la reducción de la gravedad de los síntomas con PVP-I NS en el presente estudio fue del 74%.

Aunque la TSS es una medida útil para comparar tratamientos, algunas autoridades reguladoras no la consideran un criterio de valoración clínico válido, porque es una combinación no ponderada de puntuaciones para ocho síntomas diferentes. Se cree que una medida más válida es el tiempo hasta el alivio de la enfermedad (TAI), es decir, la duración del resfriado, que fue el criterio de valoración principal en el estudio de fase tres de pleconaril descrito por Hayden et al (2003), mencionado anteriormente en la presente memoria. En el estudio actual, el PVP-I NS resolvió los síntomas del resfriado en 2,3 días de media en comparación con 6,3 días para el pleconaril y 7,3 días para el placebo, una diferencia de 5,0 días o una reducción del 68% en la duración del resfriado para PVP-I NS en comparación con el placebo.

En general, los resultados obtenidos en el estudio indican que la PVP-I intranasal es eficaz en el tratamiento del resfriado común. Además, el patrón de los efectos del tratamiento en los presuntos resfriados por RVH, como se muestra en las Figuras 3-5, son generalmente consistentes con las predicciones del modelo RVH y respaldan la proposición de que la PVP-I funciona en parte por la degradación de la EVL para interrumpir el ciclo de infección y eliminar los estimuladores inmunogénicos de la respuesta inmunológica. Además, la reducción drástica general de los síntomas y el acortamiento abrupto de la duración del resfriado, incluso para el sujeto 4 después del día 1, puede ser consistente con otros efectos de la PVP-I, incluida la alteración de la respuesta inmunológica por la reducción de la viabilidad de las células inmunológicas y/o la desnaturalización de proteínas de señalización, tales como citoquinas y/o inhibición de la unión viral a las células diana mediante la desnaturalización o alteración de las proteínas receptoras o de unión.

Ejemplo 3

Un hombre adulto conocido por los inventores evaluó el rendimiento de emplear PVP-I NS de forma preventiva como un método para evitar resfriados durante un período de dieciocho meses. El individuo normalmente experimentaba hasta seis resfriados significativos cada año, donde se consideraba que un resfriado "significativo" era aquel donde los síntomas conducían a un deterioro de las actividades diarias y, por lo demás, cumplían los criterios de un resfriado común. Esta persona usó PVP-I NS durante 18 meses, incluidos dos inviernos, un período en el que, en general, normalmente habría experimentado un total de al menos ocho resfriados.

Empleó la misma preparación de PVP-I NS que la que se empleó en el experimento de tratamiento en el Ejemplo 2. Se le indicó que usara el producto sólo cuando se encontrara con alguien en casa, en el trabajo, de viaje o en otro lugar en el que presentara síntomas de resfriado, tales como secreción nasal, estornudos o tos. Se le indicó que usara la PVP-I NS dos veces al día durante cinco días después de cada encuentro. A la persona se le proporcionó un suministro de la preparación comercial de PVP-I al 7,5%, disolución salina y un suministro de frascos vacíos de pulverización nasal de 25 mL. Después de cada encuentro con una persona sospechosa de tener resfriado, la persona preparó aproximadamente 20 mL de PVP-I NS diluyendo la preparación de PVP-I a 1:30 con disolución salina y vertiendo la disolución diluida en una botella de pulverización nasal limpia de 25 mL. La disolución recién preparada se empleó a continuación dos veces al día durante cinco días después del encuentro. Al final de cada período de cinco días, se desechó la PVP-I NS diluida en el dispositivo de pulverización nasal y se limpió el dispositivo. Durante el período se le indicó que anotara cualquier síntoma de resfriado que experimentara.

Al final del período de estudio, la persona informó que había experimentado sólo un resfriado significativo durante el período de 18 meses y que no había experimentado casos de enfermedades secundarias, tal como bronquitis, sinusitis u otitis media, a pesar de que normalmente padecía bronquitis o sinusitis como secuelas de resfriados en el pasado. En el caso de un resfriado significativo, durante los tres días previos a notar por primera vez los síntomas del resfriado, no había observado o notado ningún encuentro con otra persona con síntomas de resfriado y, por lo tanto, no había estado usando el PVP-I NS. Sin embargo, informó que dentro de las 12 horas posteriores a notar sus síntomas de resfriado, comenzó a usar la PVP-I NS cuatro veces al día y el resfriado se resolvió en unos pocos días y causó sólo un deterioro moderado de las actividades diarias durante aproximadamente uno o dos días. Estos resultados eran consistentes con los resultados del Ejemplo 2. El usuario creía que el uso de la PVP-I NS reducía en gran medida su riesgo de contraer un resfriado durante el período de tratamiento y, en la medida en que ocurriera un resfriado, los síntomas mejoraron en gran medida y no se produjo ninguna enfermedad secundaria.

Aunque se trata de un caso de una sola persona, este estudio respalda la proposición de que el uso de dos veces al día o más frecuentemente de la PVP-I NS después de encontrarse con alguien con síntomas de resfriado ayudará a la persona a evitar contraer un resfriado y reducirá la incidencia o la gravedad de los resfriados para la persona. Sin embargo, es poco probable que dicho régimen evite o prevenga todos los resfriados en un usuario porque uno no siempre es consciente de la presencia de los virus del resfriado. Por consiguiente, uno podría tocar sin saberlo una superficie contaminada o respirar un aerosol contaminado sin realmente observar a otra persona con síntomas obvios de resfriado. Parece que esto ocurrió en el único caso de un resfriado significativo que se observó durante el período de estudio. Este ejemplo también apoya la reivindicación de que el uso del método inventivo reducirá el riesgo, la incidencia o la gravedad de enfermedades secundarias asociadas con el resfriado común, tales como bronquitis, otitis media y sinusitis.

Ejemplo 4

Se llevó a cabo un experimento empleando la preparación PVP-I NS como se describe en el Ejemplo 2. Dos adultos conocidos por los inventores y que padecían resfriado habitualmente acordaron participar en el experimento diseñado para probar la eficacia de la pulverización nasal de PVP-I para reducir o prevenir síntomas del resfriado cuando se aplica a los primeros signos de un resfriado, en contraste con el experimento informado en el Ejemplo 2, donde se requirió que los sujetos esperaran 24 horas después de los primeros síntomas antes de comenzar el tratamiento. Aquí en lo sucesivo, a los sujetos se les denominan Sujeto 1 y Sujeto 2.

El estudio se realizó durante un año. En cualquier momento durante ese período, si alguno de los sujetos comenzaba a experimentar síntomas de un resfriado y estaba convencido de que los síntomas eran los de un resfriado, se les indicó que prepararan y comenzaran a usar PVP-I NS. Después de la primera aplicación, se les indicó que aplicaran el producto cuatro veces al día durante un total de cinco días, o un total de aproximadamente 20 aplicaciones. Sin embargo, se permitió cierta flexibilidad en la frecuencia real y el número de aplicaciones en este caso. A diferencia del Ejemplo 2, se pidió a los sujetos que usaran el producto durante cinco días en lugar de cuatro, porque comenzarían efectivamente un día antes en el ciclo general de síntomas. A diferencia del Ejemplo 2, se pidió a los sujetos que continuaran informando sobre los síntomas durante dos días después de completar el tratamiento de cinco días o un total de siete días. En todos los demás aspectos materiales, el protocolo y los informes fueron los mismos que los del experimento presentado en el Ejemplo 2.

La hipótesis ensayada en este experimento era que si el modelo de RVH descrito en el Ejemplo 1 es válido, entonces la aplicación de PVP-I NS a los primeros signos de un resfriado, que es normalmente aproximadamente 24 horas después del inicio de la infección viral en los conductos nasales, debería suprimir la carga viral antes de que la infección haya tenido la oportunidad de florecer y, al hacerlo, (a) evitaría que el complejo de síntomas del resfriado se desarrollase por completo y (b) reduciría de manera más significativa los síntomas generales del resfriado, en comparación con el inicio del tratamiento con PVP-I NS 24 horas después de los primeros síntomas, como en el Ejemplo 2, cuando la infección y los síntomas del resfriado ya están floreciendo y el complejo de síntomas está próximo a desarrollarse por completo.

Se utilizó la TSS como criterio de valoración principal. A diferencia del Ejemplo 2, el TAI no era medible, porque debido al tratamiento con PVP-I NS, en ningún caso los síntomas de la enfermedad alcanzaron un punto que se pudiera emplear como un punto de referencia para la medición eficaz del alivio de la enfermedad. Un punto de referencia que se consideró útil en este caso para evaluar la gravedad de la enfermedad era si la enfermedad alcanzó o no un nivel de deterioro, que para los fines del experimento se definió como una TSS superior a 4.

El Sujeto 1 contrajo sólo un resfriado durante el período, mientras que el Sujeto 2 experimentó tres. Los cuatro resfriados ocurrieron durante los meses que no eran de invierno (dos en otoño, dos en primavera), lo que indica que el virus causante probablemente fue el RVH en todos los casos. Las Figuras 8-11 muestran los datos de TSS según lo informado por los dos sujetos para los cuatro resfriados. Cada punto de datos de TSS se basó en informes del diario de síntomas en cada momento específico, generalmente inmediatamente antes de cada aplicación de PVP-I NS. En cada caso, las flechas hacia abajo indican el tiempo aproximado de cada aplicación de PVP-I NS.

Sujeto 1: Para el Sujeto 1/resfriado 1, aquí en lo sucesivo denominado S1/1, la persona empleó la pulverización nasal para un total de 21 aplicaciones durante los cinco días. La aplicación de PVP-I NS suprimió casi de inmediato los síntomas a un nivel que no afectaba, es decir, una puntuación TSS de 4 o menos. Sin embargo, los síntomas aumentaron por encima del nivel de deterioro el día 5 antes de disminuir rápidamente, con el resfriado completamente resuelto al final del día 7 y sin recurrencia de los síntomas a partir de entonces.

Sujeto 2: El segundo sujeto experimentó tres resfriados, referidos aquí en lo sucesivo como S2/1, S2/2 y S2/3 con resultados de TSS como se muestra en las Figuras 9, 10 y 11 respectivamente. Para S2/1, como se muestra en la Figura 9, la persona utilizó 20 aplicaciones durante los cinco días y aplicó el producto cuatro veces al día. En este caso, los síntomas, aunque perceptibles durante los primeros cuatro días, nunca alcanzaron un nivel de deterioro y desaparecieron el día 5. El sujeto afirmó que sabía que tenía un resfriado durante los cinco días, pero los síntomas se mantuvieron en un nivel bajo y sin una. etapa que afectara sus actividades diarias.

Para S2/2, como se muestra en la Figura 10, la persona también aplicó PVP-I NS 20 veces durante 5 días, aunque la frecuencia era menos constante que para S1/1 o S2/1. Debido a que los síntomas del resfriado aparecieron por primera vez al final de la tarde del primer día, aplicaron el tratamiento dos veces ese día y seis veces al día siguiente. En la mañana del día 3, el sujeto estaba convencido de que no tenía resfriado y, en consecuencia, redujo las aplicaciones a una vez al día. Sorprendentemente, en la mañana del día 5, que fue 58 horas después de que se observaron los síntomas por última vez, los síntomas locales leves (estornudos, rinorrea, congestión) volvieron, momento en el cual el sujeto aplicó el tratamiento con PVP-I NS cada hora durante cuatro horas y los síntomas pronto desaparecieron de nuevo. Después, los síntomas reaparecieron a la mañana siguiente (congestión, rinorrea), por lo que el sujeto volvió a utilizar el tratamiento con PVP-I NS cada hora durante tres horas y los síntomas finalmente desaparecieron sin recurrencia. Una vez más, PVP-I NS suprimió los síntomas a un nivel que no afectaban a lo largo del transcurso del resfriado.

Para S2/3 como se muestra en la Figura 11, el sujeto aplicó PVP-I NS 17 veces durante 5 días. Los síntomas desaparecieron después de aproximadamente 48 horas, pero como en el S2/2 resurgieron en varias ocasiones durante los días siguientes, resolviéndose cada vez, en este caso después de una única aplicación de PVP-I NS. En este experimento, no fueron posibles las evaluaciones de TAI (tiempo hasta el alivio de la enfermedad), porque la intervención de PVP-I NS impidió principalmente que el complejo de síntomas se desarrollara por completo en primera instancia. Sólo un caso (S2/3) tenía una sintomatología que cumplía con los criterios de "enfermedad" según lo definido por el criterio de valoración del TAI (rinorrea más cualquier otro síntoma mayor que uno leve), por lo que medir el alivio de la enfermedad era imposible para todos los propósitos prácticos. En ninguno de los cuatro casos los sujetos experimentaron alguna enfermedad secundaria, tal como bronquitis, sinusitis u otitis media, y ninguno informó reacciones de sensibilidad, escozor u otra intolerancia a la preparación de PVP-I NS.

La Figura 12 y la Tabla 3 muestran la TSS diaria media para cada uno de los cuatro sujetos en comparación con los datos típicos de TSS diarios medios sin tratar recopilados y extrapolados de estudios publicados, en particular Eccles et al (2010) ya mencionados en la presente memoria. Estos datos muestran que PVP-I NS era en general eficaz en el tratamiento de los resfriados cuando se emplea ante los primeros signos de un resfriado, con una reducción media del 89% en la TSS diaria media para el día 2 de tratamiento en comparación con las puntuaciones típicas de síntomas sin tratar y prácticamente todos los síntomas se resolvieron en el día 3 o 4, en comparación con hasta ocho días para los resfriados sin tratar.

Tabla 3: TSS media diaria con PVP-I NS, a las 0 horas del inicio del tratamiento

La Figura 13 muestra los datos de TSS media diaria comparativos para los Ejemplos 2 y 4. Sobre la base del área bajo la curva (AUC), la diferencia de AUC durante los ocho días posteriores al inicio del tratamiento era del 77% cuando el tratamiento comenzó 24 horas después de los primeros síntomas, en comparación con el 92% durante el mismo período de ocho días cuando el tratamiento se inicia con la primera aparición de los síntomas.

Este experimento demuestra varias características importantes de la invención. En primer lugar, proporciona más pruebas de la eficacia del método inventivo, en particular el aspecto de evitar o suprimir el resfriado común en personas que han estado expuestas a los virus del resfriado y que aún no han experimentado síntomas o, como se ensayó específicamente en este ejemplo, tenían los primeros signos de que se estaba desarrollando un resfriado. En segundo lugar, la eficacia mejorada de PVP-I NS cuando se emplea ante los primeros signos de un resfriado en comparación con su uso 24 horas después de los primeros síntomas es consistente con el modelo de RVH en el Ejemplo 1. En tercer lugar, el hecho de que los síntomas a menudo regresan después del cese o de la reducción en la frecuencia de tratamiento con PVP-I NS apunta a la importancia de la frecuencia de aplicación y otros aspectos del método inventivo. En cuarto lugar, demuestra la eficacia del método para prevenir enfermedades secundarias, tales como bronquitis, sinusitis y otitis media.

Ventajas de la invención

A pesar de casi medio siglo de investigación, no existe un tratamiento eficaz o preventivo disponible para el resfriado común. El resfriado común sigue siendo la enfermedad más prevalente que aflige a la humanidad y cada año conduce a una morbilidad masiva, sufrimiento personal, hospitalizaciones, pérdida de productividad, carga y costos del sistema médico, y contribuye a la crisis mundial de la creciente resistencia a los antibióticos. La presente invención describe métodos novedosos que emplean PVP-I para uso intranasal, que son demostrablemente seguros y eficaces para tratar resfriados medidos por la reducción de los síntomas del resfriado y el acortamiento de la duración total de los síntomas del resfriado, así como también para prevenir resfriados.

Los métodos poseen aplicabilidad industrial para la preparación de un producto comercial para el tratamiento y prevención del resfriado común. Un producto comercial basado en la invención podría estar disponible fácilmente a un costo relativamente bajo y, por primera vez, proporcionaría un producto para tratar y prevenir eficazmente los resfriados y reducir significativamente el número de presentaciones de resfriados a los médicos, aliviando así la carga para los médicos y liberando su tiempo para abordar las crecientes necesidades de las poblaciones que envejecen en todo el mundo. Por otra parte, reduciría los costos para los pacientes o los gobiernos asociados con el pago o reembolso de tales consultas. Por otra parte, reduciría en gran medida la prescripción de antibióticos para los resfriados y las enfermedades secundarias asociadas, tales como bronquitis, otitis media y sinusitis, por lo que no sólo reduciría aún más los costos del paciente y de reembolso, sino que, lo que es más importante, contribuiría significativamente a reducir la resistencia a los antibióticos y permitiría que antibióticos valiosos se reservasen para enfermedades bacterianas graves. Por otra parte, reduciría el riesgo, el costo, la morbilidad, el sufrimiento y la hospitalización asociados con las enfermedades graves del tracto respiratorio inferior y las exacerbaciones que ocurren como secuelas de los resfriados en individuos susceptibles, tal como los que padecen asma, fibrosis quística, enfisema y EPOC y en aquellos con inmunidad comprometida. Por último, reduciría las pérdidas de productividad y la morbilidad y el sufrimiento generales asociados con los resfriados en la población en general y, potencialmente, por primera vez, pondría freno a la enfermedad más prevalente que aflige a la humanidad.

La eficacia de los métodos descritos tanto para el tratamiento como para la prevención no depende del organismo particular o de la composición genética o antigénica del organismo que causa o causa potencialmente las infecciones. Los métodos no causan efectos secundarios, son bien tolerados y, con respecto al tratamiento de los resfriados, se pueden emplear junto con medidas terapéuticas o paliativas convencionales para los resfriados, tales como con antihistamínicos, descongestivos, analgésicos, medicamentos para la tos, y otros medicamentos para mejorar aún más la eficacia de los métodos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de más del 0,10% p/v y menos de aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados para su uso en el tratamiento del resfriado común, reduciendo los síntomas del resfriado común, reduciendo la duración del resfriado común en un sujeto humano, o evitando el resfriado común en un sujeto humano que ha estado expuesto a otros con síntomas del resfriado, en donde la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente y en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un virus distinto del virus de la influenza.

2. Una preparación farmacéutica que comprende povidona yodada (PVP-I) a una concentración de más del 0,10% p/v y menos de aproximadamente 2,5% p/v y en la que al menos el 50% de la PVP-I no está asociada con liposomas o otros vehículos particulados para su uso en el tratamiento para reducir la actividad, la viabilidad o el número de virus distintos de los virus de la influenza dentro de los conductos nasales de un sujeto humano, en donde los virus son agentes causantes o potencialmente causantes del resfriado común y la preparación farmacéutica se aplica a los conductos nasales del sujeto humano a temperatura ambiente.

3. La preparación farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde el tratamiento reduce el riesgo, la incidencia o la gravedad de una enfermedad secundaria asociada con el resfriado común en un sujeto humano, en donde la enfermedad secundaria se selecciona del grupo que consiste en bronquitis, otitis media y sinusitis y/o reduce el riesgo, la incidencia o la gravedad de las enfermedades de las vías respiratorias inferiores asociadas con resfriados en sujetos humanos que padecen EPOC, asma, enfisema o fibrosis quística, o individuos con inmunidad comprometida.

4. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la concentración de PVP-I en la preparación farmacéutica aplicada a los conductos nasales es de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1,0% p/v, preferiblemente de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,5% p/v, preferiblemente de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,45% p/v.

5. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos el 70%, 80%, o 90% de la PVP-I no está asociada con liposomas u otros vehículos particulados.

6. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la preparación farmacéutica no contiene liposomas.

7. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la donde preparación farmacéutica se administra en las fosas nasales del sujeto humano, entre 1 y 12 veces al día.

8. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde entre aproximadamente 0,05 mL y aproximadamente 1,0 mL de la preparación farmacéutica se administra a cada fosa nasal del sujeto humano en cada administración de la preparación.

9. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común se selecciona del grupo que consiste en rinovirus, coronavirus humanos, virus de la parainfluenza humana, virus sincitiales respiratorios humanos, adenovirus, enterovirus distintos de rinovirus, metaneumovirus, y cualquier combinación de los mismos.

10. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente causante o potencialmente causante del resfriado común es un rinovirus humano.

11. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 10, donde el síntoma del resfriado común se selecciona del grupo que consiste en escalofríos, dolores de cabeza, dolores y molestias, cansancio, secreción nasal, estornudos, tos, congestión nasal, dolor de garganta y combinaciones de los mismos.

12. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en disoluciones intranasales, gotas, pulverizadores, geles, aerosoles, e inhalantes.

13. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la preparación farmacéutica comprende además al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un descongestivo, antihistamínico, analgésico, antipirético, antiinflamatorio, esteroide, antitusivo y expectorante para la tos.

14. La preparación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la preparación farmacéutica comprende además al menos un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. La preparación farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde el diluyente, excipiente o vehículo es un aroma, edulcorante, agente colorante, disolvente, tampón, alcohol, polímero, tensioactivo u otro diluyente o excipiente diseñado para optimizar la administración nasal, la distribución intranasal, la estabilidad, eficacia, aceptabilidad, y tolerabilidad de la preparación.