ES2919882T3 - Sustancia para la profilaxis y el tratamiento de infecciones por virus de la influenza - Google Patents

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Abstract

La invención se relaciona con el tilirósido o los derivados del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de infecciones virales por virus de la influenza, una composición que contiene tilirósido o derivados de los mismos, y usos y métodos asociados con el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sustancia para la profilaxis y el tratamiento de infecciones por virus de la influenza
La invención se refiere a una nueva sustancia, a saber, tilirósido, para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por virus de la influenza, una composición que presenta esta sustancia, y usos y procedimientos relacionados con la misma.
Los virus de la influenza pertenecen a la familia de los Orthomyxoviridae. Son virus envueltos, con un ARN monocatenario segmentado de polaridad negativa. En la actualidad se conocen tres géneros, A, B y C. La influenza, también denominada gripe "verdadera" o gripe vírica, es causada por virus de los géneros A o B. Los virus de la influenza y las enfermedades que causan existen en todo el mundo. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año se ve afectada entre el 10% y el 20% de la población mundial.
Para la terapia de la influenza en seres humanos están aprobados medicamentos de dos clases de sustancias: inhibidores de una proteína vírica de membrana, el llamado canal iónico M2, como la amantadina y sus derivados, por ejemplo, e inhibidores de la neuraminidasa, como el oseltamivir (Tamiflu) y el zanamivir.
Los virus de la influenza desarrollan muy rápidamente resistencias, en particular frente a amantadina y oseltamivir, que pueden transmitirse a nuevos virus infecciosos y resistentes. Ya en el año 2009 estaban en circulación cepas de virus resistentes. La influenza estacional A H1N1 es resistente en un 96% al oseltamivir y en un 2% a la amantadina. La influenza A H3N2 presenta casi un 100% de resistencia a la amantadina.
Las terapias antivíricas actualmente disponibles se caracterizan asimismo por un gran número de efectos secundarios. Así, para la amantadina se han descrito alteraciones de la percepción y del estado de ánimo, tales como depresiones, euforia, estados de confusión, alucinaciones y pesadillas, trastornos de la micción, trastornos del sueño, trastornos de la regulación de la tensión arterial, náuseas, vómitos y diarrea. También son conocidos para el oseltamivir efectos secundarios tales como náuseas, vómitos y dolor gástrico. Pueden aparecer, además, reacciones alérgicas y un empeoramiento de enfermedades respiratorias preexistentes. También se están discutiendo incidentes neuropsiquiátricos en jóvenes e interacciones con otros medicamentos.
La tesis de Peer Riehle, Universidad de Hamburgo, 1 de agosto de 2014, "Phenolische Inhaltsstoffe in Cistus incanus Tee - Charakterisierung und Stabilitat innerhalb der Teezubereitung" (Ingredientes fenólicos en el té de Cistus incanus: caracterización y estabilidad dentro de la preparación de té) menciona el tilirósido, pero no revela que este pudiera tener un efecto antivírico, en particular contra virus de la influenza.
En este contexto, una misión en la que se basa la invención consiste en poner a disposición una nueva sustancia activa para la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por virus de la influenza, con la cual se puedan reducir, o preferiblemente evitar, los inconvenientes de las actuales terapias antivíricas contra la influenza descritos en el estado de la técnica.
Esta misión se logra poniendo a disposición tilirósido [kaempferol-3-(6"-trans-p-cumaroil)glucósido].
El tilirósido [kaempferol-3-(6"-trans-p-cumaroil)glucósido], también denominado astragalin-6 "-trans-p-cumarato o potengrifiósido A; 3,4',5,7-tetrahidroxiflavona-3-(6"-trans-p-cumaroil)glucósido (n.° CAS 20316-62-5), es un flavonoide vegetal glicosilado y acilado. Tiene un peso molecular de 594,53 g/mol y la fórmula empírica C30H26O13. Pertenece a la clase de sustancias de los flavonoides. El tilirósido se encuentra en concentraciones más altas en las especies Castanea sp., Daphne sp., Lamium sp., Platanus sp., Quercus sp., Rosa sp., y Tilia sp.
Los hallazgos de los inventores fueron sorprendentes. Hasta el momento no ha sido descrito en el estado de la técnica el tilirósido por su idoneidad para la profilaxis y tratamiento de infecciones por virus de la influenza.
Los inventores pudieron comprobar en sus experimentos que el tilirósido interactúa con el virus muy temprano en la infección, en concreto durante la entrada del virus y su liberación en la célula hospedante. Por tanto, según el conocimiento de los inventores, el tilirósido es la primera sustancia que puede impedir la entrada del virus de la influenza en la célula o su liberación en la misma.
Sorprendentemente, el tilirósido muestra también eficacia antivírica frente a variantes de la influenza que son resistentes a la acción antivírica del oseltamivir.
El tilirósido se caracteriza por bajos valores CT50 y CE50, y en consecuencia actúa ya a pequeñas concentraciones. Esto ofrece la ventaja de que se puede esperar una alta eficacia con efectos secundarios reducidos.
Como han podido comprobar los inventores, el tilirósido es muy específico para virus de la influenza. Los inventores pudieron así ensayar su eficacia en diversas cepas. No se manifestó ningún efecto contra otros virus, tales como el hantavirus, por ejemplo.
Se entienden por "derivados" del tilirósido (que no son objeto de la invención) sustancias derivadas del mismo con estructura químicamente similar. Los derivados también presentan la actividad observada según la invención para el tilirósido, eventualmente en una forma intensificada o disminuida.
Con ello se logra por completo la misión en la que se basa la invención.
También se dan a conocer:
Grupo I: isómeros de tilirósido;
Grupo II: derivados de tilirósido con uniones azúcar adicionales o acilaciones alternativas en el radical 3-0-glucósido;
Grupo III: derivados de tilirósido con sustituyentes alternativos en los átomos de C;
Grupo IV: derivados basados en kaempferol que presentan uniones azúcar en posiciones distintas de las del tilirósido o uniones azúcar distintas de las del tilirósido en la posición 3-0;
Grupo V: derivados que se basan en quercetina y miricetina.
Las sustancias activas de los grupos I-V no son objeto de la invención. Esta medida tiene la ventaja de que se dan a conocer aquellos derivados que, según el conocimiento de los inventores, pueden tener una eficacia comparable a la del tilirósido.
También se dan a conocer: quercitrina, quercetin-3-O-glucósido, quercetin-3-O-galactósido, quercitrina, quercetin-O-xilósido, rutina y miricitrina, miricetin-3-O-galactósido, miricetin-O-xilósido. Estas sustancias activas no son objeto de la invención.
Esta medida tiene la ventaja de que ya se dan a conocer al experto en la técnica aquellos compuestos que, según el conocimiento de los inventores, pueden representar candidatos prometedores para un medicamento eficaz.
También se dan a conocer: kaempferol-3-0,4'-0-diglucósido-7-0-ramnósido, kaempferol-3-0,7-0-dirramnósido, kaempferol-3-O-glucósido, kaempferol-3-O-sambubiósido, kaempferol-3-0-robinósido-7-0-glucósido, kaempferol-7-0 -neohesperidósido, kaempferol-3-0 -rutinósido. Estas sustancias activas no son objeto de la invención.
Esta medida tiene la ventaja de que se dan a conocer otros compuestos potencialmente adecuados y eficaces. Pueden ser particularmente ventajosos en este caso el kaempferol-3-O-glucósido, por representar una estructura de partida para otros posibles derivados sintéticos del grupo III, el kaempferol-3-O-sambubiósido, por ser estructuralmente muy cercano al tilirósido, y el kaempferol-3-O-rutinósido, por ser también muy similar al tilirósido.
Según la invención, se puede emplear el tilirósido como sustancia activa única o, de manera alternativa, junto con otros compuestos de acción eventualmente antivírica o contra virus de la influenza.
Otro objeto de la presente invención se refiere a una composición para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por virus de la influenza, que presenta el tilirósido según la invención.
Las características, propiedades y ventajas del tilirósido según la invención sin igualmente válidas para la composición según la invención.
Según un desarrollo preferido, la composición según la invención es una composición farmacéutica que presenta además una formulación farmacéuticamente aceptable.
El experto en la técnica conoce formulaciones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo a partir de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (2012).
El tilirósido puede estar previsto como única sustancia activa, pero también en combinación con otras sustancias activas.
Según un desarrollo preferido, la composición según la invención está presente en forma líquida, sólida o semisólida. La composición según la invención puede estar concebida para la administración por vía oral, tópica, rectal o vaginal. La composición según la invención puede estar configurada, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, aerosol, pulverizador bucal, colutorio, solución, polvo, granulado, gel, emulsión, pomada, pasta, tintura, crema.
Estas medidas tienen la ventaja de que ya se proporciona el tilirósido según la invención en una forma acreditada para una eficacia óptima.
Preferiblemente, el tilirósido y/o la composición se administran como sigue:
(i) inmediatamente antes de la exposición al virus de la influenza, y/o
(ii) simultáneamente a la exposición al virus de la influenza, y/o
(iii) inmediatamente después de la exposición al virus de la influenza.
Esta medida aprovecha ventajosamente el mecanismo de acción reconocido por los inventores. El mejor efecto antivírico se ha encontrado cuando se realiza el tratamiento simultáneamente a la infección. Si el tratamiento comienza inmediatamente antes o después de la infección, aún se puede observar una reducción significativa de la carga vírica.
"Exposición" designa la exposición de un ser vivo a tratar, tal como un ser humano, a un entorno que presenta influenza. Según la invención, “inmediatamente antes de la exposición” o “inmediatamente después de la exposición” significa que la administración tiene lugar poco antes, o respectivamente poco después, de un posible contacto con el virus, preferiblemente <10 horas, más preferiblemente <5 horas, más preferiblemente <2 horas, más preferiblemente <1 hora.
El mecanismo de acción reconocido por los inventores predestina al tilirósido según la invención o la composición según la invención a un empleo profiláctico, puesto que eventualmente se impide ya la penetración del virus de la gripe en la célula hospedante.
Conforme a una configuración alternativa de este objeto de la invención, el tilirósido y/o la composición se administran aproximadamente 48 horas después de la exposición al virus de la influenza.
En el caso de la gripe por virus de la influenza, los primeros síntomas de la enfermedad aparecen solo aproximadamente 48 h después de la infección. Según el conocimiento de los inventores, también se puede esperar eficacia incluso alrededor de dos días después de la infección, precisamente contra los virus que quieren infectar las células del cuerpo en ese momento. La configuración según la invención hace un uso ventajoso de este conocimiento.
También se da a conocer un procedimiento para preparar una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por virus de la influenza, que presenta los siguientes pasos:
1. proporcionar tilirósido [kaempferol-3-(6''-trans-p-cumaroil)glucósido] y/o un derivado del mismo, y
2. formular tilirósido y/o el derivado del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable,
donde el tilirósido y/o derivado del mismo es el tilirósido según la invención y/o derivado del mismo. Este procedimiento no es objeto de la invención.
Se explicará ahora con más detalle la invención por medio de ejemplos de realización, de los cuales se desprenden otras características, ventajas y propiedades de la invención. Los ejemplos de realización son meramente ilustrativos y no limitan el alcance de la invención.
Se hará referencia a las figuras adjuntas, en las que está representado lo siguiente:
la figura 1 muestra el grado del efecto antivírico de diversas sustancias ensayadas contra el virus de la influenza A/Regensburg/D6/2009/H1N1; el compuesto 22 es un ejemplo de realización según la presente invención, mientras que todos los demás compuestos ensayados son ejemplos de referencia.
la figura 2 muestra el resultado de la determinación de la concentración (CT50) de tilirósido que es tóxica para 50% de las células A549, MDCKII y Vero;
la figura 3 muestra el resultado de la determinación de la concentración eficaz (CE50) de tilirósido a la que se inhiben 50% de los virus de la influenza de las cepas A/Regensburg/D6/2009/H1N1, A/Victoria/3/75/H3N3, A/Mississippi/3/2001/H1N1 y A/Mississippi/3/2001/variante H1N1;
la figura 4 muestra el resultado de las investigaciones sobre el mecanismo de acción del tilirósido contra virus de la influenza (A/Regensburg/D6/2009/H1N1).
Ejemplos de realización
Se investigaron las siguientes sustancias en cuanto a su efecto antivírico: 1: ácido gálico; 3: galocatequina; 5: galocatequin-(4alfa-8)-catequina o catequin-(4alfa-8)-galocatequina; 6: procianidina B1 o procianidina B3; 7: procianidina B1 o procianidina B3; 8: catequina; 12: miricetin-3-O-galactosina; 14: miricetin-O-xilósido; 15: rutina y miricitrina; 16: quercetin-3-O-galactósido; 17: quercetin-3-O-glucósido; 18: quercetin-O-xilósido; 19: quercitrina; 22: tilirósido (isómero trans); 23: tilirósido (isómero); 24: naringenina-7-metil éter; 25: apigenina-7-metiléter. El resultado está representado en la figura 1.
El compuesto 22 es el tilirósido según la invención, mientras que todos los demás compuestos son ejemplos de referencia.
Se evidencia que el tilirósido (n.° 22) presenta la mayor actividad antivírica, y reduce la carga vírica en más del 90%. Además, se pudo detectar una actividad antivírica en el ácido gálico.
En un paso posterior se determinó la concentración de tilirósido que es tóxica para 50% de las células A549, MDCKII y Vero (CT50). En la figura 2 se expone el resultado.
En células A549 se obtuvo un valor de CT50 de 1.862 pM. En células MDCKII se obtuvo un valor de CT50 de 931,9 pM. En células Vero se obtuvo un valor de CT50 de 126,1 pM. A partir de estos resultados se puede concluir que el tilirósido solamente es tóxico para la respectiva célula de cultivo en concentraciones relativamente altas.
En un experimento adicional se determinó, empleando varias cepas de virus de la influenza, la cantidad de tilirósido que muestra un efecto inhibidor de 50%. En la figura 3 se expone el resultado.
Los resultados muestran que el tilirósido tiene actividad antivírica contra varias cepas del virus de la influenza, incluida la variante Mississippi que es resistente a la acción antivírica del oseltamivir (Tamiflu).
Investigaciones posteriores han podido demostrar que el tilirósido no es eficaz contra hantavirus (datos no mostrados). Esto prueba el efecto específico del tilirósido.
A partir de los valores de CT50/CE50 (véase la figura 2) se puede determinar el índice de selectividad (I.S.). Cuanto mayor es su valor, más potente es el efecto antivírico. El IS del tilirósido en estos experimentos vale, contra A/Regensburg/D6/2009/H1N1 = 433; contra A/Victoria/3/75/H3N2 = 134; contra A/Mississippi/3/2001/H1N1 = 2.906; contra A/Mississippi/3/2001/variante, H1N1 = 1.047. Esto muestra que el efecto antivírico del tilirósido es muy selectivo. Los valores indican la proporción de cuántas veces se puede sobredosificar tilirósido antes de que actúe tóxicamente per se para la célula utilizada en cada caso.
En otro experimento se debía dilucidar el mecanismo de acción del tilirósido. Para ello se utilizaron virus de la influenza de la cepa A/Regensburg/D6/2009/H1 N1. El resultado está representado en la figura 4.
Los estudios muestran que el tilirósido presenta el mejor efecto antivírico (más del 90%) cuando se realiza el tratamiento simultáneamente a la infección. Si el tratamiento comienza dos horas antes de la infección, se aprecia una ligera reducción de la carga vírica (menos del 60%). Se puede apreciar una reducción de la carga vírica de aproximadamente el 70% cuando se administra tilirósido a las células dos horas después de la infección. Los tratamientos iniciados cuatro horas después de la infección no mostraron ningún efecto antivírico (datos no mostrados).
De estos estudios se puede concluir que el tilirósido tiene un efecto sobre la unión (attachmenf) del virus a la célula hospedante o sobre la internalización del virus. Estudios efectuados con ayuda de análisis por transferencia Western confirman esta hipótesis. A partir de los experimentos realizados queda claro que el tilirósido no actúa de modo "virostático", ya que la incubación previa de los virus con tilirósido no condujo a una reducción de la carga vírica.
Conclusión
Los inventores ponen a disposición, por primera vez, una sustancia que evita que la entrada o la liberación de los virus de la influenza en las células hospedantes. La sustancia es altamente selectiva y actúa también contra aquellas cepas en las que es ineficaz el oseltamivir del estado de la técnica. La sustancia puesta a disposición por los inventores representa así una sustancia activa extremadamente potente, que es particularmente adecuada para la profilaxis y/o tratamiento de una infección por virus de la influenza.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Tilirósido [kaempferol-3-(6"-trans-p-cumaroil)glucósido] para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por virus de la influenza.
2. Composición para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por virus de la influenza, que presenta tilirósido [kaempferol-3-(6"-trans-p-cumaroil)glucósido] según una de las reivindicaciones 1.
3. Composición para su uso según la reivindicación 2, caracterizada por que esta es una composición farmacéutica, que presenta además una formulación farmacéuticamente aceptable.
4. Composición para su uso según la reivindicación 2 o 3, caracterizada por que esta está presente en forma líquida, sólida o semisólida.
5. Composición para su uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que esta está concebida para la administración por vía oral, tópica, rectal o vaginal.
6. Composición para su uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que esta está configurada en forma de comprimido, cápsula, aerosol, pulverizador bucal, colutorio, solución, polvo, granulado, gel, una emulsión, pomada, pasta, tintura, crema.
7. Tilirósido para su uso según la reivindicación 1 y/o la composición para su uso según una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado por que el tilirósido y/o la composición se administran como sigue:
(i) inmediatamente antes de la exposición al virus de la influenza, y/o
(ii) simultáneamente a la exposición al virus de la influenza, y/o
(iii) inmediatamente después de la exposición al virus de la influenza.
8. Tilirósido para su uso según la reivindicación 1 y/o la composición para su uso según una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado por que el tilirósido y/o la composición son administrados aproximadamente 48 horas después de la exposición al virus de la influenza.
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