CN111265539B - 银椴苷在制备抗流感药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种银椴苷在制备抗流感药物中的应用，通过抑制神经氨酸酶活性实现对流感病毒的预防和治疗作用。本发明通过提供一种天然产物蛇莓提取物来源的新型神经氨酸酶抑制剂—银椴苷，可以实现对流感病毒奥司他韦敏感株和耐药株神经氨酸酶的抑制作用，弥补现有技术的不足，有望作为一种新的神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物推广和使用。

Description

银椴苷在制备抗流感药物中的应用
技术领域
本发明涉及化学生物技术领域，特别是涉及一种银椴苷在制备抗流感药物中的应用。
背景技术
流行性感冒是全球人类健康的永久性威胁。流感病毒神经氨酸酶(NA)是病毒复制、传播和发病机制中的关键酶，其活性位点对甲型、乙型流感病毒均高度保守，是抗流感药物研究的理想靶标。目前，市场上只有四种靶向NA的药物，分别为扎那米韦、奥司他韦、帕那米韦和拉尼米韦，然而，随着耐药株和药物毒性问题的出现，发现新的NA抑制剂成为当今药物研发的迫切需要。
天然产物提取物是针对这种高度传染性病原体活性化合物的丰富来源。从传统中药中发现有治疗效果的生物活性成分在中医现代化中至关重要。而目前，从中药蛇莓中分离纯化的黄酮类化合物-银椴苷，据相关文献报道，其具有抗炎、抗氧化等广泛的生物活性，但其抑制神经氨酸酶的活性尚未报道。鉴于此技术问题的存在，本发明提供了一种银椴苷在制备流感病毒药物方面的新应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种银椴苷在制备抗流感药物中的应用，通过提供一种天然产物蛇莓提取物来源的新型神经氨酸酶抑制剂—银椴苷，可以实现对流感病毒奥司他韦敏感株和耐药株神经氨酸酶的抑制作用，有望作为一种新的神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物推广和使用。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种银椴苷在制备抗流感药物中的应用，通过抑制神经氨酸酶活性实现对流感病毒的预防和治疗作用。
优选的是，所述银椴苷通过抑制神经氨酸酶活性实现对奥司他韦敏感株和耐药株流感病毒株抑制作用，并能明显减少奥司他韦敏感株和耐药株病毒的复制。
优选的是，所述神经氨酸酶为产气荚膜杆菌神经氨酸酶、奥司他韦敏感型流感病毒神经氨酸酶或耐药型流感病毒神经氨酸酶。
优选的是，所述银椴苷对产气荚膜杆菌神经氨酸酶、奥司他韦敏感型流感病毒神经氨酸酶和耐药型流感病毒神经氨酸酶具有抑制作用。
优选的是，所述流感病毒株为流感病毒PR8和H274Y突变株。
优选的是，所述银椴苷来源于蛇莓提取物。
本发明公开了以下技术效果：
本发明所公开的银椴苷，是来源于中药蛇莓提取物的一种化合物，将此化合物在之前的研究中，仅仅发现其抗炎、抗氧化等活性，并得以应用，但是在抗流感病毒株方面的研究一直是空白，更没有针对流感病毒神经氨酸酶NA相关的具体研究，而本申请经过大量的实验发现，银椴苷对流感病毒A型奥司他韦敏感性和耐药性流感病毒神经氨酸酶均具有明显的抑制作用，可明显抑制奥司他韦敏感性和耐药性流感病毒株的活性，以及减少奥司他韦敏感性和耐药性流感病毒株复制。经实验发现，银椴苷对奥司他韦敏感型和耐药型神经氨酸酶的抑制活性分别为197.9μmol/L和125.4μmol/L；银椴苷在40μM和200μM的剂量下，分别减少对奥司他韦敏感性流感病毒株PR8和耐药性流感病毒株H274Y的复制；同时，发现银椴苷在1mM的剂量下未对MDCK产生细胞毒性。因此，本发明提供的银椴苷可以作为一种安全有效的天然产物成分，为制备预防和治疗流感方面药物提供理论基础，有望作为一种新的神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物进行推广和使用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明银椴苷的1H NMR谱(500MHz，CD3OD)图；
图2为本发明银椴苷的13C NMR谱图；
图3为本发明实施例3银椴苷对奥司他韦敏感型和耐药型流感病毒复制的抑制作用柱状图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明首次从蛇莓中提取银椴苷，并发现一种银椴苷的新应用，即：将提取的银椴苷用于制备抗流感药物方面的应用。
1、从蛇莓中提取银椴苷具体包括以下方法步骤：
蛇莓(Duchesnea indica Andr.)植物全草1kg，粉碎成粗粉，10kg的80％乙醇在常温，100％功率下超声提取3次，每次30min。超声完成，合并所有提取液，用纱布过滤两次，减压浓缩得浸膏约126g，将浸膏用20倍量水混悬，依次用石油醚和正丁醇等比例萃取，减压浓缩后得到正丁醇部位18.1g。取正丁醇部位16g，进行苯基ODS柱层析，得到19个馏分。在第11个馏分中通过HPLC制备分离得到4mg银椴苷。
2、化合物结构鉴定
淡黄色粉末状，Q-TOF-MS测得准分子离子峰m/z:593.1293[M-H]-(C30H25O13计算值，593.1301)确定该化合物的分子式为C30H26O13，不饱和度为18。紫外吸收光谱在200nm、268nm和325nm处显示有最大吸收，推断该化合物为黄酮类化合物。
在1H NMR图谱(如图1所示)中，低场区显示了黄酮类化合物结构的特征氢信号，其中有苯环上对位取代的芳香质子信号[δH 8.00(2H,d,J＝8.8Hz)、6.83(2H,d,J＝8.8Hz)]，同时可以观察到四取代的苯环质子信号[δH 6.32(1H,s),6.14(1H,s)]，香豆酰基团上苯环对位取代的芳香质子信号[δH 7.31(2H,d,J＝8.7Hz)、6.80(2H,d,J＝8.7Hz)]，反式双键的氢信号[δH 6.08(1H,d,J＝15.9Hz)、7.41(1H,d,J＝15.9Hz)]；在高场区，δH 5.25(1H,d,J＝7.3Hz)为糖端基氢信号，δH 4.20(1H,dd,J＝11.8,6.6Hz)、4.31(1H,dd,J＝11.8,2.3Hz)是糖上亚甲基氢信号,δH 3.50–3.45(4H,m)为糖上四个次甲基氢信号。
13C NMR图谱(如图2所示)显示有26个碳信号。其中，在低场区δC179.4(C-4)是黄酮类化合物经典羰基碳的信号。因观察到信号δC 135.2(C-3)，推测为黄酮醇苷类化合物。此外，在高场区，可以看到δC 104.0、75.7、78.0、71.7、75.8、64.3为葡萄糖上碳信号。综合上述信息，将化合物银椴苷的1H和13C NMR数据(如表1所示)与文献报道的已知化合物tiliroside对比一致，故将化合物银椴苷鉴定为银椴苷(tiliroside)。
表1
Figure GDA0002991963030000041
Figure GDA0002991963030000051
银椴苷,又名山奈酚-3-O-β-D-(6-O-反式-对羟基桂皮酰基)吡喃葡萄糖苷(CAS号：20316-62-5)，其化学结构式如下式I所示：
Figure GDA0002991963030000052
实施例1
银椴苷对产气荚膜杆菌神经氨酸酶的体外抑制活性的测定
(1)溶液配制
NA溶液：等分的NA冻干粉保存在-20℃，使用时取一管使用MES缓冲液溶解，浓度为0.021U/mL，每次溶解的NA都在当天使用。
待测样品：使用DMSO溶解样品。
MES缓冲液：含有32.5mmol/L MES，4mmol/L CaCl2，调节pH至6.5。
MUNANA：使用MES缓冲液溶解成0.1mmol/L的MUNANA溶液。
(2)使用荧光底物MUNANA测量NA活性
NA活性测定在384孔板中进行，其样品的加入方式如表2所示。具体操作方法为：所述384孔板含有25μL稀释的活性NA溶液和25μL荧光底物和样品的混合溶液，荧光底物和样品的混合溶液中荧光底物的浓度均为100μmol/L。每个测试孔中的NA溶液终浓度为0.0105U/mL，荧光底物终浓度为50μmol/L。
对于评估待测样品的抑制活性，加入25μL MUNANA底物与待测试样品混合溶液，加入25μL稀释的NA溶液，震荡1min，然后在37℃下进行酶促反应60min。加入NA溶液的同时立即使用SynergyTM HTX Multi-Mode Microplate Reader测试60min内荧光强度的变化，激发和发射波长分别为360nm和460nm。每组测试平行测定三次，并使用OriginPro 2017处理所得数据。荧光强度变化为I，抑制率计算公式为：
Figure GDA0002991963030000061
表2不同实验组
Figure GDA0002991963030000062
(3)荧光法测定银椴苷对NA的抑制活性
银椴苷使用DMSO溶解，初始浓度为300μM样品溶液稀释9次，每次稀释3倍；将样品溶液与100μmol/L的MUNANA溶液混匀，得一系列浓度梯度的样品底物混合溶液。按照上述(1)(2)测试步骤进行实验，数据使用OriginPro 2017拟合。同时以槲皮素和奥司他韦作为阳性对照，处理方法同银椴苷。结果如表3所示，可以看出银椴苷对产气荚膜杆菌体外神经氨酸酶的IC50为17.83μmol/L。相比其他两种阳性对照，银椴苷比槲皮素抑制产气荚膜杆菌体外神经氨酸酶效果好；此外，在对奥司他韦敏感流感病毒神经氨酸酶上抑制活性一般，在对奥司他韦耐药流感病毒神经氨酸酶上的抑制活性却比奥司他韦更强。
表3银椴苷对产气荚膜杆菌神经氨酸酶、奥司他韦敏感型和耐药型流感病毒来源神经氨酸酶的体外抑制活性的测定
Figure GDA0002991963030000071
注：NAC:产气荚膜杆菌来源神经氨酸酶；NAS:奥司他韦敏感型神经氨酸酶；NAR:奥司他韦耐药型神经氨酸酶；-:未测试。
实施例2
银椴苷对奥司他韦耐药/敏感流感病毒神经氨酸酶的体外抑制活性
(1)病毒上清液来源：A/Puerto Rico/8/34(H1N1)(PR8)及其H274Y突变株，来源于广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室。
用1％Triton的PBS缓冲液裂解纯化的病毒，以获取NA酶溶液，所用病毒蛋白浓度为1mg/mL。
(2)溶液配制
NA溶液：根据预实验结果，选取适宜病毒上清液浓度。
待测样品：使用含0.2％tween20的磷酸盐吐温缓冲液(PBST)溶解样品。
MES缓冲液：含有33mmol/L MES，4mmol/L CaCl2，调节pH至3.5。
MUNANA：使用MES缓冲液溶解成0.2mmol/L的MUNANA溶液。
(3)使用荧光底物MUNANA测量NA活性
NA活性测定在96孔板中进行。对于评估待测样品的抑制活性，按照表4加入溶液，震荡10s，然后在37℃下进行酶促反应15min；加完溶液的同时立即使用SynergyTM HTXMulti-Mode Microplate Reader测试15min内荧光强度的变化，激发和发射波长分别为360nm和460nm。每组测试平行测定三次，并使用OriginPro 2017处理所得数据。荧光强度变化为I，抑制率计算公式为：
Figure GDA0002991963030000081
表4不同实验组
Figure GDA0002991963030000082
银椴苷使用DMSO溶解，初始浓度样品溶液稀释9次，每次稀释3倍。将样品溶液与100μmol/L的MUNANA溶液混匀，得一系列浓度梯度的样品底物混合溶液。按照上述测试步骤进行实验，数据使用OriginPro 2017拟合。结果如表3所示，银椴苷对奥司他韦敏感型和耐药型神经氨酸酶的抑制活性IC50分别为197.9μmol/L和125.4μmol/L。
实施例3
银椴苷对奥司他韦敏感和耐药流感病毒株复制的抑制作用
MDCK细胞在96孔板上生长，并以0.01的感染复数(MOI)感染PR8病毒(奥司他韦敏感菌株或具有H274Y突变的抗性重组病毒)感染细胞2h(DMEM，含0.05％牛血清白蛋白和1μg/mL TPCK)，然后将含有病毒的培养基去掉(其中培养基是指DMEM培养基，且含0.05％牛血清白蛋白和1μg/mL TPCK)，然后将分别含有0、1.6、8、40、200μM剂量的银椴苷溶液的药物培养基添加到96孔板中，继续培养24h后，用4％多聚甲醛的PBS溶液固定被病毒感染的细胞。通过抗PR8小鼠血清的酶联免疫吸附测定(ELISA)检测细胞中病毒蛋白的表达。抑制活性显示为实验孔在450nm的相对密度(OD450)的相对值，该相对值标准化为病毒对照孔的平均OD450，结果用Graphpad软件进行分析。同时，以奥司韦他作为对照，具体方法同银椴苷。
如图3所示，结果显示：与对照奥司韦他相比，银椴苷在40μM和200μM的剂量下，分别减少对奥司他韦敏感性流感病毒株PR8和耐药性流感病毒株H274Y的复制，取得了明显的抑制效果。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (3)

1.一种银椴苷在制备抗流感药物中的应用，其特征在于，通过抑制神经氨酸酶活性实现对流感病毒的预防和治疗作用；
所述流感病毒株为奥司他韦敏感性流感病毒株A/Puerto Rico/8/34/H1N1和耐药性流感病毒株A/Puerto Rico/8/34/H1N1的H274Y突变株，银椴苷在40μM和200μM的剂量下，分别减少对A/Puerto Rico/8/34/H1N1和A/Puerto Rico/8/34/H1N1的H274Y突变株的复制。
2.如权利要求1所述的银椴苷在制备抗流感药物中的应用，其特征在于，所述神经氨酸酶为产气荚膜杆菌神经氨酸酶、奥司他韦敏感型流感病毒神经氨酸酶或耐药型流感病毒神经氨酸酶。
3.如权利要求1所述的银椴苷在制备抗流感药物中的应用，其特征在于，所述银椴苷来源于蛇莓提取物。
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