CN113490496A - 一种杂芳基-酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰的治疗用途 - Google Patents

一种杂芳基-酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰的治疗用途 Download PDF

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Abstract

公开了用于诊断怀疑患有病症的患者，和用于治疗患有病症的患者的方法和组合物，病症例如高皮质醇血症、代谢综合征、糖尿病前期、糖尿病、库欣综合征、库欣病、继发于高皮质醇血症的高血糖症、肝病、心脏疾病、高血压、凝血功能障碍、癌症、心理障碍、体重增加、葡萄糖控制障碍、骨骼疾病(例如，骨质疏松)、性腺功能减退症、假肢端肥大、垂体肿瘤、功能性皮质醇增多症、ACTH分泌肿瘤、外周神经病、血脂异常以及其他病症。本方法和组合物包括给予杂芳基‑酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂(GRM)。优选的杂芳基‑酮稠合氮杂萘烷GRM是瑞拉可兰((R)‑(1‑(4‑氟苯基)‑6‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)磺酰基)‑4,4a,5,6,7,8‑六氢‑1H‑吡唑并[3,4‑g]异喹啉‑4a‑基)(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲酮。在一些情况下，口服给予所述GRM(例如，瑞拉可兰)。在一些情况下，在没有食物的情况下口服给予所述GRM(例如，瑞拉可兰)。

Description

一种杂芳基-酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可 兰的治疗用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求2019年2月22日提交的美国临时专利申请序列号62/809,327；2019年3月6日提交的美国临时专利申请序列号62/814,441；和2019年4月12日提交的美国临时专利申请序列号62/833,517的优先权和利益，以上所有申请的全部内容通过引用全文纳入本文。
背景
皮质醇是糖皮质激素(GC)，其与糖皮质激素受体结合。皮质醇通过结合II型糖皮质激素受体(GR)发挥作用，该受体也被称为皮质醇受体，是一种特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物例如地塞米松的胞内受体(参见，例如，Turner和Muller,J.Mol.Endocrinol.35(2):283-292(2005))。术语GR包括GR的异构体、重组GR和突变GR。另一种糖皮质激素受体，I型GR，也被称为“盐皮质激素受体(MR)”，介导醛固酮的反应。
皮质醇在肾上腺中产生；过量的皮质醇可能是由肾上腺异常(例如，肾上腺肿瘤)引起的。皮质醇过量可能是由垂体释放的过量促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺产生过量皮质醇所致。皮质醇过量可称为“高皮质醇血症”或“皮质醇增多症”。患有高皮质醇血症的患者通常也表现出过多的血糖(高血糖症)，可能患有低钾症(低钾血症)、高血压、心脏病或其他疾病。皮质醇过量(导致II型GR过度激活)是库欣综合征的特征并导致库欣综合征，是一种由高水平皮质醇引起的慢性衰弱性疾病，其特征是高血糖、高血压、心律紊乱、体重增加(包括颈部或背部特征性的“凸块”)、多毛、抑郁和其他症状。
当垂体ACTH释放过量导致皮质醇过量时，这种疾病被称为“库欣病”。这种垂体ACTH释放过量通常是由垂体肿瘤引起的。库欣病的一线治疗包括手术切除垂体瘤；然而，在许多情况下，并非所有的肿瘤都能被切除(例如，如果肿瘤已经侵入蝶鞍外的颅骨区域，或者已经侵入骨骼，或由于其他原因)，或者它可能会重新长出，或者可能已经转移(非垂体(异位)肿瘤比垂体肿瘤更常见)。在某些情况下，会在手术后进行放射治疗。常用于其他肿瘤的常规化疗可能不适用于垂体瘤，或者可能不适合患有垂体瘤的患者。通常施用药物治疗以减少皮质醇的产生或阻断皮质醇的作用(例如，米非司酮(开处方为
Figure BDA0003221726480000021
))，特别是当手术后症状持续时。放疗和标准化疗可能会产生严重的副作用，这可能使它们不适合库欣患者。因此，需要对引起库欣病的垂体瘤进行药物(即非手术)治疗，改进的治疗方法将是有帮助的。
患有其他疾病的患者也可能表现出皮质醇过量，而皮质醇过量可能是此类疾病的原因。例如，患有精神病性重度抑郁症的患者通常表现出皮质醇过量。然而，仍然缺乏有效降低皮质醇的影响，特别是降低皮质醇过量的影响的方法和组合物。
发明内容
本文公开的是治疗与皮质醇过量(高皮质醇血症或皮质醇增多症)有关或由其引起的各种失调和疾病的新方法，以及治疗可通过减少皮质醇的影响或作用来治疗或缓解症状的各种失调和疾病的新方法。这类疾病可能包括但不限于库欣综合征、库欣病、继发于高皮质醇血症的高血糖症、肝脏疾病(如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)、心脏疾病(包括，如延长Q-T间期或其他心律紊乱)、高血压、高凝血症、癌症、骨骼疾病、凝血障碍、心理障碍、体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)、代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病、骨质疏松症、性腺功能减退症、假肢端肥大、垂体肿瘤、功能性皮质醇增多症、ACTH分泌肿瘤、外周神经病、血脂异常以及其他疾病和病症。皮质醇过量也可在例如代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病患者中发现；或也可在例如肝脏疾病患者中发现，例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝脏疾病、肝纤维化和其他肝脏疾病。方法可包括免疫疗法治疗。减少皮质醇过量的影响可以改善患有皮质醇过量或其影响的患者的生活质量减少皮质醇过量的影响可以改善患有皮质醇过量或其影响的患者的心理状态。
方法包括向对象给予有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)以减少这种皮质醇过量的影响，在实施方式中，将有效量的GRM和另一种治疗(例如另一种药物组合物、或手术、或放疗、或心理疗法、或其他治疗)一起给予对象。在实施方式中，GRM是非甾体类GRM。在实施方式中，GRM是非甾体类选择性GRM。在实施方式中，GRM是非甾体类杂芳基-酮稠合氮杂萘烷选择性GRM化合物或非甾体类八氢稠合氮杂萘烷选择性GRM化合物。在优选实施方式中，GRM是非甾体类杂芳基-酮稠合氮杂萘烷选择性GRM化合物，其化学名称为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，术语“瑞拉可兰(relacorilant)”，具有式
Figure BDA0003221726480000031
在实施方式中，本文公开的方法包括向需要此治疗的患者给药GRM，例如所述杂芳基-酮稠合氮杂萘烷GRM瑞拉可兰，以治疗病症，病症选自：库欣综合征；库欣病；继发于高皮质醇血症的高血糖症；代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病；肝病(例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)；心脏疾病(包括，例如Q-T间期延长或其他心律紊乱，伴有或不伴有左心室肥厚(LVH))；高血压；癌症；心理障碍(如抑郁症，如精神病性重度抑郁症)；体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)，以及其他疾病和病症。GRM，例如瑞拉可兰，可作为单一疗法向患者给药；以及，在实施方式中，GRM，例如瑞拉可兰，可与其他治疗一起给予患者。该GRM可以在另一种治疗的之前、或之后、或与之一起、或它们的任意组合给药。此外，本文公开的方法包括向需要诊断的患者给予GRM，例如瑞拉可兰，以诊断病症，例如，库欣病。
在一些情况下，口服给予所述GRM(例如，瑞拉可兰)。在一些实施方式中，GRM与食物一起给药。在一些实施方式中，向正在禁食的患者给药GRM。在一些情况下，GRM(例如，瑞拉可兰)与至少一种药剂一起给药。在一些情况下，对象或患者已被给予至少一种其他药剂之后，对其给药GRM(例如，瑞拉可兰)。在一些情况下，对象或患者被给予至少一种其他药剂之前，对其给药GRM(例如，瑞拉可兰)。在一些情况下，在对象或患者接受手术之后，对其给药GRM(例如，瑞拉可兰)。在一些情况下，在对象或患者接受手术之前，对其给药GRM(例如，瑞拉可兰)。
附图简要说明
图1在HbA1c、2小时oGTT或抗糖尿病药物的使用方面实现有临床意义的减少的患者。
图2在高血压上实现具有临床意义的改善的患者。
图3瑞拉可兰对凝血的影响：患有库欣综合征的患者具有发生血栓事件的高风险；库欣综合征患者接受瑞拉可兰治疗后，凝血因子得到改善。这一结果表明瑞拉可兰可能有助于改善处于发生血栓事件高风险的库欣综合征患者的术前凝血控制(在库欣综合征手术前)。
具体实施方式
引言
本文公开的方法可用于治疗患有病症的患者，通过给药有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，例如选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)，其优选实施方式为瑞拉可兰(其也可称为“RELA”)。在实施方式中，本文公开的方法包括向需要此治疗的患者给药GRM，例如瑞拉可兰，以治疗病症，病症选自：库欣综合征；库欣病；继发于高皮质醇血症的高血糖症；代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病；肝病(例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)；心脏疾病(包括，例如Q-T间期延长或其他心律紊乱，伴有或不伴有左心室肥厚(LVH))；高血压；高凝血症；癌症；心理障碍(如抑郁症，如精神病性重度抑郁症)；体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)；骨骼疾病；血液疾病，如凝血障碍；骨质疏松症、性腺功能减退症、假肢端肥大、垂体肿瘤、功能性皮质醇增多症、ACTH分泌肿瘤、外周神经病、血脂异常；以及其他疾病和病症。GRM或SGRM，例如瑞拉可兰，可以与免疫治疗剂一起给药，例如检查点抑制剂或其他药剂。本文公开的方法可用于治疗患有由表1所公开的结果中指示的任何病症的患者。本文公开的方法可用于使患者体内由表1所公开的结果中指示的任何诊断结果正常化。
包括给药GRM，例如瑞拉可兰的本文公开的方法可用于诊断怀疑患有病症的患者，病症选自：库欣综合征；库欣病；继发于高皮质醇血症的高血糖症；代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病；肝病(例如脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)；心脏疾病(包括，例如Q-T间期延长或其他心律紊乱，伴有或不伴有左心室肥厚(LVH))；高血压；高凝血症；癌症；心理障碍(如抑郁症，如精神病性重度抑郁症)；体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)；骨骼疾病；血液疾病；以及其他疾病和病症。包括给药GRM，例如，瑞拉可兰的本文所述的方法可用于改善患者的生活质量。包括给药GRM，例如瑞拉可兰的本文公开的方法可用于诊断怀疑患有由表1所公开的结果所指示的任何病症的患者。
GRM或SGRM，例如瑞拉可兰，可作为单一疗法向患者给药；以及，在实施方式中，GRM，例如瑞拉可兰，可与其他治疗一起给予患者。该GRM可以在另一种治疗的之前、或之后、或与之一起、或它们的任意组合给药。此外，本文公开的方法包括向需要诊断的患者给予GRM，例如瑞拉可兰，以诊断病症，例如，库欣病。
在实施方式中，GRM是非甾体类GRM。
在一些情况下，GRM(例如，SGRM)是非甾体类化合物，其包括杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构。在一些情况下，所述杂芳基酮稠合氮杂萘烷化合物具有如下通式：
其中，R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选被1至4个各独立地选自R1a的基团取代，所述杂原子各独立地选自：N、O和S；各R1a独立地选自：氢，C1-6烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，CN，N-氧化物，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基；环J选自：环烷基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各独立地选自：N、O和S；各R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、CN、OH、NR2aR2b、C(O)R2a、C(O)OR2a、C(O)NR2aR2b、SR2a、S(O)R2a、S(O)2R2a、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R2c基团取代；或者，与同一碳相连的两个R2基团组合形成氧代基(＝O)；或者，两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环可任选被1至3个R2d基团取代；R2a和R2b各自独立地选自：氢和C1-6烷基；各R2c各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN和NR2aR2b；各R2d各自独立地选自：氢和C1-6烷基，或者，与同一个环原子相连的两个R2d基团形成(＝O)；R3选自：苯基和吡啶基，各自任选被1至4个R3a基团取代；各R3a独立地选自：氢、卤素和C1-6卤代烷基；下标n是0至3的整数；或其盐及异构体。此类化合物，包括瑞拉可兰，公开于例如第8,559,784号美国专利，其全部内容通过引用全文纳入本文。有关此类化合物的用途和讨论进一步公开于例如美国专利9,273,047；美国专利9,943,505；美国专利9,707,223；美国专利9,956,216；美国专利10,117,852；和美国专利10,151,763，这些专利的全部内容通过引用全文纳入本文。
在优选实施方式中，GRM是非甾体类杂芳基-酮稠合氮杂萘烷GRM化合物，其化学名称为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，术语“瑞拉可兰”，具有式
Figure BDA0003221726480000071
在实施方式中，所述GRM是非甾体类杂芳基-酮稠合氮杂萘烷GRM化合物，是指化学名称为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮的化合物，术语“CORT122928”，具有式
Figure BDA0003221726480000072
在实施方式中，所述GRM是非甾体类杂芳基-酮稠合氮杂萘烷GRM化合物，其化学名称为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，术语“CORT113176”，具有式
Figure BDA0003221726480000073
在一些情况下，GRM(例如，SGRM)是非甾体类化合物，其包括八氢稠合氮杂萘烷结构。包括八氢稠合氮杂萘烷结构的示例性GRM包括U.S.10,047,082中描述的那些，可以按照其中的描述进行制备，该美国专利的公开内容全部纳入本文。这种示例性GRM可以是SGRM。在一些情况下，所述八氢稠合氮杂萘烷化合物具有如下通式：
Figure BDA0003221726480000081
其中
R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立选自R1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；
各R1a独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C3-8环烷基；
环J选自下组：芳基环和杂芳基环，其各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；
各R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基和具有1至3个杂原子的C3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
或者，相邻环原子上的两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环任选地被1-3个R2c基团取代；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自：氢和C1-6烷基；
各R3a独立地是卤素；且
下标n是0至3的整数；
或其盐及异构体。
在实施方式中，所述八氢稠合氮杂萘烷化合物具有如下通式：
其中R1选自吡啶和噻唑，任选地被1-4个各自独立地选自R1a的基团取代；R1a各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C3-8环烷基；环J选自苯基、吡啶、吡唑和三唑；R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基和-CN；R3a为F；下标n是从0到3的整数；或其盐及异构体。
在实施方式中，GRM是非甾体类八氢稠合氮杂萘烷GRM化合物，其化学名称为((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，术语“CORT125281”，具有式
Figure BDA0003221726480000091
在实施方式中，GRM是非甾体类八氢稠合氮杂萘烷GRM化合物，其化学名称为((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，术语“CORT125329”，具有式
Figure BDA0003221726480000092
定义
如本文所用，术语“对象”或“患者”指人类或非人类生物体。因此，本文所述的方法和组合物适用于人类和动物疾病。在某些实施方式中，对象是“患者”，即正在接受疾病或病症的医疗护理的活人。这包括没有明确疾病的人，他们正在接受病理迹象的调查。优选有库欣综合征的现有诊断的对象，这是可以由本发明的组合物和方法治疗的疾病的例子。
引起不适、痛苦或疾病的疾病、紊乱、异常、不良事件或状况可称为“病状”。与疾病或紊乱相关的病状，例如，高皮质醇血症、库欣综合征、库欣病等，可称为“合并症”。
本文所用的首字母缩写包括：
ACTH 促肾上腺皮质激素
proACTH ACTH的原蛋白
POMC 前阿黑皮素
aPTT 活化部分促凝血酶原激酶时间
ALT 丙氨酸转氨酶(或“血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶”(SGPT))
AST 天冬氨酸转氨酶(或“血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶”(SGOT))
AUC 浓度-时间曲线下的面积
AUC0–24h 24小时内浓度-时间曲线下的面积
AUC葡萄糖 葡萄糖浓度-时间曲线下的面积
AUC胰岛素 葡萄糖浓度-时间曲线下的面积
BDI 贝克抑郁症量表是一个有21个问题的自我报告量表，用于测量抑郁症。BDI-II总分是贝克抑郁症量表II的总分。
库欣QOL评分 库欣生活质量评分。一份评估库欣综合征患者健康相关的生活质量的患者问卷
ECG 心电图
HOMA-IR 稳态模型评估(HOMA)胰岛素抵抗(IR)
IR 胰岛素抵抗
HbA1c 糖化血红蛋白
IGT 糖耐量受损(可通过oGTT诊断)
mITT 改良意向性治疗
mPP 改良方案群体
NTx 1型胶原的N-端肽
oGTT 口服葡萄糖耐量试验
PR间期 从P波起点到R(QRS波群的峰)的时间
QRS持续时间 从Q波起点到S波回到基线的时间
QT间期 从QRS波群起点到T波回到基线的时间
QTcB间期 校正后的QT间期(Bazett校正)
RR间期 两个R波(QRS波群的峰)之间的时间
UFC 尿游离皮质醇
尿NTx 尿-N-端肽交联物
如本文所用，术语"促肾上腺皮质激素"(ACTH)是指由垂体前叶腺产生的肽类激素，它刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素，帮助细胞合成葡萄糖、分解蛋白质、调动游离脂肪酸和抑制过敏反应中的炎症。一种这类糖皮质激素是皮质醇，其调节碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗量”指药剂有效治疗、消除或减缓被治疗疾病的至少一种症状的量。一些情形中，“治疗有效量”或“有效量”可指能够显示可检测的治疗或抑制作用的功能性物质或药物组合物的量。所述效果可通过本领域已知的任何试验方法检测。有效量可以是有效减少皮质醇过量、或高血糖、或高血压、或肝脏脂肪或纤维化、或抑郁症的症状的量，或带来其他与患者改善有关的所需有益临床结果的量。
如本文所用，术语“给予”、“给药”、“给予的”或“被给予”指向对象或患者提供化合物或组合物(例如，本文所述那些)。如本文所用，术语“禁食”是指对象或患者至少一小时、或至少两小时、或至少三小时、或至少四小时或更长时间没有进食。在优选实施方式中，禁食的对象或患者至少四个小时没有进食。当向禁食的对象或患者给予药物组合物时，该药物组合物是在没有食物的情况下给予的，且所述对象或患者在给药后至少一小时不进食。
如本文所用，术语“高皮质醇血症”和“皮质醇增多症”可以互换，指的是皮质醇过量。患有高皮质醇血症的患者患有库欣综合征，并且可能患有由这种皮质醇过量导致的或有关的症状或其他病症。
如本文所用，术语“检查点抑制剂”是指药物，其可以是，例如小分子药物或抗体，其抑制蛋白质或免疫系统细胞减少或阻断T细胞攻击癌细胞的能力的其他方面的作用。检查点抑制剂的靶标可以在T细胞内或T细胞上发现，也可以在癌细胞内或癌细胞上发现。检查点抑制剂的靶标包括蛋白质PD-1、PDL-1、CTLA-4、B7-1、B7-2和其他。检查点抑制剂包括PD-1、PDL-1、CTLA-4、B7-1、B7-2和其他的抗体。例如，抑制PD-1的抗体药物派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)和西米普利单抗(Libtayo)，和抑制PDL-1的抗体药物阿特朱单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)和德瓦鲁单抗(Imfinzi)。
如本文所用，术语“组合治疗”指给予对象至少两种药剂以治疗疾病。这两种药剂可同时给予，或可在整个或部分疗程中以任何顺序依序给予。所述至少两种药剂可按相同或不同给药方案给予。在一些情形中，一种药剂按预定方案给予，而另一种药剂间歇给予。在一些情形中，两种药剂均间歇给予。在一些实施方式中，一种药剂(例如，SGRM)每天给予，而另一种药剂，例如，药剂，每两、三或四天给予。
如本文所用，术语“化合物”用于指具有独特、可鉴定的化学结构的分子部分。分子部分(“化合物”)可以游离物质形式存在，其中它不与其它分子相关联。化合物也可作为较大聚集体的部分存在，其中它与一个或多个其它分子相关联，但仍保留其化学特点。其中具有确定化学结构的分子部分(“化合物”)与溶剂的分子相关联的溶剂合物是此类相关形式的示例。水合物是其中相关联的溶剂为水的溶剂合物。述及“化合物”，指(所述及结构的)分子部分本身，不论其是以游离形式还是缔合形式存在。
如本文所用，术语“药学上可接受的运载体”旨在包括与药物给予相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂都与活性化合物不相容，否则应考虑在组合物中使用这些介质或试剂。补充性活性化合物也可掺入所述组合物。
术语“糖皮质激素”(“GC”)或“糖皮质类固醇”是等同指代与糖皮质激素受体结合的甾类激素。GC的通常特征在于其具有21个碳原子、在环A中的α,β-不饱和酮、连接至环D的α-酮醇基团。它们在C-11、C-17和C-19的氧化程度和羟基化程度上存在差异(Rawn,“膜脂质的生物合成和运输，胆固醇衍生物的形成(Biosynthesis and Transport of MembraneLipids and Formation of Cholesterol Derivatives),”Biochemistry,Daisy等人(编),1989,第567页)。
盐皮质激素受体(MR)，也称为I型糖皮质激素受体(GR I)，被人体内的醛固酮激活。
如本文所用，术语“糖皮质激素受体”(“GR”)指特异性结合至皮质醇和/或皮质醇类似物的胞内受体家族。所述糖皮质激素受体也称为皮质醇受体。该术语包括GR的异构体、重组GR和突变GR。“糖皮质激素受体”(“GR”)指与皮质醇和/或皮质醇类似物(例如地塞米松)特异性结合的II型GR(参见例如，Turner和Muller,J Mol Endocrinol 2005年10月1日，35 283-292)。
“糖皮质激素受体调节剂”(GRM)指调节与GR和激动剂结合相关的任何生物应答的任何化合物。例如，GR激动剂，例如地塞米松，能够增加HepG2细胞(人肝肝细胞癌细胞系；ECACC，英国)中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的活性。因此，本发明的GR调节剂可通过检测化合物调节地塞米松作用的能力来鉴定。可如文献中所述检测TAT活性：A.Ali等,J.Med.Chem.,2004,47,2441-2452。调节剂是EC50(半最大有效浓度)少于10微摩尔的化合物。参见实施例1，如下所述。
如本文所用，术语“选择性糖皮质激素受体调节剂”(SGRM)指调节与GR和激动剂的结合相关联的任何生物反应的任何组合物或化合物。通过“选择性”，药物优先结合至GR而非其它核受体，例如黄体酮受体(PR)、盐皮质激素受体(MR)或雄激素受体(AR)。优选选择性糖皮质激素受体调节剂与GR结合的亲和性是其与所述MR、AR或PR，MR和PR两者，MR和AR两者，AR和PR两者，或者MR、AR和PR的结合的亲和性的10倍(Kd值的1/10)。在一个更优选的实施方式中，选择性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合的亲和性是其与MR、AR或PR，MR和PR，MR和AR，AR和PR，或MR、AR和PR的结合的亲和性的100倍(Kd值的1/100)。在另一实施方式中，选择性糖皮质激素受体调节剂与GR结合的亲和性是其与MR、AR或PR，MR和PR，MR和AR，AR和PR，或MR、AR和PR的结合的亲和性的1000倍(Kd值的1/1000)。
如本文所用，术语“选择性糖皮质激素受体调节剂”和“SGRM”不包括ORG34517，或11-(取代的苯基)-雌-4,9-二烯衍生物，或下式的11-(取代的苯基)-雌-4,9-二烯衍生物：
Figure BDA0003221726480000141
其中A是含有2个杂原子的5-或6-元环的残基，这些杂原子不相互连接且独立地选自O和S，所述环任选地被一个或多个卤素原子取代，或者A是不存在双C--C键的5-或6-元环的残基，含有选自O和S的1个杂原子，该杂原子在带星号的位置与苯基连接，所述环任选地被一个或多个卤素原子取代；Rl是H或I-氧代(1-4C)烷基；R2是H、(1-8C)烷基、卤素或CF3；X选自(H,OH)、O和NOH；断续线代表一个可选的键(参见，例如，美国专利8,658,128的权利要求1)。
本文中所用术语“组合物”旨在涵盖包含特定成分的产品，例如所述化合物，其互变异构形式，其衍生物，其类似物，其立体异构体，其多晶型物，其氘化种类，其药学上可接受的盐，酯，醚，代谢物，异构体混合物，其药学上可接受的溶剂合物和特定量的药学上可接受的组合物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。对于药物组合物而言，该术语目的是涵盖包括活性成分和构成运载体的惰性成分的产品，以及任何直接或间接从任意两个或更多个成分组合、复合或聚集，或一个或更多成分的分解，或一个或更多成分的其他类型的反应或相互作用形成的任意产品。因此，本发明的药物组合物意在涵盖通过将本发明化合物与其药学上可接受的运载体混合而制得的任何组合物。
在一些实施方式中，术语“基本由……组成”指制剂中唯一活性成分是所示活性成分的组合物，但也可包括其他化合物，这些其它化合物用于稳定、保存制剂等，但不直接涉及所示活性成分的治疗作用。在一些实施方式中，术语“基本由……组成”可指包含活性成分和促进活性成分释放的组分的组合物。例如，该组合物可包含使活性成分随时间推移缓释至对象的一种或多种组分。在一些实施方式中，术语“由……组成”指包含活性成分和药学上可接受的运载体或赋形剂的组合物。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的运载体”指有助于活性剂施用于对象和被对象吸收的物质，且可被包括在本发明的组合物中而不会对患者造成明显的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸林格氏溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域普通技术人员应理解，其它药用赋形剂可用于本发明中。
在关于SGRM的内容中，本文所用的短语“非甾体类骨架”指不与皮质醇(其甾体类骨架包含17个碳原子，以4个稠合环形式相连)共有结构同源性或非其修饰形式的SGRM。这些化合物包括蛋白质的合成模拟物和类似物，包括部分肽、伪肽和非肽分子实体。
非甾体类SGRM化合物包括包括稠合氮杂萘烷结构(也可称为稠合氮杂萘烷骨架)的SGRM，包括杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构(也可称为杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架)的SGRM，以及包括八氢稠合氮杂萘烷结构(也可称为八氢稠合氮杂萘烷骨架)的SGRM。示例性的具有稠合氮杂萘烷结构的非甾体类糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利第7,928,237和8,461,172号中所描述的那些。示例性的具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构的非甾体类糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利8,859,774及其延续案中所描述的那些。示例性的具有八氢稠合氮杂萘烷结构的非甾体类糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利10,047,082中所描述的那些。本文引用的所有专利和专利申请的全部内容通过引用整体纳入本文。
当取代基基团由其常规化学式从左至右定义时，它们同样包括了从右至左定义该结构所得的化学上相同的取代基，例如-CH2O-与-OCH2-等同。
“烷基”是指具有指定数量碳原子的直链或支链饱和脂族基团。烷基可包括任何数目的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
“烷氧基”指具有氧原子的烷基基团，所述氧原子将烷基连接至连接点：烷基-O-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子替代的如上文所定义的烷基。就烷基而言，卤代烷基可具有任何合适数量的碳原子，如C1-6，并且包括三氟甲基、氟甲基等。
术语“全氟”可用于表示全部氢被氟替代的化合物或基团。例如，全氟甲烷包括1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”指一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。就烷基而言，卤代烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。所述烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢都被一种卤素取代、例如被氟取代时，该化合物是全取代的，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于：三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基和全氟乙氧基。
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的、单环的、稠合二环或桥接的多环组合件，其包含从3至12个环原子或指定数量的原子。环烷基可包括任意数量的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环环烷基环包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的二环和多环环烷基环包括：例如，降冰片烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基还可以是部分不饱和的，在其环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基包括但不限于：环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和的单环C3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和单环C3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“杂环烷基”是指具有3至12个环原子和1至4个的N、O和S杂原子的饱和环系统。也可以使用其它的杂原子，包括但不限于B、Al，Si和P。所述杂原子还可被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数量的杂原子都可包括在杂环烷基中，如1、2、3或4，或者1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。所述杂环烷基可包括：如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-，1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂(thiolane)(四氢噻吩)、硫杂环己烷(thiane)(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。所述杂环烷基还可与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的基团。
当杂环烷基包括3-8个环原子和1-3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环己烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可形成具有5-6个环原子和1-2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
“芳基”指具有任意合适数量的环原子和任意合适数量的环的芳族环系统。芳基可包括任何合适数目的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14个环原子。芳基可以是单环，稠合以形成二环或三环基团，或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基基团包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基基团包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6-12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其它芳基具有6-10个环原子，如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环原子，如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指具有5个环原子到16个环原子单环、稠合二环或多环组合件，其中1到5个环原子是例如N，O或S的杂原子。其他的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B，Al，Si和P。所述杂原子也可被氧化，例如但不限于N-氧化物，-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。杂芳基基团中可包含任何合适数目的(如1、2、3、4或5个，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个)杂原子。杂芳基基团可具有5至8个环原子和1至4个杂原子、或5至8个环原子和1至3个杂原子、或5至6个环原子和1至4个杂原子、或5至6个环原子和1至3个杂原子。杂芳基可包括如下基团：例如，吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。所述杂芳基也可稠合至芳族环系统(如苯环)以形成包括但不限于：苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其它杂芳基包括由化学键连接的杂芳基环(如联吡啶)。杂芳基可以是取代的或未取代的。
杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-,2-和3-吡咯，吡啶包括2-,3-和4-吡啶，咪唑包括1-,2-,4-和5-咪唑、吡唑包括1-,3-,4-和5-吡唑，三唑包括1-,4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-,4-,5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-,5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-,4-和5-噻唑，异噻唑包括3-,4-和5-异噻唑，噁唑包括2-,4-和5-噁唑，异噁唑包括3-,4-和5-异噁唑，吲哚包括1-,2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-,3-和4-喹啉，异喹啉包括1-,3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基基团包括具有5至10个环原子和1至3个包括N、O或S的环原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其它一些杂芳基基团包括具有5至8个环原子和1至3个杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。其它一些杂芳基基团包括具有9至12个环原子和1至3个杂原子的那些基团，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。此外，其它杂芳基包括具有5至6个环原子和包括N、O或S的1至2个环杂原子的那些基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基基团包含5至10个环原子和仅氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其它一些杂芳基包含5-10个环原子和仅氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。其它一些杂芳基包含5-10个环原子和仅硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和至少2个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
“杂原子”指O、S或N。
“盐”指本发明方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性示例有：无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐，有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐，和季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其他信息可在Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，宾西马尼亚州伊斯顿，1985中找到，其通过引用纳入本文。
“异构体”指具有相同化学式但在结构上有区别的化合物。
“互变异构体”指两种或更多种结构异构体之一，它们以平衡态共存且易于从一种形式转换成另一种形式。
本发明的化合物的描述遵循本领域技术人员已知的化学成键原理。因此，当某一基团可被一种或多种取代基取代时，这类取代基的选择应符合化学成键原理并生成非内在不稳定和/或本领域普通技术人员已知其在环境条件(如水性、中性或生理条件)下可能是不稳定的化合物。
本文公开的方法适用于治疗库欣综合征、库欣病和其他由皮质醇过量(高皮质醇血症)引起、或以其为特征、或包括其症状的疾病；继发于高皮质醇血症的高血糖症；代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病；肝病(例如，脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝纤维化和其他肝脏疾病)；心脏疾病(包括，例如Q-T间期延长或其他心律紊乱，伴有或不伴有左心室肥厚(LVH))；高血压；癌症；心理障碍(如抑郁症，如精神病性重度抑郁症)；体重增加(包括抗精神病药物引起的体重增加)，以及其他疾病和病症。
通常，皮质醇过量(高皮质醇血症)的治疗可通过与有效量的任何化学结构或作用机制的糖皮质激素受体调节剂(GRM)一起给予有效量的药剂来提供。在实施方式中，GRM是选择性GRM(SGRM)。在实施方式中，皮质醇过量的治疗可以通过与有效量的SGRM一起给予有效量的药剂来提供。在优选实施方式中，皮质醇过量的治疗可以通过与有效量的非甾体类SGRM一起给予有效量的药剂来提供。本文例举了示例性GRM的类别，特别是示例性非甾体类SGRM的类别，及所述类别的具体成员。然而，本领域技术人员将容易地识别能够用于本文所描述的治疗方法的其它相关或不相关的GRM和SGRM。
包括杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构的示例性的GRM包括U.S.8,859,774中描述的那些，其可以如其中公开的那样制备，并且整体引入本文。这种示例性GRM可以是SGRM。某些情形中，包括杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构的GRM具有如下结构：
Figure BDA0003221726480000211
其中
R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立选自R1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；
各R1a独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、N-氧化物、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；
环J选自下组：环烷基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中所述杂环烷基和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；
各R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个R2c基团取代；
或者，与同一碳相连的两个R2基团组合形成氧代基团(＝O)；
或者，两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，所述杂环烷基环任选地被1至3个R2d基团取代；
R2a和R2b各自独立地选自：氢和C1-6烷基；
各R2c独立地选自：氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NR2aR2b；
各R2d独立地选自：氢和C1-6烷基，或者与相同环原子相连的两个R2d基团组合形成(＝O)；
R3选自下组：苯基和吡啶基，其各自任选地被1-4个R3a基团取代；
各R3a独立地选自：氢、卤素和C1-6卤代烷基；并且
下标n是0至3的整数；
或其盐及异构体。
在优选实施方式中，GRM是非甾体类杂芳基-酮稠合氮杂萘烷GRM化合物，其化学名称为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，术语“瑞拉可兰”，具有式
Figure BDA0003221726480000221
包括八氢稠合氮杂萘烷结构的示例性GRM包括U.S.10,047,082中描述的那些，可以按照其中的描述进行制备，该美国专利的公开内容全部纳入本文。这种示例性GRM可以是SGRM。某些情形中，包括八氢稠合氮杂萘烷结构的GRM具有如下结构：
Figure BDA0003221726480000231
其中
R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立选自R1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；
各R1a独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C3-8环烷基；
环J选自下组：芳基环和杂芳基环，其各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；
各R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基和具有1至3个杂原子的C3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
或者，相邻环原子上的两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环任选地被1-3个R2c基团取代；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自：氢和C1-6烷基；
各R3a独立地是卤素；且
下标n是0至3的整数；
或其盐及异构体。
在实施方式中，所述八氢稠合氮杂萘烷化合物具有如下通式：
其中R1选自吡啶和噻唑，任选地被1-4个各自独立地选自R1a的基团取代；R1a各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C3-8环烷基；环J选自苯基、吡啶、吡唑和三唑；R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基和-CN；R3a为F；下标n是从0到3的整数；或其盐及异构体。
包括八氢(octohydro)稠合氮杂萘烷结构的示例性的糖皮质激素受体拮抗剂包括在美国专利第10,047,082号中所描述的那些。在实施方式中，所述八氢稠合氮杂萘烷化合物是化合物((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(“CORT125281”)，其具有以下结构：
Figure BDA0003221726480000241
在实施方式中，GRM是非甾体类八氢稠合氮杂萘烷GRM化合物，其化学名称为((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，术语“CORT125329”，具有式
Figure BDA0003221726480000242
为了确定测试化合物是否为SGRM，首先对该化合物进行测定以检测其结合至GR并抑制GR-介导的活性的能力，这确定该化合物是否为糖皮质激素受体调节剂。若该化合物被确认为糖皮质激素受体调节剂，随后对其进行特异性测试，以确定该化合物能否选择性地结合至GR，相较于非-GR蛋白，例如雌激素受体、黄体酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。在一个实施方式中，SGRM以本质上较高的亲和性(例如相比非GR蛋白质至少10倍更高亲和性)结合至GR。相对于与非GR蛋白质的结合，对于与GR的结合，SGRM可显示100倍、1000倍或更大选择性。
测试化合物结合至糖皮质激素受体的能力可采用多种试验检测，例如，通过筛选该测试化合物和糖皮质激素受体配体(例如地塞米松)与糖皮质激素受体竞争性结合的能力。本领域技术人员应知晓，有许多方法来进行这样的竞争性结合试验。在一些实施方式中，糖皮质激素受体与带标记的糖皮质激素受体配体预孵育，随后与测试化合物接触。这种类型的竞争性结合试验在本文中也可被称作结合置换试验(binding displacementassay)。与糖皮质激素受体结合的带标记的配体的减少指示该测试化合物结合至糖皮质激素受体。在一些情形中，带标记的配体是荧光标记的化合物(例如，荧光标记的甾体或甾体类似物)。或者，可使用带标记的测试化合物直接检测测试化合物与糖皮质激素受体的结合。后一类型的试验被称为直接结合试验。
可采用多种不同的形式的直接结合试验和竞争性结合试验。这些形式可与免疫测定和受体结合试验中使用的那些类似。对于结合试验(包括竞争性结合试验和直接结合试验)的不同形式的描述，参见《基础和临床免疫学》(Basic and Clinical Immunology)第7版(D.Stites和A.Terr编)1991；《酶免疫试验》(Enzyme Immunoassay)，E.T.Maggio编，CRC出版社，佛罗里达州博卡拉顿(1980)；以及“酶促免疫实验的实践和理论(Practice andTheory of Enzyme Immunoassays)”，P.Tijssen，Laboratory《生物化学与分子生物学实验室技术》(Techniques in Biochemistry and Molecular Biology)，埃尔斯威尔科学出版社(Elsevier Science Publishers B.V.)，阿姆斯特丹(1985)，其各自通过引用方式纳入本文。
在固相竞争性结合试验中，例如，样品化合物可与带标记的分析物竞争结合于固体表面的结合剂上的特异性结合位点。在此类形式中，带标记的分析物可以是糖皮质激素受体配体，而结合剂可以是与固相结合的糖皮质激素受体。或者，带标记的分析物可以是带标记的糖皮质激素受体，而结合剂可以是固相糖皮质激素受体配体。与捕获剂结合的带标记的分析物的浓度与结合试验中测试化合物的竞争能力呈反比。
或者，可在液相中进行竞争性结合试验，且可用各种本领域已知技术将结合的带标记蛋白质与未结合的带标记蛋白质分离。例如，已经开发了用于区分结合配体和过量结合配体或区分结合测试化合物和过量未结合测试化合物的数种操作。这些包括通过如下方式鉴定结合的复合物：蔗糖梯度沉降、凝胶电泳或凝胶等电聚焦，受体-配体复合物的硫酸鱼精蛋白沉淀或羟基磷灰石吸附，以及用葡聚糖包被的活性炭(DCC)吸附或通过固定化抗体结合除去未结合的化合物或配体。分离后，测定结合的配体或测试化合物的量。
或者，可进行均质结合试验，其中不需要分离步骤。例如，通过糖皮质激素受体与其配体或测试化合物的结合来改变糖皮质激素受体上的标记物。带标记的糖皮质激素受体中的这一改变导致由该标记物发射的信号的减少或增加，从而使得结合试验结束时，对标记物的度量允许对结合状态下的糖皮质激素受体进行检测或定量。可使用多种标记物。组分可用数种方法中的任一种来标记。有用的放射性标记物包括引入3H、125I、35S、14C或32P的那些。有用的非放射性标记物包括引入荧光团，化学发光剂，磷光剂，电化学发光剂等的那些。荧光剂在用于检测蛋白质结构偏移的分析技术(如荧光各向异性和/或荧光极化)中特别有用。标记物的选择取决于所需灵敏度、与化合物偶联的容易程度、稳定性要求和可用的仪器。对于可以使用的各种标记或信号产生系统的综述，参见美国专利号4,391,904，其通过引用全文纳入本文以用于全部目的。标记物可以按照本领域已知方法与试验所需组分直接或间接偶联。某些情形中，在对GR具有已知亲和性的荧光标记的配体(例如甾体或甾体类似物)的存在下，使测试化合物与GR接触，并通过检测带标记配体的荧光极化来估计结合与游离的带标记配体的量。
ii.活性
1)HepG2酪氨酸氨基转移酶(TAT)试验
测试显示对于GR的所需结合亲和性的化合物在抑制GR介导的活性方面的活性。通常对该化合物进行酪氨酸氨基转移酶测定(TAT试验)，其评估测试化合物抑制地塞米松诱导酪氨酸氨基转移酶活性的能力。参见实施例1。适用于本文公开方法的GR调节剂具有少于10微摩尔的IC50(半最大抑制浓度)。也可以使用其他试验，包括但不限于以下描述的试验，以确认化合物的GR调节活性。
2)基于细胞的试验
涉及全细胞或含糖皮质激素受体的细胞组分的基于细胞的试验也可用于检测测试化合物的结合或对于糖皮质激素受体活性的调节。可用于本发明方法的示例性细胞类型包括，例如，任何哺乳动物细胞，包括白细胞，例如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞，例如T细胞和B细胞、白血病细胞、伯基特淋巴瘤细胞、肿瘤细胞(包括小鼠乳腺肿瘤病毒细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、心肌细胞，肌肉细胞，乳腺肿瘤细胞，卵巢癌，宫颈癌，胶质母细胞瘤，肝细胞，肾细胞和神经元细胞，以及真菌细胞，包括酵母。细胞可以是原代细胞或肿瘤细胞或其它类型的永生细胞系。当然，糖皮质激素受体可在不表达糖皮质激素受体的内源性形式的细胞中表达。
在一些情况下，糖皮质受体的片段以及蛋白质融合体可用于筛选。当需要与糖皮质激素受体配体竞争结合的分子时，所用的GR片段是能够与配体(如地塞米松)结合的片段。或者，GR的任何片段都可用作靶标以鉴定与糖皮质激素受体相结合的分子。糖皮质激素受体片段可包括糖皮质激素受体的任何片段，例如从其至少20、30、40、50个氨基酸到多达与其全部仅相差一个氨基酸的蛋白质的片段。
在一些实施方式中，通过糖皮质激素受体活化触发的信号转导的减少可用于鉴定糖皮质激素受体调节剂。糖皮质激素受体的信号转导活性可用许多方式确定。例如，可监测下游分子事件来确定信号转导活性。下游事件包括作为糖皮质激素受体的刺激的结果而出现的活动或表现。对于未经改变的细胞中的转录活化和拮抗的功能评价中有用的示例性下游事件包括，多种糖皮质激素反应元件(GRE)-依赖性基因(PEPCK、酪氨酸氨基转移酶、芳香酶)的上调。此外，可以使用对于GR活化易感型的特定类型的细胞，如成骨细胞中骨钙素的表达(其由糖皮质激素下调)；显示糖皮质激素介导的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸(G-6-Pase)上调的原代肝细胞。已显示，使用熟知的GRE调节的序列(例如，在报告基因构建体的上游转染的小鼠乳房肿瘤病毒启动子(MMTV))的经转染细胞系中的GRE介导的基因表达。有用的报告基因构建体的示例包括萤光素酶(luc)，碱性磷酸酶(ALP)和氯霉素乙酰转移酶(CAT)。转录抑制的功能评价可以在细胞系(例如单核细胞或人皮肤成纤维细胞)中进行。有用的功能试验包括测量转染的细胞系中由NFkB或AP-1转录因子调控的基因表达；IL-1β刺激的IL-6表达；胶原酶、环加氧酶-2和多种趋化因子(MCP-1、RANTES)的下调；或LPS刺激的细胞因子释放(例如TNFα)的那些试验。
经全细胞试验测试的化合物还在细胞毒性试验中进行测试。细胞毒性试验用于确定感知效应在何种程度上缘于非糖皮质激素受体结合细胞效应。在示例性的实施方式中，细胞毒性试验包括使组成性活性细胞与测试化合物接触。任何细胞活力降低都指示细胞毒性作用。
对于可用于鉴定用于本发明方法的组合物的许多试验的进一步说明性示例是基于体内糖皮质激素活性的试验。例如，可采用评估推定GR调节剂抑制被糖皮质激素刺激的细胞中DNA中3H-胸苷摄取能力的试验。或者，推定GR调节剂可与3H-地塞米松竞争与肝细胞瘤组织培养物GR结合(参见例如，Choi等，Steroids 57:313-318,1992)。作为另一示例，可利用推定GR调节剂阻遏3H-地塞米松-GR复合物的核结合的能力(Alexandrova等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41:723-725,1992)。为了进一步鉴定推定GR调节剂，还可使用能够通过受体结合性动力学来区分糖皮质激素激动剂和调节剂的动力学试验(描述于Jones，Biochem J.204:721-729，1982)。
在另一说明性示例中，Daune，Molec.Pharm.13:948-955，1977；和美国专利第4,386,085号中描述的试验可用于鉴定抗糖皮质激素活性。简言之，切除肾上腺的大鼠的胸腺细胞在包含地塞米松和不同浓度的测试化合物(推定GR调节剂)的营养培养基中孵育。将3H-尿苷添加至细胞培养基，其经进一步孵育，随后检测放射性标记物掺入多核苷酸的程度。糖皮质激素激动剂使掺入的3H-尿苷的量减小。因此，GR调节剂将对抗该作用。
然后，使如上选择的GR调节剂经历选择性试验，以确定它们是否是SGRM。通常，选择性试验包括在体外测试与糖皮质激素受体结合的化合物与非糖皮质激素受体蛋白质的结合程度。选择性试验可在体外或基于细胞的系统中进行，如上文所述。可测试针对任何合适的非糖皮质激素受体蛋白的结合，包括抗体、受体、酶等。在示例性的实施方式中，非糖皮质激素受体结合蛋白是细胞表面受体或核受体。在另一个示例性的实施方式中，非糖皮质激素受体蛋白是类固醇受体，如雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。
相对于MR，针对GR的拮抗剂的选择性可采用本领域技术人员已知的多种试验来检测。例如，可通过检测拮抗剂与GR(相较于MR)相结合的能力来鉴定具体拮抗剂(参见例如，美国专利第5,606,021号；第5,696,127号；第5,215,916号；第5,071,773号)。所述分析可采用直接结合试验或通过评估在已知配体存在下与纯化的GR或MR的竞争性结合来进行。在一个示例性试验中，采用以高水平稳定表达糖皮质激素受体或盐皮质激素受体的细胞(参见例如，美国专利第5,606,021号)作为纯化受体的来源。然后直接检测配体对于受体的亲和性。然后选择相对于MR显示对于GR至少10倍、100倍更高亲和性，通常1000倍的那些GR调节剂用于本发明方法。
选择性试验还可包括测试抑制GR-介导的活性而非MR-介导的活性的能力。鉴定此类GR特异性调节剂的一种方法是采用转染试验评估拮抗剂防止报告构建体活化的能力(参见例如，Bocquel等，J.Steroid Biochem Molec.Biol.45:205-215,1993；美国专利第5,606,021号、第5,929,058号)。在一个示例性的转染试验中，将编码受体的表达质粒和包含与受体特异性调节元件相连的的报告基因的报告质粒共同转染进入合适的受体阴性宿主细胞。然后，转染的宿主细胞在存在或不存在激素(例如皮质醇或其类似物)的情况下培养，所述激素能够活化报告质粒的激素反应性启动子/增强子元件。随后，监测经转染和培养的宿主细胞的报告基因序列产物的诱导(即，存在)。最后，通过测定在存在或不存在拮抗剂的情况下的报告基因的活性，来监测激素受体蛋白(由表达质粒上的受体DNA序列编码，并在经转染和培养的宿主细胞中产生)的表达和/或类固醇结合能力。可与GR和MR受体的已知拮抗剂相比来确定化合物的拮抗剂活性(参见例如，美国专利第5,696,127号)。然后，以相对于参比拮抗剂化合物，对于各化合物所观察到的最大反应百分比的方式，来报告功效。然后，选择相对于MR、PR或AR，针对GR显示至少100倍，通常1000倍或更高的活性的GR调节剂，用于本文公开的方法。
可用于本文公开方法的示例性非甾体类SGRM是瑞拉可兰，即，(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，其具有如下结构：
Figure BDA0003221726480000301
药物组合物和给药
在实施方式中，本发明提供了用于治疗皮质醇过量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和GRM。在一些实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和SGRM。在优选实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和非甾体类SGRM。
GRM和SGRM(如本文所用，GRM和SGRM包括非甾体类GRM和非甾体类SGRM)，可以以各种口服、胃肠外和局部剂型制备并给药。口服制剂包括适于患者摄取的片剂、丸剂、粉末剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆、浆料、混悬剂等。GRM和SGRM也可通过注射给予，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给予。同样，GRM和SGRM可通过吸入(例如鼻内吸入)的方式给予。此外，GRM和SGRM可以透皮给药。因此，本发明还提供包含药学上可接受的运载体或赋形剂和GRM或SGRM的药物组合物。
对于从GRM和SGRM制备药物组合物而言，药学上可接受的运载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体运载体可以是一种或多种物质，其也可起到稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的作用。关于制剂和给药技术的细节在科学和专利文献中有广泛地描述，参见例如最新版本的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Maack Publishing Co)(“雷明顿”)。
在粉末剂中，运载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分GRM或SGRM混合。在片剂中，活性组分与具有所需粘合性质的运载体以合适比例混合并压制为所需的形状和大小。
所述粉末和片剂优选地包含5％或10％至70％的活性化合物。合适的运载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”旨在包括活性化合物伴有作为运载体的包封材料的制剂，所述运载体提供胶囊，其中，伴有或不伴有其它运载体的活性组分被载体包围，由此与其相联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服给药的固体剂型。
合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填料，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或脱水山梨糖醇；来自玉米、小麦、稻、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质，例如明胶和胶原。必要时，可添加崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸，或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣剂芯体具有合适的包衣剂，如浓缩糖溶液，其中还可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣剂包衣中可加有染料或颜料，用于产品标示或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可采用如下形式口服：例如明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及明胶和包衣剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的GR调节剂。软胶囊中，所述GR调节剂化合物可溶解或悬浮于合适的液体中，例如含有或不含稳定剂的脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可将液体制剂在水性聚乙二醇溶液中配制成溶液。
适于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中并如需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性悬浮液可通过将细碎活性组分分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如，天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所成偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。所述水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。制剂可经渗透压调节。
还包括用于临用前转变为口服液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可通过将SGRM悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或其混合物中来配制油性悬浮剂。所述油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些制剂。作为可注射油性运载体的例子，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或者它们的混合物。合适的乳化剂包括：天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂，如糖浆剂和酏剂的情形。这类制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
GRM和SGRM可以通过局部途径透皮递送，配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、粉末剂和气雾剂。
GRM和SGRM还可以微球的形式递送，用于在体内缓释。例如，微球可以通过皮内注射含有药物的微球进行给药，其在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater.Sci.Polym.Ed.7:623-645,(1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao,Pharm.Res.12:857-863,(1995))；或者作为用于口服给药的微球(例如参见Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,(1997))。透皮和皮内途径均提供几周或几个月的稳定持续递送。
本发明的药物制剂可以盐形式提供并能用许多酸，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸，琥珀酸等形成。盐倾向于更易溶于相应游离碱形式的水性或其它质子溶剂中。在其它情况下，所述制剂可以是在pH 4.5到5.5范围内的1mM-50mM组氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇中的冻干粉末，其在使用前与缓冲液合并。
在另一个实施方式中，本发明的制剂可通过使用与细胞膜融合或内吞的脂质体递送，即通过使用连接至脂质体(或直接连接至寡核苷酸)的配体，其结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞作用。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带有对靶细胞特异性的配体，或者否则优先定向到特定器官的情况下，可以在体内将GR调节剂的递送集中到靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
所述药物制剂优选是单位剂型形式。以这种形式将所述制剂细分成含有适量活性组分GRM或SGRM的单位剂量。所述单位剂型可以是套装制剂，套装包含分散的定量制剂，如小瓶或安瓿瓶中的分装好的片剂、胶囊剂和粉末剂。另外，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭，或是适量的这些剂型的套装形式。
单位剂量制剂中的活性组分的量可不同，或在如下范围内调节：0.1mg-10000mg，更典型地，1.0mg-6000mg，最典型地，50mg-500mg。根据具体应用和活性组分的功效，合适的剂量还包括约1mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、或2000mg。必要时，所述组合物还可包含其它相容的治疗剂。
在一些情形中，GRM(例如，瑞拉可兰)的有效量是1到100mg/kg/天的日剂量。在一些实施方式中，GRM的日剂量为1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、30、40、50 60、70、80、90或100mg/kg/天。在一些情形中，GRM至少给予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80周。
可根据患者所需并耐受的剂量和频率进行单次或多次制剂给药。所述制剂应提供足量的活性剂以有效治疗疾病状态。因此，在一个实施方式中，用于口服给予GRM的药物制剂的日剂量是每天每千克体重约0.01mg至约150mg之间。在一些实施方式中，日剂量为约1.0-100mg/kg/天、5-50mg/kg/天、10-30mg/kg/天和10-20mg/kg/天。可以使用更低的剂量，特别是当药物给予与口服给药相比在解剖学上隐蔽的部位，如脑脊髓液(CSF)空腔，进入血液，进入体腔或器官内腔。明显较高的剂量可用于局部给药。用于制备可肠胃外给予的制剂的实际方法对本领域技术人员是已知的或显而易见的，并在出版物中有更详细的描述，如雷明顿，同上。还参见Nieman，“受体介导的抗痉挛作用(Receptor Mediated AntisteroidAction)”Agarwal等编，De Gruyter，纽约(1987)。
用GRM或SGRM治疗以减少皮质醇过量的持续时间可根据对象的严重程度和对象对GRM或SGRM的反应而变化。在一些实施方式中，GRM和SGRM的给药时程可以是约1周至104周(2年)，更典型为约6周至80周，最典型为约9周至60周。给药的合适时程还包括5-9周、5-16周、9-16周、16-24周、16-32周、24-32周、24-48周、32-48周、32-52周、48-52周、48-64周、52-64周、52-72周、64-72周、64-80周、72-80周、72-88周、80-88周、80-96周、88-96周、和96-104周。给药的合适时程还包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、24、25、30、32、35、40、45、48、50、52、55、60、64、65、68、70、72、75、80、85、88、90、95、96、100、和104周。通常GRM或SGRM的给药应当持续直到观察到临床上显著的减少或改善。根据本发明使用GRM或SGRM治疗可以持续两年之久或更长。
在一些实施方式中，GRM或SGRM给药不是持续的，可以中止一个或多个时程，然后恢复给药一个或多个时程。其中给药中止的合适时程包括5-9周、5-16周、9-16周、16-24周、16-32周、24-32周、24-48周、32-48周、32-52周、48-52周、48-64周、52-64周、52-72周、64-72周、64-80周、72-80周、72-88周、80-88周、80-96周、88-96周、和96-100周。其中给药中止的合适时程还包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、24、25、30、32、35、40、45、48、50、52、55、60、64、65、68、70、72、75、80、85、88、90、95、96、和100周。
所述剂量方案还考虑了本领域众所周知的药代动力学参数，即吸收率，生物利用度，代谢，清除率等(参见，例如，Hidalgo-Aragones(1996)J.SteroidBiochem.Mol.Biol.58:611-617；Groning(1996)Pharmazie 51:337-341；Fotherby(1996)Contraception 54:59-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84:1144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50:610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108；最新的雷明顿，同上)。现有技术允许临床医生确定每个患者，GR调节剂和治疗的疾病或病症的剂量方案。
SGRM可与已知的可用于调节糖皮质激素受体的其它活性剂结合使用，或与单独可能无效但可有助于活性剂功效的辅助剂结合使用。
在一些实施方式中，共同给药包括在一种活性剂GRM或SGRM的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给予第二活性剂。共同给药包括同时、大约同时(例如在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任意顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方式中，共同给药可通过共同配制完成，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方式中，所述活性剂可分开配制。在另一个实施方式中，所述活性剂和/或附加剂可彼此连接或偶联。
在可接受的运载体中制备含有本发明的GR调节剂的药物组合物后，可将其放置于合适的容器中，并贴上用于治疗所示病症的标签。对于GRM或SGRM的给药，这种标签应包括，例如，给药的量、频率和方法的相关说明。
本发明所述的药物组合物可以盐形式提供，并能用许多酸，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等形成。盐倾向于更易溶于相应游离碱形式的水性或其它质子溶剂中。在其它情况下，所述制剂可以是在pH 4.5到5.5范围内的1mM-50mM组氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇中的冻干粉末，其在使用前与缓冲液合并。
在另一个实施方式中，本发明所述的组合物可用于肠胃外给药，如静脉内(IV)给药或给予体腔或器官腔中。用于给药的制剂通常将包含溶解在药学上可接受的运载体中的本发明所述的组合物的溶液。可用的可接受的运载体和溶剂包括水和林格氏溶液(等渗氯化钠)。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中也同样可使用脂肪酸如油酸。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些制剂可以通过常规公知的灭菌技术灭菌。制剂可含有模拟生理条件如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂所需的药学上可接受的辅助物质，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明组合物的浓度可在较大范围内调整，主要根据所选定的给药模式和患者的需要，基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于静脉注射给药，制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。可利用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，按照已知方法配制混悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇的溶液配制的无菌可注射溶液或悬浮液。
I.组合疗法
与GRM或SGRM和另一种药剂(可以是小分子药物，大分子如抗体或肽，也可以是免疫治疗剂，或癌症化疗剂，或这种制剂和化合物的组合)的各种组合可以用来治疗患者。对于“组合疗法”或“组合使用”，并不意味着必须同时给予治疗剂和/或配制用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。所述GRM或SGRM和药剂可以按照相同或不同的剂量方案给药。在一些实施方式中，可在整个或部分疗程中以任何顺序依序给予所述GRM或SGRM和药剂。在一些实施方式中，GRM或SGRM和另一种治疗剂同时或大约同时给药(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)。组合疗法的非限制性示例如下，以GRM或SGRM和其他治疗剂的给药为例，GRM或SGRM为“A”，其他治疗剂或化合物，作为治疗方案一部分，为"B"：
A/B/AB/A/BB/B/AA/A/BA/B/BB/A/AA/B/B/B B/A/B/B
Figure BDA0003221726480000371
将该实施方式的治疗化合物或药剂给予患者需要遵循给予该化合物的一般方案，(必要时)考虑疗法的毒性。外科干预也可以与所述疗法组合应用。
本方法可以与其他治疗方式相结合，例如手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗、使用生长因子抑制剂或抗血管生成因子。
本说明书引用的所有专利、专利发表物、发表物和专利申请通过引用全部纳入本文，就好像各发表物或专利申请特定和单独地通过引用纳入本文那样。
实施例
以下提供的实施例仅是用于说明，而非限制。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相似的结果。
实施例1.HepG2酪氨酸氨基转移酶(TAT)试验
以下实验方案描述了用于测量HepG2细胞(一种人肝细胞癌细胞系；ECACC，英国)中地塞米松对TAT诱导的试验。在37℃、5％/95％(v/v)CO2/空气下使用补充了10％(v/v)胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％(v/v)NEAA的MEME培养基培养HepG2细胞。然后对HepG2细胞进行计数并调整，使其在不含酚红的RPMI 1640、10％(v/v)活性炭剥离的FBS、2mM L-谷氨酰胺中产生0.125x106个细胞/ml的密度，并以200μl中25,000个细胞/孔接种在96孔无菌组织培养微量滴定板中，并在37℃、5％CO2下孵育24小时。
然后，除去生长培养基并使用测试培养基{RPMI 1640，无酚红、2mM L-谷氨酰胺+10μM毛喉素}代替。然后，针对100nM地塞米松攻击对测试化合物进行筛选。随后，将化合物从10mM储液中连续半对数稀释至100％(v/v)二甲亚砜中。然后，生成8-点半对数稀释曲线，随后在试验培养基中1:100稀释以产生10×最终化合物试验浓度，这导致最终化合物试验浓度范围为0.1％(v/v)二甲亚砜中的10-0.003μM。
在37℃、5/95(v/v)CO2/空气下在微量滴定板中将测试化合物与细胞预孵育30分钟，之后加入100nM地塞米松并随后再孵育20小时以使得TAT诱导最优化。
然后，HepG2细胞采用包含蛋白酶抑制剂混合物的30μl的细胞裂解缓冲液在4℃裂解15分钟。然后，可添加155μl的底物混合物，其包含0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的5.4mM酪氨酸钠盐、10.8mMα酮戊二酸和0.06mM吡哆醛5’磷酸。37℃孵育2小时之后，可通过添加15μl的10M氢氧化钾水溶液终止该反应，然后使板在37℃另孵育30分钟。TAT活性产物可通过λ340nm处的吸光度测量。
可通过使用抑制百分比(针对100nM地塞米松TAT刺激进行标准化)对比化合物浓度作图并将数据拟合至4参数逻辑方程来计算IC50值。可使用Cheng和Prusoff方程将IC50值转化为Ki(平衡解离常数)，前提是拮抗剂是竞争性抑制剂(相对于地塞米松)。
实施例2.对瑞拉可兰的临床反应
健康对象对瑞拉可兰的反应
在人类志愿者中对瑞拉可兰的研究表明，每日给药导致在第7天达到稳态水平。5mg至500mg的单剂量瑞拉可兰在人类对象中耐受良好，以50mg、150mg和250mg剂量给药瑞拉可兰14天也是同样。一些对象报告在重复剂量最高达250mg时出现轻度至中度肌肉骨骼AE。在一些对象中观察到血小板计数的短暂减少，呈非剂量依赖性；这在研究结束前解决。此外，一些对象接受了500-mg瑞拉可兰。一些对象报告(非严重的)肌肉骨骼不良事件。
实施例3.对瑞拉可兰的临床反应
库欣综合征患者对瑞拉可兰的反应
向男性和女性禁食库欣综合征患者(n＝35)给药(或由其自我给药)瑞拉可兰(在多粒胶囊中，每粒含有50毫克(mg)瑞拉可兰)，口服，每天一次(早上，给药前4小时和给药后1小时不进食)。患者已经确诊为内源性库欣综合征，且至少具有以下一项：a)2型糖尿病或糖耐量受损，和b)未控制或未治疗的高血压。所有患者在参与任何与研究相关的程序之前都给予了知情同意。
患者以初始剂量接受每日剂量的瑞拉可兰，持续四周，之后在可耐受的情况下，每四周以50mg的增量增加每日剂量。首批入组的17名患者(第1组，“低剂量组”，LD)每天接受100mg瑞拉可兰，持续4周，然后每天接受150mg瑞拉可兰，持续4周，然后每天接受200mg瑞拉可兰，持续4周(共12周)。接下来的18名患者(第2组，“高剂量组”，HD)从每天250mg瑞拉可兰开始；四周后增加到每天300mg瑞拉可兰，然后，以每天300mg持续四周之后达到每天350mg瑞拉可兰，最后，如果可以耐受，以每天350mg瑞拉可兰持续四周后，日剂量增加到每天400mg瑞拉可兰，持续最后四周(共16周)。
研究方案要求第1组的患者在筛选时、第1天(基线)、第2、4、6、8、10和12周以及4周随访期后，到研究中心询访。对于第2组，方案要求患者在筛选时、第1天(基线)、第2、4、6、8、10、12、14和16周以及4周随访期后，到研究中心询访。除研究询访日外，患者用药将在家中完成。
研究期间对患者的监测包括监测瑞拉可兰及其代谢物的血液水平，在第2、6和10周，给药前和的给药后1、2、4、6和8小时测量，在第4、8和12周/提前终止(ET)仅在给药前测量(对于第1组的患者)。对于第2组的患者，在第2、6、10和14周，给药前和的给药后1、2、4、6和8小时测量瑞拉可兰及其代谢物的血液水平，在第4、8、12和16周/提前终止(ET)仅在给药前测量。安全性方案还包括通过体检发现、生命体征、ECG结果、妊娠试验、临床实验室试验结果(血液学和化学组)、不良事件(AE)和伴随药物评估。对安全性和药代动力学(PK)数据进行审查，以确认给药剂量水平的适当性，包括递增到更高剂量后(即，剂量递增到200mg/天后的2周)，以及当达到最高瑞拉可兰剂量的6个患者的稳态PK数据可获得时(例如，每日350mg瑞拉可兰剂量的第10周和每日400mg瑞拉可兰剂量的第14周)以及研究结束时。
高血糖症的反应标准是葡萄糖耐量从基线的变化，如以下测量：HbA1c下降≥0.5％，2-小时OGTT葡萄糖正常化或下降≥50mg/dL，或总每日胰岛素下降(≥25％)或磺酰脲类剂量下降(≥50％)。高血压(HTN)的反应标准为平均收缩压和/或舒张压(SBP/DBP)下降≥5mm Hg。
在这项研究中，关于高剂量组(第2组)，50％的高血糖症患者实现了葡萄糖控制的改善，表现为(i)HbA1c减少0.5％或更多，或(ii)2-小时oGTT葡萄糖正常化或下降至少50mg/dL或(iii)抗糖尿病药物减少25％。64％的未受控的高血压患者实现了舒张压或收缩压下降5毫米或更多，这是通过24小时流动监测测量的。高剂量组的患者还达到了各种次要终点，包括在高凝血症、肝功能、血清骨钙素(骨形成的标志物)、认知功能、抑郁和生活质量方面有统计学上的显著改善。
至少在一些患者中记录了治疗性改善包括凝血测量值的改善，表明高凝血症的改善和栓塞风险的降低；其他血液指标的改善(如血小板计数和其他)；心脏功能和心律指标的改善(如心功能异常的改善，左心室肥大指标的改善；肝功能指标的改善；免疫系统功能和状态指标的改善；骨骼健康指标的改善；患者生活质量的改善；患者心理健康的改善(如抑郁症的减轻)；以及患者葡萄糖水平的改善，表明代谢综合征、糖尿病前期或糖尿病的改善或风险降低。
这些结果和其他结果见表1。
瑞拉可兰在这些患者中耐受良好。没有证据表明瑞拉可兰具有任何孕酮受体亲和力；没有患者患低钾血症。没有与药物相关的严重不良事件。
图1示出了瑞拉可兰给药导致的葡萄糖控制改善。在高剂量组中，50％的患者实现了葡萄糖控制的改善(见图1)。高血压患者的反应率为64％(见图2)。这些反应率与Korlym的关键性试验(例如，Fleseriu等,J.Clin.Endocrinol.Metab.97(6):2039-2049(2012)；Fleseriu等.,J Clin Endocrinol Metab,99(10):3718–3727(2014))中患者在16周和1200mg时表现出的反应率相当。
所述研究的临床结果示于表1。报告了改良意向治疗群体(mITT)和改良方案群体(按方案改良：mPP)的结果；意向治疗(ITT)分析包括根据随机治疗分配随机化的每个对象。它忽略了不依从性、方案偏差、退出以及随机化后发生的任何事情。相较之下，按方案(PP)分析是指仅将严格遵守方案的患者纳入分析。PP分析提供了对干预的真实疗效的估计，即，在按计划完成治疗的人群中。
表1
从基线到最后观察的变化(mITT和mPP)按组和群体划分的关键结果的均值和维尔克松(Wilcoxon)符号秩P值
Figure BDA0003221726480000421
Figure BDA0003221726480000431
Figure BDA0003221726480000441
Figure BDA0003221726480000451
这些结果显示，患有高血糖症的患者的AUC葡萄糖有统计学显著性减少。到12周和16周，LD组反应率为15.4％，HD组为50％。到12周和16周，LD组的高血压反应率为41.7％，HD组为63.6％。除了这些主要终点外，与皮质醇过量有关的各种次要终点也有明显改变，包括高凝血症、肝功能、胰岛素敏感性、认知功能、抑郁症和库欣生活质量(QoL)评分的改善。在许多患者中观察到一些体重下降。最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是背痛、水肿、头痛和恶心。4名患者报告了五个严重的TEAE。严重的TEAE均来自HD组，主要与长期皮质醇过量而被抑制的慢性疾病的解除有关。研究中没有看到药物引起的低钾血症或阴道出血。
这些结果表明，瑞拉可兰有效地降低库欣综合征患者皮质醇过量的许多影响。因此，据信瑞拉可兰治疗对治疗库欣综合征是有用的。此外，瑞拉可兰被认为对治疗脂肪肝疾病是有用的(参见，例如，表1中ALT、AST、HOMA和其他测量)。此外，瑞拉可兰被认为对治疗骨骼疾病是有用的(参见，例如，表1中血清骨钙素测量)。瑞拉可兰还被认为有助于治疗心脏疾病，包括左心室肥大、心律失常和其他形式的心脏疾病(参见，例如，表1中的心脏测量例如QT)。此外，据信瑞拉可兰有助于治疗凝血障碍、抑郁症和改善患者生活质量。瑞拉可兰可与免疫治疗剂(例如，检查点抑制剂)组合使用，也可能在诊断测试中使用。
这些结果显示，剂量最高达400mg/天的瑞拉可兰证实了在高血糖和高血压的临床改善，并且还证实了在其他皮质醇过量相关终点的改善。瑞拉可兰总体耐受性良好。因此，瑞拉可兰提供了强力的糖皮质激素调节的临床益处，而没有抗孕酮或盐皮质激素(由于皮质醇增加)介导的不利影响。
GR拮抗是经临床验证的库欣综合征的治疗
在第一项针对库欣综合征患者的瑞拉可兰研究中(CORT125134-451；NCT02804750)，在美国、意大利、英国、匈牙利和荷兰的19个中心总计35名患者入组。
28名患者(80％)患有促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖来源的库欣综合征(垂体或异位)，7名患者(20％)患有肾上腺来源的库欣综合征。评估药物对库欣综合征的疗效是基于对与皮质醇活性过度有关的病状的改善，如高血糖、高血压、认知功能障碍、抑郁症、生活质量差、高凝血症和肥胖症。(与皮质醇过量相关的病状，例如，与高皮质醇血症、库欣综合征、库欣病等相关的病状，也被称为“合并症”。)
与预期的剂量效应一致，治疗剂量最高达200mg的高血糖症患者的2/13(15.4％)和治疗剂量最高达400mg的高血糖患者的半数(6/12)表现出血糖改善的有力证据。反应是基于与减少或停用糖尿病药物相关的HbA1c降低≥0.5％，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的2小时葡萄糖测量值正常化或临床显著降低(降低≥50mg/dL)。在未受控制的高血压患者中，5/12(41.7％)每天接受至多200mg剂量的患者和7/11(63.6％)每天接受至多400mg剂量的患者的24小时平均收缩压和舒张压在24小时流动血压监测中显示出临床显著改善(减少≥5mmHg)。这些患者的夜间和白天的血压也显示出临床显著的改善。这种临床改善是在没有任何药物诱导的低钾血症发作的情况下观察到的–低钾血症是使用米非司酮或甲吡酮治疗的患者中常见的不良事件。正如预期，使用瑞拉可兰治疗的患者也证明没有出现孕酮受体拮抗的不良反应，这是超出米非司酮的额外益处。
在实现瑞拉可兰治疗剂量的两周内，除了普遍观察到的高血糖和高血压的改善外，还观察到许多其他皮质醇相关的合并症也有显著改善，见下表2：
表2患有库欣综合征的患者的次要终点改善
次要终点 P-值
库欣QoL评分 <0.005
认知测试(跟踪制作测试A部分) <0.005
认知测试(跟踪制作测试B部分) <0.0001
贝克抑郁症等级 <0.003
凝血障碍(因子VIII) <0.03
凝血障碍(血小板) <0.0001
凝血障碍(APTT) <0.05
肝功能测试(ALT、AST) <0.002
果糖胺 <0.006
骨钙素 <0.01
嗜酸性粒细胞 <0.007
尽管通常而言GR拮抗剂的治疗持续时间越长，体重下降越大，但是在瑞拉可兰研究中，半数患者在3个月内观察到显著的体重变化，以每日剂量至多200mg治疗的患者平均体重下降2.2kg，以每日剂量至多400mg治疗的患者平均体重下降5.1kg。
早在使用瑞拉可兰治疗1个月后，就观察到由皮质醇活性过度引起的异常升高的凝血因子的改善/正常化。这与垂体库欣综合征治愈性手术后观察到的情况形成对比，其中凝血因子在手术后3个月开始下降，并且通常在手术后至少6个月内保持升高(Trementino等,Neuroendocrinology 92增刊1:55-59(2010)。考虑到活动性库欣综合征患者以及治愈性手术后血栓事件的高风险，瑞拉可兰甚至可能是处于围手术期和手术后血栓事件高风险中的患者的手术前凝血控制的选择。
在肾上腺库欣综合征患者中，在半数病例中观察到受抑制的下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴恢复，即使在先前接受过甲吡酮长期治疗的严重库欣综合征患者中也是如此。在用瑞拉可兰治疗的2到6周内，基于ACTH分泌的恢复和在一些情况下皮质醇昼夜节律的恢复，观察到HPA轴的恢复。这是重要的发现，至少有两个原因值得强调：A)它显示了瑞拉可兰对皮质醇过量患者的快速有益疗效。治愈性手术后HPA轴的恢复通常需要几个月，有时需要几年；B)它提供了剂量滴定的标志物，其方式类似于甲状腺功能亢进的患者的促甲状腺激素(TSH)或原发性醛固酮增多症的患者的血浆肾素活性。
在内源性库欣综合征患者中瑞拉可兰的安全性概况也显著优于米非司酮。与米非司酮与孕酮受体拮抗相关的不良事件不同，在瑞拉可兰的研究中没有看到药物诱导的阴道出血病例，甚至在先前使用米非司酮时出现过阴道出血的患者中也是如此。同样重要的是，没有患者出现药物诱导的低钾血症，即使是那些使用米非司酮期间出现过低钾血症的患者。最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是背痛、水肿、头痛和恶心。
在瑞拉可兰的2期CORT125134-451研究中，五名正在接受其他获批的医学疗法治疗的患者被滴定测量了其药物消除并招募进本研究。这些患者对其他疗法只有部分反应或已经出现了不良事件。两名患者曾接受过甲吡酮治疗，两名患者接受过酮康唑治疗，一名患者接受过米非司酮治疗。在这两名以前用甲吡酮治疗的患者中，基于主要终点的改善，葡萄糖控制和高血压的改善，以及次要终点，包括体重减轻和HPA轴的恢复，瑞拉可兰显示出更优的疗效。先前接受过米非司酮治疗的患者出现了子宫内膜肥厚，这在使用瑞拉可兰治疗期间完全解决。
瑞拉可兰被合理地设计为选择性GR拮抗剂，不与其他核甾体激素受体结合。瑞拉可兰的GR选择性，特别是它与孕酮受体缺乏结合，与米非司酮相比具有显著安全性优势。迄今还没有报告使用瑞拉可兰时出现米非司酮的两种常见TEAS(阴道出血或低钾血症)的实例。虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思或范围的情况下作出某些改变和修改。

Claims (30)

1.一种治疗患有高皮质醇血症及其症状或合并症的患者的方法，所述方法包括向对象给药有效量的具有杂芳基-酮稠合氮杂萘烷结构的非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)或具有八氢稠合氮杂萘烷结构的非甾体类选择性GRM，有效治疗所述高皮质醇血症的症状或合并症，其中所述高皮质醇血症的症状或合并症是以下的一种或多种：
高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线AUC葡萄糖相比，所述治疗有效地显著降低所述患者的AUC葡萄糖；
高血压，其中，与治疗前测量的所述患者基线血压相比，所述治疗有效地显著降低所述患者的血压；
异常肝酶水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线肝酶水平相比，所述治疗有效地显著降低患者异常肝酶水平；
异常果糖胺水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线果糖胺水平相比，所述治疗有效地显著改善患者异常果糖胺水平；
异常血清骨钙素水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线血清骨钙素水平相比，所述治疗有效地显著改善患者异常血清骨钙素水平；
异常心跳间期或中值心率，其中，与治疗前测量的所述患者的基线心跳间期或中值心率相比，所述治疗有效地显著改善患者异常心跳间期或中值心率；
异常凝血测量，其中，与治疗前测量的所述患者的基线凝血比，所述治疗有效地显著改善患者异常凝血测量；
异常血细胞测量，其中，与治疗前测量的所述患者的基线血细胞测量比，所述治疗有效地显著改善患者异常血细胞测量；
异常促肾上腺皮质激素(ACTH)或前阿黑皮素(POMC)水平，其中，与治疗前测量的所述患者的基线ACTH或POMC水平相比，所述治疗有效地显著改善患者异常ACTH或POMC水平；
改善库欣病患者的生活质量，其中，与治疗前测量的所述患者基线生活质量相比，所述治疗有效地显著改善患者生活质量；
改善库欣病患者的认知，其中，与治疗前测量的所述患者基线认知相比，所述治疗有效地显著改善患者认知；
减轻患者抑郁，如通过抑郁的心理测量测量，其中，与治疗前测量的所述患者基线抑郁相比，所述治疗有效地显著减轻患者抑郁；
从而治疗患有高皮质醇血症及其症状或合并症的患者并改善所述症状或合并症。
2.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线葡萄糖控制相比，所述治疗有效地改善所述患者的葡萄糖控制。
3.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线血红蛋白A1c(HbA1c)相比，所述治疗有效地降低所述患者的HbA1c至少约0.5％。
4.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血糖症，其中，与治疗前测量的所述患者基线AUC葡萄糖相比，所述治疗有效地降低所述患者的AUC葡萄糖至少约15％。
5.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是高血压，其中，与治疗前测量的所述患者基线血压相比，所述治疗有效地降低所述患者的24-小时平均收缩压或24-小时平均舒张压至少约5毫米汞柱(mmHg)。
6.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常心跳间期或中值心率，其中，与治疗前测量的所述患者的基线心跳QT间期或ECG中值心率相比，所述治疗有效地显著改善患者异常心跳QT间期或ECG中值心率。
7.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常肝酶水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)肝酶水平相比，所述治疗有效地显著降低患者ALT或AST肝酶水平或两者都有。
8.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常果糖胺水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线果糖胺水平相比，所述治疗有效地显著改善患者的异常果糖胺水平。
9.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常骨钙素水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线骨钙素水平相比，所述治疗有效地显著改善患者的异常骨钙素水平。
10.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常凝血因子水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线因子IX或因子X水平相比，所述治疗有效地显著改善异常因子IX或异常因子X水平。
11.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常凝血测量值，其中，与治疗前测量的所述患者基线凝血酶-抗凝血酶(ATT)或活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)相比，所述治疗有效地显著改善异常ATT或异常aPTT。
12.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常血细胞测量值，其选自异常嗜酸性粒细胞测量或异常血小板计数，其中，与治疗前测量的所述患者基线嗜酸性粒细胞测量或异常血小板计数相比，所述治疗有效地显著改善异常患者嗜酸性粒细胞测量或异常血小板计数。
13.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是异常促肾上腺皮质激素(ACTH)或前阿黑皮素(POMC)水平，其中，与治疗前测量的所述患者基线ACTH或POMC水平相比，所述治疗有效地显著改善患者的异常ACTH或POMC水平。
14.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是库欣病患者生活质量受损，其中，与治疗前测量的患者基线生活质量相比，通过库欣生活质量评分测量，所述治疗有效地显著改善患者生活质量。
15.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是库欣病患者认知受损，其中，与治疗前所述认知测试测量的患者基线认知相比，通过认知测试测量，所述治疗有效地显著改善患者认知。
16.如权利要求15所述方法，其中所述认知测试是跟踪制作测试。
17.如权利要求1所述方法，其中所述其症状或合并症是抑郁症，通过贝克抑郁症量表测量，其中，与治疗前测量的所述患者基线抑郁症相比，所述治疗有效地显著减轻患者的抑郁症，如贝克抑郁症量表所示。
18.如权利要求1所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是瑞拉可兰，(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，其具有式
Figure FDA0003221726470000041
19.如权利要求1所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，称为“CORT122928”，具有式
Figure FDA0003221726470000042
20.如权利要求1所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，称为“CORT113176”，具有式
Figure FDA0003221726470000051
21.如权利要求1所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)为((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(“CORT125281”)，其具有以下结构：
Figure FDA0003221726470000052
22.如权利要求1所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)为((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，称作“CORT125329”，具有式：
Figure FDA0003221726470000053
23.如权利要求3所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是杂芳基-酮稠合氮杂萘烷化合物，选自瑞拉可兰、CORT122928和CORT113176。
24.如权利要求3所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是八氢稠合氮杂萘烷化合物，选自CORT125281和CORT125329。
25.如权利要求5所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是杂芳基-酮稠合氮杂萘烷化合物，选自瑞拉可兰、CORT122928和CORT113176。
26.如权利要求5所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是八氢稠合氮杂萘烷化合物，选自CORT125281和CORT125329。
27.如权利要求7所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是杂芳基-酮稠合氮杂萘烷化合物，选自瑞拉可兰、CORT122928和CORT113176。
28.如权利要求7所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是八氢稠合氮杂萘烷化合物，选自CORT125281和CORT125329。
29.如权利要求9所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是杂芳基-酮稠合氮杂萘烷化合物，选自瑞拉可兰、CORT122928和CORT113176。
30.如权利要求9所述方法，其中所述非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂(选择性GRM)是八氢稠合氮杂萘烷化合物，选自CORT125281和CORT125329。
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