UA127409C2 - Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки - Google Patents

Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки Download PDF

Info

Publication number
UA127409C2
UA127409C2 UAA201909792A UAA201909792A UA127409C2 UA 127409 C2 UA127409 C2 UA 127409C2 UA A201909792 A UAA201909792 A UA A201909792A UA A201909792 A UAA201909792 A UA A201909792A UA 127409 C2 UA127409 C2 UA 127409C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
tumor
agents
glucocorticoid receptor
groups
Prior art date
Application number
UAA201909792A
Other languages
English (en)
Inventor
Хейзл Хант
Хэйзл Хант
Original Assignee
Корцепт Терап'Ютікс, Інк.
Корцепт Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Корцепт Терап'Ютікс, Інк., Корцепт Терапьютикс, Инк. filed Critical Корцепт Терап'Ютікс, Інк.
Publication of UA127409C2 publication Critical patent/UA127409C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Розкриті способи лікування суб'єкта, що має ракову пухлину. Зазначені способи включають введення суб'єкту ефективної кількості нестероїдного селективного модулятора глюкокортикоїдного рецептора (СМГР) та ефективної кількості хіміотерапевтичного агента. Зазначена пухлина може являти собою рак шийки матки. СМГР може являти собою конденсований азадекалін. У різних варіантах реалізації СМГР може являти собою конденсований азадекалінгетероарилкетон або конденсований октагідроазадекалін.

Description

(57) Реферат:
Розкриті способи лікування суб'єкта, що має ракову пухлину. Зазначені способи включають введення суб'єкту ефективної кількості нестероїдного селективного модулятора глюкокортикоїдного рецептора (СМГР) та ефективної кількості хіміотерапевтичного агента.
Зазначена пухлина може являти собою рак шийки матки. СМГР може являти собою конденсований азадекалін. У різних варіантах реалізаці СМГР може являти собою конденсований азадекалінгетероарилкетон або конденсований октагідроазадекалін.
Рівень техніки
Рак є основною причиною смертності у США. Наприклад, рак шийки матки часто має несприятливий прогноз, навіть якщо він діагностований на ранній стадії, та його ознаки та симптоми можуть не проявлятися, поки рак не перейде у досить важку форму та повне хірургічне видалення стане неможливим.
Традиційні способи лікування різних видів раку, таких як рак шийки матки, включають хірургічну операцію, променеву терапію та хіміотерапію. Не будь-який рак і не будь-який рак шийки матки є операбельним на момент постановки діагнозу. У випадку пухлин, таких як пухлини шийки матки, які знаходяться на пізній стадії, часто потрібне лікування методом променевої терапії або хіміотерапії.
У випадку променевої терапії потрібно максимально впливати на уражені тканини та при цьому не зачіпати здорових навколишніх тканин. Внутрішньотканинна терапія, при якій у пухлину вводять голки, що містять джерело радіоактивного випромінювання, стала цінним новим підходом. При такому підході великі дози випромінювання можна доставляти локально, при цьому не зачіпаючи навколишні здорові структури. Інтраопераційна променева терапія, при якій пучок променів направляють безпосередньо на пухлину у процесі хірургічної операції, тоді як здорові структури відсувають від пучка на безпечну відстань, являє собою ще один спеціалізований метод опромінення. Знов-таки зазначений метод забезпечує ефективне опромінення пухлини при обмеженні впливу на навколишні структури. Незважаючи на очевидну перевагу підходів, основаних на локальному регулюванні опромінення, показник виживаності пацієнтів як і раніше дуже низький.
У основі хіміотерапії лежить генералізоване ушкодження ДНК та дестабілізація хромосомної структури, яка у остаточному підсумку приводить до руйнування ракових клітин. Однак неселективна природа зазначеного лікування часто приводить до серйозних та виснажливих побічних ефектів. Системне застосування зазначених лікарських засобів може приводити до ушкодження в основному здорових органів та тканин та ставити під загрозу довготривале здоров'я пацієнта.
Вплив сигнального шляху, опосередкованого глюкокортикоїдним рецептором ("ГР"), на ракові клітини у цілому є суперечливим. З одного боку, вважають, що активація сигнальних
Зо шляхів ГР забезпечує перевагу, що полягає у стимулюванні апоптозу злоякісних клітин різних видів раку лімфатичної системи. Див. Зспіоз5таспег, у. Епадосгіпо. (2011) 211, 17-25. З іншого боку, повідомлялося, що агенти, які блокують сигнальний шлях ГР, можуть підсилювати ефект від хіміотерапії при знищенні клітин раку молочної залози. Див. патент США Мо 9149485.
Міфепристон, стероїдний неселективний агент, який блокує сигнальний шлях ГР та інші стероїдні сигнальні шляхи (включаючи сигнальний шлях рецептору прогестерону), був запропонований для лікування раку шийки матки (публікація заявки на патент США Мо 2004/0102422). Однак вважають, що передача сигналу ГР виявляє протилежний ефект при деяких інших видах раку. Наприклад, поширена думка щодо раку підшлункової залози полягає у тому, що глюкокортикоїд, наприклад дексаметазон, може послабляти побічні ефекти хіміотерапевтичного агенту, та його слід вводити разом з хіміотерапевтичними агентами при лікуванні раку підшлункової залози. Див. 2папд еї аіІ., ВМС Сапсег, 2006 Магсп 15 6:61. Крім того, повідомлялося, що дексаметазон, агоніст глюкокортикоїдного рецептору, інгібує ріст клітин раку підшлункової залози. Див., Могтаї еї аї., У. Зигуд. Ке5. 1994 Оці; 57(1): 33-8. Таким чином, повідомлення у літературі часто суперечливі, та залишається неясним, буде глюкокортикоїдна передача сигналу впливати на рак чи ні, та чи може такий вплив бути позитивним або негативним.
Відповідно, беручи до уваги відсутність ефективних варіантів засобів лікування для багатьох пацієнтів, що мають рак, необхідні поліпшені засоби лікування ракових пухлин, включаючи рак шийки матки.
Короткий опис винаходу
У даному описі розкриті нові способи лікування суб'єкта, що має ракову пухлину, таку як ракова пухлина шийки матки або інша ракова пухлина (наприклад, рак молочної залози, рак яєчника, рак передміхурової залози). У даній заявці запропоновані нові та несподівані види комбінованої терапії, у яких застосовуються нестероїдні сполуки, які інгібують передачу сигналу
ГР, для лікування пацієнтів, що страждають на рак, включаючи пацієнтів, що страждають на рак шийки матки та інші види раку. Зазначені способи включають введення зазначеному суб'єктові ефективної кількості хіміотерапевтичного агенту та ефективної кількості нестероїдного селективного модулятору глюкокортикоїдного рецептору (СМГР) для зниження пухлинного навантаження ракової пухлини у зазначеного суб'єкта. У деяких випадках зазначена ракова 60 пухлина являє собою ракову пухлину шийки матки.
У деяких випадках зазначений хіміотерапевтичний агент обраний із групи, що складається з антимікротубулінових агентів, алкілуючих агентів, інгібіторів топоіїзомерази, агентів, що викликають стрес ендоплазматичного ретикулуму, антиметаболітів, інгібіторів мітозу та їх комбінацій. У деяких випадках зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою таксан. У деяких випадках зазначений хіміотерапевтичний агент обраний із групи, що складається з наб- паклітакселу, 5-фторурацилу (5-ЕУ), гемцитабіну, цисплатину та капецитабіну.
У деяких випадках зазначений модулятор глюкокортикоїдного рецептору вводять перорально. У деяких випадках зазначений модулятор глюкокортикоїдного рецептору вводять шляхом крізьшкірного застосування, за допомогою небулізованої суспензії або за допомогою аерозольного спрею.
У деяких випадках ефективна кількість СМГР являє собою добову дозу від 1 до 100 мг/кг/добу, причому зазначений СМГР вводять із щонайменше одним хіміотерапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації добова доза СМГР становить 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг/добу. У деяких випадках зазначений модулятор глюкокортикоїдного рецептору вводять протягом щонайменше 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 або 80 тижнів.
У деяких випадках скелет зазначеного модулятору глюкокортикоїдного рецептору являє собою конденсований азадекалін. У деяких випадках зазначений конденсований азадекалін являє собою сполуку, що має наступну формулу:
ВУ
2-2
М во де 7! та 72 являють собою фрагменти, незалежно вибрані зі зв'язку та незаміщеного алкілену; К' являє собою фрагмент, вибраний з незаміщеного алкілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного гетероциклоалкілу, -ОВ'Я, МАВ, -С(О)МА ВО та -ФХО)ОВ"», де
В'ЯХ являє собою фрагмент, вибраний з водню, незаміщеного алкілу та незаміщеного гетероалкілу, ВС та В"? являють собою фрагменти, незалежно вибрані з незаміщеного алкілу та незаміщеного гетероалкілу, де Б'Є та ВО необов'язково об'єднані з утворенням незаміщеного кільця з атомом азоту, до якого вони приєднані, причому зазначене кільце
Зо необов'язково містить додатковий атом азоту кільця; 2? має формулу: вес) - Х І де Кб являє собою фрагмент, вибраний з водню, галогену, незаміщеного алкілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного циклоалкілу, незаміщеного гетероциклоалкілу, -СМ та -СЕз; У являє собою феніл; ї являє собою ціле число від 0 до 5; Х являє собою -5(О2)-; та Бо являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 групами ЕРА, де ЕРА являє собою фрагмент, вибраний з водню, галогену, -ОВРА", 5(О2)МА»леВ»з, -СМ та незаміщеного алкілу, де ВР! являє собою фрагмент, вибраний з водню та незаміщеного алкілу, та 52 та ВАЗ являють собою фрагменти, незалежно вибрані з водню та незаміщеного алкілу, або її солі та ізомери.
У деяких випадках зазначений конденсований азадекалін являє собою
Оу 9 ї М
М
М СЕЗ
Е
У деяких випадках скелет модулятору глюкокортикоїдного рецептору являє собою конденсований азадекалінгетероарилкетон або конденсований октагідроазадекалін. У деяких випадках конденсований азадекалінгетероарилкетон являє собою сполуку, що має формулу:
ЕЕ До о їв. я
М і. де Е" являє собою гетероарильне кільце, яке містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, необов'язково заміщене 1-4 групами, кожна з яких незалежно вибрана з ВБ'я; кожен Ва незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-є алкілу, галогену, С:-є галогеналкілу,
Сів алкокси, Сі- галогеналкокси, СМ, М-оксиду, Сз-я циклоалкілу та Сз-в гетероциклоалкілу; кільце У вибране з групи, яка складається з циклоалкільного кільця, гетероциклоалкільного кільця, арильного кільця та гетероарильного кільця, причому зазначені гетероциклоалкільне та гетероарильне кільця містять від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5; кожен К? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-є алкілу, галогену, Сі-є галогеналкілу, Сі-є алкокси, Сі1-6 галогеналкокси, Сі-є алкіл-Сі-є алкокси, СМ, ОН, Мега», С(О)82а, С(О)ОВа, С(О)МАгаВгь, 5828, 5(О)Н?, 5(0)2872, Сзв циклоалкілу та Сзв гетероциклоалкілу, причому зазначені гетероциклоалкільні групи необов'язково заміщені 1-4 групами Б2с; альтернативно дві групи Б, зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, об'єднані з утворенням ооксогрупи (-0); альтернативно дві групи Р: об'єднані з утворенням гетероциклоалкільного кільця, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, причому зазначене гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1-3 групами К294; кожен Ка та 22» незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-в алкілу; кожен К2с незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, Сі-ї алкокси, Сі галогеналкокси, СМ та МЕ2аНгЬ; кожен Кг незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-є алкілу, або дві групи 29, приєднані до одного і того ж
Зо атому кільця, об'єднані з утворенням (0); КЗ вибраний з групи, яка складається з фенілу та піридилу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-4 групами Ка; кожен за незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та Сз-є галогеналкілу; та нижній індекс п являє собою ціле число від 0 до 3; або її солі та ізомери.
У деяких випадках зазначений конденсований азадекалінгетероарилкетон являє собою см
ХМ оо
ЕзС ж м"? М 7/
І х
Е .
У деяких випадках зазначений конденсований октагідроазадекалін являє собою сполуку, що має формулу: ит оо
Х/И м"? /й 2
М | ( з І-(в )1-4
М хх хх
За (Ка де КЕ" являє собою гетероарильне кільце, яке містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, необов'язково заміщене 1-4 групами, кожна з яких незалежно вибрана з Ка; кожен Ка незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-є алкілу, галогену, С:-є галогеналкілу,
Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, М-оксиду та Сз-в циклоалкілу; кільце У вибране з групи, яка складається з арильного кільця та гетероарильного кільця, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5; кожен В? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, С:-є алкілу, галогену, С1-6 галогеналкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, Сі алкіл-Сіє алкокси, СМ, ОН, Мегадреь, сб(б)Ннга, С(Ф0ОНга, С(О)МАганг», 5Нга, 5(0)Нга, 5(0)282а, Озв циклоалкілу та Сз. вгетероциклоалкілу, що містить від 1 до З гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5; альтернативно дві групи Кг, приєднані до сусідніх атомів кільця, об'єднані з утворенням гетероциклоалкільного кільця, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, причому зазначене гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1-3 групами ге; кожен 22, ЩД25 та гг незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та Сів алкілу; кожен дзЗа незалежно являє собою галоген; та нижній індекс п являє собою ціле число від 0 до 3, або її солі та ізомери.
У деяких випадках СМГР являє собою сполуку СОКТ125134, тобто (К)-(1-(4-фторфеніл)-6- ((1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-4,4а,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-піразолої|3,4-д|ізохінолін-4а- іл)у4-«трифторметил)піридин-2-іл)метанон, що має наступну структуру:
хх боо
ЕзС тв 7 М" М
М у х
Е
У деяких випадках СМГР являє собою сполуку СОКТ125281, тобто ((4аГ,ваз)-1-(4- фторфеніл)-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)сульфоніл)-4, 4а,5,6,7,8,8а,9-октагідро-1 Н- піразолоїЇ3,4-д|ізохінолін-4а-іл)(4-"-трифторметил)-піридин-2-ілуметанон, що має наступну структуру:
ТМ хх оо
ЕзС ТВ М ; М 2 М-
МІ Но
М 7 М
Е
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 представлені дані росту пухлини для п'яти груп мишей, яких піддавали лікуванню 1) внутрішньовенно (в/в) носієм; 2) в/в паклітакселем у дозі 7,5 мг/кг; 3) СОКТ125134 (30 мг/кг) та паклітакселем (7,5 мг/кг); 4) в/в паклітакселем у дозі 15 мг/кг та 5) СОКТ125134 (30 мг/кг) та паклітакселем (15 мг/кг).
На Фіг. 2 представлений ефект СОКТ125134 у комбінації з паклітакселем на моделі ксенотрансплантату тричі негативного раку молочної залози (ТМВС) у мишей. У кожній групі було по 10 мишей, СОМКТ125134 вводили перорально щодоби, паклітаксел вводили внутрішньовенно кожні 4 доби. Представлене середнє значення ж- стандартна похибка середньої величини (ЗЕМ).
На Фіг. З представлений ефект СОКТ125134 у комбінації з гемцитабіном/карбоплатином на моделі ксенотрансплантату раку яєчника у мишей. У кожній групі було по 10 мишей,
СОМКТ125134 вводили внутрішньочеревинно (в/ч) на 43, 44, 50 та 51 добу, та гемцитабін/карбоплатин вводили в/ч на 44 та 51 добу. Представлені середні значення.
На Фіг. 4 представлений ефект СОКТ125134 у комбінації з кастрацією на моделі ксенотрансплантату кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (СКРС) у мишей. У кожній групі було по 10 мишей, СОКТ125134 вводили перорально щодоби впродовж 21 доби.
Представлене середнє значення я ЗЕМ.
Докладний опис винаходу
А. Введення
Зо Зазначений спосіб, розкритий у даному описі, можна застосовувати для лікування пацієнта, що має ракову пухлину, шляхом введення ефективної кількості СМГР у комбінації з ефективною кількістю хіміотерапевтичного агенту для зниження навантаження ракової пухлини. У одному з варіантів реалізації рак являє собою рак шийки матки. Заявник виявив, що лікування за допомогою комбінації СМГР із хіміотерапевтичним агентом є більш ефективними, ніж лікування тільки одним терапевтичним агентом.
В. Визначення
У контексті даного опису термін "пухлина" та термін "рак" використовуються взаємозамінно, та обидва зазначені терміни відносяться до патологічного росту тканини, який виникає у результаті надлишкового розподілу клітин. Пухлина, яка проростає у навколишню тканину та/або може метастазувати, називається "злоякісною". Пухлина, яка не метастазує, називається "доброякісною".
У контексті даного опису термін "суб'єкт" або "пацієнт" відноситься до людини або організму, відмінного від людини. Таким чином, способи та композиції, описані у даному документі, застосовні як до захворювання людини, так і до ветеринарного захворювання. У деяких варіантах реалізації суб'єкти є "пацієнтами", тобто живими людьми, які одержують медичну допомогу при захворюванні або стані. Це включає осіб без виявленої хвороби, яких обстежують на наявність ознак патології. Кращими є суб'єкти, які мають існуючий діагноз "рак шийки матки", на який націлені композиції та способи згідно із даним винаходом. У деяких випадках суб'єкт може страждати на один або більше видів раку одночасно, щонайменше один з яких являє собою рак шийки матки, на який націлені композиції та способи згідно із даним винаходом.
У контексті даного опису термін "ракова пухлина" відноситься до будь-якого росту солідного або напівсолідного (зеті-50їйа) злоякісного новоутворення.
У контексті даного опису термін "рак шийки матки" відноситься до будь-якої пухлини у шийці матки пацієнта або пухлини, що походить із шийки матки пацієнта.
У контексті даного опису термін "пухлинне навантаження" або "пухлинна маса" (Чтог ригаеп") у загальному випадку належить до ракових клітин, розміру пухлини або кількості раку у організмі суб'єкта у будь-який заданий момент часу. Пухлинне навантаження може бути визначене, наприклад, шляхом вимірювання експресії пухлиноспецифічних генетичних маркерів та вимірювання розміру пухлини за допомогою ряду добре відомих біохімічних методів або методів візуалізації, розкритих у даному описі нижче.
У контексті даного опису термін "ефективна кількість" або "терапевтична кількість" відноситься до кількості фармакологічного агенту, ефективного для лікування, усунення або
Зо ослаблення щонайменше одного симптому захворювання, що зазнає лікування. У деяких випадках "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" може відноситися до кількості функціонального агенту або фармацевтичної композиції, що підходить для прояву терапевтичного або інгібуючого ефекту, що піддається виявленню. Зазначений ефект може бути виявлений за допомогою будь-якого методу аналізу, відомого у даній галузі техніки.
Ефективна кількість може являти собою кількість, ефективну для ініціювання протипухлинної відповіді. Для цілей даного опису ефективна кількість СМГР або ефективна кількість хіміотерапевтичного агенту являє собою кількість, яка знижувала б пухлинне навантаження або приводила б до інших бажаних позитивних клінічних результатів, пов'язаних з поліпшенням стану при раку, у комбінації з хіміотерапевтичним агентом або СМГР, відповідно.
У контексті даного опису терміни "вводити", "здійснення введення", "введений" або "введення" відносяться до забезпечення суб'єкта або пацієнта сполукою або композицією (наприклад, описаними у даному документі).
У контексті даного опису термін "комбінована терапія" відноситься до введення суб'єктові щонайменше двох фармацевтичні агентів для лікування захворювання. Зазначені два агенти можуть бути введені одночасно або послідовно у будь-якому порядку протягом усього періоду лікування або різних його відрізків. Зазначені щонайменше два агенти можуть бути введені у відповідності з тим самим або різними режимами дозування. У деяких випадках один з агентів вводять згідно із запланованим режимом, тоді як інший агент вводять час від часу. У деяких випадках обидва агенти вводять час від часу. У деяких варіантах реалізації один з фармацевтичних агентів, наприклад, СМГР, вводять щодоби, а інший фармацевтичний агент, наприклад, хіміотерапевтичний агент, вводять кожні дві, три або чотири доби.
У контексті даного опису термін "сполука" застосовують для позначення молекулярного фрагменту з унікальною хімічною структурою, що піддається ідентифікації. Молекулярний фрагмент ("сполука") може існувати у формі вільної речовини, у якій вона не пов'язана з іншими молекулами. Сполука також може існувати як частина більшого агрегату, у якому вона пов'язана з іншою молекулою (молекулами), але проте зберігає хімічну ідентичність. Сольват, у якому молекулярний фрагмент із певною хімічною структурою ("сполука") пов'язаний з молекулою (молекулами) розчиннику, являє приклад такої зв'язаної форми. Гідрат являє собою сольват, у якому зв'язаним розчинником є вода. Вказівка на "сполуку" відноситься до самого бо молекулярного фрагменту (із зазначеною структурою) незалежно від того, чи існує він у вільній формі або зв'язаній формі.
Передбачається, що у контексті даного опису термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-які та усі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти та агенти, що уповільнюють усмоктування, і таке інше, сумісні з фармацевтичним введенням. Застосування таких середовищ та агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме у даній галузі техніки. Крім випадків, коли з активною сполукою несумісне будь-яке традиційне середовище або агент, передбачається їхнє застосування у композиціях. Додаткові активні сполуки також можуть бути включені у зазначені композиції.
Термін "глюкокортикостероїд" ("ГК") або "глюкокортикоїд" відноситься до стероїдного гормону, який зв'язується із глюкокортикоїдним рецептором. Глюкокортикостероїди звичайно характеризуються наявністю 21 атома вуглецю, о,р-ненасиченого кетону у кільці А та со- кетольної групи, приєднаної до кільця ОО. Вони відрізняються ступенем оксигенації або гідроксилювання по положеннях С-11, 0-17 та С-19; див. Камлп, "Віозупіпевзі5 апа Тгапз5рогі ої
Метьгапе І іріаз апа Роптаїййоп ої Споїезієгої! Оегімаїйїмев", іп Віоспетівігу, Оаїву єї аї. (єдв.), 1989, ро. 567.
У контексті даного опису термін "глюкокортикоїдний рецептор" ("ГР") відноситься до сімейства внутрішньоклітинних рецепторів, які специфічно зв'язуються з кортизолом та/або аналогами кортизолу. Глюкокортикоїдний рецептор також називають рецептором кортизолу.
Зазначений термін включає ізоформи ГР, рекомбінантний ГР та мутантний ГР. "Глюкокортикоїдний рецептор" ("ГР") відноситься до ГР ІІ типу, який специфічно зв'язується з кортизолом та/або аналогами кортизолу, такими як дексаметазон (див., наприклад, Тигпег 85
Миїег, У. Мої. Епдостіпо!. Осіюобег 1, 2005 35 283- 292). "Модулятор глюкокортикоїдного рецептору" відноситься до будь-якої сполуки, яка інгібує будь-яку біологічну відповідь, обумовлену зв'язуванням ГР із агоністом. Наприклад, агоніст ГР, такий як дексаметазон, підвищує активність тирозинамінотрансферази (ТАТ) у клітинах Нерса2 (клітинна лінія гепатоцелюлярної карциноми печінки людини; Європейська колекція клітинних культур (ЕСАСС), Великобританія). Відповідно, модулятори ГР згідно із даним винаходом можуть бути ідентифіковані шляхом вимірювання здатності сполуки інгібувати дію дексаметазону. Активність ТАТ може бути виміряна, як викладено у джерелі А. АЇЇ еї аї., У. Мей.
Спет., 2004, 47, 2441-2452. Модулятор являє собою сполуку з ІСво (концентрацією напівмаксимального інгібування) менше 10 мікромоль/літр. Див. приклад 1 нижче.
У контексті даного опису термін "селективний модулятор глюкокортикоїдного рецептору" відноситься до будь-якої композиції або сполуки, які інгібують будь-яку біологічну відповідь, обумовлену зв'язуванням ГР із агоністом. Під "селективним" мається на увазі, що лікарський засіб переважно зв'язується із ГР, а не з іншими ядерними рецепторами, такими як прогестероновий рецептор (ПР), мінералокортикоїдний рецептор (МР) або андрогеновий рецептор (АР). Переважно, щоб селективний модулятор глюкокортикоїдного рецептору зв'язував ГР із афінністю, яка у 10 разів більше (1/10 значення Ку), ніж його афінність до МР, АР або ПР, до МР та ПР, до МР та АР, до АР та ПР або до МР, АР та ПР. У більш кращому варіанті реалізації селективний модулятор глюкокортикоїдного рецептору зв'язує ГР із афінністю, яка у 100 разів більше (1/100 значення Ка), ніж його афінність до МР, АР або ПР, до МР та ПР, до МР та АР, до АР та ПР або до МР, АР та ПР. У іншому варіанті реалізації селективний модулятор глюкокортикоїдного рецептору зв'язує ГР із афінністю, яка у 1000 разів більше (1/1000 значення
Ка), ніж його афінність до МР, АР або ПР, до МР та ПР, до МР та АР, до АР та ПР або до МР, АР та ПР.
Передбачається, що у контексті даного опису термін "композиція" охоплює продукт, що містить певні інгредієнти, такі як зазначені сполуки, їх таутомерні форми, їх похідні, їх аналоги, їх стереоізомери, їх поліморфи, їх дейтеровані похідні (5ресіез), їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, прості ефіри, метаболіти, суміші ізомерів, їх фармацевтично прийнятні сольвати та фармацевтично прийнятні композиції у певних кількостях, а також будь-який продукт, який прямо або побічно отриманий з комбінації певних інгредієнтів у певних кількостях.
Передбачається, що такий термін стосовно фармацевтичної композиції охоплює продукт, що містить активний інгредієнт (інгредієнти) та інертний інгредієнт (інгредієнти), що становить носій, а також будь-який продукт, який прямо або побічно отриманий у результаті комбінування, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або у результаті дисоціації одного або більше інгредієнтів, або у результаті інших видів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Відповідно, мається на увазі, що фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом охоплюють будь-яку композицію, отриману шляхом змішування бо сполук згідно із даним винаходом та їх фармацевтично прийнятних носіїв.
У деяких варіантах реалізації термін "що, по суті, складається з" відноситься до композиції у складі, єдиним активним інгредієнтом якого є зазначений активний інгредієнт, однак можуть бути включені і інші сполуки, які призначені для стабілізації, консервування і т.д. складу, але безпосередньо не беруть участь у забезпеченні терапевтичного ефекту зазначеного активного інгредієнту. У деяких варіантах реалізації термін "що, по суті, складається з" відноситься до композицій, які містять активний інгредієнт та компоненти, які сприяють вивільненню активного інгредієнту. Наприклад, зазначена композиція може містити один або більше компонентів, які забезпечують пролонговане вивільнення активного інгредієнту протягом певного часу у організмі суб'єкта. У деяких варіантах реалізації термін "що складається" відноситься до композиції, яка містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У контексті даного опису фраза "нестероїдний скелет" по відношенню до модуляторів СМГР відноситься до модуляторів СМГР, які не мають структурної гомології з кортизолом або не є модифікаціями кортизолу зі стероїдним скелетом, що містить сімнадцять атомів вуглецю, з'єднаних у чотири конденсовані кільця. Такі сполуки включають синтетичні міметики та аналоги білків, включаючи частково пептидні, псевдопептидні та непептидні молекулярні структури.
Нестероїдні сполуки СМГР включають модулятори СМГР, що містять скелет, що являє собою конденсований азадекалін, скелет, що являє собою конденсований азадекалінгетероарилкетон, та скелет, що являє собою конденсований октагідроазадекалін.
Ілюстративні модулятори глюкокортикоїдного рецептору, що містять скелет, який являє собою конденсований азадекалін, включають модулятори, описані у патентах США Мо 7928237 та 8461172. Ілюстративні модулятори глюкокортикоїдного рецептору, що містять скелет, який являє собою конденсований азадекалінгетероарилкетон, включають модулятори, описані у патенті США 8859774 за назвою "Модулятори глюкокортикоїдного рецептору, що являють собою конденсовані азадекалінгетероарилкетони" ("НеїегоагуІ-Кеюпе Бизед А?айдесаїїп
СіІисосогіїсоїй Кесеріог Моашціаг5"). Ілюстративні модулятори глюкокортикоїдного рецептору, що містять скелет, який являє собою конденсований октагідроазадекалін, включають модулятори, описані у публікації заявки на патент США Мо 2015-0148341 Аї за назвою "Модулятори глюкокортикоїдного рецептору, що являють собою конденсовані
Зо октагідроазадекаліни" ("Осіапудго Ризей Агадесаїїп СіІисосогіїсоїд Кесеріог Моашіагв5"), поданій 21 листопада 2014 року.
Якщо групи замісників визначені за допомогою їх традиційних хімічних формул, написаних зліва направо, вони рівною мірою охоплюють хімічно ідентичні замісники, які були б у результаті написання структури справа наліво, наприклад, -СНгО- еквівалентно -ОСН»-. "Алкіл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого аліфатичного радикалу, що містить зазначене число атомів вуглецю. Алкіл може містити будь-яке число атомів вуглецю, таке як Сі-2, Сі-з, С1-4, С1-5, Ст-6, С1-7, Ст-в, С1-о, Сб1-10, С2-3, С2-4, Со-5, Со-в, Сз-4, Св-5,
Сз-в, Са5, Слв та Свв. Наприклад, С:-є алкіл включає, але не обмежується ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил та гексил. "Алкокси" відноситься до алкільної групи, що містить атом кисню, який з'єднує зазначену алкільну групу з місцем приєднання: алкіл-О-. Як і у випадку алкільної групи, алкоксигрупи можуть містити будь-яке підходяще число атомів вуглецю, таке як Сі-. Алкоксигрупи включають, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 2-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси і т.д. "Галоген" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. "Галогеналкіл" відноситься до алкілу, визначеного вище, де деякі або всі атоми водню замінені на атоми галогену. Як і у випадку алкільної групи, галогеналкільні групи можуть містити будь-яке підходяще число атомів вуглецю, таке як Сів, та включають трифторметил, фторметил і т.д.
Термін "перфтор" може бути використаний для визначення сполуки або радикалу, у якому усі атоми водню замінені на фтор. Наприклад, перфторметан включає 1,1,1-трифторметил. "Галогеналкокси" відноситься до алкоксигрупи, де деякі або всі атоми водню замінені на атоми галогену. Як і у випадку алкільної групи, галогеналкоксигрупи можуть містити будь-яке підходяще число атомів вуглецю, таке як Сі-6. Алкоксигрупи можуть бути заміщені 1, 2, З або більшою кількістю атомів галогену. Коли усі атоми водню замінені на галоген, наприклад, на фтор, сполуки є перзаміщеними, наприклад, перфторованими. Галогеналкокси включає, але не обмежується ними, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси та перфторетокси. "Циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково ненасиченої моноциклічної, конденсованої біциклічної або місткової поліциклічної кільцевої системи, що містить від З до 12 бо атомів кільця або зазначене число атомів. Циклоалкіл може містити будь-яке число атомів вуглецю, таке як Сз-в, Сл-в, Свв, Сз-в8, Са-в, Св-в8, Св-в, 3-9, Сз-10, Сз-1 та Сз-2. Насичені моноциклічні циклоалкільні кільця включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклооктил. Насичені біциклічні та поліциклічні циклоалкільні кільця включають, наприклад, норборнан, 12.2.2|Ібіциклооктан, декагідронафталін та адамантан. Циклоалкільні групи також можуть бути частково ненасичені, такими, що містять один або більше подвійних або потрійних зв'язків у кільці. Типові циклоалкільні групи, які є частково ненасиченими, включають, але не обмежуються ними, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогексадієн (1,93- та 1,4-ізомери), циклогептен, циклогептадієн, циклооктен, циклооктадієн (1,3-, 1,4- та 1,5- ізомери), норборнен та норборнадієн. Коли циклоалкіл являє собою насичений моноциклічний
Сзв циклоалкіл, ілюстративні групи включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Коли циклоалкіл являє собою насичений моноциклічний Сз-є циклоалкіл, ілюстративні групи включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. "Гетероциклоалкіл" відноситься до насиченої кільцевої системи, що містить від З до 12 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5. Також можуть підходити для застосування додаткові гетероатоми, включаючи, але не обмежуючись ними, В, АЇ, 5і та Р.
Зазначені гетероатоми також можуть бути окисленими, такими як, але не обмежуючись ними, -
З(0)- та -50)2-. Гетероциклоалкільні групи можуть містити будь-яке число атомів кільця, таке як відЗдоб, від4 до 6, від 5 до 6, від З до 8, від 4 до 8, від 5 до 8, від 6 до 8, від З до 9, від З до 10, від З до 11 або від З до 12 членів кільця. У гетероциклоалкільні групи може бути включено будь- яке підходяще число гетероатомів, таке як 1, 2, З або 4 або від 1 до 2, від 1 до 3, від 1 до 4, від 2 до 3, від 2 до 4 або від З до 4. Гетероциклоалкільна група може включати такі групи, як азиридин, азетидин, піролідин, піперидин, азепан, азокан, хінуклідин, піразолідин, імідазолідин, піперазин (1,2-, 1,3- та 1,4-ізомери), оксиран, оксетан, тетрагідрофуран, оксан (тетрагідропіран), оксепан, тіїран, тієтан, тіолан (тетрагідротіофен), тіан (тетрагідротіопіран), оксазолідин, ізоксалідин, тіазолідин, ізотіазолідин, діоксолан, дитіолан, морфолін, тіоморфолін, діоксан або дитіан. Гетероциклоалкільні групи також можуть бути конденсовані з ароматичними або неароматичними кільцевими системами з утворенням груп, які включають, але не обмежуються ним, індолін.
Коли гетероциклоалкіл містить від З до 8 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, типові групи включають, але не обмежуються ними, піролідин, піперидин, тетрагідрофуран, оксан, тетрагідротіофен, тіан, піразолідин, імідазолідин, піперазин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, морфолін, тіоморфолін, діоксан та дитіан. Гетероциклоалкіл. також може утворювати кільце, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 2 гетероатомів, при цьому типові групи, включають, але не обмежуються ними, піролідин, піперидин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піразолідин, імідазолідин, піперазин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин та морфолін. "Арил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, що містить будь-яке підходяще число атомів кільця та будь-яке підходяще число кілець. Арильні групи можуть містити будь-яке підходяще число атомів кільця, таке як 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 атомів кільця, а також від б до 10, від б до 12 або від б до 14 членів кільця. Арильні групи можуть бути моноциклічними, можуть бути конденсовані з утворенням біциклічних або трициклічних груп або з'єднані за допомогою зв'язку з утворенням біарильної групи. Типові арильні групи включають феніл, нафтил та біфеніл. Інші арильні групи включають бензил, який містить метиленову зв'язуючу групу. Деякі арильні групи, такі як феніл, нафтил або біфеніл, містять від б до 12 членів кільця. Інші арильні групи, такі як феніл або нафтил, містять від 6 до 10 членів кільця.
Деякі інші арильні групи, такі як феніл, містять б членів кільця. Арильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Гетероарил" відноситься до моноциклічної, конденсованої біциклічної або трициклічної ароматичної кільцевої системи, що містить від 5 до 16 атомів кільця, де від 1 до 5 із зазначених атомів кільця являють собою гетероатом, такий як М, О або 5. Також можуть підходити для застосування додаткові гетероатоми, включаючи, але не обмежуючись ними, В, АЇ, 5і та Р.
Зазначені гетероатоми також можуть бути окисленими, такими як, але не обмежуючись ними, М- оксид, -5(0)- та -5(0)2-. Гетероарильні групи можуть містити будь-яке число атомів кільця, таке як від З до 6, від 4 до 6, від 5 до 6, від З до 8, від 4 до 8, від 5 до 8, від Є до 8, від З до 9, від З до 10, від З до 11 або від З до 12 членів кільця. У гетероарильні групи може бути включено будь- яке підходяще число гетероатомів, таке як 1, 2, 3, 4 або 5 або від 1 до 2, від 1 до 3, від 1 до 4, від 1 до 5, від 2 до 3, від 2 до 4, від 2 до 5, від З до 4 або від З до 5. Гетероарильні групи можуть містити від 5 до 8 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, або від 5 до 8 членів кільця та від 1 60 до З гетероатомів, або від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, або від 5 до 6 членів кільця та від 1 до З гетероатомів. Гетероарильна група може включати такі групи, як пірол, піридин, імідазол, піразол, триазол, тетразол, піразин, піримідин, піридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- та 1,3,5-ізомери), тіофен, фуран, тіазол, ізотіазол, оксазол та ізоксазол. Гетероарильні групи також можуть бути конденсовані з ароматичними кільцевими системами, такими як фенільне кільце, з утворенням груп, які включають, але не обмежуються ними, бензопіроли, такі як індол та ізоіндол, бензопіридини, такі як хінолін та ізохінолін, бензопіразин (хіноксалін), бензопіримідин (хіназолін), бензопіридазини, такі як фталазин та циннолін, бензотіофен та бензофуран. Інші гетероарильні групи включають гетероарильні кільця, з'єднані за допомогою зв'язку, такі як біпіридин. Гетероарильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Гетероарильні групи можуть бути приєднані по будь-якому положенню у кільці. Наприклад, пірол включає 1-, 2- та З-пірол; піридин включає 2-, 3- та 4-піридин; імідазол включає 1-, 2-, 4- та
Б-імідазол; піразол включає 1-, 3-, 4- та 5-піразол; триазол включає 1-, А- та 5-триазол; тетразол включає 1- та 5-тетразол; піримідин включає 2-, 4-, 5- та 6-піримідин; піридазин включає 3- та 4- піридазин; 1,2,3-триазин включає 4- та 5-триазин; 1,2,4-триазин включає 3-, 5- та б-триазин; 1,3,5-триазин включає 2-триазин; тіофен включає 2- та З-тіофен; фуран включає 2- та 3-фуран; тіазол включає 2-, 4- та 5-тіазол; ізотіазол включає 3-, 4- та 5-ізотіазол; оксазол включає 2-, 4- та
Б-оксазол; ізоксазол включає 3-, 4- та 5-ізоксазол; індол включає 1-, 2- та З-індол; ізоіндол включає 1- та 2-изоіндол; хінолін включає 2-, 3- та 4-хінолін; ізохінолін включає 1-, 3- та 4- ізохінолін; хіназолін включає 2- та 4-хіназолін; циннолін включає 3- та 4-циннолін; бензотіофен включає 2- та З-бензотіофен; та бензофуран включає 2- та З-бензофуран.
Деякі гетероарильні групи включають групи, які містять від 5 до 10 членів кільця та від 1 до З атомів кільця, включаючи М, О або 5, такі як пірол, піридин, імідазол, піразол, триазол, піразин, піримідин, піридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- та 1,3,5-ізомери), тіофен, фуран, тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, індол, ізоіндол, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, фталазин, циннолін, бензотіофен та бензофуран. Інші гетероарильні групи включають групи, які містять від 5 до 8 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, такі як пірол, піридин, імідазол, піразол, триазол, піразин, піримідин, піридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- та 1,3,5-ізомери), тіофен, фуран, тіазол, ізотіазол, оксазол та ізоксазол. Деякі інші гетероарильні групи включають групи, які містять від 9 до 12 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, такі як індол, ізоіндол, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, фталазин, циннолін, бензотіофен, бензофуран та біпіридин. Інші гетероарильні групи включають групи, які містять від 5 до б членів кільця та від 1 до 2 гетероатомів кільця, включаючи М, О або 5, такі як пірол, піридин, імідазол, піразол, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, тіазол, ізотіазол, оксазол та ізоксазол.
Деякі гетероарильні групи, такі як пірол, піридин, імідазол, піразол, триазол, піразин, піримідин, піридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- та 1,3,5-ізомери), індол, ізоіїндол, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, фталазин та циннолін, містять від 5 до 10 членів кільця та тільки гетероатоми азоту. Інші гетероарильні групи, такі як фуран та бензофуран, містять від 5 до 10 членів кільця та тільки гетероатоми кисню. Деякі інші гетероарильні групи, такі як тіофен та бензотіофен, містять від 5 до 10 членів кільця та тільки гетероатоми сірки. Інші гетероарильні групи, такі як імідазол, піразол, триазол, піразин, піримідин, піридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- та 1,3,5-ізомери), тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, хіноксалін, хіназолін, фталазин та циннолін, містять від 5 до 10 членів кільця та щонайменше два гетероатоми. "Гетероатоми" відносяться до 0, 5 або М. "Сіль" відноситься до солей кислот або основ та сполук, застосовуваних у способах згідно із даним винаходом. Ілюстративні приклади фармацевтично прийнятних солей являють собою солі мінеральних кислот (хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти та тому подібних), солі органічних кислот (оцтової кислоти, пропіонової кислоти, глутамінової кислоти, лимонної кислоти та тому подібних) та четвертинні амонієві солі (метилйийодидні, етилиодидні та тому подібні). Мається на увазі, що зазначені фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткову інформацію про підходящі фармацевтично прийнятні солі можна знайти у джерелі Кетіпдіоп'є Ріагтасешііса! Зсіеєпсе5, 171п ейд., Маск Рибіїзпіпу
Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, який включений у даний опис за допомогою посилання. "Ізомери" відносяться до сполук із однаковою хімічною формулою, які при цьому структурно відмінні. "Таутомер" відноситься до одного з двох або більше структурних ізомерів, які знаходяться у рівновазі, та які легко перетворюються з однієї форми у іншу.
Описи сполук згідно із даним винаходом обмежені принципами утворення хімічних зв'язків, відомими фахівцям у даній галузі техніки. Відповідно, коли група може бути заміщена одним або більше із ряду замісників, такі заміщення обрані таким чином, щоб відповідати принципам бо утворення хімічних зв'язків та забезпечувати одержання сполук, які не є нестабільними у принципі - та/або були б відомі фахівцеві у даній галузі техніки як імовірно нестабільні в умовах навколишнього середовища - таких як водні, нейтральні або фізіологічні умови. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" та "фармацевтично прийнятний носій" відносяться до речовини, яка сприяє введенню суб'єктові активного агента - та його усмоктуванню у організмі суб'єкта - та може бути включена у композиції згідно із даним винаходом, не виявляючи значного небажаного токсикологічного впливу на пацієнта.
Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних допоміжних речовин включають воду, Масі, фізіологічні розчини, лактат Рінгера (Іасіаїей Кіпдег5), фізіологічний розчин сахарози (поптаїЇ зцсгозе), фізіологічний розчин глюкози (погтаї! діисозе), зв'язувальні речовини, наповнювачі, розпушувачі, змащувальні речовини, покриття, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники і таке інше. Фахівцеві у даній галузі техніки буде зрозуміло, що інші фармацевтичні допоміжні речовини також підходять для застосування у даному винаході.
С. Пухлини шийки матки
Рак шийки матки являє собою злоякісну пухлину у межах шийки матки або таку, що походить із шийки матки. Рак шийки матки є четвертою за поширеністю причиною смерті у жінок в усьому світі. У США щорічно виявляється понад 10000 нових випадків. Пацієнти, що страждають на рак шийки матки, можуть не мати симптомів на початкових стадіях зазначеного захворювання. Фактори ризику для раку шийки матки у жінок включають: інфекцію, викликану вірусом папіломи людини (ВПЛ), у анамнезі, паління та інші фактори. Однак не у всіх пацієнтів, що відносяться до визнаних у цей час категорій ризику, буде розвиватися рак шийки матки.
Симптоми раку шийки матки включають аномальну вагінальну кровотечу та біль у області тазу. Рак шийки матки може являти собою, наприклад, плоскоклітинну карциному та аденокарциному, залозисто-плоскоклітинну карциному, дрібноклітинну карциному, нейроендокринну пухлину або інший вид раку.
Візуальний скринінг шийки матки, часто із застосуванням агентів для забезпечення візуального контрасту, таких як оцтова кислота, звичайно виконують під час планових візитів пацієнта, але результати не є остаточними. Незважаючи на те, що тест "мазок за Папаніколау" ("Пап-мазок") застосовують для скринінгу на рак шийки матки, негативні результати зазначеного скринінгового тесту часто помилкові. Для ідентифікації або діагностування раку шийки матки
Зо можуть бути застосовані біопсії тканини шийки матки. Один або більше із методів, основаних на візуалізації таких як сканування за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), комп'ютерної томографії (КТ), рентгенівських променів та позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) або ультрасонографії (УС), часто виконують відносно суб'єктів, у яких підозрюють наявність раку шийки матки, наприклад, на підставі прояву пов'язаних з ним клінічних симптомів.
Результати зазначених біопсій або досліджень методами візуалізації часто поєднують із історією хвороби пацієнта, його фізикальним обстеженням та лабораторними тестами для постановки точного діагнозу, а також одержання інформації про походження пухлини.
Наявність раку шийки матки, його вид та стадія можуть бути підтверджені за допомогою гістологічного аналізу пухлини, виконаного патологом. Гістологія визначає багато аспектів клінічного лікування, ведення та прогнозу при раку шийки матки. р. Ракові пухлини
Способи, розкриті у даному описі, застосовні для лікування ракових пухлин. Після діагностування раку шийки матки може бути зроблена оцінка пухлини для визначення її стадії та інших характеристик.
Е. Модулятори глюкокортикоїдного рецептору (МГР)
У загальному випадку лікування ракової пухлини може бути забезпечене шляхом введення ефективної кількості хіміотерапевтичного агенту у комбінації з ефективною кількістю СМГР із будь-якою хімічною структурою або механізмом дії. У даному описі запропоновані різні класи ілюстративних модуляторів МГР та конкретні представники таких класів. Однак фахівцеві у даній галузі техніки буде неважко виявити інші споріднені або неспоріднені модулятори СМГР, які можуть бути застосовані у способах лікування, описаних у даному документі.
Нестероїдні модулятори проти глюкокортикоїдних рецепторів (Моп-5іегоіїда! /Апії- сСіисосопісоїд Несеріогх Моадшіайогв)
У даному описі запропоновані різні класи ілюстративних нестероїдних модуляторів глюкокортикоїдного рецептору (МГР) та конкретні представники таких класів, які можуть бути застосовані у способі, розкритому у даному описі. Однак фахівцеві у даній галузі техніки буде неважко виявити інші родинні або неспоріднені модулятори глюкокортикоїдного рецептору, які можуть бути застосовані у способах лікування, описаних у даному документі. Зазначені сполуки включають синтетичні міметики та аналоги білків, включаючи частково пептидні, псевдопептидні бо та непептидні молекулярні структури. Наприклад, олігомерні пептидоміметики, що підходять для застосування у даному винаході, включають (о-р-ненасичені) пептидосульфонаміди, М- заміщені похідні гліцину, олігокарбамати, олігосечовинні пептидоміметики (оЇїїдо игеа реріідотітеїісв), гідразинопептиди, олігосульфони і таке інше (див., наприклад, Атоиг, пі. У.
Рері. Ргоївїп Рез. 43:297-304, 1994; де Вопі, Віоогдапіс 4. Медісіпа! Снет. 4:667-672, 1996).
Приклади нестероїдних модуляторів ГР включають сполуки-антагоністи ГР, розкриті у патентах США Мо 5696127, 6570020 та 6051573; сполуки-антагоністи ГР, розкриті у заявці на патент США 20020077356, антагоністи глюкокортикоїдного рецептору, розкриті у Вгадієу еї аї., У.
Меа. СНнет. 45, 2417-2424 (2002), наприклад, 4о(5)-бензил-2(В)-хлоретиніл- 1,2,3,4,45,9510,109(8)-октагідрофенантрен-2,7-діол ("СР 394531") та 49(5)-бензил-2(А)-проп-1- ініл-1,2,3,4,45,9,10,109(А)-октагідрофенантрен-2,7-діол ("СР 409069"); та сполуки, розкриті у міжнародній заявці РСТ Мо УМО 96/19458, у якій описані нестероїдні сполуки, які являють собою високоафінні, високоселективні антагоністи стероїдних рецепторів, такі як б-заміщені М- захищені 1,2-дигідрохіноліни.
Додаткові сполуки, які можуть бути застосовані у способах згідно із даним винаходом та способах ідентифікації та одержання таких сполук, можна знайти у патентах США Мо 4296206 (див. вище); 4386085 (див. вище); 4447424; 4477445; 4519946; 4540686; 4547493; 4634695; 4634696; 4753932; 4774236; 46808710; 4814327; 4829060; 4861763; 4912097; 4921638; 4943566; 4954490; 4978657; 5006518; 5043332; 5064822; 5073548; 5089488; 5089635; 5093507; 5095010; 5095129; 5132299; 5166146; 5166199; 5173405; 5276023; 5380839; 5348729; 5426102; 5439913 та 5616458; а також УМО 96/19458, у якій описані нестероїдні сполуки, які являють собою високоафінні, високоселективні модулятори (антагоністи) стероїдних рецепторів, такі як 6- заміщені М-1-захищені 1,2-дигідрохіноліни.
У деяких варіантах реалізації комбінована терапія для лікування раку включає застосування
МГР, що містить скелет, являє собою конденсований азадекалін, скелет, що являє собою конденсований азадекалінгетероарилкетон, або скелет, що являє собою конденсований октагідроазадекалін.
Ілюстративні модулятори МГР, що містять скелет, що являє собою конденсований азадекалін, включають модулятори, описані у патентах США Мо 7928237, 8461172 та 8557839, та можуть бути отримані, як у них розкрито. Зазначені патенти повністю включені у даний опис.
У деяких випадках МГР, що містить скелет, який являє собою конденсований азадекалін, являє собою сполуку, що має наступну структуру:
А и 2-в: ї ро де / та 7 являють собою фрагменти, незалежно вибрані зі зв'язку та незаміщеного алкілену;
А' являє собою фрагмент, вибраний з незаміщеного алкілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного гетероциклоалкілу, -ОВ'Я, -МА'ЄВ'О, - С(О)МА'ЄВ/О та -СО)ОВ", де
В'Я являє собою фрагмент, вибраний з водню, незаміщеного алкілу та незаміщеного гетероалкілу,
В'Є та в'? являють собою фрагменти, незалежно вибрані із незаміщеного алкілу та незаміщеного гетероалкілу, при цьому К'Є та КО необов'язково об'єднані з утворенням незаміщеного кільця з атомом азоту, до якого вони приєднані, причому зазначене кільце необов'язково містить додатковий атом азоту кільця;
В2 має формулу: вес) - х і де дге являє собою фрагмент, вибраний з водню, галогену, незаміщеного алкілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного циклоалкілу, незаміщеного гетероциклоалкілу, -СМ та -СЕз;
У являє собою феніл;
Ї являє собою ціле число від 0 до 5; Х являє собою -5(0О2)-; та
В: являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 групами ЕР», де
А являє собою фрагмент, вибраний з водню, галогену, -ОВА, -53Х02)МА»еА», -СМ та незаміщеного алкілу, де
ВА! являє собою фрагмент, вибраний з водню та незаміщеного алкілу, та дог та ВАЗ являють собою фрагменти, незалежно вибрані з водню та незаміщеного алкілу, або її солі та ізомери.
Ілюстративні модулятори МГР, які містять скелет, який являє собою конденсований азадекалінгетероарилкетон, включають модулятори, описані у документі 0.5. 2014/0038926, які можуть бути отримані, як у ньому розкрито, та зазначений документ повністю включений у даний опис. У деяких випадках МГР, що містить скелет, який являє собою конденсований азадекалінгетероарилкетон, являє собою сполуку, що має наступну структуру: и 0оо хв. я
М в де
В' являє собою гетероарильне кільце, яке містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, необов'язково заміщене 1-4 групами, кожна з яких незалежно вибрана з Ка; кожен Кг незалежно вибраний з групи, що складається з водню, Сі-є алкілу, галогену, С1-6 галогеналкілу, Сі- алкокси, Сі- галогеналкокси, -СМ, М-оксиду, Сз-в циклоалкілу та Сз-в гетероциклоалкілу; кільце .) вибране з групи, яка складається з циклоалкільного кільця, гетероциклоалкільного кільця, арильного кільця та гетероарильного кільця, причому зазначені гетероциклоалкільне та гетероарильне кільця містять від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С'-є алкілу, галогену, Сч1-6 галогеналкілу, С:і-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, С:-є алкіл- Сі-є алкокси, -СМ, -ОН, -МАгарег, - зо Фб(0)Ннга, -С(0)0Нга, -С(0)МАгангь, -5182а, -5(0)Н2а, -5(0)21822, (зв циклоалкілу та Сзв гетероциклоалкілу, причому зазначені гетероциклоалкільні групи необов'язково заміщені 1-4 групами ге; альтернативно дві групи К-?, зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю, об'єднані з утворенням оксогрупи (0); альтернативно дві групи К2 об'єднані з утворенням гетероциклоалкільного кільця, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, причому зазначене гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1-3 групами 29; кожен К22а та Еге незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С: -валкілу; кожен Кг незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, Сч1-6 алкокси, С:-є галогеналкокси, -СМ та -МІ!гадгь; кожен 224 незалежно вибраний з групи, що складається з водню та С.-є алкілу, або дві групи 82, приєднані до одного і того ж атому кільця, об'єднані з утворенням (0);
ВЗ вибраний з групи, яка складається з фенілу та піридилу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-4 групами за; кожен За незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та Сів галогеналкілу; та нижній індекс п являє собою ціле число від 0 до 3; або її солі та ізомери.
Ілюстративні модулятори МГР, які містять скелет, який являє собою конденсований октагідроазадекалін, включають модулятори, описані у публікації заявки на патент США Мо 20150148341, поданій 21 листопада 2014 року, та можуть бути отримані, як у ній описано.
Розкриті публікації заявки на патент США Мо 20150148341 повністю включені у даний опис. У деяких випадках МГР, що містить скелет, який являє собою конденсований октагідроазадекалін, являє собою сполуку, що має наступну структуру: и боо хв. -
Оу оче
М | (КО) 4-а
М і
Зх (вза), де
АВ' являє собою гетероарильне кільце, яке містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, необов'язково заміщене 1-4 групами, кожна з яких незалежно вибрана з Ка; кожен Кг незалежно вибраний з групи, що складається з водню, Сі-є алкілу, галогену, С1-6 галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:і-є галогеналкокси, М-оксиду та Сз-в циклоалкілу; кільце У вибране з групи, яка складається з арильного кільця та гетероарильного кільця, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, С'-є алкілу, галогену, Сч1-6 галогеналкілу, Сі-є алкокси, С:і-є галогеналкокси, Сі-є алкіл-Сі-є алкокси, -СМ, -ОН, -МАгаВе», - с(б)нга, -б(0)0нНга, -С(О)МАгангь, -582а, -5(0)Нга, -5(0)2822, Сзв циклоалкілу та Сзв гетероциклоалкілу, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5; альтернативно дві групи К-, приєднані до сусідніх атомів кільця, об'єднані з утворенням гетероциклоалкільного кільця, що містить від 5 до 6 членів кільця та від 1 до З гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з М, О та 5, причому зазначене гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене 1-3 групами Кс; кожен Ка, Дг5 та ге незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-в алкілу; кожен За незалежно являє собою галоген; та нижній індекс п являє собою ціле число від 0 до 3; або її солі та ізомери.
Е. Ідентифікація селективних модуляторів глюкокортикоїдного рецептору (СМГР)
Щоб визначити, чи є випробовувана сполука СМГР, зазначену сполуку спочатку піддають
Зо аналізам для вимірювання її здатності зв'язуватися із ГР та інгібувати ГР-опосередковану активність, у результаті чого визначають, чи є зазначена сполука модулятором глюкокортикоїдного рецептору. Зазначену сполуку, якщо підтверджено, що вона являє собою модулятор глюкокортикоїдного рецептору, далі піддають випробуванню на селективність для визначення, чи може вона специфічно зв'язуватися з ГР у порівнянні з білками, відмінними від
ГР, такими як рецептор естрогену, рецептор прогестерону, андрогеновий рецептор або мінералокортикоїдний рецептор. У одному з варіантів реалізації СМГР зв'язується з ГР зі значно більш високою афінністю, наприклад, щонайменше у 10 разів більш високою афінністю, ніж з білками, відмінними від ГР. СМГР може проявляти 100-разову, 1000-разову або більш високу селективність до зв'язування з ГР у порівнянні зі зв'язуванням з білками, відмінними від ГР. ї) Зв'язування
Здатність випробовуваної сполуки зв'язуватися із глюкокортикоїдним рецептором може бути виміряна із застосуванням різних аналізів, наприклад, шляхом скринінгу на здатність зазначеної випробовуваної сполуки конкурувати з лігандом глюкокортикоїдного рецептору, таким як дексаметазон, за зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором. Фахівцям у даній галузі техніки буде очевидно, що існує декілька способів здійснення таких аналізів конкурентного зв'язування.
У деяких варіантах реалізації глюкокортикоїдний рецептор попередньо витримують із міченим лігандом глюкокортикоїдного рецептору, а потім приводять у контакт із випробовуваною сполукою. Зазначений вид аналізу конкурентного зв'язування також може іменуватися у даному описі як аналіз витиснення зі зв'язування (бБіпаіпуд аізріасетепі аззау). Зменшення кількості міченого ліганду, зв'язаного із глюкокортикоїдним рецептором, свідчить про те, що випробовувана сполука зв'язується із глюкокортикоїдним рецептором. У деяких випадках зазначений мічений ліганд являє собою флуоресцентно мічену сполуку (наприклад, флуоресцентно мічений стероїд або аналог стероїду). У якості альтернативи зв'язування випробовуваної сполуки із глюкокортикоїдним рецептором може бути виміряне безпосередньо із застосуванням міченої випробовуваної сполуки. Зазначений останній вид аналізу називають аналізом прямого зв'язування.
Як аналізи прямого зв'язування, так і аналізи конкурентного зв'язування можуть бути застосовані у самих різних форматах. Зазначені формати можуть бути аналогічні форматам, застосовуваним у імуноаналізах та аналізах зв'язування рецепторів. Опис різних форматів для аналізів зв'язування, включаючи аналізи конкурентного зв'язування та аналізи прямого зв'язування, можна знайти у джерелах Вавіс апа Сіїпіса! ІттипоЇоду 7 Еайоп (0. 5Щез апа А.
Тет еа.) 1991; Еплуте Іттипоаззау, Е.Т. Маддіо, еа., СКС Ргез5, Воса Каїоп, Ріогіда (1980) та "Ргасіїсе апа Тнеогу ої Епгуте Іттипоавззаув", Р. Тііззеп, І арогаїгу Тесппіднев іп Віоспетівігу апа МоїІесшіаг Віоіоду, Еіземівег Зсіепсе Рибіїзпег5 В.М. Ат5егдат (1985), кожен з яких включений у даний опис за допомогою посилання.
Наприклад, у твердофазних аналізах конкурентного зв'язування аналізована сполука може конкурувати з міченим аналітом за центри специфічного зв'язування на агенті зв'язування, пов'язаному із твердою поверхнею. У зазначеному вигляді формату зазначений мічений аналіт може являти собою ліганд глюкокортикоїдного рецептору, а зазначений агент зв'язування може являти собою глюкокортикоїдний рецептор, пов'язаний із твердою фазою. У якості альтернативи зазначений мічений аналіт може являти собою мічений глюкокортикоїдний рецептор, а зазначений агент зв'язування може являти собою твердофазний ліганд глюкокортикоїдного рецептору. Концентрація міченого аналіту, пов'язаного з агентом захоплення, обернено пропорційна здатності випробовуваної сполуки конкурувати у аналізі зв'язування.
У якості альтернативи аналіз конкурентного зв'язування можна проводити у рідкій фазі, та для відділення зв'язаного міченого білку від незв'язаного міченого білку може бути застосований будь-який з різних методів, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, було
Зо розроблено декілька методик для розрізнення зв'язаного ліганду та надлишку зв'язаного ліганду або зв'язаної випробовуваної сполуки та надлишку незв'язаної випробовуваної сполуки.
Зазначені методики включають ідентифікацію зв'язаного комплексу шляхом седиментації у градієнті сахарози, електрофорезу у гелі або ізоелектричного фокусування у гелі; осадження комплексу рецептор-ліганд із застосуванням протамінсульфату або за допомогою адсорбції на гідроксиапатиті та видалення незв'язаних сполук або лігандів шляхом адсорбції на покритому декстраном активованому вугіллі (дехігап-соаіїей спагсоаі, ОСС) або зв'язування з іммобілізованим антитілом. Після розділення визначають кількість зв'язаного ліганду або випробовуваної сполуки.
У якості альтернативи може бути виконаний гомогенний аналіз зв'язування, у якому не потрібна стадія розділення. Наприклад, мітка на глюкокортикоїдному рецепторі може змінюватися при зв'язуванні зазначеного глюкокортикоїдного рецептору з його лігандом або випробовуваною сполукою. Зазначена зміна міченого глюкокортикоїдного рецептору приведе до зменшення або збільшення сигналу, що випромінюється міткою, таким чином, що дослідження зазначеної мітки наприкінці аналізу зв'язування дозволяє виявити або визначити кількість глюкокортикоїдного рецептору у зв'язаному стані. Можуть бути застосовані самі різні мітки.
Компонент може бути позначений за будь-яким з декількох способів. Підходящі для застосування радіоактивні мітки включають мітки, що містять УН, 1251, 355, 1160 або з2рР. Підходящі для застосування нерадіоактивні мітки включають мітки, що містять флуорофори, хемілюмінесцентні агенти, фосфоресцентні агенти, електрохемілюмінесцентні агенти і таке інше. Флуоресцентні агенти є особливо підходящими для застосування у аналітичних методах, які застосовують для виявлення зсувів у структурі білку, таких як анізотропія флуоресценції та/або поляризація флуоресценції. Вибір мітки залежить від необхідної чутливості, легкості кон'югації із сполукою, вимог стабільності та доступного устаткування (іпзігитепіайоп). Огляд різних систем мічення або генерації сигналів, які можуть бути застосовані, наведений у патенті
США Мо 4391904, який повністю включений у даний опис за допомогою посилання для всіх цілей. Мітка може бути безпосередньо або опосередковано пов'язана з бажаним компонентом аналізу згідно зі способами, добре відомими у даній галузі техніки. У деяких випадках випробовувану сполуку приводять у контакт із ГР у присутності флуоресцентно міченого ліганду (наприклад, стероїду або аналогу стероїду) з відомою афінністю до ГР, та кількість зв'язаного та бо вільного міченого ліганду оцінюють шляхом вимірювання поляризації флуоресценції зазначеного міченого ліганду. ії) Активність 1) Аналіз із застосуванням тирозинамінотрансферази (ТАТ) Нерб2
Сполуки, які продемонстрували бажану афінність зв'язування із ГР, випробовують на їхню активність у інгібуванні ГР-опосередкованої активності. Зазначені сполуки звичайно піддають аналізу із застосуванням тирозинамінотрансферази (ТАТ-аналізу), у якому оцінюється здатність випробовуваної сполуки інгібувати індукцію активності тирозинамінотрансферази дексаметазоном. Див. приклад 1. Модулятори ГР, які підходять для способу, розкритого у даному описі, мають іСво (концентрацію напівмаксимального інгібування) менше 10 мікромоль/літр. Інші аналізи, включаючи, але не обмежуючись ними, аналізи, описані нижче, також можуть бути застосовані для підтвердження активності зазначених сполук у модуляції ГР. 2) Клітинні аналізи
Клітинні аналізи, у яких задіяні цільні клітини або клітинні фракції, що містять глюкокортикоїдні рецептори, також можуть бути застосовані для перевірки випробовуваної сполуки на зв'язування або модуляцію активності глюкокортикоїдного рецептору. Ілюстративні види клітин, які можуть бути застосовані у відповідності зі способами згідно із даним винаходом, включають, наприклад, будь-які клітини ссавців, включаючи лейкоцити, такі як нейтрофіли, моноцити, макрофаги, еозинофіли, базофіли, тучні клітини та лімфоцити, такі як Т-клітини та В- клітини, лейкозні клітини, клітини лімфоми Беркітта, пухлинні клітини (включаючи клітини пухлини, викликаної вірусом пухлини молочної залози мишей), ендотеліальні клітини, фібробласти, серцеві клітини, м'язові клітини, клітини пухлини молочної залози, клітини карциноми яєчників (омагіап сапсег сагсіпотав5), клітини карциноми шийки матки (сегмісаї! сагсіпотав), клітини гліобластоми (дііобіазіотав), клітини печінки, клітини нирок та нейрони, а також грибкові клітини, включаючи дріжджі. Клітини можуть являти собою первинні клітини або пухлинні клітини або інші види іморталізованих клітинних ліній. Зрозуміло, глюкокортикоїдний рецептор може експресуватися у клітинах, які не експресують ендогенний варіант зазначеного глюкокортикоїдного рецептору.
У деяких випадках для скринінгу можуть бути застосовані фрагменти глюкокортикоїдного рецептору, а також злиття білків. Коли потрібні молекули, які конкурують за зв'язування з
Зо лігандами глюкокортикоїдного рецептору, застосовувані фрагменти ГР являють собою фрагменти, здатні зв'язувати ліганди (наприклад, дексаметазон). У якості альтернативи будь- який фрагмент ГР може бути застосований у якості мішені для ідентифікації молекул, які зв'язують глюкокортикоїдний рецептор. Фрагменти глюкокортикоїдного рецептору можуть включати будь-який фрагмент із, наприклад, щонайменше 20, 30, 40, 50 амінокислот аж до білку, що містить усі, крім однієї, амінокислоти глюкокортикоїдного рецептору.
У деяких варіантах реалізації зниження передачі сигналу, що запускається за допомогою активації глюкокортикоїдного рецептору, застосовують для ідентифікації модуляторів глюкокортикоїдного рецептору. Сигнальна активність глюкокортикоїдного рецептору може бути визначена багатьма способами. Наприклад, для визначення сигнальної активності можна контролювати низхідні молекулярні події. Низхідні події включають ті активності або прояви, які виникають у результаті стимуляції глюкокортикоїдного рецептору. Ілюстративні низхідні події, що підходять для застосування для функціональної оцінки транскрипційної активації та антагонізму у незмінених клітинах, включають підвищувальну регуляцію ряду генів, залежних від глюкокортикоїд-відповідального елементу (ОКЕ) (фосфоенолпіруваткарбоксикінази (РЕРСК), тирозинамінотрансферази, ароматази). Крім того, можуть бути застосовані специфічні види клітин, чутливі до активації ГР, такі як остеобласти, у які відбувається експресія остеокальцину, яка понижуюче регулюється глюкокортикоїдами; первинні гепатоцити, які проявляють опосередковану глюкокортикоїдами підвищувальну регуляцію РЕРСК та глюкозо-6- фосфату (05-6-Разе). САЕ-опосередкована експресія генів також була продемонстрована у трансфікованих клітинних лініях із застосуванням добре відомих СКЕ-регульованих послідовностей (наприклад, промотору вірусу пухлини молочної залози мишей (ММТУМ), трансфікованого проти ходу транскрипції від репортерної генетичної конструкції). Приклади підходящих для застосування репортерних генетичних конструкцій включають люциферазу (с), лужну фосфатазу (АГР) та хлорамфеніколацетилтрансферазу (САТ). Функціональна оцінка транскрипційної репресії може бути виконана у таких клітинних лініях, як моноцити або фібробласти шкіри людини. Підходящі для застосування функціональні аналізи включають аналізи, у яких вимірюють стимульовану інтерлейкіном 1-бета (1І-1реїа) експресію інтерлейкіну- б (1-6); понижувальну регуляцію колагенази, циклооксигенази-2 та різних хемокінів (моноцитарного хемоаттрактантного білку (МСР-1), КАМТЕ5); стимульоване ліпополісахаридом бо (ЛПС) вивільнення цитокінів, наприклад, фактору некрозу пухлини-альфа (ТМЕосо); або експресію генів, регульованих факторами транскрипції що являють собою ядерний фактор "каппа-бі" (МЕКВ) або білок-активатор 1 (АР- 1), у трансфікованих клітинних лініях.
Сполуки, які випробовують у цільноклітинних аналізах, також можуть бути випробувані у аналізі цитотоксичності. Аналізи цитотоксичності застосовують для визначення ступеня, у якому спостережуваний ефект обумовлений клітинними ефектами, що не мають відношення до зв'язування глюкокортикоїдного рецептору. У ілюстративному варіанті реалізації аналіз цитотоксичності включає приведення конститутивно активної клітини у контакт із випробовуваною сполукою. Будь-яке зниження клітинної активності вказує на цитотоксичний ефект.
З) Додаткові аналізи
Додатковими прикладами багатьох аналізів, які можуть бути застосовані для ідентифікації композицій, застосовуваних у способах згідно із даним винаходом, є аналізи, основані на глюкокортикоїдній активності іп мімо. Наприклад, можуть бути застосовані аналізи, у яких оцінюється здатність передбачуваного модулятору ГР інгібувати включення ЗН-німідину у ДНК клітин, які стимулюються глюкокортикоїдами. У якості альтернативи передбачуваний модулятор
ГР може доповнюватися ЗН-дексаметазоном для зв'язування із ГР культури клітин тканини гепатоми (див., наприклад, СпПої, еї аї., Є(егоїа5 57:313-318, 1992). У якості іншого прикладу може бути застосована здатність передбачуваного модулятору ГР блокувати ядерне зв'язування комплексу ЗН-дексаметазон-ГР (АІехапагома еї аї., 9У. (его Віоспет. Мої. Віої. 41:723-725, 1992). Для додаткової ідентифікації передбачуваних модуляторів ГР також можуть бути застосовані кінетичні аналізи, здатні розрізняти глюкокортикоїдні агоністи та модулятори за допомогою кінетики зв'язування з рецептором (як описано у допе5, Віоспет .). 204:721-729, 1982).
У іншому ілюстративному прикладі для ідентифікації антиглюкокортикоїдної активності може бути застосований аналіз, описаний Юашйпе, Моїес. Ріапт. 13:948-955, 1977 та у патенті США Мо 4386085. Коротко тимоцити адреналектомованих щурів витримують у живильному середовищі, що містить дексаметазон з випробовуваною сполукою (передбачуваним модулятором ГР) у різних концентраціях. ЗН-уридин додають до культури клітин, яку додатково витримують, та вимірюють ступінь включення радіоактивної мітки у полінуклеотид. Глюкокортикоїдні агоністи
Зо зменшують кількість включеного ЗН-уридину. Таким чином, модулятор ГР буде перешкоджати зазначеному ефекту. ії. Селективність
Модулятори ГР, обрані вище, далі піддають аналізу селективності, щоб визначити, чи є вони модуляторами СМГР. Як правило, аналізи селективності включають проведення випробування сполуки, яка зв'язує глюкокортикоїдний рецептор іп міго, на ступінь зв'язування з білками, відмінними від глюкокортикоїдного рецептору. Аналізи селективності можуть бути виконані іп міго або у системах на основі клітин, описаних вище. Зв'язування може бути випробуване у відношенні будь-якого підходящого білку, відмінного від глюкокортикоїдного рецептору, включаючи антитіла, рецептори, ферменти та таке інше. У ілюстративному варіанті реалізації зв'язувальний білок, відмінний від глюкокортикоїдного рецептору, являє собою рецептор клітинної поверхні або ядерний рецептор. У іншому ілюстративному варіанті реалізації зазначений білок, відмінний від глюкокортикоїдного рецептору, являє собою стероїдний рецептор, такий як рецептор естрогену, рецептор прогестерону, андрогеновий рецептор або мінералокортикоїдний рецептор.
Селективність антагоністу до ГР у порівнянні із МР може бути виміряна із застосуванням різних аналізів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Наприклад, специфічні антагоністи можуть бути ідентифіковані шляхом вимірювання здатності антагоніста зв'язуватися із ГР у порівнянні із МР (див., наприклад, патенти США Мо 5606021, 5696127, 5215916, 5071773). Такий аналіз може бути виконаний або із застосуванням аналізу прямого зв'язування, або шляхом оцінки конкурентного зв'язування з очищеним ГР або МР у присутності відомого ліганду. У ілюстративному аналізі у якості джерела очищеного рецептору застосовують клітини, які стабільно експресують глюкокортикоїдний рецептор або мінералокортикоїдний рецептор (див., наприклад, патент США Мо 5606021) у великій кількості. Потім безпосередньо вимірюють афінність ліганду до зазначеного рецептору. Модулятори ГР, які проявляють щонайменше у 10 разів, у 100 разів більш високу афінність, часто 1000-разову афінність до ГР у порівнянні із МР, потім вибирають для застосування у способах згідно із даним винаходом.
Аналіз селективності також може включати виконання аналізу здатності інгібувати Гр- опосередковану активність, але не МР-опосередковану активність. Один зі способів ідентифікації такого ГР-специфічного модулятору полягає у оцінці здатності антагоністу бо запобігати активації репортерних конструкцій із застосуванням аналізів трансфекції (див.,
наприклад, Восдиеї еї аї, У. еїегоїй Віоспет Моїес. ВіоІ. 45:205-215, 1993; патенти США Мо 5606021, 5929058). У ілюстративному аналізі трансфекції експресійну плазміду, що кодує рецептор, та репортерну плазміду, що містить репортерний ген, пов'язаний з рецептор- специфічними регуляторними елементами, котрансфікують у підходящі рецептор-негативні клітини-хазяї. Потім трансфіковані клітини-хазяї культивують у присутності та за відсутності гормону, такого як кортизол або його аналог, здатного активувати гормон-чутливий елемент промотору/енхансеру репортерної плазміди. Далі трансфіковані та культивовані клітини-хазяї контролюють на предмет індукції (тобто наявності) продукту послідовності репортерного гену.
Нарешті, експресію та/або здатність до зв'язування зі стероїдами білку рецептору гормону (що кодується послідовністю ДНК рецептору у експресійній плазміді та вироблюваного у зазначених трансфікованих та культивованих клітинах-хазяях) вимірюють шляхом визначення активності репортерного гену у присутності та за відсутності антагоністу. Антагоністична активність сполуки може бути визначена у порівнянні з відомими антагоністами рецепторів ГР та МР (див., наприклад, патент США Мо 5696127). Далі приводиться ефективність у вигляді відсотку максимальної відповіді, відзначеної для кожної сполуки, у порівнянні з контрольною сполукою- антагоністом. Модулятори ГР, які проявляють щонайменше 100-разову, часто 1000-разову або більш високу активність у відношенні ГР у порівнянні із МР, ПР або АР, потім вибирають для застосування у способах, розкритих у даному описі.
Приклад СМГР, який може бути застосований у способах, розкритих у даному описі, являє собою сполуку СОКТ 108297, тобто (К)-(4а-етоксиметил-1-(4-фторфеніл)-6-(4-трифторметил-1- бензолсульфоніл)-4 4а,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-1,2,6-триазацикло-пента|б|Інафталін, який має наступну структуру: о оо
Х
7 м"?
М | Т
М СЕЗ
Е
Приклад СМГР, який може бути застосований у способах, розкритих у даному описі, являє собою сполуку СОКТ 125134, тобто (К)-(1-(4-фторфеніл)-6-((1-метил-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-4,4а,5,6,7,8-гексагідро-1 Н-піразолоїЇ3,4-д|ізохінолін-4а-іл)(4- (трифторметил)піридин-2-іл)метанон, який має наступну структуру:
М х (Ф)
ЕзС о, о 7 м М
М у х
Е .
Інший приклад СМГР, який може бути застосований у способах, розкритих у даному описі, являє собою сполуку СОКТ125281, тобто ((4аВ,ваб5)-1-(4-фторфеніл)-6-(2-метил-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)сульфоніл)-4,4а,5,6,7,8,ва,9-октагідро-1 Н-піразоло!|3,4-д|ізохінолін-4а-іл)(4-
(трифторметил)піридин-2-іл)метанон, який має наступну структуру:
М и ооо
ЕЗС Тв. М 7 М ви
М | | орі
Е б. Фармацевтичні композиції та введення
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину та СМГР.
Модулятори СМГР можуть бути отримані та введені у вигляді самих різних пероральних, парентеральних та місцевих лікарських форм. Пероральні препарати включають таблетки, пігулки, порошок, драже, капсули, рідини, таблетки для розсмоктування, гелі, сиропи, суспензії (5іІшгтієв), суспензії і т.д., що підходять для приймання всередину пацієнтом. Модулятори СМГР також можуть бути введені шляхом ін'єкції, тобто внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно, інтрадуоденально або внутрішньочеревинно. Також модулятори
СМГР можуть бути введені шляхом інгаляції, наприклад, інтраназально. Крім того, модулятори
СМГР можуть бути введені крізьшкірно. Відповідно, у даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину та СМГР.
Для одержання фармацевтичних композицій з модуляторів СМГР фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Препарати у твердій формі включають порошки, таблетки, пігулки, капсули, облатки, супозиторії та диспергуємі гранули. Твердий носій може являти собою одну або більше речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, ароматизуючі агенти, зв'язувальні речовини, консерванти, агенти, що розпушують таблетки, або інкапсулюючий матеріал. Подробиці про методи приготування та введення добре описані у науковій та патентній літературі, див., наприклад, останнє видання Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїсаї
Зсієпсе5, Мааск Рибіїєпіпу Со, Еазюп РА ("Кетіпдіоп'в").
У порошках носій являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка знаходиться у суміші з тонкоподрібненим активним компонентом, СМГР. У таблетках зазначений активний компонент змішаний з носієм, що має необхідні сполучні властивості, у підходящих співвідношеннях та спресований до бажаної форми та розміру.
Зо Порошки та таблетки переважно містять від 595 або 1095 до 7095 активної сполуки.
Підходящі носії являють собою карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, легкоплавкий віск, масло какао і таке інше. Передбачається, що термін "препарат" включає склад активної сполуки з інкапсулуючим матеріалом у якості носія, що забезпечує капсулу, у якій активний компонент із іншими носіями або без них оточений носієм, який, таким чином, пов'язаний з ним. Аналогічно включені облатки та таблетки для розсмоктування. Таблетки, порошки, капсули, пігулки, облатки та таблетки для розсмоктування можуть бути застосовані у вигляді твердих лікарських форм, які підходять для перорального введення.
Підходящі тверді допоміжні речовини являють собою вуглеводневі або білкові наповнювачі, які включають, але не обмежуються ними, цукри, включаючи лактозу, сахарозу, манітол або сорбітол; крохмаль із кукурудзи, пшениці, рису, картоплі або інших рослин; целюлозу, таку як метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або натрійкарбоксиметилцелюлоза; та камеді, включаючи гуміарабік та трагакант; а також білки, такі як желатин та колаген. За необхідності можуть бути додані розпушуючі або солюбілізуючі агенти, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Ядра драже забезпечені підходящими покриттями, такими як концентровані розчини цукру, які також можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, карбополовий гель,
поліетиленгліколь та/або діоксид титану, розчини лаку та підходящі органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або пігменти можуть бути додані до покриттів таблеток або драже для ідентифікації продукту або для характеристики кількості активної сполуки (тобто дози).
Фармацевтичні препарати згідно із даним винаходом також можуть бути застосовані перорально з використанням, наприклад, твердих капсул типу "ри5п-їй", виготовлених з желатину, а також м'яких запечатаних капсул, виготовлених з желатину та покриття, такого як гліцерин або сорбітол. Тверді капсули типу "ри5п-її" можуть містити модулятор ГР, змішаний з наповнювачем або зв'язувальними речовинами, такими як лактоза або крохмалі, змащувальними речовинами, такими як тальк або стеарат магнію, та необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах сполуки, що являють собою модулятори ГР, можуть бути розчинені або суспендовані у підходящих рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін або рідкий полієтиленгліколь зі стабілізаторами або без них.
Препарати у рідкій формі включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, розчини у воді або суміші вода/пропіленгліколь. Для парентеральної ін'єкції рідкі препарати можуть бути приготовлені у вигляді розчину у водному розчині поліетиленгліколю.
Водні розчини, що підходять для перорального застосування, можуть бути отримані шляхом розчинення активного компоненту у воді та додавання за необхідності підходящих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників. Водні суспензії, що підходять для перорального застосування, можуть бути приготовлені шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компоненту у воді із в'язкою речовиною, такою як природні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілліролідон, трагакантова камедь та гуміарабік, та диспергуючими або змочувальними агентами, такими як існуючий у природі фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксиетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з неповним складним ефіром, отриманим з жирної кислоти та гекситолу (наприклад, поліоксиетиленсорбітолмоноолеат), або продукт конденсації етиленоксиду з неповним складним ефіром, отриманим з жирної кислоти та ангідриду гекситолу (наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат). Водна суспензія також
Зо може містити один або більше консервантів, таких як етил- або пропіл-п-гідроксибензоат, один або більше забарвлюючих агентів, один або більше ароматизуючих агентів та один або більше підсолоджуючих агентів, таких як сахароза, аспартам або сахарин. Склади можуть бути скоректовані з урахуванням осмолярності.
Також включені препарати у твердій формі, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у препарати у рідкій формі для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Зазначені препарати крім активного компоненту можуть містити барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні підсолоджувачі, диспергуючі агенти, загусники, солюбілізуючі агенти і таке інше.
Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування СМГР у рослинному маслі, такому як арахісове масло, маслинове масло, кунжутне масло або кокосове масло, або у мінеральному маслі, такому як рідкий парафін, або у суміші зазначених масел. Масляні суспензії можуть містити загусник, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для одержання приємного на смак перорального препарату можуть бути додані підсолоджуючі агенти, такі як гліцерин, сорбітол або сахароза. Зазначені склади можуть бути консервовані шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Приклад масляного середовища-носія для ін'єкцій можна знайти у Міпіо, у). Рпагтасої. Ехр. Тег. 281:93- 102, 1997. Фармацевтичні склади згідно із даним винаходом також можуть бути у формі емульсій типу "масло у воді". Масляна фаза може являти собою рослинну олію або мінеральне масло, описане вище, або суміш зазначених масел. Підходящі емульгуючі агенти включають існуючі у природі камеді, такі як гуміарабік та трагакантова камедь, фосфатиди, що існують у природі, такі як соєвий лецитин, складні ефіри або неповні складні ефіри, отримані з жирних кислот та ангідридів гекситолу, такі як сорбітанмоноолеат, та продукти конденсації зазначених неповних складних ефірів з етиленоксидом, такі як поліоксиетиленсорбітанмоноолеат. Емульсія також може містити підсолоджуючі агенти та ароматизуючі агенти, як, наприклад, у складі сиропів та еліксирів. Такі склади також можуть містити пом'якшуючий засіб, консервант або забарвлюючий агент.
Модулятори СМГР можуть бути доставлені крізьшкірно, за способом місцевої доставки, приготовлені у вигляді паличок-аплікаторів, розчинів, суспензій, емульсій, гелів, кремів, мазей, паст, желе, забарвлюючих складів (раїпі5), порошків та аерозолів. бо Модулятори СМГР також можуть бути доставлені у вигляді мікросфер для повільного вивільнення у організмі. Наприклад, мікросфери можуть бути введені за допомогою внутрішньошкірної ін'єкції мікросфер, що містять лікарський засіб, який повільно вивільняється підшкірно (див. Каб, у. Віотаїег Зсі. Роїут. Еа. 7:623- 645, 1995), у вигляді біорозкладанних та ін'єкційних гелевих складів (див., наприклад, сао Ріагт. Ке5. 12:857-863, 1995) або у вигляді мікросфер для перорального введення (див., наприклад, ЕуїЇев, У. Рпапт. Рпаптасої. 49:669-674, 1997). Як крізьшкірні, так і внутрішньошкірні способи забезпечують постійну доставку протягом декількох тижнів або місяців.
Фармацевтичні склади згідно із даним винаходом можуть бути забезпечені у вигляді солі та можуть бути утворені із застосуванням багатьох кислот, включаючи, але не обмежуючись ними, хлористоводневу, сірчану, оцтову, молочну, винну, яблучну, бурштинову і т.д. Солі звичайно більш розчинні у водних або інших протонних розчинниках, ніж відповідні форми вільних основ.
У інших випадках препарат може являти собою ліофілізований порошок у 1 мМ - 50 мМ гістидині, 0,195-295 сахарозі, 2965-7905 манітолі при рН у діапазоні від 4,5 до 5,5, який поєднують із буфером перед застосуванням.
У іншому варіанті реалізації склади згідно із даним винаходом можуть бути доставлені із застосуванням ліпосом, які зливаються із клітинною мембраною або зазнають ендоцитозу, тобто із застосуванням лігандів, приєднаних до ліпосоми або приєднаних безпосередньо до олігонуклеотиду, які зв'язуються з поверхневими мембранними білками-рецепторами клітини, що приводить до ендоцитозу. Із застосуванням ліпосом, зокрема коли на поверхні ліпосом знаходяться ліганди, специфічні для клітин-мішеней, або вони іншим способом переважно спрямовані на конкретний орган, можна націлити доставку модулятору ГР у клітини-мішені іп мімо. (Див., наприклад, АІ-Мипаттєа, У. Містоепсарви!. 13:293-306, 1996; Спопп, Сит. Оріп.
Віоїеснпої. 6:698-708, 1995; Овіго, Ат. У. Новр. Ріпапт. 46:1576-1587, 1989).
Фармацевтичний препарат переважно знаходиться у вигляді одиничної лікарської форми. У такій формі зазначений препарат розділений на одиничні дози, що містять відповідні кількості активного компоненту, МГР. Зазначена одинична лікарська форма може являти собою упакований препарат, де упакування містить дискретні кількості препарату, наприклад, може являти собою упаковані таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Крім того, одинична лікарська форма може являти собою саму капсулу, таблетку, облатку або таблетку
Зо для розсмоктування, або зазначена одинична лікарська форма може являти собою відповідну кількість будь-якої з них в упакованій формі.
Кількість активного компоненту у препараті з одиничною дозою може варіюватися або регулюватися від 0,1 мг до 10000 мг, частіше від 1,0 мг до 6000 мг, найбільш часто від 50 мг до 500 мг. Підходящі дози також включають приблизно 1 мг, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 або 2000 мг залежно від конкретного застосування та активності активного компоненту. За необхідності композиція може містити і інші сумісні терапевтичні агенти.
Одноразове або багаторазові введення складів можуть здійснюватися залежно від дозування та частоти, які потрібні та переносяться пацієнтом. Зазначені склади повинні забезпечувати достатню кількість активного агенту для ефективного лікування хворобливого стану. Таким чином, у одному з варіантів реалізації добова кількість фармацевтичного складу для перорального введення МГР становить від приблизно 0,01 до приблизно 150 мг на кілограм маси тіла на добу (мг/кг/добу). У деяких варіантах реалізації зазначена добова кількість становить приблизно від 1,0 до 100 мг/кг/добу, від 5 до 50 мг/кг/добу, від 10 до 30 мг/кг/добу та від 10 до 20 мг/кг/добу. Можуть бути застосовані більш низькі дози, зокрема коли лікарський засіб вводять у анатомічно відособлене місце, таке як простір спинномозкової рідини (СМР), у порівнянні з пероральним введенням, введенням у кровоток, у порожнину тіла або у просвіт органу. Значно більш високі дози можуть бути застосовані при місцевому введенні. Сучасні способи одержання складів, що вводяться парентерально, будуть відомі або очевидні фахівцям у даній галузі техніки та більш докладно описані у таких публікаціях, як Кептіпдіоп'є вище. Див. також Міетап у "Кесеріог Меадіагеа Апіієтегоїд Асіоп", Адагумаї, еї аї., ед5., Ое сгоуїтег, Мем/ МоїКк (1987).
Тривалість лікування із застосуванням СМГР для зниження пухлинного навантаження ракової пухлини або іншого полегшення симптомів пухлини може варіюватися залежно від важкості стану у суб'єкта та відповіді суб'єкта на модулятори СМГР. У деяких варіантах реалізації модулятори СМГР можуть бути введені протягом періоду приблизно від 1 тижня до 104 тижнів (2 років), частіше приблизно від 6 тижнів до 80 тижнів, найбільш часто приблизно від 9 до 60 тижнів. Підходящі періоди введення також включають від 5 до 9 тижнів, від 5 до 16 тижнів, від 9 до 16 тижнів, від 16 до 24 тижнів, від 16 до 32 тижнів, від 24 до 32 тижнів, від 24 до 60 48 тижнів, від 32 до 48 тижнів, від 32 до 52 тижнів, від 48 до 52 тижнів, від 48 до 64 тижнів, від 52 до 64 тижнів, від 52 до 72 тижнів, від 64 до 72 тижнів, від 64 до 80 тижнів, від 72 до 80 тижнів, від 72 до 88 тижнів, від 80 до 88 тижнів, від 80 до 96 тижнів, від 88 до 96 тижнів та від 96 до 104 тижнів. Підходящі періоди введення також включають 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48, 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88, 90, 95, 96, 100 та 104 тижні. У загальному випадку введення СМГР слід продовжувати доти, поки не буде відзначено клінічно значиме ослаблення або полегшення. Лікування із застосуванням СМГР згідно із даним винаходом може тривати до двох років або навіть довше.
У деяких варіантах реалізації введення СМГР не є безперервним та може бути припинене на один або більше періодів часу з наступними одним або більше періодами часу, коли введення поновлюється. Підходящі періоди, коли введення припиняється, включають від 5 до 9 тижнів, від 5 до 16 тижнів, від 9 до 16 тижнів, від 16 до 24 тижнів, від 16 до 32 тижнів, від 24 до 32 тижнів, від 24 до 48 тижнів, від 32 до 48 тижнів, від 32 до 52 тижнів, від 48 до 52 тижнів, від 48 до 64 тижнів, від 52 до 64 тижнів, від 52 до 72 тижнів, від 64 до 72 тижнів, від 64 до 80 тижнів, від 72 до 80 тижнів, від 72 до 88 тижнів, від 80 до 88 тижнів, від 80 до 96 тижнів, від 88 до 96 тижнів та від 96 до 100 тижнів. Підходящі періоди, коли введення припиняється, також включають 5, 6, 7,8,9,10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48, 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88, 90, 95, 96 та 100 тижнів.
Режим дозування також ураховує параметри фармакокінетики, добре відомі у даній галузі техніки, тобто швидкість всмоктування, біодоступність, метаболізм, кліренс і таке інше (див., наприклад, Нідаідо-Агадопе5 (1996) У. 5іегоїй Віоспет. Мої. Віої. 58:611-617; Стопіпа (1996)
Ріпапталіє 51:337-341; Роїйегру (1996) Сопігасеріюп 54:59-69; Чдопйп5зоп (1995) У. РНнагт. 5бі. 84:1144-1146; ВоНаїаді (1995) РНнапталіє 50:610-613; Вгторпу (1983) Ек. 9. Сііп. РНаптасої. 24:103-108; останнє видання Кептіпдіоп'5, зазначене вище). Сучасний рівень техніки дозволяє лікареві-клініцистові визначити режим дозування для кожного окремого пацієнта, модулятору ГР тазахворювання або стану, що зазнає лікування.
Модулятори СМГР можуть бути застосовані у комбінації з іншими активними агентами, про які відомо, що вони підходять для застосування для модуляції глюкокортикоїдного рецептору, або з додатковими агентами, які можуть бути неефективними самі по собі, але можуть сприяти ефективності активного агенту.
У деяких варіантах реалізації спільне введення включає введення одного активного агенту,
СМГР, протягом 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 або 24 годин після другого активного агенту.
Спільне введення включає введення двох активних агентів одночасно, майже одночасно (наприклад, протягом приблизно 1, 5, 10, 15, 20 або 30 хвилин один від іншого) або послідовно у будь-якому порядку. У деяких варіантах реалізації спільне введення може бути виконане шляхом спільного приготування, тобто одержання однієї фармацевтичної композиції, що містить обидва активні агенти. У інших варіантах реалізації активні агенти можуть бути приготовлені окремо. У іншому варіанті реалізації активні та/або додаткові агенти можуть бути зв'язані або кон'юговані один з іншим.
Після приготування фармацевтичної композиції, що містить модулятор ГР згідно із даним винаходом, у прийнятному носії вона може бути поміщена у відповідну ємність та маркірована як призначена для лікування зазначеного стану. Для введення СМГР таке маркування буде містити, наприклад, інструкції, що стосуються кількості, частоти та способу введення.
Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть бути забезпечені у вигляді солі та можуть бути утворені із застосуванням багатьох кислот, включаючи, але не обмежуючись ними, хлористоводневу, сірчану, оцтову, молочну, винну, яблучну, бурштинову і т.д. Солі звичайно більш розчинні у водних або інших протонних розчинниках, ніж відповідні форми вільних основ. У інших випадках препарат може являти собою ліофілізований порошок у 1 мМ - мМ гістидині, 0,1956-295 сахарозі, 296-790 манітолі при рН у діапазоні від 4,5 до 5,5, який поєднують із буфером перед застосуванням. 50 У іншому варіанті реалізації композиції згідно із даним винаходом підходять для застосування для парентерального введення, такого як внутрішньовенне (в/в) введення або введення у порожнину тіла або просвіт органу. Склади для введення звичайно будуть містити розчин композицій згідно із даним винаходом, розчинених у фармацевтично прийнятному носії.
До прийнятних середовищ та розчинників, які переносять, які можуть бути застосовані, відносяться вода та розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні жирні масла традиційно можуть бути застосовані у якості розчиннику або суспендуючого середовища. Для зазначеної мети може бути застосоване будь-яке легке жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, також можуть бути застосовані для одержання розчинів для ін'єкцій. Зазначені розчини бо є стерильними та у цілому не містять небажаних включень. Зазначені склади можуть бути стерилізовані за допомогою традиційних, добре відомих методів стерилізації. Зазначені склади можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти для регулювання рН та буферні агенти, агенти для регулювання токсичності, наприклад, ацетат натрію, хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, лактат натрію і таке інше. Концентрація композицій згідно із даним винаходом у зазначених складах може варіюватися у широких межах та буде вибиратися у першу чергу на основі об'ємів рідин, значень в'язкості, маси тіла і тому подібного відповідно до конкретного обраного способу введення та потребами пацієнта. Для в/в введення зазначений склад може являти собою стерильний препарат для ін'єкцій, такий як стерильна водна або масляна суспензія для ін'єкцій. Зазначена суспензія може бути приготовлена згідно відомим з рівня техніки методам із застосуванням підходящих диспергуючих або змочувальних агентів та суспендуючих агентів. Зазначений стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, такий як розчин у 1,3-бутандіолі.
Н. Хіміотерапевтичні агенти
Хіміотерапевтичні агенти, що підходять для застосування у комбінації зі СМГР згідно із даним винаходом, включають агенти, які мають властивість знищувати ракові клітини або інгібувати ріст ракових клітин, такі як агенти, розкриті у публікації заявки на патент США Мо 20150218274, а також у джерелі пир:/спетосаге.сот/спетоїпегарулипаг-із-спетоїпегарулЛурезв- ої-спетоїПпегару.ахєрх. Зазначені агенти включають, але не обмежуються ними, антимікротубулінові агенти (наприклад, таксани та алкалоїди барвінку), інгібітори топоїзомерази та антиметаболіти (наприклад, нуклеозидні аналоги, що діють у зазначеній якості, наприклад, гемцитабін), інгібітори мітозу, алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, інгібітори мітозу, антрацикліни, інтеркалюючі агенти, агенти, здатні втручатися у шлях сигнальної трансдукції, агенти, які провокують апоптоз, інгібітори протеосом і таке інше.
Алкілуючі агенти найбільш активні у фазі спокою клітини. Зазначені види лікарських засобів є неспецифічними для клітинного циклу. Ілюстративні алкілуючі агенти, які можуть бути застосовані у комбінації з СМГР відповідно до даного винаходу, включають без обмеження азотисті іприти, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини та триазени: урамустин (Атіпошигасії МиєїагаФ, Спіогевтатіпасік, ОетеїПуїІдорапФ), ОезтеїпуІдорапе), Наетапіпатіпеф),
МогаорапфФ, Огасі пігодеп МивіагаФ, Огасійо5ке, ОгасітовіалаФ, ОгатизійпФ, Огативііпеф), хлорметин (Мизхіагдеп?т), циклофосфамід (СуїохапФ), МеозагФф), СіатепФ, ЕпаохапФ), РгосуїохФ),
Кеміттипе.ТМ.), іфосфамід (МіохапафФ), мелфалан (АїКегапФ), хлорамбуцил (І еиКегапф)), піпоброман (АтедеїФ, МегсуїефФ), триетиленмеламін (НетекЕ, НехаЇІепФ, Нехавзіакт), триетилентіофосфорамін, тіотепу (Тпіоріех?), бусульфан (ВизімехФ, МуїегапФ), кармустин (ВіСМОФ), ломустин (СеемМмЦШФ), стрептозоцин (7апозагх) та дакарбазин (ОТІС-ботеф).
Додаткові ілюстративні алкілуючі агенти включають без обмеження оксаліплатин (ЕІохайіпФ); темозоломід (Тетодагх та Тетодаке); дактиноміцин (також відомий як актиноміцин-О,
Соб5тедепт); мелфалан (також відомий як Г-РАМ, І-сарколізин та фенілаланін мустард,
АІКегапФ)); алтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (ГММ), НехаїєпФ); кармустин (ВІСМОФ); бендамустин (ТгеапдафФ); бусульфан (ВизиМех? та МуїегапФ); карбоплатин (РагаріайцпФ)); ломустин (також відомий як СОМИ, СееМмИиФф)); цисплатин (також відомий як СОЮОР,
Ріаййпокю та Ріайпоквб-АсО); хлорамбуцил (І еиКегапФ); циклофосфамід (СуїохапФ та Меозагф); дакарбазин (також відомий як ОТІС, БІС та імідазолкарбоксамід, ОТІС-бОотеф); алтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (ГММ), НехаїІепФ); іфосфамід (ІМехбф); преднімустин; прокарбазин (МаїшіапефФ); мехлоретамін (також відомий як азотистий іприт, мустин та мехлоретаміну гідрохлорид, МизіагдепФ)); стрептозоцин (7апозагт); тіотепу (також відому як тіофосфамід, ТЕБРА та Т5РА, ТПпіоріехб); циклофосфамід (ЕпдохапФ, СуюхапФ, Меозагф,
РгосуїохФ), КеміттипеФ)) та бендамустину гідрохлорид (НС) (Ттеапдаф)).
Протипухлинні антибіотики являють собою хіміотерапевтичні агенти, отримані із природних продуктів, вироблюваних різними видами грунтових грибів з роду стрептоміцетів (Зігеріотусев).
Зазначені лікарські засоби діють під час декількох фаз клітинного циклу та вважаються специфічними для клітинного циклу. Існує декілька видів протипухлинних антибіотиків, включаючи, але не обмежуючись ними, антрацикліни (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин, мітоксантрон та ідарубіцин), хромоміцини (наприклад, дактиноміцин та плікаміцин), мітоміцин та блеоміцин.
Антиметаболіти являють собою різні види хіміотерапевтичних засобів лікування, які є специфічними для клітинного циклу. Коли клітини включають зазначені антиметаболічні речовини у клітинний метаболізм, вони не здатні ділитися. Зазначений клас хіміотерапевтичних 60 агентів включає антагоністи фолієвої кислоти, такі як метотрексат; антагоністи піримідину, такі як 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, капецитабін та гемцитабін; антагоністи пурину, такі як б-меркаптопурин та б6-тіогуанін; інгібітори аденозиндезамінази, такі як кладрибін, флударабін, неларабін та пентостатин.
Ілюстративні антрацикліни, які можуть бути застосовані у комбінації з СМГР відповідно до даного винаходу, включають, наприклад, доксорубіцин (АагіатусіпФ та КибехФ); блеоміцин (ГепохапефФ); даунорубіцин (даунорубіцину гідрохлорид, дауноміцин та рубидоміцину гідрохлорид, Сегибрідіпе?); ліпосомальний даунорубіцин (ліпосомальну форму даунорубіцину цитрату (даипогибісіп сйгаге ІПрозоте), ОЮайпоХотеф); мітоксантрон (ОНА, Момапігопеф); епірубіцин (ЕПепсе); ідарубіцин (ІдатусіпФ, Ідатусіп РЕБФЕ); мітоміцин С (МшатусіпФф)); гелданаміцин; гербіміцин; равідоміцин та дезацетилравідоміцин.
Антимікротубулінові агенти включають алкалоїди барвінку та таксани. Ілюстративні алкалоїди барвінку, які можуть бути застосовані у комбінації з СМГР відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, вінорелбіну тартрат (МамеїБбіпефФ), вінкристин (ОпсоміпФ) та віндезин (ЕїЇдібіпеФ); вінбластин (також відомий як вінбластину сульфат, вінкалейкобластин та МІ В, АІкабап-АОФ та МеїІрапФф)) та вінорелбін (Мамеїіріпеф). Ілюстративні таксани, які можуть бути застосовані у комбінації з СМГР відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, паклітаксел та доцетаксел. Необмежуючі приклади агентів на основі паклітакселу включають наночастинки паклітакселу, зв'язані з альбуміном ("наб-паклітаксел", що випускається як АБРАКСАН (АВКАХАМЕ) компанією АБгахі Віоз5сіепсе), паклітаксел, зв'язаний 3 докозагексаєновою кислотою (ОНА-паклітаксел, Таксопрексин (Тахоргехіп), який випускається компанією Ргоїагда), паклітаксел, зв'язаний з поліглутаматом (РО-паклітаксел, паклітаксел поліглюмекс, СТ-2103, КСІОТАКС (ХУОТАХ), який випускається компанією Сеї! Тпегарешіісв5), проліки, які активуються пухлиною (ТАР), АМО105 (Ангіопеп-2 (Апдіорер-2), зв'язаний з трьома молекулами паклітакселу, який випускається компанією
ІттипосСіеп), паклітаксел-ЕС-1 (паклітаксел, зв'язаний з егоВ2-розпізнаючим пептидом ЕС-1; див. її еї аї., Віороїутег5 (2007) 87:225-230) та паклітаксел, кон'югований з глюкозою (наприклад, 2'-паклітакселметил-2-глюкопіранозилсукцинат, див. ім еї аї., Віоогдапіс 5. Меадісіпа!
Спетівігу І ецЦегв (2007) 17:617-620).
Ілюстративні інгібітори протеосом, які можуть бути застосовані у комбінації з СМГР відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, бортезоміб (Велкейд (мМеІсаде.КТМ.)); карфілзоміб (РХ-171-007, (5)-4-метил-М-((5)-1-(((5)-4-метил-1-((В)-2- метилоксиран-2-іл)-1-оксопентан-2-іл)аміно)-1-оксо-3-фенілпропан-2-іл)-2-((5)-2-(2- морфоліноацетамідо)-4-фенілбутанамідо)пентанамід); маризоміб (МРІ-0052); іксазомібу цитрат (МІ М-9708); деланзоміб (СЕР-18770) та О-метил-М-(2-метил-5-тіазолілукарбоніл|-І -серил-О- метил-М-(15)-2-К28)-2-метил-2-оксираніл|-2-оксо-1-(фенілметил)етил|-І -серинамід (ОМХ-0912).
У деяких варіантах реалізації зазначений хіміотерапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, мелфалану, стрептозоцину, кармустину, ломустину, бендамустину, урамустину, естрамустину, кармустину, німустину, ранімустину, манносульфану, бусульфану, дакарбазину, темозоломіду, тіотепи, алтретаміну, 5- фторурацилу (5-ЕШ), б-меркаптопурину (6-МР), капецитабіну, цитарабіну, флоксуридину, флударабіну, гемцитабіну, гідроксисечовини, метотрексату, пеметрекседу, даунорубіцину, доксорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину, 5М-38, АКС, МРС, камптотецину, топотекану, 9- нітрокамптотецину, 9-амінокамптотецину, рубіфену, гіматекану, дифломотекану, ВМ80927, ЮХ- 895 І МАС-СРТ, амсакрину, етопозиду, етопозиду фосфату, теніпозиду, доксорубіцину, паклітакселу, доцетакселу, гемцитабіну, баккатину ІШ, 10-деацетилтаксолу, 7-ксилозил-10- деацетилтаксолу, цефаломаніну, 10-деацетил-7-епітаксолу, 7-епітаксолу, 10- деацетилбаккатину І, 10-деацетилцефаломаніну, гемцитабіну, іринотекану, паклітакселу, пов'язаного з альбуміном, оксаліплатину, капецитабіну, цисплатину, доцетакселу, ліпосомальної форми іринотекану та етопозиду, а також їх комбінацій.
У деяких варіантах реалізації зазначений хіміотерапевтичний агент вводять у дозі та за схемою, які можуть бути продиктовані дозами та схемами, схваленими Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів США (ЕБА) або іншим контролюючим органом, з урахуванням емпіричної оптимізації У деяких випадках зазначений хіміотерапевтичний агент вводять у дозі приблизно від 100 до 1000 мг, наприклад, приблизно від 200 мг до 800 мг, приблизно від 300 мг до 700 мг або приблизно від 400 мг до 600 мг, наприклад, приблизно 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг або 700 мг. Схема дозування може варіюватися від введення, наприклад, кожен тиждень, кожні п'ять діб, кожні чотири доби, через добу до введення щодобово, два або три рази на добу. У одному з варіантів реалізації зазначений хіміотерапевтичний агент вводять у пероральній дозі або внутрішньовенній дозі від 60 приблизно 100 мг до 600 мг щодоби, наприклад, приблизно 100 мг, 200 мг, 260 мг, 300 мг, 400 мг або 600 мг щодоби, через добу або кожні чотири доби впродовж всього періоду лікування або його частини. У деяких варіантах реалізації зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою таксан та може бути застосований у будь-якій стандартній дозі, наприклад, дозі, схваленій ЕВА, у відповідності зі способами відповідно до даного винаходу. У різних варіантах реалізації таксан являє собою наб-паклітаксел, який вводять у дозі, що становить від 80 мг до 125 мг на квадратний метр площі поверхні тіла, у вигляді внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин на 1, 8 та 15 добу кожного 28-добового циклу.
У інших варіантах реалізації два або більше хіміотерапевтичних агентів можуть бути введені одночасно або послідовно у будь-якому порядку впродовж всього періоду лікування або різних його відрізків. Зазначені два агенти можуть бути введені відповідно до одного і того ж або різних режимів дозування.
Ї. Різні види комбінованої терапії
Для зниження пухлинного навантаження у пацієнта можуть бути застосовані різні комбінації
СМГР та хіміотерапевтичного агенту (або комбінації таких агентів та сполук). Передбачається, що під "комбінованою терапією" або "у комбінації з" не мається на увазі, що терапевтичні агенти повинні бути введені у деякий час та/або приготовлені для спільної доставки, хоча зазначені способи доставки входять у обсяг, описаний у даному документі. СМГР та хіміотерапевтичний агент можуть бути введені відповідно тому самому або різним режимам дозування. У деяких варіантах реалізації СМГР та хіміотерапевтичний агент вводять послідовно у будь-якому порядку протягом усього періоду лікування або різних його відрізків. У деяких варіантах реалізації СМГР та протираковий агент вводять одночасно або майже одночасно (наприклад, протягом приблизно 1, 5, 10, 15, 20 або 30 хвилин один від іншого). Необмежуючі приклади різних видів комбінованої терапії виглядають у такий спосіб, при цьому при введенні СМГР та хіміотерапевтичного агенту, наприклад, СМГР являє собою "А", а протираковий агент або сполука, що вводиться як частина режиму хіміотерапії, являє собою "В":
А/В/АВ/А/ВВ/В/АА/А/ВА/В/ВВ/А/АА/ВІВІВ В/А/В/В
В/В/В/А В/В/А/В А/А/В/В А/В/А/В А/В/В/А В/В/А/А
В/А/В/А В/А/А/В А/А/А/В В/А/АЛА А/В/А/А А/А/В/А
Введення пацієнтові терапевтичних сполук або агентів буде здійснюватися згідно із
Зо загальними протоколами введення таких сполук з урахуванням токсичності терапії, якщо така є.
Хірургічне втручання також може бути застосоване у комбінації з описаною терапією.
Способи згідно із даним винаходом можуть бути об'єднані з іншими методами лікування, такими як хірургічна операція, опромінення, таргетна терапія, імунотерапія, застосування інгібіторів факторів росту або факторів антиангіогенезу. у. Оцінка поліпшень зниження пухлинного навантаження
Терапія із застосуванням СМГР, розкрита у даному описі, може знижувати пухлинне навантаження та забезпечувати позитивний клінічний результат відносно пацієнтів з раковою пухлиною. Способи вимірювання зазначених відповідей добре відомі фахівцям у галузі терапії раку, наприклад, описані у настановах із застосування критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин ("КЕСІ5Т"), доступних за адресою сіер.сапсег.дом/ргоїосоІдемеІортепі/досз/гесібвї диїадеїїпе. раї.
У одному з підходів пухлинне навантаження вимірюють шляхом виконання аналізу експресії пухлиноспецифічних біомаркерів. Зазначений підхід є особливо підходящим для застосування для метастатичних пухлин. Пухлиноспецифічний біомаркер являє собою білок або іншу молекулу, яка характерна тільки для ракових клітин або набагато більш поширена у них у порівнянні з нераковими клітинами. Біомаркери, які, як вважаються, підходять для застосування для ідентифікації раку шийки матки, включають, наприклад, альфа-актинін-4, ізозим піруваткінази М1/М2 та інші (див., наприклад, Мап КаетаопекК еї аї., Ріо Опе Зеріетбрег 2014, пор//ах.аоі.огд/10.1371Лоипа!.ропе.0160488).
Способи вимірювання рівнів експресії пухлиноспецифічного генетичного маркеру добре відомі. У деяких варіантах реалізації мРНК генетичного маркеру виділяють зі зразку крові або пухлинної тканини та проводять полімеразну ланцюгову реакцію зі зворотною транскриптазою (АТ-РСК) у режимі реального часу для кількісної оцінки експресії зазначеного генетичного маркеру. У деяких варіантах реалізації виконують вестерн-блоттинг або імуногістохімічний аналіз для оцінки білкової експресії пухлиноспецифічного генетичного маркеру. Як правило, вміст пухлиноспецифічного генетичного маркеру вимірюють у декількох зразках, взятих у різні моменти часу проведення комбінованої терапії згідно із даним винаходом, та зниження вмісту корелює зі зниженням пухлинного навантаження.
У іншому підході зниження пухлинного навантаження у результаті комбінованої терапії, розкритої у даному описі, презентовано за допомогою зменшення розміру пухлини або бо зниження кількості ракових клітин у організмі. Вимірювання розміру пухлини звичайно забезпечується за допомогою методів, основаних на візуалізації. Наприклад, сканування за допомогою комп'ютерної томографії (КТ) може надати точну та достовірну анатомічну інформацію не тільки про зменшення розміру або росту пухлини, але й про прогресування захворювання шляхом ідентифікації або росту існуючих уражень, або розвинення нових уражень або метастазування пухлини.
У іншому підході зниження пухлинного навантаження може бути оцінене за допомогою методів функціональної та метаболічної візуалізації. Зазначені методи можуть забезпечувати більш ранню оцінку відповіді на терапію шляхом відстеження змін перфузії, оксигенації та метаболізму. Наприклад, у ПЕТ за допомогою 8ЗЕ-фтордезоксиглюкози /(8Е-ФДГ) застосовуються мічені радіоактивним ізотопом молекули аналогу глюкози для оцінки тканинного метаболізму. Пухлини звичайно відрізняються підвищеним поглинанням глюкози, при цьому зміна значення, що відповідає зниженню метаболізму у пухлинній тканині, свідчить про зниження пухлинного навантаження. Подібні методи візуалізації розкриті у Капо еї аї., Когеап ..
Вадіо!. (2012) 13(4) 371-390.
Пацієнт, що одержує терапію, розкриту у даному описі, може демонструвати різний ступінь зниження пухлинного навантаження. У деяких випадках пацієнт може демонструвати повну відповідь (ПВ), що також іменується як "відсутність ознак захворювання (ВО3)". ПВ означає, що зникла вся пухлина, що піддається виявленню, про що свідчать випробування, фізикальні обстеження та сканування. У деяких випадках у пацієнта, що одержує комбіновану терапію, розкриту у даному описі, може виникати часткова відповідь (ЧВ), яка приблизно відповідає щонайменше 5095 зменшенню загального об'єму пухлини, але при цьому усе ще зберігаються ознаки якого-небудь залишкового захворювання. У деяких випадках зазначене залишкове захворювання при сильній (деер) частковій відповіді фактично може являти собою омертвілу пухлину або рубець, таким чином, що деякі з пацієнтів, віднесених до таких, що демонструють
ЧВ, фактично можуть демонструвати ПВ. Крім того, багато пацієнтів, у яких спостерігається зменшення розміру пухлини у процесі лікування, демонструють подальше зменшення її розміру при продовженні лікування та можуть досягати ПВ. У деяких випадках у пацієнта, що одержує комбіновану терапію, може виникати мінімальна відповідь (МВ), що приблизно означає невелику величину зменшення розміру пухлини, яка становить більше 2595 від загального об'єму пухлини, але менше 5095, які зробили б її відповідною ЧВ. У деяких випадках пацієнт, що одержує комбіновану терапію, може демонструвати стабілізацію захворювання (С3), яка означає, що пухлини залишаються приблизно того самого розміру, але може включати невелику величину росту (звичайно менше 20 або 2595) або невелику величину зменшення розміру (будь-яку величину, меншу, ніж у випадку ЧВ, якщо не виявлені мінімальні відповіді.
Якщо вони виявлені, тоді СЗ визначають як зазначену величину, що звичайно складає менше 25905).
Бажані позитивні або бажані клінічні результати комбінованої терапії також можуть включати, наприклад, зниження (тобто уповільнення певною мірою та/або припинення) інфільтрації ракових клітин у периферичні органи; інгібування (тобто уповільнення певною мірою та/або припинення) метастазування пухлини; підвищення частоти відповіді (КК); збільшення тривалості відповіді; ослаблення певною мірою одного або більше симптомів, пов'язаних з раком; зменшення дози інших лікарських засобів, необхідних для лікування захворювання; уповільнення прогресування захворювання та/або продовження виживаності пацієнтів та/або поліпшення якості їх життя. Способи оцінки зазначених ефектів добре відомі та/або розкриті, наприклад, у джерелі сапсегоціде.огд/епароїіпі5.пІті та у настановах з КЕСІЗТ, зазначених вище.
Усі публікації та заявки на патенти, зазначені у даному описі, повністю включені у даний опис за допомогою посилань, так, якби кожна окрема публікація або заявка на патент була спеціально та окремо зазначена як включена за допомогою посилання.
Незважаючи на те, що вищевикладений винахід був достатньо докладно описаний у якості ілюстрації та прикладу для ясності розуміння, у світлі задуму даного винаходу фахівцям у даній галузі техніки буде зовсім очевидно, що деякі зміни та модифікації можуть бути зроблені у ньому без відступу від сутності або обсягу прикладеної формули винаходу.
Приклади
Наступні приклади наведені тільки у якості ілюстрації, а не для обмеження. Фахівцям у даній галузі техніки буде неважко виявити ряд другорядних параметрів, які могли б бути змінені або модифіковані з одержанням по суті аналогічних результатів.
Приклад 1. Аналіз із застосуванням тирозинамінотрансферази (ТАТ) НЕРС2
Наступний протокол описує аналіз вимірювання індукції ТАТ дексаметазоном у клітинах бо Нерба2 (клітинна лінія гепатоцелюлярної карциноми печінки людини; ЕСАСС, Великобританія).
Клітини Нерс2 культивували із застосуванням мінімального живильного середовища Ігла (МЕМЕ), збагаченого 1095 (06./06.) фетальною бичачою сироваткою (ФБС); 2 мМ І -Глутаміном та 195 (об./06.) розчином замінних амінокислот (МЕАА) при 372С, 5965/9595 (06./06.) СОг/повітря.
Потім клітини Нерс2 підраховували та доводили до щільності 0,125х105 клітин/мл у середовищі
ЕРМІ 1640 без фенолового червоного, 1095 (об./ об.) очищеної на активованому вугіллі ФБС, 2
ММ І-глутаміну, після чого висівали у кількості 25000 клітин/лунку у 200 мкл у 96-лункові стерильні планшети для мікротитрування тканинних культур та витримували при 37 "С, 595 СО2 протягом 24 годин.
Потім середовище для вирощування видаляли та заміняли на середовище для аналізу
ТЕРМІ 1640 без фенолового червоного, 2 мМ І-Глутамін ж- 10 мкМ форсколін). Потім випробовувані сполуки піддавали скринінгу відносно конкуренції (спаПйепде) з 100 нм дексаметазоном. Потім сполуки серійно напівлогарифмічно розводили у 10095 (об./о06.) диметилсульфоксиді (ДМСО) з 10 мМ вихідного розчину. Потім одержували 8-точкову криву напівлогарифмічного розведення з наступним розведенням 1:100 у середовищі для аналізу з одержанням 10-кратної кінцевої концентрації зразку сполуки для аналізу (10х їїпа! аззау ої Те сотройпа сопсепігайоп), що дозволяло одержати кінцеву концентрацію зразку сполуки для аналізу (їіпа! аззау ої Ше сотрошпа сопсепігайоп), яка варіювалася від 10 до 0,003 мкМ у 0,195 (об./06.) диметилсульфоксиді.
Випробовувані сполуки попередньо витримували із клітинами у планшетах для мікротитрування протягом 30 хвилин при 37 "С, 5/95 (об./06.) СОг/повітря перед додаванням 100 нМ дексаметазону та після цього протягом 20 годин для забезпечення оптимальної індукції
ТАТ.
Потім клітини Нерса2 лізували із застосуванням 30 мкл буферу для лізису клітин, що містив суміш інгібіторів протеаз, протягом 15 хвилин при 4 "С. Потім могло бути додано 155 мкл суміші субстратів, що містила 5,4 мМ натрієву сіль тирозину, 10,8 мМ альфа-кетоглутарат та 0,06 мМ піридоксаль-5'-фосфат у 0,1 М калій-фосфатному буфері (рН 7,4). Після 2 годин витримування при 37 "С реакція могла бути припинена шляхом додавання 15 мкл 10 М водного розчину гідроксиду калію, та планшети витримували протягом ще 30 хвилин при 372С. Продукт активності ТАТ міг бути виміряний за оптичною густиною при 7. 340 нм.
Зо Значення ІСво могли бути обчислені шляхом побудови графіка залежності 95 інгібування (нормованого за стимуляцією ТАТ 100 нМ дексаметазоном) від концентрації сполуки та апроксимації даних щодо логістичного рівняння з 4 параметрами. Значення ІСво могли бути перетворені у Кі (рівноважну константу дисоціації) із застосуванням рівняння Ченга-Прусоффа, виходячи з того, що антагоністи були конкурентними інгібіторами стосовно дексаметазону.
Приклад 2. Зниження росту імплантованої пухлини раку шийки матки у мишей із застосуванням комбінованої терапії СОКТ125134 та паклітакселем
Суспензії людських клітин раку шийки матки Неї! а підшкірно ін'єктували у правий бік самок мишей з ослабленим імунітетом (безтимусних мишей лінії ВАГ В/с) у віці 5-6 тижнів у кількості п'яти мільйонів клітин на мишу. Пухлинам дозволяли рости доти, поки вони не досягали об'єму 100-200 мм3. Потім мишей розділяли на п'ять груп, по десять (10) на групу. Групі 1 вводили дози носія паклітакселу (стерильного сольового розчину) внутрішньовенно (в/в) кожні 4 доби та носія
СОКТ125134 перорально (п/о) (1095 ДМСО, 0,195 Тмжеєп 80 та 89,995 гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) (0,595), 10 мл/кг) кожні 4 доби. Групі 2 вводили дозу паклітакселу (7,5 мг/кг) в/в кожні 4 доби. Групі З вводили дозу паклітакселу в/в кожні 4 доби та
СОКТ125134 (30 мг/кг) п/о за добу до введення паклітакселу та у ту ж добу, коли вводили паклітаксел. Група 4 одержувала паклітаксел (15 мг/кг) в/в кожні 4 доби. Група 5 одержувала паклітаксел (15 мг/кг) в/в кожні 4 доби та СОКТ125134 (30 мг/кг) п/о за добу до та у добу в/в введення паклітакселу (15 мг/кг).
Найбільший (І) та найменший (5) діаметри пухлин вимірювали три рази на тиждень за допомогою електронного штангенциркуля, та об'єм пухлини обчислювали із застосуванням формули для еліптичної сфери (ейПірзоїйй 5рпеге) 52 х | х (0,5). Дані росту пухлини представлено на фігурі 1, на якій середній об'єм пухлини для кожної групи мишей нанесений на графік залежно від числа доби росту пухлини з моменту початку лікування. У таблиці 1 наведені загальні результати. Усі засоби лікування забезпечують перевагу у порівнянні з одним тільки носієм. Комбінація паклітакселу та СОКТ125134 є більш ефективною, ніж тільки паклітаксел для обох доз паклітакселу.
Таблиця 1 11111100 Перівняння./:/Г/:6///||Ї 7777777777С/СРССССС2СС
Приклад 2. Обробка експлантатів тричі негативного раку молочної залози за допомогою
СОКТ125134 у комбінації з паклітакселем
Клітини МОА-МВ-231 (10 мільйонів клітин на мишу) ортотопічно ін'єктували у жирову подушку (Таї рад) правої молочної залози у групах самок безтимусних мишей лінії ВаІр/с. Коли об'єм пухлин досягав 100-200 мм3, мишей випадковим чином розподіляли по групах з 10 особин, та починали лікування. Мишей лікували у такий спосіб: група 1 одержувала носій щодоби, група 2 одержувала 5 мг/кг паклітакселу в/в кожні 4 доби, група З одержувала 5 мг/кг паклітакселу в/в кожні 4 доби та 30 мг/кг СОКТ125134 п/о щодоби. Об'єми пухлин вимірювали З рази на тиждень за 2 розмірами із застосуванням штангенциркуля, та об'єм, виражений у ммуУ, обчислювали із застосуванням формули М-0,5ахр2, де а та р являють собою довгий та короткий діаметри пухлини, відповідно. Введення доз продовжували протягом 28 діб, але будь- яку мишу у поганому стані або з пухлиною, що перевищувала 3000 мм", виводили з дослідження. Для порівняння між двома групами застосовували критерій Стьюдента для незалежних вибірок; для порівняння між трьома або більше групами виконували однофакторний дисперсійний аналіз (опе-ау АМОМА) з наступними процедурами множинного порівняння. р- значення «0,05 вважалося статистично значимим. Ефект СОМКТ125134 у комбінації з паклітакселем на моделі ксенотрансплантату тричі негативного раку молочної залози (ТМВС) у мишей представлено на фігурі 2. Дані являють собою середнє значення ї ЗЕМ. Введення паклітакселу у дозі 5 мг/кг у зазначеній моделі було неефективним, р-значення було незначущим (М5) у порівнянні з мишами, яким вводили носій. Комбінація паклітакселу та
СОКТ125134 забезпечувала значне інгібування росту пухлини у порівнянні з мишами, яким вводили носій (р«е0,05), або у порівнянні із застосуванням одного тільки паклітакселу (р«е0,05).
Приклад 3. Обробка експлантатів раку яєчників за допомогою СОКТ125134 у комбінації з гемцитабіном/карбоплатином
Ефект СОмТ125134 у комбінації з гемцитабіном/карбоплатіном на моделі ксенотрансплантату раку яєчників у мишей представлено на фігурі 3, де наведені результати для груп з 10 мишей на групу. СОКТ125134 вводили внутрішньочеревинно (в/ч) на 43, 44, 50 та
Зо 51 добу, та гемцитабін/карбоплатин вводили в/ч на 44 та 51 добу. Дані являють собою середні значення. Клітини 5К-ОМ-3 (5 мільйонів клітин на мишу) ін'єктгували у правий бік самок безтимусних мишей лінії ВаЇБ/с. Коли об'єм пухлин досягав 200 мм3, мишей випадковим чином розподіляли по групах з 10 особин, та починали лікування. Мишей лікували у такий спосіб: група 1 одержувала носій на 1, 2, 8 та 9 добу введення доз, група 2 одержувала гемцитабін (80 мг/кг в/ч) та карбоплатин (15 мг/кг в/ч) на 2 та 9 добу введення доз, та група З одержувала гемцитабін/карбоплатин у тому ж режимі, що і група 2, - СОКТ125134 (20 мг/кг в/ч) на 1, 2, 8 та 9 добу введення доз. Об'єми пухлин вимірювали 3 рази на тиждень, та об'єми пухлин обчислювали, як докладно описано вище. Будь-яку мишу у поганому стані або з пухлиною, що перевищувала 2000 мм, виводили з дослідження. Результати аналізували, як зазначено у прикладі 2 вище. Введення гемцитабіну/карбоплатину у зазначених дозах у моделі ЗК-ОМ-3 було неефективним (р-М5 у порівнянні з мишами, яким вводили носій). Комбінація гемцитабіну/карбоплатину з СОКТ125134 забезпечувала значне інгібування росту пухлини у порівнянні з носієм (р«е0,001) та у порівнянні з карбоплатином/гемцитабіном (р«ео0,01).
Приклад 4. Обробка експлантатів раку передміхурової залози за допомогою СОКТ125134 у кастрованих мишей
Ефект СОКТ125134 у комбінації з кастрацією на моделі ксенотрансплантату кастраційно- резистентного раку передміхурової залози (СКРС) у мишей представлено на фігурі 4. Клітини 22Ем1 (10 мільйонів клітин на мишу) ін'єктували у правий бік самців безтимусних мишей лінії
Ва!р/с. Коли об'єм пухлин досягав 100-200 мм3, мишей випадковим чином розподіляли по групах 3 10 особин, а потім мишей у 2-х групах з 3-х кастрували. Лікування починали на наступну добу після кастрації та проводили у такий спосіб: група 1 (не кастрована) одержувала носій, група 2 (кастрована) одержувала носій, та група З (кастрована) одержувала 30 мг/кг СОКТ125134 перорально (п/о) щодоби протягом 21 доби. Об'єми пухлин вимірювали З рази на тиждень, як описано раніше. Будь-яку мишу у поганому стані або з пухлиною, що перевищувала 3000 мм3, виводили з дослідження. Результати аналізували, як зазначено у прикладі 2 вище. Дані являють собою середнє значення - 5ЕМ. Миші, які були кастровані, демонстрували зниження росту пухлини у порівнянні з мишами, які не були кастровані (р«0,0001). Введення СОКТ125134 кастрованим мишам також інгібувало ріст пухлини у порівнянні з мишами, які не були кастровані (р«0,0001). Комбінація кастрації та СОКТ125134 була більш ефективною, ніж одна тільки кастрація (р«е0,05).
Приклад 5. Лікування пацієнта з раком шийки матки із застосуванням СМГР та хіміотерапевтичного агенту
Пацієнтка 68 років скаржилася на біль у верхній частині живота. Вона мала втрату апетиту, нудоту та напади блювоти, а також значну втрату маси. Сканування за допомогою КТ показало, що існувала підозра на пухлину у шийці матки. За допомогою гістологічного аналізу було підтверджено, що передбачувана пухлина являла собою ракову пухлину. Пацієнтку лікували із застосуванням СОКТ125134 у дозі 200 мг один раз на добу протягом восьми тижнів у комбінації із внутрішньовенною інфузією наб-паклітакселу у дозі 80 мг на квадратний метр площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин на 1, 8 та 15 добу кожного 28- добового циклу. Пухлинне навантаження контролювали із застосуванням посиленої МРТ перед, у процесі та після лікування. Візуалізація свідчила про те, що розмір пухлини зменшувався, та зазначене зменшення склало більше 5095 наприкінці періоду лікування.

Claims (6)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування суб'єкта, що має ракову пухлину шийки матки, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості хіміотерапевтичного агента та ефективної кількості нестероїдного селективного модулятора глюкокортикоїдного рецептора (СМГР), вибраного з конденсованої сполуки азадекалінгетероарилкетону, що має формулу: Фі ЕзС й: о Б 7 СС М му Е з та конденсованої сполуки октагідроазадекаліну, що має формулу: Її во оо , хі М і М х. М М 7 М А
Е .
2. Спосіб за п. 1, у якому лікування знижує пухлинне навантаження ракової пухлини шийки матки.
З. Спосіб за п. 1, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з таксанів, алкілуючих агентів, інгібіторів топоїзомерази, агентів, які викликають стрес ендоплазматичного ретикулума, антиметаболітів, інгібіторів мітозу та їх комбінацій.
4. Спосіб за п. 3, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою таксан.
5. Спосіб за п. 3, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з наб-паклітакселу, 5-фторурацилу (5-ЕО), гемцитабіну, цисплатину та капецитабіну.
6. Спосіб за п. 1, у якому зазначені хіміотерапевтичний агент та СМГР вводять одночасно або послідовно у будь-якому порядку протягом усього лікування або різних його періодів. У мо п нчтТчтТтТтТтТтнпжчттптчтчнинннннмннмннмннмнмнмнмнмнмнмнннммнммммм ж ' -а- Група І: Носій паювтаксену в носі СОКТІСУТ ЛЯ ! - іжее Група 2: Паклітажсея 7,5 міже х реє І рутнь З: Зфаклітажеен 7,5 міике З СОКТІ 35134 30 меле і ла є о - Б . ї М і леюею Група Я: Наклікаксоя 15 мкг і Е 5 ЗО зе Група 5: Наклінковх 15 мк СОКТІ25134 30 може т БЕ: ші м я Ще і і по р: і - 1: і і В Фо Р: ! і чо Я: - і і : : 1 Н -і м р: і їі лк Р: | - НЕ ом РЕ: Я Її: о їз ї ї хх що і: о ж Ба : у « Ка 5 чо 7 Та ухили лиюхх А ще Х залами с хх х - кю й т я ШЕ ї і І й: КО а З. т зи і я БІ і - б у р рф т Ди фун дання 5 т 15 що ща о 35 40 а що 55
Фіг. 1 яко ІТ яв Група 1 Чесій ї 18щО - зе руна 2 Паклітаксол 5 мг/кг в - 505 і ес ррупа З СОВБІТІ25134 ЗО зику іакліакова 5 мкг а ок Я Я Кк ва 140 Я Як т : КОКО шо 0 - , зо Кк Ге ї ес в го і це й щу й «Ж вав со Ти 12 Я - ди 5 - ай : 4 «ж жи ще шк сей я В 23 і др В фер р Ж р р Ку рату 4 Ні 1о 73 КЕ та 2 Же 28 зі 4 37 за Днів вісля інокуляції пухлини
Фіг. 2 Зо
00. си я р руна 1 Носій Зоо 7 Група З Гемнитабін/ караонлатин и? й ов 4 сеї ржна З СОВКТПІВ1Залемнитанвкарбоплатняв й Я 7 ВВ Б дян 7 ще Б, З дон ВИ Ши ш ад НК нт і 7 А ши " А зоре В ден т зва НУ Дрнннтуюнтнн урну ренннрнн 4 6 «в щі 53 З ЕеЯ 5 День
Фіг. З Кене . ск руна ЇЇ Носій «Ще Труна 2 І рука кастраціюнасія та труна З руна кастраційС ОК ТІ25134 ЗВ зилке ї
Я. тоди за х і. дон ї най ит Е й Ей ко обо х - Ку для ЗУ сення у М ще дних "ХХ дик Й декввВК . сли фр дже ти ЩИХ 5 З 35 15 18 а ща а КЗ Двів післи інокуляції нужлии
Фіг. 4
UAA201909792A 2017-03-31 2018-03-30 Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки UA127409C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762480226P 2017-03-31 2017-03-31
PCT/US2018/025547 WO2018183947A1 (en) 2017-03-31 2018-03-30 Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127409C2 true UA127409C2 (uk) 2023-08-16

Family

ID=63671917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909792A UA127409C2 (uk) 2017-03-31 2018-03-30 Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки

Country Status (15)

Country Link
US (5) US10413540B2 (uk)
EP (1) EP3600282A4 (uk)
JP (2) JP7563882B2 (uk)
KR (1) KR102342620B1 (uk)
CN (1) CN110520121B (uk)
AU (1) AU2018244928B2 (uk)
CA (1) CA3055076C (uk)
IL (1) IL269725B (uk)
MX (1) MX2019011543A (uk)
PH (1) PH12019502259A1 (uk)
RU (1) RU2019129299A (uk)
SG (1) SG11201908790PA (uk)
UA (1) UA127409C2 (uk)
WO (1) WO2018183947A1 (uk)
ZA (1) ZA201905736B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US10413540B2 (en) 2017-03-31 2019-09-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer
CN111202849B (zh) * 2018-11-02 2022-06-03 四川大学 一种白蛋白结合型亚硝基脲类抗肿瘤药物制剂及其制备方法
US11389432B2 (en) 2018-12-19 2022-07-19 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
NZ776354A (en) 2018-12-19 2023-03-31 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
EP3914249B1 (en) 2019-01-22 2024-05-01 Akribes Biomedical GmbH Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing
CN113490496A (zh) 2019-02-22 2021-10-08 科赛普特治疗学股份有限公司 一种杂芳基-酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰的治疗用途
CN114650820A (zh) * 2019-10-16 2022-06-21 科赛普特治疗学股份有限公司 通过选择性糖皮质激素受体拮抗剂使癌症患者的中性粒细胞对淋巴细胞比例正常化的方法
CA3166901A1 (en) * 2020-02-10 2021-08-19 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of stimulating an anti-tumor response using a selective glucocorticoid receptor modulator
KR20230017821A (ko) 2020-05-27 2023-02-06 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트 및 cyp2c8 기질의 병용 투여
WO2021242916A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Corcept Therapeutics Incorporated Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and cyp2c9 substrates
KR20230017829A (ko) * 2020-05-27 2023-02-06 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트 및 cyp2c8과 cyp3a4의 이중 기질인 파클리탁셀의 병용 투여
US20240091385A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-21 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of assessing selective glucocorticoid receptor modulation and of identifying and treating patients likely to benefit from glucocorticoid receptor modulation

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
US4296206A (en) 1980-04-30 1981-10-20 United States Of America Irreversible anti-glucocorticoids
US4978657A (en) 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2528434B1 (fr) 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2639045B2 (fr) 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
IL72729A (en) 1983-09-26 1988-02-29 Lilly Co Eli Trans(+_)octahydropyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3438994A1 (de) 1984-10-22 1986-04-24 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Antigestagene, glukokortikoide und prostaglandine zur geburtseinleitung oder fuer den schwangerschaftsabbruch
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ214998A (en) 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
DE3506785A1 (de) 1985-02-22 1986-08-28 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5380841A (en) 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Pyridinylpiperazinyl steroids
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0254341B1 (en) 1986-07-23 1990-01-03 Akzo N.V. Novel 18-phenyloestrane derivatives
DE3625315A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4861763A (en) 1986-09-17 1989-08-29 Research Triangle Institute 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
US4774236A (en) 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4921638A (en) 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one
DE3708942A1 (de) 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3723788A1 (de) 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2618783B1 (fr) 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2785023B2 (ja) 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
DE3820948A1 (de) 1988-06-16 1989-12-21 Schering Ag 10ss, 11ss-ueberbrueckte steroide
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5348729A (en) 1988-11-30 1994-09-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Evaluative means for detecting inflammatory reactivity
GB8828669D0 (en) 1988-12-08 1989-01-11 Lilly Industries Ltd Organic compounds
DD289541A5 (de) 1989-08-04 1991-05-02 ��@�K@�������������@�K@��������������@��������k�� Verfahren zur herstellung von 11beta-aryl-16 alpha, 17 alph-cyclohexanoestra-4,9-dienen
US5276023A (en) 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651233B1 (fr) 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
US5173405A (en) 1990-01-23 1992-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of arsenite to reversibly block steroid binding to glucocorticoid receptors in the presence of other steroid receptors
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
DE4042004A1 (de) 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5215916A (en) 1991-06-19 1993-06-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Super glucocorticoid receptors: receptors with increased affinity and specificity for glucocorticoid steriods
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
JPH09505030A (ja) 1993-08-06 1997-05-20 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ ヒドロイソキノリン誘導体
US6051573A (en) 1994-06-28 2000-04-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with non-steroidal glucocorticoid antagonists
DE69533180T2 (de) 1994-12-22 2005-07-14 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego Steroidrezeptor-Modulator Verbindungen und Methoden
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO1998027986A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
CA2683097A1 (en) 1998-03-10 1999-09-16 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0010683D0 (en) 2000-05-03 2000-06-28 Univ Bristol Cancer therapy
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
IL180679A0 (en) 2000-10-27 2009-02-11 Pfizer Prod Inc Process for the preparation of non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
US20020115613A1 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Kumar M. Vijay Treatment of prostate cancer
WO2003015692A2 (en) 2001-07-17 2003-02-27 Smithkline Beecham Corporation Crystallized glucocorticoid receptor ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
NZ530724A (en) 2001-07-23 2005-09-30 Corcept Therapeutics Inc Methods for preventing antipsychotic-induced weight gain
EP1467730A4 (en) 2002-01-22 2010-03-10 Univ California Non-steroid ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
EP1534299A4 (en) 2002-07-02 2007-04-11 Corcept Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING PSYCHOSIS IN CONNECTION WITH INTERFERON-ALPHA THERAPY
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CA2536775A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Wyeth Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same
KR101135885B1 (ko) 2004-01-09 2012-04-16 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제
EP1723174A1 (en) 2004-02-26 2006-11-22 The Government of the U.S.A., as repr. by the Secretary, Dept. of Health & Human Services, the Nat. Inst. of Health A novel modulator of glucocorticoid receptor activities
DK1735308T3 (da) 2004-03-09 2009-01-19 Corcept Therapeutics Inc Kondenserede azadecalinringe som glucocorticoidreceptormodulatorer
KR101210730B1 (ko) 2004-07-02 2012-12-10 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 변형된 피리미딘 글루코코티코이드 수용체 조절제
PL2757099T3 (pl) 2005-05-12 2018-02-28 Abbvie Bahamas Limited Promotory apoptozy
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US7640389B2 (en) 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
EP1932843A1 (en) 2006-12-14 2008-06-18 sanofi-aventis Sulfonyl-phenyl-2H-(1,2,4) oxadiazole-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2009064738A2 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20120022121A1 (en) 2007-11-29 2012-01-26 Dalton James T Indoles, derivatives and analogs thereof and uses therefor
US20090156672A1 (en) 2007-12-17 2009-06-18 Northwestern University Substituted Phenyl Aziridine Precursor Analogs as Modulators of Steroid Receptor Activities
WO2009155481A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20100135956A1 (en) 2008-11-21 2010-06-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of progesterone receptor and/or glucocorticoid receptor
CA2761255C (en) 2009-05-12 2017-05-09 Corcept Therapeutics, Inc. Solid forms and process for preparing (r)-4a-ethoxymethyl-1-(4-fluoro-phenyl)-6-(4-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-1h,1,2,6-triaza-cyclopenta[b]naphthalene
US8710035B2 (en) 2010-03-24 2014-04-29 The University Of Chicago Methods and compositions related to glucocorticoid receptor antagonists and breast cancer
KR20130106378A (ko) 2010-08-27 2013-09-27 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 피리딜-아민 융합된 아자데칼린 조절제
US8318726B2 (en) * 2010-12-06 2012-11-27 Council Of Scientific & Industrial Research Benzylidineanthracenone linked pyrrolobenzodiazepine hybrids useful as anticancer agents and process for the preparation thereof
US9314473B2 (en) 2011-02-03 2016-04-19 Pop Test Oncology Limited Liability Company System and method for diagnosis and treatment
JP5804395B2 (ja) 2011-02-03 2015-11-04 ポップ テスト オンコロジー エルエルシー 診断と治療のためのシステムおよび方法
JP6039587B2 (ja) 2011-03-18 2016-12-07 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイドレセプター調節因子
WO2013039916A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions for and methods of treatment and enhanced detection of non-pituitary tumors
MX370976B (es) 2011-11-11 2020-01-10 Gilead Apollo Llc Inhibidores de acetil coa carboxilasa (acc) y usos de los mismos.
EP2817019A4 (en) 2012-02-24 2016-04-06 Univ Chicago METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH GLUCOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONISM AND PROSTATE CANCER
WO2013130420A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Corcept Therapeutics, Inc. Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators
DK3590517T3 (da) 2012-05-25 2021-05-03 Corcept Therapeutics Inc Heteroaryl-ketonkondenserede azadecalin som modulatorer af glucocorticoidreceptorer
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
JP6516743B2 (ja) 2013-11-25 2019-05-22 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド オクタヒドロ縮合アザデカリン糖質コルチコイドレセプター調節因子
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
IL284291B1 (en) 2014-12-19 2024-10-01 Lundbeck Seattle Biopharmaceuticals Inc Human anti-ACTH antibodies and their use
US20180064679A1 (en) * 2015-03-05 2018-03-08 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of glucocorticoid receptor
WO2017023694A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Pop Test Oncology Llc Pharmaceutical compositions and methods
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
US10980797B2 (en) * 2016-03-01 2021-04-20 Corcept Therapeutics Incorporated Use of glucocorticoid receptor modulators to potentiate checkpoint inhibitors
US9943505B2 (en) 2016-09-09 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer
US10413540B2 (en) 2017-03-31 2019-09-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US20180280378A1 (en) 2018-10-04
WO2018183947A1 (en) 2018-10-04
US11660295B2 (en) 2023-05-30
US20200147073A1 (en) 2020-05-14
KR20190126442A (ko) 2019-11-11
EP3600282A1 (en) 2020-02-05
US20210085670A1 (en) 2021-03-25
RU2019129299A3 (uk) 2021-04-30
MX2019011543A (es) 2019-12-16
JP7563882B2 (ja) 2024-10-08
CN110520121A (zh) 2019-11-29
US10413540B2 (en) 2019-09-17
AU2018244928A1 (en) 2019-09-19
JP2020515563A (ja) 2020-05-28
PH12019502259A1 (en) 2020-07-13
US20230355610A1 (en) 2023-11-09
US10898478B2 (en) 2021-01-26
EP3600282A4 (en) 2020-08-19
CA3055076A1 (en) 2018-10-04
US10568880B2 (en) 2020-02-25
SG11201908790PA (en) 2019-10-30
JP2022084888A (ja) 2022-06-07
CN110520121B (zh) 2023-07-04
IL269725B (en) 2020-07-30
ZA201905736B (en) 2022-10-26
AU2018244928B2 (en) 2023-10-19
IL269725A (en) 2019-11-28
CA3055076C (en) 2022-02-22
US20190076424A1 (en) 2019-03-14
KR102342620B1 (ko) 2021-12-22
RU2019129299A (ru) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127409C2 (uk) Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки
AU2017323636B2 (en) Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer
US11793810B2 (en) Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators