ES2561380T3 - Agente terapéutico de combinación para el tratamiento de rinitis - Google Patents

Agente terapéutico de combinación para el tratamiento de rinitis Download PDF

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Abstract

Agente terapéutico de combinación en forma de una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento nasal tópico de rinitis con el fin de la reducción de la reabsorción sistémica de alfa-simpaticomiméticos a base de imidazolina, conteniendo la composición farmacéutica, en combinación y en cada caso en cantidades farmacéuticamente eficaces (a) (a1) pantotenol (dexpantenol) o sus ésteres fisiológicamente aceptables y/o (a2) ácido pantoténico o sus sales fisiológicamente aceptables; y (b) al menos un alfa-simpaticomimético a base de imidazolina o su sal fisiológicamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Agente terapeutico de combinacion para el tratamiento de rinitis La presente invencion se refiere al ambito del tratamiento de rinitis.
La presente invencion se refiere a un agente terapeutico de combinacion en forma de una composicion farmaceutica para el uso en el tratamiento topico nasal, con preferencia intranasal, de rinitis con el fin de la reduction de la reabsorcion sistemica de alfa-simpaticomimeticos a base de imidazolina.
Por una rinitis (en ocasiones denominada de forma sinonima tambien catarro nasal, constipado o coriza) se entiende, en el marco de la presente invencion, en particular una inflamacion aguda o cronica de las mucosas nasales, pudiendo tener la rinitis en particular un origen infeccioso, alergico o pseudoalergico. Una rinitis aparece con la mayor frecuencia en el marco de las denominadas afecciones de tipo resfriado o infecciones gripales.
Ademas de una diferenciacion de rinitis aguda por un lado y rinitis cronica por otro lado, se diferencian tambien distintas formas de rinitis, por ejemplo, rinitis aguda, rinitis atrofica, rinitis alergica, rinitis hipertrofica, rinitis medicamentosa, rinitis pseudomembranosa, rinitis seca y rinitis vasomotora.
En el caso de la denominada rinitis aguda (Rhinitis acuta), es decir, el constipado comun, por norma general se trata de una infection generalmente inocua de las mucosas nasales y, por tanto, de una rinitis infecciosa que se puede desencadenar por una pluralidad de virus (en particular rinovirus y/o adenovirus); la caracteristica principal de una rinitis aguda es una denominada nariz con secreciones y un taponamiento de la nariz por la hinchazon de las mucosas nasales.
En total, son conocidos mas de 200 "virus de constipado" como posibles desencadenantes de una rinitis virica, tal como puede aparecer habitualmente en el marco de un resfriado comun. En el marco de un resfriado que, en general, comienza con una rinitis, no obstante, en general desaparece la rinitis aguda. Sin embargo, ocasionalmente se puede producir tambien una cronificacion que, con frecuencia, va asociada a un aumento del volumen de las mucosas, entre otras, en la zona de los cornetes nasales con obstaculizacion de la respiration nasal.
Para particularidades mas detalladas en relation con el termino de la rinitis se puede hacer referencia, en particular, a Pschyrembel, Medizinisches Worterbuch, 257a edition, paginas 1331/1332, en particular las palabras clave: "rinitis", "rinitis alergica", "rinitis atrofica", "rinitis hiperplasica", "rinitis pseudomembranosa", "rinitis seca" y "rinitis vasomotora".
Ya que, por tanto, hay una pluralidad de distintos tipos de virus que pueden desencadenar una rinitis y existe una pluralidad de causas para la aparicion de una rinitis, en general las rinitis, en particular las rinitis agudas, no se pueden tratar en cuanto a la causa, sino solo sintomaticamente, con preferencia por via topica, la mayoria de las veces con aplicacion de simpaticomimeticos (denominados de manera sinonima tambien como los denominados "agentes de deshinchazon" o "descongestionantes"), preferentemente alfa-simpaticomimeticos, tales como xilometazolina y oximetazolina y sus sales fisiologicamente compatibles.
Los simpaticomimeticos conducen, a causa de sus propiedades vasoconstrictoras despues de la aplicacion local o topica en la nariz, a una descongestion de la mucosa nasal y una perfusion reducida de los vasos nasales. Habitualmente, los simpaticomimeticos actuan mediante la union directa o indirecta a los receptores adrenergicos, en particular los receptores alfa-adrenergicos. En el caso de los simpaticomimeticos a base de derivados de imidazolina, en particular xilo- u oximetazolina, se trata de simpaticomimeticos de action directa que causan una contraction de la musculatura lisa. En total existen numerosos productos en el mercado que contienen simpaticomimeticos, en particular xilo- u oximetazolina o sus sales fisiologicamente compatibles, en particular sus clorhidratos, como principio activo descongestionante para el tratamiento de rinitis (por ejemplo Olynth®, Nasenspray-ratiopharm®, Nasivin® etc.).
En el caso del empleo de simpaticomimeticos del tipo que se han mencionado anteriormente es problematico, aparte de un secado y una hinchazon de las mucosas, no obstante, tambien su reabsorcion sistemica en el cuerpo (y esto a pesar de una administration puramente topica o local) como consecuencia de un paso a traves de las mucosas. Esto puede conducir a efectos secundarios graves, ya que el efecto vasoconstrictor no se limita exclusivamente a los vasos nasales. De este modo, en el caso de la reabsorcion sistemica excesiva de los simpaticomimeticos en el cuerpo se pueden producir dolores de cabeza, insomnio, fatiga, alteraciones visuales y reacciones alergicas. Ademas, una reabsorcion sistemica excesiva de simpaticomimeticos, en particular de xilo- u oximetazolina, debido a los estrechamientos de los vasos causados como consecuencia de esto, puede tener una influencia importante sobre el sistema cardiovascular, ya que se tiene que compensar el torrente sanguineo reducido: entre otras cosas se puede producir un aumento general de la presion sanguinea asi como una taquicardia. Tambien es desventajoso que los simpaticomimeticos lleguen mediante propagation sistemica a los acros, es decir partes del cuerpo muy alejadas del tronco, y por tanto, menos perfundidas, tales como dedos de las manos, dedos de los pies, barbilla y manos y causen alli un estrechamiento de los vasos en las regiones corporales ya naturalmente menos perfundidas.
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Como consecuencia, los simpaticomimeticos del tipo que se ha mencionado anteriormente se deben administrar incluso por v^a topica solo en dosis extremadamente reducidas para descartar una reabsorcion sistemica en cantidades significativas, ya que, tal como se ha expuesto anteriormente, incluso con la administracion topica o intranasal de los simpaticomimeticos se produce siempre una cierta reabsorcion sistemica como consecuencia del paso a traves de las mucosas nasales. Como consecuencia de esto no se pueden administrar siempre las cantidades necesarias para un efecto terapeutico optimo.
La publicacion de Internet de acuerdo con Open Drug Data Base / Medikamente / Fachinformationen (
http://ch.oddb.org/de/gcc/fachinfo/reg/56839) se refiere al producto del mercado "Nasic®", que se debe al propio solicitante, que se debe emplear para descongestionar la mucosa nasal en el caso de constipado con secreciones que aparece por ataques (rinitis vasomotora) y para el tratamiento del impedimento de la respiracion nasal despues de intervenciones quirurgicas en la nariz. Esta composition se basa a este respecto, en xilometazolina por un lado y dexpantenol por otro.
El documento WO 2010/015253 A1 se refiere a una composicion, en particular para el tratamiento profilactico o curativo de mucosa nasal seca o de rinitis, debiendo contener esta composicion, en combination y en cantidades en cada caso farmaceuticamente eficaces, por un lado, ectoina o al menos un derivado de ectoina y, por otro lado, pantotenol o al menos un derivado de pantotenol o acido pantotenico asi como sus sales fisiologicamente aceptables. Ademas, la composicion puede contener tambien un simpaticomimetico.
Ademas, el documento WO 03/049747 A1 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende pantotenol o acido pantotenico y acido hialuronico o hialuronato asi como, dado el caso, coadyuvantes farmaceuticos adicionales.
Ademas, el documento EP 0 773 022 A2, que se debe al propio solicitante, se refiere a una preparation farmaceutica para el tratamiento de rinitis agudas, que en combinacion y en concentration fisiologica contiene, por un lado, un simpaticomimetico adecuado para la aplicacion topica con estructura de 2-imidazolina asi como, por otro lado, pantotenol o acido pantotenico.
En lo referente finalmente al documento DE 20 2012 022 792 U1 que, del mismo modo, se debe al propio solicitante, publicado posteriormente y que, como consecuencia de la reivindicacion de prioridad eficaz no representa estado de la tecnica, este documento se refiere a una composicion farmaceutica para la administracion nasal topica para el tratamiento de rinitis, estando aumentada la estabilidad de la composicion mediante el uso de sistemas de tampon especiales y el ajuste de un valor de pH especial.
El problema en el que se basa la presente invention, por lo tanto, consiste en la facilitation de una composicion adecuada para la administracion topica, en particular nasal, con preferencia intranasal, en particular para el tratamiento de rinitis, en particular una composicion farmaceutica que evite al menos sustancialmente las desventajas que se han expuesto anteriormente del estado de la tecnica, o que al menos las atenue, en particular que cause una menor reabsorcion sistemica de simpaticomimeticos, en particular de oxi- o xilometazolina con aplicacion topica o local.
Para resolver el problema que se ha expuesto anteriormente, la presente invencion, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, propone un agente terapeutico de combinacion en forma de una composicion farmaceutica para el uso en el tratamiento nasal topico de rinitis con el fin de la reduction de la reabsorcion sistemica de alfa-simpaticomimeticos a base de imidazolina de acuerdo con la reivindicacion 1; son objeto de las reivindicaciones dependientes a este respecto en particular configuraciones ventajosas del agente terapeutico de combinacion de acuerdo con la invencion.
Ademas, la presente invencion, de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion, se refiere a pantotenol para el uso en el tratamiento profilactico o curativo de rinitis de acuerdo con la reivindicacion independiente a este respecto.
En el caso de las siguientes explicaciones es evidente que las configuraciones, formas de realization, ventajas y similares, que a continuation se exponen con los fines de evitar repeticiones solo en relation con un aspecto de la invencion, naturalmente se aplican de forma correspondiente tambien en relacion con los restantes aspectos de la invencion, sin que esto requiera una mention expresa.
En todas las indicaciones relativas o porcentuales relacionadas con el peso mencionadas a continuacion, en particular, indicaciones de cantidades, ademas se tiene que tener en cuenta que las mismas se deben elegir en el marco de la presente invencion por el experto en la materia de tal manera que en la suma, incluyendo todos los componentes o ingredientes, en particular como se define a continuacion, siempre se complementen o sumen hasta dar el 100 % o el 100 % en peso; no obstante, esto es evidente para el experto en la materia.
Ademas se aplica que el experto en la materia, en relacion con la aplicacion o debido a casos individuales, se puede apartar de las indicaciones indicadas a continuacion de peso, cantidades e intervalos sin apartarse del alcance de la presente invencion.
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Ademas, se aplica que todas las indicaciones de valores o parametros mencionadas a continuacion o similares fundamentalmente se pueden establecer o determinar con procedimientos de determinacion normalizados o estandarizados o indicados de forma explicita o, en otro caso, con metodos de determinacion o medicion en s^ habituales para el experto en este campo.
Dicho esto, a continuacion se explica con detalle la presente invencion.
Por tanto, el objeto de la presente invencion es, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, un agente terapeutico de combinacion en forma de una composicion farmaceutica para el uso en el tratamiento nasal topico de rinitis con el fin de la reduccion de la reabsorcion sistemica de alfa-simpaticomimeticos a base de imidazolina, conteniendo la composicion farmaceutica, en combinacion y en cada caso en cantidades farmaceuticamente eficaces
(a)
(a1) pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o (a2) acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables; y
(b) al menos un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o su sal fisiologicamente aceptable.
En otras palabras, el objeto de la presente invencion es el uso de (a) (a1) pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables o (a2) de acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables para la reduccion de la reabsorcion sistemica de un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina en la administracion nasal topica, con preferencia intranasal, de un farmaco que contiene al menos un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina durante el tratamiento de rinitis o en la preparacion de un farmaco para el tratamiento de rinitis, administrandose el
(a) (a1) pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o el (a2) acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables juntos y/o en combinacion con (b) el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o sus sales fisiologicamente aceptables.
De acuerdo con la invencion, por tanto, esta previsto que (a) (a1) el pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o el (a2) acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables este preparado para la administracion junto con y/o en combinacion con (b) el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o sus sales fisiologicamente aceptables.
En el marco de la presente invencion, fue completamente sorprendente que mediante el empleo adicional de pantotenol (dexpantenol) y/o acido pantotenico se pueda reducir significativamente la reabsorcion sistemica de simpaticomimeticos, en particular simpaticomimeticos a base de imidazolina, en el torrente sanguineo con la administracion topica, en particular nasal, con preferencia intranasal, en el marco del tratamiento de rinitis. Ademas fue sorprendente que el simpaticomimetico en la eficacia topica, es decir, en relacion con su efecto vasoconstrictor o descongestionante en la mucosa nasal, incluso con el empleo de las cantidades previstas de acuerdo con la invencion y relativamente grandes de pantotenol o acido pantotenico, sin embargo, no se ve alterado. Hasta ahora unicamente se sabia que el pantotenol o acido pantotenico en el caso de la administracion conjunta nasal o intranasal con simpaticomimeticos, en particular simpaticomimeticos a base de imidazolina, contrarresta unicamente un secado de las mucosas nasales que aparece como consecuencia de la administracion de simpaticomimeticos.
En otras palabras, en el marco de la presente invencion se emplea pantotenol o acido pantotenico en un uso completamente novedoso, en concreto para reducir una reabsorcion sistemica indeseada de simpaticomimeticos, en particular de simpaticomimeticos a base de imidazolina, en el caso de su aplicacion topica o local (por ejemplo intranasal) en el torrente sanguineo en un grado significativo, presuponiendo una optimizacion de este tipo relaciones de cantidades novedosas ajustadas entre si de los componentes empleados y basandose en un nuevo enfoque con una forma de accion novedosa.
De hecho, tal como ha hallado el solicitante sorprendentemente en el marco de estudios clinicos, el uso conjunto de pantotenol o acido pantotenico junto con simpaticomimeticos, tales como por ejemplo, xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales, en el caso de la administracion local o topica (en particular intranasal) de los simpaticomimeticos conduce a un impedimento o una reduccion significativa de la reabsorcion sistemica de los simpaticomimeticos administrados que, de lo contrario, siempre se observa como consecuencia del paso a traves de las mucosas nasales; mediante el ajuste especial de las relaciones de cantidades se puede, por tanto, evitar de forma eficaz o al menos limitar una reabsorcion sistemica del simpaticomimetico administrado por via topica.
La ventaja de una reabsorcion sistemica reducida de los simpaticomimeticos radica en particular en que un efecto vasoconstrictor no se amplia al sistema cardiovascular y se evitan efectos secundarios, tales como hipertension, taquicardia o una menor perfusion de partes perifericas del cuerpo.
Como muestran tambien los ejemplos de realizacion llevados a cabo por el solicitante y a los que se hace referencia de forma detallada a continuacion, los efectos que se han mencionado anteriormente se deben al uso dirigido al fin y optimizado de pantotenol o acido pantotenico en combinacion con simpaticomimeticos, en particular
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simpaticomimeticos a base de imidazolina, en la administracion nasal, con preferencia intranasal, en el marco del tratamiento de rinitis. En particular, en este contexto ya en este lugar se hace referencia a los ejemplos de realizacion llevados a cabo por el solicitante, que demuestran de forma impresionante el efecto que se ha mencionado anteriormente. A continuacion se exponen para una mejor comprension formas de realizacion preferentes de la presente invencion.
En relacion con el componente (a), el mismo se selecciona habitualmente de pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y preferentemente es pantotenol (dexpantenol).
De acuerdo con la invencion ha resultado particularmente ventajoso que el componente (b) o el alfa- simpaticomimetico a base de imidazolina este seleccionado de xilometazolina u oximetazolina, en particular en forma de sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de sus sales de clorhidrato.
De acuerdo con una forma de realizacion particularmente preferente, el componente (b) o el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina es xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de su sal de clorhidrato (clorhidrato de xilometazolina).
Por lo tanto, de acuerdo con la invencion esta prevista una combinacion de componente (a) y componente (b) para evitar o al menos reducir la reabsorcion sistemica del componente (b) en el caso de la aplicacion topica o local.
A este respecto, en el marco de la presente invencion se prefiere que se emplee y/o se prepare para la administracion (a) pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables junto con y/o en combinacion con (b) al menos un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina del grupo de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de sus sales de clorhidrato.
En particular, en el marco de la presente invencion puede estar previsto que se emplee y/o se prepare para la administracion (a) pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables, preferentemente pantotenol (dexpantenol), junto con y/o en combinacion con (b) xilometazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de su sal de clorhidrato (clorhidrato de xilometazolina). De hecho, en el marco de la presente invencion se ha mostrado que el efecto reductor de la reabsorcion de pantotenol o acido pantotenico en relacion con simpaticomimeticos aparece en particular en el caso del uso en combinacion con simpaticomimeticos a base de imidazolina, preferentemente xilometazolina.
De acuerdo con la invencion esta previsto que el componente (a) por un lado y el componente (b) por otro lado esten presentes en una composicion farmaceutica comun. De acuerdo con la invencion esta previsto que el componente (a) por un lado y el componente (b) por otro lado esten presentes en una composicion comun, ya que esto garantiza una administracion conjunta fiable de ambos componentes (a) y (b).
En otras palabras, en el marco de la presente invencion esta previsto que los componentes (a) y (b) que se ha mencionado anteriormente esten presentes en una composicion comun en forma de una preparacion de combinacion.
En relacion con la aplicacion o la administracion de pantotenol o acido pantotenico de acuerdo con la invencion se prefiere que el componente (a), preferentemente en forma de pantotenol (dexpantenol), se administre con una monodosis en el intervalo de 0,1 mg a 50 mg, en particular en el intervalo de 0,5 mg a 25 mg, preferentemente en el intervalo de 1 mg a 20 mg, preferentemente en el intervalo de 2,5 mg a 10 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 4 mg a 8 mg, o que el componente (a), preferentemente en forma de pantotenol (dexpantenol), este preparado para la administracion con una monodosis en el intervalo de 0,1 mg a 50 mg, en particular en el intervalo de 0,5 mg a 25 mg, preferentemente en el intervalo de 1 mg a 20 mg, preferentemente en el intervalo de 2,5 mg a 10 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 4 mg a 8 mg. En relacion con las monodosis que se han mencionado anteriormente ademas de acuerdo con la invencion es habitual que se administren de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia, o que el componente (a), preferentemente en forma de pantotenol (dexpantenol), este preparado para la administracion en de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia.
En lo referente a la administracion del simpaticomimetico, en el marco de la presente invencion se prefiere que el componente (b), preferentemente en forma de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de clorhidrato de xilometazolina, se administre con una monodosis en el intervalo de 0,001 mg a 10 mg, particularmente en el intervalo de 0,01 mg a 5 mg, preferentemente en el intervalo de 0,05 mg a 2 mg, preferentemente en el intervalo de 0,08 mg a 1 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 0,1 mg a 0,8 mg, o que el componente (b), preferentemente en forma de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de clorhidrato de xilometazolina, este preparado para la administracion con una monodosis en el intervalo de 0,001 mg a 10 mg, en particular en el intervalo de 0,01 mg a 5 mg, preferentemente en el intervalo de 0,05 mg a 2 mg, de
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forma preferente en el intervalo de 0,08 mg a 1 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 0,1 mg a 0,8 mg. En relacion con las monodosis que se han descrito anteriormente del simpaticomimetico esta previsto en el marco de la presente invencion que se administren habitualmente de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia, o que el componente (b), preferentemente en forma de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de clorhidrato de xilometazolina, este preparado para la administracion en de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia.
Para un efecto suficiente por un lado y para una reabsorcion sistemica disminuida o reducida del simpaticomimetico por otro lado, ademas, en el marco de la presente invencion se ha mostrado que es importante en particular la relacion de cantidades del componente (a) en relacion con el componente (b). En este contexto se prefiere que se emplee el componente (a) junto con y/o en combination con el componente (b) en una proportion en peso del componente (a) al componente (b) en el intervalo de 10 : 1 a 1.000 : 1, en particular de 15 : 1 a 500 : 1, preferentemente de 20 : 1 a 250 : 1, preferentemente de 25 : 1 a 200 : 1, de forma particularmente preferente de 30 : 1 a 175 : 1, de forma muy particularmente preferente de 40 : 1 a 150 : 1, aun mas preferentemente de 45 : 1 a 125 : 1, o que el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) este preparado para la administracion en una proporcion en peso del componente (a) al componente (b) en el intervalo de 10 : 1 a 1.000 : 1, en particular de 15 : 1 a 500 : 1, preferentemente de 20 : 1 a 250 : 1, preferentemente de 25 : 1 a 200 : 1, de forma particularmente preferente de 30 : 1 a 175 : 1, de forma muy particularmente preferente de 40 : 1 a 150 : 1, aun mas preferentemente de 45 : 1 a 125 : 1.
Gracias a las cantidades y las proporciones de cantidades que se han mencionado anteriormente se garantizan del mismo modo una eficacia de action y la reduction de la reabsorcion. A pesar de esto, no queda descartado que el experto en la materia, debido a casos individuales o en relacion con la aplicacion, se pueda apartar de los intervalos de valores que se han mencionado anteriormente sin alejarse del alcance de la presente invencion.
La cantidad de componente (a) empleado se puede variar en amplios intervalos en el marco de la presente invencion. Para garantizar un efecto suficiente del componente (a) durante su uso, de acuerdo con la invencion esta previsto que el componente (a) este incorporado en la composition farmaceutica o se administre en la composition farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (a) en una cantidad del 0,01 al 10 % en peso, en particular del 0,1 al 9 % en peso, preferentemente del 0,5 al 8 % en peso, preferentemente del 1 al 7 % en peso, de forma particularmente preferente del 2 al 6 % en peso, de forma muy particularmente preferente del 3 al 6 % en peso.
Si se superan claramente los intervalos de cantidades que se han mencionado anteriormente, la mucosa nasal, sin quedar limitado en este sentido a la teoria, se cubren o recubren de tal manera con pantotenol o acido pantotenico que no se puede realizar una union de los simpaticomimeticos, en particular de los simpaticomimeticos a base de imidazolina, a los receptores diana, ya que la difusion a traves de la piel hacia los receptores no es posible o solo con dificultad. Sin embargo, si no se alcanzan las cantidades que se han mencionado anteriormente, no se puede garantizar un efecto reductor de la reabsorcion, ya que, asimismo sin quedar ligado en este caso a la teoria, los simpaticomimeticos pueden difundir por completo sin obstaculos al torrente sanguineo sistemico. En este contexto ya se hace referencia en este punto a los ejemplos de realization de acuerdo con la invencion.
Del mismo modo, tambien la cantidad de componente (b) puede variar en amplios intervalos. En el marco de la presente invencion esta previsto que el componente (b) este incorporado en la composicion farmaceutica o se administre en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (b) en una cantidad del 0,001 al 2 % en peso, en particular del 0,005 al 1,5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 1,2 % en peso, preferentemente del 0,02 al 1,0 % en peso, de forma particularmente preferente del 0,03 al 0,5 % peso, de forma muy particularmente preferente del 0,04 al 0,2 % en peso.
Como ya se ha descrito anteriormente, el componente (a) y el componente (b) se encuentran basicamente en una composicion comun. De acuerdo con la invencion se administran el componente (a) y el componente (b) partiendo de una composicion comun. En particular, de este modo se pueden evitar errores de dosificacion cuando estan presentes ambos componentes en una composicion comun, ya que se puede asegurar que el componente (a) y el componente (b) se emplean siempre en una proporcion de cantidades optima y optimizada de acuerdo con la invencion uno con respecto a otro. De este modo, en el marco de la presente invencion esta previsto que el componente (a) y el componente (b) esten incorporados en una composicion farmaceutica comun o que se administren el componente (a) y el componente (b) en la composicion farmaceutica comun.
Ademas, en el marco de la presente invencion se prefiere que se emplee y/o este preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) como composicion acuosa (comun) y/o en una composicion acuosa (comun). De acuerdo con la invencion, por tanto, puede estar previsto que se emplee y/o este preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) de forma acuosa, en particular en forma de una solution acuosa (comun) o solubilization acuosa (comun).
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Preferentemente, se emplea y/o se prepara para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) como sistema acuoso, en particular como sistema monofasico acuoso, preferentemente como solucion acuosa o solubilizacion acuosa. En este contexto puede estar previsto asimismo que se emplee y/o este preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) con un excipiente o vehiculo a base de agua. Ademas, puede estar previsto que se emplee y/o este preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) como solucion acuosa incolora clara.
En relacion con una estabilizacion de los componentes (a) y (b) en la solucion o solubilizacion, sobre todo en relacion con la estabilidad a largo plazo o estabilidad en almacenamiento, ha resultado particularmente ventajosa la observacion de un regimen de pH muy estrecho en el intervalo de 5,0 a 6,2, en particular incluso sin el empleo adicional de estabilizantes o agentes conservantes. Asi, en el marco de la presente invencion es particularmente ventajoso que se emplee o este preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) en la composicion farmaceutica con un valor de pH en el intervalo de 5,0 a 6,2, en particular en el intervalo de 5,0 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,1 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,2 a 5,9. Como muestran las anteriores explicaciones, asi en particular mediante la observacion de un valor de pH ligeramente acido se puede conseguir una estabilizacion particularmente eficaz de ambos componentes (a) y (b) empleados. En particular, gracias al intervalo del pH ligeramente acido que se ha mencionado anteriormente se evita una degradacion hidrolitica de los componentes (a) y (b), lo que da como resultado una estabilidad en almacenamiento particularmente buena.
De acuerdo con la invencion, en el marco de la presente invencion se realiza la determinacion o medicion del valor de pH con metodos en si conocidos o habituales por o para el experto en la materia o con metodos normalizados, en particular a 20 °C y presion atmosferica (1.013,25 mbar). Como es sabido, el denominado valor del pH indica un parametro adimensional que se define de acuerdo con DIN 19260: 1971-03 como el logaritmo decimal negativo de la actividad de iones de hidrogeno. En el marco de la presente invencion, la indicacion del valor del pH se refiere en particular al metodo de determinacion de acuerdo con DIN 19266: 2000-01, que reemplaza la anterior DIN 19266: 1979-08. En particular, para particularidades mas detalladas en relacion con el termino del valor del pH y su medicion y determinacion se puede hacer referencia a ROMPP Lexikon Chemie, 10. Edicion, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, tomo 4, 1998, paginas 3230 a 3232, palabra clave: "pH", asi como a la bibliografia a la que alli se hace referencia, quedando incluida por referencia la cita bibliografica que se ha mencionado anteriormente en su totalidad con la bibliografia a la que alli se hace referencia.
En relacion con la estabilizacion de los componentes (a) y (b) empleados, ademas es importante que tipo de sistema de tampon se emplee. Asi se encuentra en el marco de la presente invencion cuando para el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composicion farmaceutica se emplea al menos un sistema de tampon quimico, en particular una sal o sales de tampon. En relacion con el termino del tampon quimico o de los sistemas de tampon se puede hacer referencia en particular a ROMPP Lexikon Chemie, 10. Edicion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, tomo 5, 1998, paginas 3618/3619, palabra clave: "tampon" asi como a la bibliografia a la que alfi se hace referencia, quedando incluido por referencia asi su contenido.
En este contexto puede estar previsto en particular que se emplee como sistema de tampon quimico preferentemente un sistema de tampon dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato ("(sistema de) tampon H2PO4- /HPO42-" o "(sistema de) tampon fosfato"), en particular un sistema de tampon dihidrogenofosfato de metal alcalino/monohidrogenofosfato de metal alcalino.
A este respecto ha resultado particularmente ventajoso que se emplee el sistema de tampon dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato con una relacion molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato mayor de 5 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 110 : 1, de forma particularmente preferente en el intervalo de 6 : 1 a 105 : 1, de forma muy particularmente preferente en el intervalo de 7 : 1 a 100 : 1, o que la composicion farmaceutica comprenda el sistema de tampon dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato con una relacion molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato mayor de 5 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 110 : 1, de forma particularmente preferente en el intervalo de 6 : 1 a 105 : 1, de forma muy particularmente preferente en el intervalo de 7 : 1 a 100 : 1. Como han mostrado los examenes de estabilidad llevados a cabo por el solicitante, un sistema de tampon fosfato de este tipo causa una estabilizacion fiable a largo plazo de los componentes (a) y (b) incluso a lo largo de varios meses e incluso anos.
En relacion con una estabilizacion adicional o un impedimento del desarrollo de germenes, de acuerdo con la invencion ademas puede estar previsto que la administracion de los componentes (a) y (b) se realice junto con y/o en combinacion con (c) al menos un agente conservante y/o agente desinfectante. Igualmente puede estar previsto que los componentes (a) y (b) esten preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (c) al menos un agente conservante y/o agente desinfectante. Ademas, los examenes del solicitante ha dado como resultado sorprendentemente que la presencia adicional de un agente conservante o agente desinfectante, en particular a base de cloruro de benzalconio, causa una reduccion adicional de la reabsorcion sistemica del simpaticomimetico administrado por via local o topica; un efecto de este tipo del agente conservante o agente desinfectante empleado adicionalmente era completamente sorprendente y no previsible.
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En este contexto habitualmente esta previsto que los componentes (a), (b), (c) esten incorporados o esten presentes en la composicion farmaceutica o se administren en la composicion farmaceutica comun.
En lo referente al empleo de un agente conservante o agente desinfectante como componente (c) en especial, en el marco de la presente invencion se prefiere que el agente conservante o agente desinfectante este seleccionado del grupo de (i) cloruros de alquilbencildimetilamonio, en particular cloruros de alquil-C8-Ci8-bencildimetilamonio, y mezclas de distintos cloruros de alquilbencildimetilamonio, preferentemente cloruro de benzalconio, (ii) esteres de acido para-hidroxibenzoico y mezclas de distintos esteres de acido para-hidroxibenzoico, preferentemente esteres de nipa, (iii) clorhexidina asi como combinaciones de los compuestos que se han mencionado anteriormente y de forma particularmente preferente cloruro de benzalconio. De hecho, en el marco de la presente invencion, el solicitante ha hallado sorprendentemente que el uso adicional de agentes conservantes o agentes desinfectantes, en particular cloruro de benzalconio, refuerza adicionalmente en su efecto a los componentes (a) y (b). En particular, el uso de agentes conservantes o agentes desinfectantes esta asociado a la ventaja de que a causa del efecto agente desinfectante se refuerza el efecto de los componentes (a) y (b) y, ademas, se contrarresta de manera eficaz un desarrollo de germenes, tanto durante el almacenamiento como despues de la administracion sobre las mucosas.
La cantidad empleada de componente (c), en particular cloruro de benzalconio, es del mismo modo variable. En particular puede estar previsto que el componente (c), preferentemente en forma de cloruro de benzalconio, se administre con una monodosis en el intervalo de 0,001 mg a 5 mg, en particular en el intervalo de 0,005 mg a 2 mg, preferentemente en el intervalo de 0,01 mg a 1 mg, o que el componente (c), preferentemente en forma de cloruro de benzalconio, este preparado para la administracion con una monodosis en el intervalo de 0,005 mg a 2 mg, preferentemente en el intervalo de 0,01 mg a 1 mg; a este respecto se pueden administrar en particular de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia. En otras palabras, a este respecto en particular puede estar previsto que el componente (c), preferentemente en forma de cloruro de benzalconio, este preparado para la administracion en de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia.
Ademas, en el marco de la presente invencion es habitual que el componente (c) este incorporado en la composicion farmaceutica o que el componente (c) se administre en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (c) en una cantidad del 0,001 al 10 % peso, en particular del 0,005 al 5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 2 % en peso, preferentemente del 0,01 al 1 % en peso, de forma particularmente preferente del 0,01 al 0,5 % peso. Por lo tanto, en este caso la composicion contiene preferentemente los componentes (a), (b) y (c).
Por tanto, en el marco de la presente invencion es particularmente ventajoso que los componentes (a), (b) y (c) esten incorporados o esten presentes en la composicion farmaceutica comun y/o se administran en la composicion farmaceutica comun.
Como ha hallado sorprendentemente del mismo modo el solicitante, tambien pueden respaldar el efecto de los restantes componentes, en particular del pantotenol o del acido pantotenico, los glucosaminoglucanos, en particular acido hialuronico o sus sales. Ademas, los glucosaminoglucanos que anteriormente se han mencionado, preferentemente el acido hialuronico, pueden tener un efecto favorecedor en relacion con el alivio de infecciones e inflamaciones de la mucosa nasal, probablemente a causa de su capacidad de unirse a grandes cantidades de liquido, y causar por consiguiente una aceleracion de la regeneracion del tejido inflamado. Ademas, los glucosaminoglucanos causan, en particular el acido hialuronico o sus sales, junto con el componente (a) una disminucion o reduccion adicional de una reabsorcion sistemica indeseada de los simpaticomimeticos administrados por via topica o local.
En el marco de la presente invencion, en este contexto ha resultado ventajoso que se realice la administracion de los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c) junto con y/o en combinacion con (d) al menos un glucosaminoglucano preferentemente acido o sus sales o derivados fisiologicamente aceptables, en particular acido hialuronico o sus sales fisiologicamente aceptables, o que los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c) esten preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (d) al menos un glucosaminoglucano preferentemente acido o sus sales o derivados fisiologicamente aceptables, en particular acido hialuronico o sus sales fisiologicamente aceptables. A este respecto es particularmente ventajoso que los componentes (a), (b), (c) y (d) esten incorporados o esten presentes en la composicion farmaceutica comun y/o se administren en la composicion farmaceutica comun.
En lo referente a las cantidades empleadas de los glucosaminoglucanos que se han mencionado anteriormente, tambien los mismos pueden variar en amplios intervalos. En particular, en el marco de la presente invencion puede estar previsto que el componente (d) este incorporado en la composicion farmaceutica y/o el componente (d) se administre en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (d) en una cantidad del 0,0001 al 10 % peso, en particular del 0,001 al 5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 2 % en peso.
En el marco de la presente invencion ademas puede estar previsto que la administracion de los componentes (a) y
(b) y, dado el caso, (c) y/o (d) se realice junto con y/o en combinacion con (e) ectoina o al menos un derivado de
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ectoma, en particular una hidroxiectoma, o que los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c) y/o (d) esten preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (e) ectoma o al menos un derivado de ectoma, en particular una hidroxiectoma. En este contexto puede estar previsto en particular que los componentes (a) y (b) asi como dado el caso (c) y/o dado el caso (d) y el componente (e) esten incorporados o esten presentes en una composition farmaceutica comun y/o se administren en una composition farmaceutica comun.
De hecho, tal como ha encontrado sorprendentemente el solicitante, el uso de ectoma o de derivados de ectoma es ventajoso en relation con una aceleracion de la regeneration de mucosa nasal inflamada y/o lesionada, tal como aparece con frecuencia en el marco de rinitis. Tambien la ectoma o los derivados de ectoma respaldan la reduction de la reabsorcion sistemica de simpaticomimeticos administrados por via local.
La cantidad empleada de ectoma es variable en amplios intervalos. Habitualmente esta previsto en el marco de la presente invention que el componente (e) este incorporado en la composicion farmaceutica y/o se administre el componente (e) en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (e) en una cantidad del 0,0001 al 10 % peso, en particular del 0,001 al 5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 2 % en peso.
Ademas, en el marco de la presente invencion puede estar previsto que se realice la administracion de los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d) y/o (e) junto con y/o en combinacion con (f) cloruro sodico o que los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d) y/o (e) esten preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (f) cloruro sodico. Tambien en este contexto es habitual que los componentes (a) y (b) asi como dado el caso (c), (d) y/o (e) y el componente (f) esten incorporados o esten presentes en la composicion farmaceutica comun y/o se administren en la composicion farmaceutica comun. En particular, el cloruro sodico causa una humectacion de las mucosas nasales y, por tanto, contribuye asimismo a una regeneracion acelerada de la mucosa nasal inflamada.
En lo referente a la cantidad de cloruro sodico empleado, la misma puede variar en amplios intervalos. En particular, de acuerdo con la invencion puede estar previsto que el componente (f) este incorporado en la composicion farmaceutica y/o que el componente (f) se administre en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (e) en una cantidad del 0,001 al 5 % en peso, en particular del 0,01 al 2 % en peso, preferentemente del 0,1 al 1 % en peso.
Ademas, de acuerdo con la invencion puede estar previsto que se emplee o este preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) con al menos otro ingrediente. En este contexto es particularmente preferente que el otro ingrediente se seleccione del grupo de coadyuvantes del procesamiento, estabilizantes, emulsionantes, antioxidantes, agentes de retention de la humedad, espesantes, antisepticos, colorantes, aromas, sustancias olorosas, perfumes, diluyentes, aglutinantes, humectantes, vitaminas, oligoelementos, minerales, micronutrientes y/o aceites esenciales asi como sus combinaciones.
Ademas, en el marco de la presente invencion se ha mostrado que mediante el ajuste de una osmolalidad en intervalos definidos se garantiza una buena compatibilidad en las mucosas nasales. La osmolalidad se puede variar en un amplio intervalo, tal como muestran las siguientes explicaciones. De acuerdo con la invencion ha resultado ventajoso que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso,
(c), (d), (e) y/o (f), esten incorporados y/o se administren en la composicion farmaceutica comun, presentando la composicion una osmolalidad en el intervalo de 300 a 600 mosm/kg, en particular en el intervalo de 310 a 550 mosm/kg, preferentemente en el intervalo de 300 a 525 mosm/kg, preferentemente en el intervalo de 325 a 510 mosm/kg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 350 a 500 mosm/kg.
En el marco de la presente invencion ademas se prefiere que los todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), esten incorporados y/o se administren en la composicion farmaceutica comun, presentando la composicion a una temperatura de 20 °C y una presion de 1.013,25 mbar una densidad relativa, en relacion con el agua pura, en el intervalo de 1,001 a 1,2, en particular en el intervalo de 1,005 a 1,15, preferentemente en el intervalo de 1,005 a 1,105.
Ademas, los componentes empleados, en particular los componentes (a) y (b), en el marco de la presente invencion en condiciones normales son estables a lo largo de un periodo de tiempo extremadamente largo, en particular estables en almacenamiento. Asi, de acuerdo con la invencion es habitual que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), esten incorporados o se administren en la composicion farmaceutica comun, siendo estable, en particular estable en almacenamiento, la composicion a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presion de 1.013,25 mbar y con una humedad relativa del aire en el intervalo del 50 % al 90 % durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferentemente al menos 24 meses, con preferencia al menos 36 meses.
Como muestran las anteriores explicaciones, por tanto, en el marco de la presente invencion todos los principios activos o ingredientes, en particular el pantotenol o el acido pantotenico asi como el simpaticomimetico basado imidazolina, se caracterizan por una excelente estabilidad o por un contenido extremadamente reducido de
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productos de degradacion.
En particular, incluso con almacenamiento a largo plazo se producen solo en un grado extremadamente reducido productos de degradacion de los componentes (a) o (b):
Los simpaticomimeticos a base de imidazolina, tales como xilo- u oximetazolina, en general se degradan por la escision hidrolftica del anillo imidazol con formation de la correspondiente amida. En lo sucesivo, tales productos de degradacion se denominan "impureza A". Asi, en el marco de la presente invention es habitual que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), esten incorporados y/o se administren en la composition farmaceutica comun, presentando la composition un contenido de producto o productos de degradacion del componente (b), en particular impureza A, de como maximo el 5 % en peso, en particular de como maximo el 3 % en peso, preferentemente de como maximo el 2 % en peso, de forma particularmente preferente de como maximo el 1 % en peso en relation con el principio activo (b), en particular tambien despues del almacenamiento del farmaco a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presion de 1.013,25 mbar y con una humedad relativa del aire en el intervalo del 50 % al 90 % de al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferentemente al menos 24 meses, con preferencia al menos 36 meses.
En la degradacion del componente (a) o pantotenol o acido pantotenico, por el contrario, se produce como producto de degradacion aminopropanol y/o D-pantolactona. Habitualmente, en el marco de la presente invencion se produce de tal manera que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados y/o se administran en la composicion farmaceutica comun, presentando la composicion un contenido de producto o productos de degradacion del componente (a), en particular aminopropanol y/o D-pantolactona de, en cada caso, como maximo el 5 % en peso, en particular de, en cada caso, como maximo el 3 % en peso, preferentemente de, en cada caso, como maximo el 2 % en peso, de forma particularmente preferente de, en cada caso, como maximo el 1 % en peso en relacion con el principio activo (a), en particular tambien despues del almacenamiento del farmaco a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presion de 1.013,25 mbar y una humedad relativa del aire en el intervalo del 50 % al 90 % de al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferentemente al menos 24 meses, con preferencia al menos 36 meses. Por tanto, tambien el componente (a) se caracteriza por una excelente estabilidad.
En el marco de la presente invencion esta previsto en particular el uso de la composicion que se ha descrito anteriormente para el tratamiento de rinitis de cualquier tipo, en particular rinitis aguda, rinitis alergica, rinitis atrofica, rinitis hiperplasica o hipertrofica, rinitis mutilante, rinitis nerviosa o vasomotora o rinitis pseudomembranosa, preferentemente rinitis aguda. En particular, el agente terapeutico de combination de acuerdo con la invencion, sin embargo, es adecuado para un tratamiento profilactico y/o curativo topico de rinitis, en particular de rinitis aguda.
La administration de las composiciones descritas en el marco de la presente invencion se realiza con dispositivos habituales para la administracion topica, en particular nasal. Asi, en el marco de la presente invencion puede estar previsto que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c),
(d), (e) y/o (f), esten incorporados y/o se administren en la composicion farmaceutica comun, administrandose la composicion y/o estando preparada para la administracion mediante un dispositivo de administracion, preferentemente en forma de un recipiente con equipo de goteo o pulverization.
Para administrar una cantidad suficiente, de acuerdo con la invencion se prefiere que el dispositivo de administracion presente un equipo de pulverizacion para la distribution uniforme de la composicion en una cantidad por golpe de pulverizacion en el intervalo de 25 ^l a 300 ^l, en particular en el intervalo de 50 ^l a 200 ^l, preferentemente en el intervalo de 75 ^l a 125 ^l.
De igual modo, en este contexto habitualmente esta previsto que el dispositivo de administracion presente un recipiente de reserva con un volumen en el intervalo de 5 ml a 100 ml, en particular de 10 ml a 50 ml.
Como muestran las anteriores explicaciones, se ha conseguido por primera vez en el marco de la presente invencion facilitar un concepto completamente novedoso del empleo de pantotenol o acido pantotenico en relacion con una reduction de la reabsorcion sistemica de simpaticomimeticos a base de imidazolina, en particular xilometazolina. Este concepto novedoso permite la administracion de cantidades suficientes del simpaticomimetico para la consecution de un excelente efecto vasoconstrictor con una reduccion simultanea de la aparicion de efectos secundarios, en particular efectos secundarios del sistema cardiovascular, en la administracion nasal, en particular intranasal para el tratamiento de rinitis de cualquier tipo mediante reduccion de la reabsorcion sistemica del simpaticomimetico.
En relacion con otras particularidades para el agente terapeutico de combinacion de acuerdo con la invencion se puede hacer referencia a las siguientes explicaciones en relacion con el otro aspecto de la invencion, que se aplican correspondientemente en relacion con el agente terapeutico de combinacion de acuerdo con la invencion.
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Ademas, la presente invencion, de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invention, se refiere a pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables para el uso en el tratamiento profilactico y/o curativo de rinitis mediante administration nasal, con preferencia intranasal, con el fin de la reduction de la reabsorcion sistemica de un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina, administrandose el pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o el acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables junto con y/o en combination con el alfa- simpaticomimetico a base de imidazolina o sus sales fisiologicamente aceptables.
Del mismo modo, la presente invencion se refiere a pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables para el uso en el tratamiento nasal, con preferencia intranasal, de rinitis junto con y/o en combinacion con al menos una alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o sus sales fisiologicamente aceptables con el fin de la reduccion de la reabsorcion sistemica del alfa- simpaticomimetico a base de imidazolina.
Para otras particularidades con respecto al segundo aspecto de la presente invencion se puede hacer referencia a las anteriores explicaciones con respecto al agente terapeutico de combinacion de acuerdo con la invencion, que se aplican correspondientemente en relation con el segundo aspecto de la invencion.
En el presente documento ademas se describe un procedimiento para el tratamiento de rinitis mediante la administracion nasal, con preferencia intranasal, de un farmaco, en particular un agente rinologico, que contiene al menos un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, administrandose para la reduccion de la reabsorcion sistemica del alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina junto con y/o en combinacion con el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina al menos un compuesto del grupo de pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables.
Para otras particularidades con respecto al procedimiento se puede hacer referencia a las anteriores explicaciones en relacion con los otros aspectos de la invencion, que se aplican correspondientemente en relacion con el procedimiento.
Por tanto, en el marco de la presente invencion se ha facilitado por primera vez un concepto de terapia eficaz o agente terapeutico de combinacion para la reduccion de una reabsorcion sistemica de simpaticomimeticos a base de imidazolina en su aplicacion topica. Como ha hallado sorprendentemente el solicitante, de hecho, la administracion combinada de pantotenol (dexpantenol) o acido pantotenico con simpaticomimeticos causa una reduccion significativa, o incluso un impedimento, de una reabsorcion sistemica del simpaticomimetico administrado por via local. Esto era completamente sorprendente y no previsible de este modo. Gracias al ajuste optimizado de las cantidades de principios activos de los dos componentes que se han mencionado anteriormente (a) y (b), por tanto, por primera vez se puede facilitar un agente terapeutico de combinacion optimizado en cuanto a la action que permite una administracion optima de simpaticomimeticos a lo largo del tratamiento de rinitis.
El experto en la materia puede reconocer y realizar sin mas al leer la description otras configuraciones, modificaciones y variaciones asi como ventajas de la presente invencion, sin que a este respecto se aparte del alcance de la presente invencion.
Los siguientes ejemplos de realization sirven unicamente para aclarar la presente invencion, sin embargo, sin limitar la presente invencion a los mismos.
Ejemplos de realizacion:
1. Ejemplos de preparacion:
Instrucciones de preparation generales
Para la preparacion en cada caso de 1.000 g de una solution acuosa clara de la composition de acuerdo con la presente invencion se procede de la forma conocida en si por el experto en la materia: en primer lugar, a temperatura ambiente y presion ambiental se dispone en un recipiente de reaction o recipiente de vidrio correspondiente con equipo de agitation una cantidad definida de agua purificada (por ejemplo, 300 ml a 600 ml) y a continuation se ajusta con una solucion de un sistema de tampon a base de dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato) a un valor de pH predefinido con posterior control del valor de pH alcanzado. Los valores de pH ajustados varian en los intervalos de valores indicados en los ejemplos de formulation. A continuacion, para esto se anade una cantidad de dexpantenol especificada como a continuacion en los ejemplos de formulacion y se agita con agitacion exhaustiva hasta que sea clara. Entonces, a la solucion se le anade dado el caso un agente conservante o agente desinfectante, preferentemente cloruro de benzalconio, con preferencia en forma de una solucion acuosa y asimismo se disuelve con agitacion. A continuacion se anade la cantidad deseada de clorhidrato de xilometazolina, se rellena con mas agua hasta el peso final de 1.000 g y se agita hasta homogeneidad. Dado el caso se filtra la solucion a traves de filtros neutros de celulosa. Finalmente se vuelve a
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controlar el valor de pH. Tambien las restantes especificaciones de la solucion se comprueban en relacion con los intervalos de valores ajustados o preseleccionados (por ejemplo, osmolalidad: de 350 a 395 mosm/kg; densidad relativa a 20 °C: 1,01 a 1,05; pureza microbiologica y esterilidad; exclusion de impurezas, en particular productos de degradation de los componentes empleados). Finalmente, una parte de la solucion obtenida se envasa en matraces de cuello estrecho de vidrio ambarino hasta 10 ml o 20 ml que, opcionalmente, se pueden equipar con una pipeta de goteo o una bomba de dosificacion por pulverization; para la aplicacion de acuerdo con lo determinado se pueden poner y aspirar varias veces al dia de 1 a 3 gotas o de 1 a 3 golpes de pulverizacion de 75 a 125 ^l cada uno en cada orificio nasal.
De acuerdo con estas instrucciones de preparation generales se preparan las siguientes formulaciones especificadas para el examen de la influencia de (a) la cantidad empleada de dexpantenol, (b) la influencia del valor del pH y (c) la influencia de agentes conservantes.
a) Influencia de las cantidades empleadas de dexpantenol
Para examinar la influencia de la cantidad empleada de dexpantenol se facilitan seis composiciones de acuerdo con las instrucciones de preparacion que se ha expuesto anteriormente, que contenian en cada caso el 0 % en peso (no de acuerdo con la invention, formulation A), el 0,1 % en peso (formulation B), el 3,0 % en peso (formulation C), el 5,0 % en peso (formulacion D), el 6,0 % en peso (formulacion E), asi como el 9,0 % en peso (formulacion F) de dexpantenol. Ademas, las composiciones contienen cada una el 0,1 % en peso de clorhidrato de xilometazolina y se ajustan en cada caso a un valor de pH en el intervalo de 5,2 a 5,9, en cada caso una osmolalidad en el intervalo de 350 a 395 mosm/kg asi como en cada caso una densidad relativa a 20 °C en el intervalo de 1,005 a 1,105. De las siguientes tablas se pueden obtener las indicaciones precisas en relacion con las composiciones que se han mencionado anteriormente. Las indicaciones de las cantidades indicadas se refieren, en cada caso, a 10 g de composition.
Formulacion A no de acuerdo con la invencion (sin dexpantenol) para la comparacion:
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
0 Ph. Eur.
Sistema de tampon
89,30 Ph. Eur.
dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
2,70
Agua purificada
9,902 Ph. Eur.
Formulaciones de acuerdo con la invencion:
Formulacion B (0,1 % en peso de dexpantenol)
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
10 Ph. Eur.
Sistema de tampon dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
89,30 2,70 Ph. Eur.
Agua purificada
9,892 Ph. Eur.
Formulacion C (3,0 % en peso de dexpantenol)
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
300 Ph. Eur.
Sistema de tampon
89,30 Ph. Eur.
dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
2,70
Agua purificada
9,602 Ph. Eur.
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Formulation D (5,0 % en peso de dexpantenol)
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500 Ph. Eur.
Sistema de tampon
89,30 Ph. Eur.
dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
2,70
Agua purificada
9,402 Ph. Eur.
Formulation E (6,0 % en peso de dexpantenol)
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
600 Ph. Eur.
Sistema de tampon
89,30 Ph. Eur.
dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
2,70
Agua purificada
9,302 Ph. Eur.
Formulacion F (9,0 % en peso de dexpantenol)
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
900 Ph. Eur.
Sistema de tampon
89,30 Ph. Eur.
dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
2,70
Agua purificada
9,002 Ph. Eur.
b) Influencia del valor del pH
Para examinar la influencia del valor de pH en la eficacia de la composition se preparan dos composiciones adicionales (formulaciones G y H), que contienen una combination de principios activos a base del 5 % en peso de dexpantenol y del 0,1 % en peso de clorhidrato de xilometazolina con una osmolalidad en el intervalo de 350 a 395 mosm/kg asi como una densidad en el intervalo de 1,005 a 1,105 que presentan un valor de pH de 5,0 (formulacion G) o de 6,2 (formulacion H). Asimismo se emplea un sistema de tampon a base de dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato). Aparte de los valores de pH, las composiciones en relation con sus ingredientes, por tanto, se corresponden con la composicion que ya se ha descrito anteriormente con una cantidad de dexpantenol del 5,0 % en peso (formulacion D), a la que se hace referencia para evitar repeticiones innecesarias.
C) Influencia del empleo de cloruro de benzalconio
Para examinar la influencia de agentes conservantes o agentes desinfectantes a base de cloruro de benzalconio se prepara una composicion que contiene el 5,0 % en peso de dexpantenol, el 0,1 % en peso de xilometazolina asi como el 0,02 % en peso de cloruro de benzalconio como solution al 50 % (formulacion I). El valor de pH de la composicion se encuentra en el intervalo del 5,2 a 5,9, la densidad en el intervalo de 1,005 a 1,105 y la osmolalidad en el intervalo de 350 a 395 mosm/kg. La formulacion de la composicion se puede obtener de la siguiente tabla.
Formulacion I (0,02 % en peso de cloruro de benzalconio)
Ingrediente
Cantidad/mg Calidad
Clorhidrato de xilometazolina
10,00 Ph. Eur.
Dexpantenol
500 Ph. Eur.
Sistema de tampon
89,30 Ph. Eur.
dihidrogenofosfato de potasio/monohidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato)
2,70
Conservante/agente desinfectante: cloruro de benzalconio (como solucion al 50 %)
4,00 Ph. Eur.
Agua purificada
9,398 Ph. Eur.
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2. Observaciones de aplicacion:
Para controlar la eficacia de las composiciones de ensayo se trataron respectivamente 12 personas de ensayo de un colectivo de personas de ensayo compuesto de 108 pacientes de 20 a 73 anos de edad (66 hombres, 42 mujeres) que padecian de rinitis agudas con, en cada caso, una de las formulaciones A a I descritas en la seccion 1.) del presente documento durante la enfermedad (en general de 3 a 7 dias); las formulaciones se administraron por via topica varias veces al dia como pulverizacion. En general, con todas las composiciones empleadas se pudo conseguir un buen efecto vasoconstrictor, es decir, una descongestion satisfactoria de las mucosas nasales.
Se han conseguido resultados particularmente buenos en relacion con el efecto descongestionante por un lado asi como la evitacion del secado de la mucosa nasal por otro lado con las composiciones de acuerdo con la invencion B, D, E, G y H.
En las personas de ensayo que ensayaron la composicion de acuerdo con la formulacion A no de acuerdo con la invencion, a causa de la ausencia del efecto de dexpantenol se observo de acuerdo con la invencion un secado mas intenso de la mucosa nasal.
En las personas de ensayo que habian ensayado la composicion de acuerdo con la formulacion F de acuerdo con la invencion que contenia dexpantenol en una cantidad del 9 % en peso, en comparacion con las restantes composiciones se pudo observar un efecto vasoconstrictor ligeramente disminuido. A pesar de esto, la eficacia globalmente se tuvo que valorar como buena.
3. Estudio clinico para el analisis de la reabsorcion de xilometazolina:
En el marco de un estudio de monodosis aleatorizado, controlado con placebo, cruzado de dos vias se examino la reabsorcion sistemica de xilometazolina despues de la administracion intranasal topica en presencia o ausencia de dexpantenol.
En este contexto se recurrio a un grupo de personas de ensayo con 108 personas con edad de 18 a 55 anos, de las cuales 52 eran mujeres y 56 hombres. El indice de masa corporal (IMC) de las personas de ensayo se encontraba entre 19 y 28 kg/m2. Las personas de ensayo se encontraban, de acuerdo con las instrucciones, en un buen estado de salud. En el marco del estudio clinico, las 108 personas de ensayo se repartieron en 9 subgrupos de respectivamente 12 personas de ensayo, que obtuvieron en cada caso una de las composiciones que se han descrito anteriormente con fines de analisis. A continuacion se describe la forma de proceder en el marco del estudio clinico.
Como se ha mencionado anteriormente, los ensayos se llevaron a cabo en el marco de un estudio de monodosis controlado por placebo, cruzado de 2 vias, con aleatorizacion en bloques, abierto, con dos periodos o dos secuencias. Las personas de ensayo se examinaron o supervisaron clinicamente hasta un momento de 24 horas despues de la administracion de la composicion que se debia ensayar. La forma de proceder en el marco del estudio era tal que las personas de ensayo obtuvieron en el marco del primer periodo del estudio clinico en el momento 0 una monodosis (es decir, por orificio nasal un golpe de pulverizacion de respectivamente 75 a 125 ^l) de la composicion de ensayo. Antes de la administracion de la composicion (momento 0) se extrajeron de las personas de ensayo dos muestras de sangre de 5 ml y 20 ml. En los momentos 5 min, 10 min, 15 min y 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 12,0 y 24,0 h despues de la administracion de la respectiva composicion de ensayo se extrajeron muestras de sangre de respectivamente 5 ml para el analisis. El tiempo de reposo farmacologico a partir del momento de la administracion ascendio a cinco dias. Despues se realizo el segundo periodo, en el marco del cual se administro de nuevo una monodosis de la respectiva composicion. La extraccion de muestras de sangre se realizo de manera equivalente al primer periodo. En total, por tanto, se llevaron a cabo dos periodos de administracion con cada grupo de personas de ensayo. En las muestras de sangre se determino mediante HPLC- EM/EM la concentration de xilometazolina. Ademas se determinaron los parametros farmacocineticos de la maxima concentration sistemica de xilometazolina (Cmax) en la sangre asi como el parametro farmacocinetico ABCo-t, que representa el area debajo de la curva de concentracion integrada de xilometazolina en plasma entre el momento to y la ultima muestra analizada (t24h). Los resultados estan representados en la siguiente tabla, siendo valores reducidos de los parametros Cmax y ABCo-t un indicador de una reabsorcion sistemica reducida deseada de la xilometazolina de acuerdo con la invencion:
Tabla: resultados del estudio clinico en relacion con la reabsorcion sistemica de xilometazolina (forma clorhidrato)
Formulacion
A B C D E F G H I
Cmax [pg/ml]
62,7 60,3 59,9 56,4 55,4 52,2 57,3 56,9 55,2
ABCo-t
629,3 580,2 490,0 424,5 422,1 419,3 426,3 427,2 420,9
Para la valoracion estadistica de Cmax o ABCo-t se llevo a cabo en primer lugar una transformation logaritmica de los valores medidos. A continuacion se establecieron los parametros farmacocineticos que se han mencionado
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anteriormente mediante analisis de varianza.
Los anteriores resultados en relacion con las cantidades medidas y valoradas estad^sticamente de xilometazolina en sangre, es decir, en relacion con la reabsorcion sistemica de xilometazolina, muestran que debido al empleo dirigido al objetivo de dexpantenol en cantidades definidas se puede reducir de manera significativa la cantidad absorbida sistemicamente de xilometazolina.
En este contexto ha resultado optima una cantidad de dexpantenol del 5,0 % en peso (formulacion D). En el caso del empleo del 5,0 % en peso de dexpantenol se reabsorbe, frente al empleo no de acuerdo con la invention del 0 % en peso de dexpantenol (formulacion A), un 33 % menos de xilometazolina en relacion con la cantidad total medida en el intervalo de ensayo de xilometazolina en sangre. Ademas, la maxima concentration de xilometazolina en el caso del empleo del 5 % en peso de dexpantenol se encuentra mas del 10 % por debajo de la maxima concentracion de xilometazolina sin el empleo de dexpantenol. Gracias al empleo de dexpantenol en una cantidad del 5 % en peso no se ve perjudicada la eficacia de la xilometazolina, es decir, el efecto vasoconstrictor, tal como muestran en particular tambien los resultados descritos en la Section 2.).
En el caso del empleo de solo el 0,1 % en peso de dexpantenol (formulacion B), la cantidad reabsorbida sistemicamente de xilometazolina en la sangre aumenta, sin embargo, a pesar de esto es bastante menor que sin el empleo de dexpantenol.
El empleo del 9,0 % en peso de dexpantenol (Formulacion F) conduce ya solo a un ligero retroceso de la reabsorcion sistemica de xilometazolina en comparacion con el empleo del 5,0 % en peso o el 6,0 % en peso de dexpantenol, alterandose ligeramente sin embargo el efecto vasoconstrictor de la xilometazolina debido al empleo de dexpantenol en una cantidad del 9,0 % en peso (comparese con los resultados en la Seccion 2.)).
Teniendo en cuenta todos los factores relevantes, es decir, eficacia por un lado asi como reduction de la reabsorcion por otro lado, parecen ser optimas cantidades de dexpantenol en el intervalo del 3,0 % en peso al 6,0 % en peso.
Ademas ha resultado optimo un valor de pH en el intervalo de 5,2 a 5,9. Como muestran los resultados en relacion con las formulaciones G y H, sin embargo, incluso con el empleo de un valor de pH menor o mayor de 5,0 o 6,2 se obtienen buenos resultados.
Gracias al empleo de cloruro de benzalconio como agente conservante o agente desinfectante (formulacion I), se pueden mejorar todavia adicionalmente las propiedades de las composiciones para la administration intranasal, como se puede obtener de los anteriores resultados.
En total, los resultados a los que se ha hecho referencia anteriormente muestran que el dexpantenol, de forma completamente sorprendente, posee una influencia significativa en la reabsorcion sistemica de xilometazolina en el caso de la administracion nasal. Por tanto, en el marco de la presente invencion se ha hallado de manera sorprendente un punto de partida novedoso con una optimization propia, que conduce a una limitation o mitigation de los graves efectos secundarios de la xilometazolina. Ademas, el efecto farmaceutico, es decir, el efecto vasoconstrictor de xilometazolina o de los alfa-simpaticomimeticos, no se ve alterado por el empleo adicional de dexpantenol, especialmente en los intervalos de cantidades seleccionados para mitigar la administracion sistemica.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Agente terapeutico de combinacion en forma de una composicion farmaceutica para el uso en el tratamiento nasal topico de rinitis con el fin de la reduccion de la reabsorcion sistemica de alfa-simpaticomimeticos a base de imidazolina, conteniendo la composicion farmaceutica, en combinacion y en cada caso en cantidades farmaceuticamente eficaces
    (a)
    (a1) pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o (a2) acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables;
    y
    (b) al menos un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o su sal fisiologicamente aceptable.
  2. 2. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1,
    en el que el componente (a) se selecciona de pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y preferentemente es pantotenol (dexpantenol); y/o
    en el que el componente (b) y/o el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina estan seleccionados de xilometazolina u oximetazolina, en particular en forma de sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de sus sales de clorhidrato; y/o
    en el que el componente (b) y/o el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina es xilometazolina, en particular en forma de sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de su sal de clorhidrato (clorhidrato de xilometazolina).
  3. 3. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2,
    en el que el componente (a), preferentemente en forma de pantotenol (dexpantenol), se administra con una monodosis en el intervalo de 0,1 mg a 50 mg, en particular en el intervalo de 0,5 mg a 25 mg, preferentemente en el intervalo de 1 mg a 20 mg, de modo preferente en el intervalo de 2,5 mg a 10 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 4 mg a 8 mg, o en el que el componente (a), preferentemente en forma de pantotenol (dexpantenol), esta preparado para la administracion con una monodosis en el intervalo de 0,1 mg a 50 mg, en particular en el intervalo de 0,5 mg a 25 mg, preferentemente en el intervalo de 1 mg a 20 mg, de manera preferente en el intervalo de 2,5 mg a 10 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 4 mg a 8 mg, en particular en el que se administran de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia, y/o en particular en el que el componente (a), preferentemente en forma de pantotenol (dexpantenol), esta preparado para la administracion en de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia; y/o
    en el que el componente (b), preferentemente en forma de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de clorhidrato de xilometazolina, se administra con una monodosis en el intervalo de 0,001 mg a 10 mg, particularmente en el intervalo de 0,01 mg a 5 mg, preferentemente en el intervalo de 0,05 mg a 2 mg, de manera preferente en el intervalo de 0,08 mg a 1 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 0,1 mg a 0,8 mg o en el que el componente (b), preferentemente en forma de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de clorhidrato de xilometazolina, esta preparado para la administracion con una monodosis en el intervalo de 0,001 mg a 10 mg, en particular en el intervalo de 0,01 mg a 5 mg, preferentemente en el intervalo de 0,05 mg a 2 mg, de forma preferente en el intervalo de 0,08 mg a 1 mg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 0,1 mg a 0,8 mg, en particular en el que se administran de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia, y/o en particular en el que el componente (b), preferentemente en forma de xilometazolina y/u oximetazolina o sus sales fisiologicamente aceptables, de forma particularmente preferente en forma de clorhidrato de xilometazolina, esta preparado para la administracion en de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia; y/o
    en el que se emplea el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) en una proporcion en peso del componente (a) al componente (b) en el intervalo de 10 : 1 a 1.000 : 1, en particular de 15 : 1 a 500 : 1, preferentemente de 20 : 1 a 250 : 1, de manera preferente de 25 : 1 a 200 : 1, de forma particularmente preferente de 30 : 1 a 175 : 1, de forma muy particularmente preferente de 40 : 1 a 150 : 1, aun mas preferentemente de 45 : 1 a 125 : 1 y/o en el que el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) esta preparado para la administracion en una proporcion en peso del componente (a) al componente (b) en el intervalo de 10 : 1 a 1.000 : 1, en particular de 15 : 1 a 500 : 1, preferentemente de 20 : 1 a 250 : 1, de manera preferente de 25 : 1 a 200 : 1, de forma particularmente preferente de 30 : 1 a 175 : 1, de forma muy particularmente preferente de 40 : 1 a 150 : 1, aun mas preferentemente de 45 : 1 a 125 : 1.
  4. 4. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que el componente (a) esta incorporado en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en
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    relacion con la composicion, el componente (a) en una cantidad del 0,01 al 10 % en peso, en particular del 0,1 al 9 % en peso, preferentemente del 0,5 al 8 % en peso, de manera preferente del 1 al 7 % en peso, de forma particularmente preferente del 2 al 6 % en peso, de forma muy particularmente preferente del 3 al 6 % en peso; y/o en el que el componente (b) esta incorporado en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (b) en una cantidad del 0,001 al 2 % en peso, en particular del 0,005 al 1,5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 1,2 % en peso, de manera preferente del 0,02 al 1,0 % en peso, de forma particularmente preferente del 0,03 al 0,5 % peso, de forma muy particularmente preferente del 0,04 al 0,2 % en peso; y/o
    en el que se emplea y/o esta preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) como sistema acuoso, en particular como sistema monofasico acuoso, preferentemente como solucion acuosa o solubilizacion acuosa y/o en el que se emplea y/o esta preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) con un excipiente o vehiculo a base de agua y/o en el que se emplea y/o esta preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) como solucion acuosa incolora clara.
  5. 5. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que se emplea y/o esta preparado para la administracion el componente (a) junto con y/o en combinacion con el componente (b) en la composicion farmaceutica con un valor de pH en el intervalo de 5,0 a 6,2, en particular en el intervalo de 5,0 a 6,0, preferentemente en el intervalo de 5,1 a 6,0, de manera preferente en el intervalo de 5,2 a 5,9; en particular en el que para el ajuste y/o el mantenimiento constante del valor del pH de la composicion farmaceutica se emplea al menos un sistema de tampon quimico, en particular una sal o sales de tampon, en el que se emplea como sistema de tampon quimico preferentemente un sistema de tampon dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato ("(sistema de) tampon H2PO4/HPO42- o "(sistema de) tampon fosfato"), en particular un sistema de tampon dihidrogenofosfato de metal alcalino/monohidrogenofosfato de metal alcalino, en particular en el que se emplea el sistema de tampon dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato con una relacion molar de dihidrogenofosfato/monohidrogenofosfato mayor de 5 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 110 : 1, de forma particularmente preferente en el intervalo de 6 : 1 a 105 : 1, de forma muy particularmente preferente en el intervalo de 7 : 1 a 100 : 1.
  6. 6. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que los componentes (a) y (b) estan preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (c) al menos un agente conservante y/o un agente desinfectante, en el que los componentes (a), (b) y (c) estan incorporados o estan presentes en la composicion farmaceutica o en un farmaco;
    en particular en el que el agente conservante y/o el agente desinfectante estan seleccionados del grupo de (i) cloruros de alquilbencildimetilamonio, en particular cloruros de alquil-C8-Ci8-bencildimetilamonio, y mezclas de distintos cloruros de alquilbencildimetilamonio, preferentemente cloruro de benzalconio, (ii) esteres de acido para- hidroxibenzoico y mezclas de distintos esteres de acido para-hidroxibenzoico, preferentemente esteres de nipa, (iii) clorhexidina asi como combinaciones de los compuestos que se han mencionado anteriormente y de forma particularmente preferente es cloruro de benzalconio; y/o
    en particular en el que el componente (c), preferentemente en forma de cloruro de benzalconio, se administra con una monodosis en el intervalo de 0,001 mg a 5 mg, en particular en el intervalo de 0,005 mg a 2 mg, preferentemente en el intervalo de 0,01 mg a 1 mg o en el que el componente (c), preferentemente en forma de cloruro de benzalconio, esta preparado para la administracion con una monodosis en el intervalo de 0,005 mg a 2 mg, preferentemente en el intervalo de 0,01 mg a 1 mg, en particular en el que se administran de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia, y/o en particular en el que el componente (c), preferentemente en forma de cloruro de benzalconio, esta preparado para la administracion en de 2 a 10 monodosis por dia, en particular de 3 a 5 monodosis por dia, preferentemente distribuidas a lo largo del dia; y/o
    en particular en el que el componente (c) esta incorporado en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (c) en una cantidad del 0,001 al 10 % peso, en particular del 0,005 al 5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 2 % en peso, preferentemente del 0,01 al 1 % en peso, de forma particularmente preferente del 0,01 al 0,5 % peso.
  7. 7. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c) estan preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (d) al menos un glucosaminoglucano preferentemente acido o sus sales o derivados fisiologicamente aceptables, en particular acido hialuronico o sus sales fisiologicamente aceptables, en el que los componentes (a), (b), (c) y (d) estan incorporados o estan presentes en la composicion farmaceutica; en particular en el que el componente (d) esta incorporado en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (d) en una cantidad del 0,0001 al 10 % peso, en particular del 0,001 al 5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 2 % en peso.
  8. 8. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo
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    con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c) y/o (d) estan preparados para la administration junto con y/o en combination con (e) ectoina o al menos un derivado de ectoma, en particular una hidroxiectoina, en el que los componentes (a), (b), (c), (d) y (e) estan incorporados o estan presentes en la composition farmaceutica; en particular en el que el componente (e) esta incorporado en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relation con la composicion, el componente (e) en una cantidad del 0,0001 al 10 % peso, en particular del 0,001 al 5 % en peso, preferentemente del 0,01 al 2 % en peso.
  9. 9. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d) y/o (e) estan preparados para la administracion junto con y/o en combinacion con (f) cloruro sodico, en particular en el que los componentes (a), (b), (c), (d), (e) y (f) estan incorporados o estan presentes en la composicion farmaceutica;
    en particular en el que el componente (f) esta incorporado en la composicion farmaceutica, conteniendo la composicion, en relacion con la composicion, el componente (e) en una cantidad del 0,001 al 5 % en peso, en particular del 0,01 al 2 % en peso, preferentemente del 0,1 al 1 % en peso.
  10. 10. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados en la composicion farmaceutica, presentando la composicion una osmolalidad en el intervalo de 300 a 600 mosm/kg, en particular en el intervalo de 310 a 550 mosm/kg, preferentemente en el intervalo de 300 a 525 mosm/kg, de manera preferente en el intervalo de 325 a 510 mosm/kg, de forma particularmente preferente en el intervalo de 350 a 500 mosm/kg.
  11. 11. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados en la composicion farmaceutica, presentando la composicion a una temperatura de 20 °C y una presion de 1.013,25 mbar una densidad relativa, en relacion con el agua pura, en el intervalo de 1,001 a 1,2, en particular en el intervalo de 1,005 a 1,15, preferentemente en el intervalo de 1,005 a 1,105; y/o en el que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados en la composicion farmaceutica, siendo estable, en particular estable en almacenamiento, la composicion a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presion de 1.013,25 mbar y con una humedad relativa del aire en el intervalo del 50 % al 90 % durante al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferentemente al menos 24 meses, con preferencia al menos 36 meses.
  12. 12. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados en la composicion farmaceutica, presentando la composicion un contenido de producto o productos de degradation del componente (b), en particular impureza A, de como maximo el 5 % en peso, en particular de como maximo el 3 % en peso, preferentemente de como maximo el 2 % en peso, de forma particularmente preferente de como maximo el 1 % en peso en relacion con el principio activo (b), en particular tambien despues del almacenamiento del farmaco a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presion de 1.013,25 mbar y con una humedad relativa del aire en el intervalo del 50 % al 90 % de al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferentemente al menos 24 meses, con preferencia al menos 36 meses y/o en el que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados en la composicion farmaceutica, presentando la composicion un contenido de producto o productos de degradacion del componente (a), en particular aminopropanol y/o D-pantolactona de, en cada caso, como maximo el 5 % en peso, en particular de, en cada caso, como maximo el 3 % en peso, preferentemente de, en cada caso, como maximo el 2 % en peso, de forma particularmente preferente de, en cada caso, como maximo el 1 % en peso en relacion con el principio activo (a), en particular tambien despues del almacenamiento del farmaco a temperaturas en el intervalo de 20 °C a 50 °C, a una presion de 1.013,25 mbar y una humedad relativa del aire en el intervalo del 50 % al 90 % de al menos 6 meses, en particular al menos 12 meses, preferentemente al menos 24 meses, con preferencia al menos 36 meses.
  13. 13. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso en el tratamiento de rinitis de cualquier tipo, en particular rinitis aguda, rinitis alergica, rinitis atrofica, rinitis hiperplasica o hipertrofica, rinitis mutilante, rinitis nerviosa o vasomotora o rinitis pseudomembranosa, preferentemente rinitis aguda; y/o
    para el uso en el tratamiento profilactico y/o curativo topico de rinitis, en particular de rinitis aguda.
  14. 14. Agente terapeutico de combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores,
    en el que todos los principios activos y/o ingredientes, en particular los componentes (a) y (b) y, dado el caso, (c), (d), (e) y/o (f), estan incorporados en la composicion farmaceutica, administrandose la composicion y/o estando
    preparada para la administracion mediante un dispositivo de administracion, preferentemente en forma de un recipiente con equipo de goteo o pulverizacion; en particular en el que el dispositivo de administracion presenta un equipo de pulverizacion para la distribucion uniforme de la composicion en una cantidad por golpe de pulverizacion en el intervalo de 25 ^l a 300 ^l, en particular en el intervalo de 50 ^l a 200 ^l, preferentemente en el intervalo de 75 5 ^l a 125 ^l; y/o en el que el dispositivo de administracion presenta un recipiente de reserva con un volumen en el
    intervalo de 5 ml a 100 ml, en particular de 10 ml a 50 ml.
  15. 15. Pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables para el uso en el tratamiento profilactico y/o curativo de rinitis mediante administracion 10 nasal con el fin de la reduccion de la reabsorcion sistemica de un alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina, administrandose el pantotenol (dexpantenol) o sus esteres fisiologicamente aceptables y/o el acido pantotenico o sus sales fisiologicamente aceptables junto con y/o en combinacion con el alfa-simpaticomimetico a base de imidazolina o sus sales fisiologicamente aceptables.
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