CN113456659B - 一种银椴苷与索拉菲尼的组合物及用于制备抗肝癌药物的用途 - Google Patents

一种银椴苷与索拉菲尼的组合物及用于制备抗肝癌药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种银椴苷与索拉菲尼的组合物及用于制备抗肝癌药物的用途。本发明实验结果表明，银椴苷、索拉非尼单独均可以有效抑制肝癌细胞的活力，二者联合可以协同抑制肝癌细胞的活力，因而具有开发成抗肝癌药物组合物的前景。

Description

一种银椴苷与索拉菲尼的组合物及用于制备抗肝癌药物的 用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及药物组合物及其用途，具体涉及一种银椴苷与索拉菲尼的组 合物及用于制备抗肝癌药物的用途。
背景技术
据世界卫生组织/国际癌症研究机构统计报告，2020全球肝癌新发病例数为905677例， 粗发病率为11.6/10万，世界人口标化发病率为9.5/10万。2020全球因肝癌死亡病例数为 830180例，粗病死率为10.7/10万，世界人口标化病死率为8.7/10万。亚洲地区是全球五大 洲肝癌发病率最高的地区，占全球肝癌发病人数的72.5％。
索拉非尼作为一种小分子多激酶抑制剂是目前治疗晚期肝细胞肝癌患者的唯一批准药 物，它通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶(Raf-1)和血管内皮生长因子受体(VEGFRs)的受体酪 氨酸激酶活性，并干扰由Raf-1和VEGFRs途径介导的细胞信号转导通路，从而抑制肿瘤细 胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。虽然索拉非尼可以延长晚期HCC患者的中位生存时 间，但由于肿瘤细胞对索拉非尼耐药性的产生降低了这种效益，最终导致治疗失败(文献： 索拉非尼治疗肝细胞肝癌耐药机制的研究进展，赣南医学院学报，2021年第41卷第4期)。
通过寻找与索拉非尼具有协同抗肝癌效应的药物组合物是提高索拉非尼抗肝癌药效的一 种重要途径。苗久旺等发现，塞来昔布可增强索拉非尼的抗肝癌HepG2细胞增殖作用(文献： 塞来昔布联合索拉非尼对人肝癌HepG2细胞迁移与侵袭能力的影响，临床医学研究与实践， 2021年第6卷第7期)。李延玲等发现，索拉非尼及伊匹单抗均能显著抑制肝癌HepG2细胞 增殖与侵袭，与抑制Raf-1/MEK1/ERK1信号通路有关，且联合给药优于单药(文献：索拉非尼联合伊匹单抗对肝癌抑制作用的实验研究，癌症进展，2021年第19卷第7期)。苏月华 等发现，紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝癌具有显著效果，优于索拉非尼单独疗效(文献： 紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝癌效果分析，当代医学，2020年第26卷第4期)。
为了发现更多与索拉非尼具有协同抗肝癌效应的成分，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银椴苷与索拉菲尼的组合物及用于制备抗肝癌药物的用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种药物组合物，由银椴苷与索拉菲尼组成。
优选地，银椴苷与索拉菲尼的摩尔比为5:1。
上述药物组合物用于制备抗肝癌药物的用途。
有益效果：
本发明实验结果表明，银椴苷、索拉非尼单独均可以有效抑制肝癌细胞的活力，二者联 合可以协同抑制肝癌细胞的活力，因而具有开发成抗肝癌药物组合物的前景。
附图说明
图1为银椴苷各组肝癌细胞的细胞活力测定结果；
图2为索拉非尼各组肝癌细胞的细胞活力测定结果；
图3为各联合用药组肝癌细胞的细胞活力测定结果；
图4为软件给出的银椴苷和索拉非尼联合用药指数CI结果，其中A为CombinationIndex Plot，B为Logarithmic Combination Index Plot，C为ED50协同指数。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料
细胞：
细胞 来源
HepG2 上海中科院细胞库
Hep3B 上海中科院细胞库
试剂耗材：
DMEM培养基 Hclone
RPMI培养基 Hclone
胎牛血清 AusGenex
胰酶-EDTA Solarbio
CCK8 Sigma
青霉素-链霉素 Gibco
银椴苷(Tiliroside；Til) 上海诗丹德生物技术有限公司
索拉非尼(Sorafenib；Sor) Selleck
二、实验方法
1、细胞培养
将肝癌HepG2、Hep3B细胞分别培养于含10％FBS及100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM培养基于5％CO2、37℃培养箱中培养，每2～3d传代。
2、分组和给药
银椴苷组：分别给予25、50、100、150、200、250、300μM的银椴苷；
索拉非尼组：分别给予5、10、20、30、40μM的索拉非尼；
联合用药组：分别给予25+5、50+10、100+20、150+30、200+40的银椴苷+索拉非尼。
3、细胞活力的测定和IC50值的计算
取对数生长期的各肿瘤细胞，消化后用各自对应的培养基重悬制成细胞悬液，分别接种 于96孔培养板中，每孔加入100μL，使细胞密度为5000个/孔，于5％CO2、37℃培养箱中 培养。培养12h后，使用新鲜培养基配置不同浓度的药物，并更换培养基，使得药物终浓度 如上述分组所示，每个浓度设6个复孔。同时设置不加药培养的细胞为对照组，以及不含细 胞的培养液为空白组。继续培养24、48、72h后，每孔加入10μLCCK8溶液继续培养2h， 每孔加入，在酶联免疫检测仪450nm波长下测定各孔光吸收值，并根据如下公式计算各组细胞存活率：细胞存活率(％)＝[(OD药物组－OD空白组)/(OD对照组－OD空白组)]×100％。再用GraphPadPrism6软件计算出药物对各肿瘤细胞的IC50值。
4、协同判别方法
采用中效法以Compusyn软件计算银椴苷和索拉非尼两药合用的联合用药指数(combination index，CI)。根据Soriano等(文献：Synergistic effects of newchemopreventive agents and conventional cytotoxic agents against human lungcancer cell lines.Cancer Res,1999；筋 骨草和茯苓配伍合用抑制乳腺癌细胞侵袭转移作用及初步机制研究，中国药理学通报，2017) 的判断方法，0.9≤CI≤1.1为相加作用，0.8≤CI＜0.9为低度协同作用，0.6≤CI＜0.8为中度协同作用，0.4≤CI＜0.6为高度协同作用，0.2≤CI＜0.4为强协同作用。
5、统计学方法
利用GraphPad Prism 6进行统计学分析，Compusyn软件计算联合用药指数。实验结果数 据以
Figure SMS_1
表示，实验所得结果数据采用Student's t test检验，p＜0.05，认为差异具有统计 学意义。*或#p＜0.05，**或##p＜0.01。
三、实验结果
1、银椴苷对肝癌细胞活力的影响
银椴苷各组肝癌细胞的细胞活力测定结果如图1所示，银椴苷可以有效抑制肝癌HepG2、 Hep3B细胞的活力，且呈现明显的剂量依赖效应和时间依赖效应。
不同作用时间下银椴苷对肝癌HepG2、Hep3B抑制作用的IC50值如表1所示。
表1不同作用时间下银椴苷对肝癌HepG2、Hep3B抑制作用的IC50值
Figure SMS_2
2、索拉非尼对肝癌细胞活力的影响
索拉非尼各组肝癌细胞的细胞活力测定结果如图2所示，索拉非尼可以有效抑制肝癌 HepG2、Hep3B细胞的活力，且呈现明显的剂量依赖效应。
作用24h索拉非尼对肝癌HepG2、Hep3B抑制作用的IC50值如表2所示。
表2作用24h索拉非尼对肝癌HepG2、Hep3B抑制作用的IC50值
IC50(μM)
HepG2+索拉非尼 20.04
Hep3B+索拉非尼 22.46
3、组合物对肝癌细胞活力的影响
各组肝癌细胞的细胞活力测定结果如图3所示，联合用药可以有效抑制肝癌HepG2、 Hep3B细胞的活力，且呈现明显的剂量依赖效应；从图3可以看出，联合用药对肝癌细胞活 力的抑制强度显著高于单药对肝癌细胞活力的抑制强度。
根据CompuSyn软件给出的联合用药指数CI结果如图4和表3所示，其中图4中A为Combination Index Plot，B为Logarithmic Combination Index Plot，C为ED50协同指数。
表3联合用药指数CI结果
HCC细胞 CI 是否存在协同效应
HepG2 0.71690 是
Hep3B 0.85689 是
上述实验结果表明，银椴苷、索拉非尼单独均可以有效抑制肝癌细胞的活力，二者联合 可以协同抑制肝癌细胞的活力，因而具有开发成抗肝癌药物组合物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不 应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (2)

1.一种药物组合物，其特征在于：由银椴苷与索拉菲尼组成，银椴苷与索拉菲尼的摩尔比为5:1。
2.权利要求1所述的药物组合物用于制备抗肝癌药物的用途。
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