JP2022523376A - レラコリラント、ヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリングルココルチコイド受容体調節物質の治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2019年2月22日に出願された米国仮特許出願第62/809,327号;2019年3月6日に出願された米国仮特許出願第62/814,441号;及び2019年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/833,517号に基づく優先権及びその利益を主張するものであり、上記出願全ての全内容は全体として参照によって本明細書に援用されたものとする。
本明細書で開示される方法を用いることで、有効量のグルココルチコイド受容体調節物質(GRM)を投与することにより、障害を有する患者を治療することができ、上記GRMは例えば選択的グルココルチコイド受容体調節物質(SGRM)であり、好ましい実施形態ではレラコリラントである(「RELA」と称される場合もある)。各実施形態において、本明細書で開示される方法は、レラコリラントなどのGRMの、そのような治療を必要としている患者への投与により、以下から選択される障害を治療することを含む:クッシング症候群;クッシング病;高コルチゾール血症に続発する高血糖症;メタボリックシンドローム、前糖尿病、又は糖尿病;肝疾患(例えば、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患、肝線維症などの肝障害);心障害(例えば、左室肥大(LVH)を伴う又は伴わない、QT間隔延長などの心拍リズム障害を含む);高血圧;過凝固障害(hypercoagulopathy);がん;心理的障害(例えば、精神病性大うつ病などのうつ病);体重増加(精神病治療を原因とする体重増加を含む);骨障害;血液凝固障害などの血液障害;骨粗しょう症、性腺機能低下症、偽性先端巨大症(pseudoacromegaly)、下垂体腫瘍、機能性副腎皮質ホルモン過剰症、ACTH分泌性腫瘍、末梢神経障害、脂質異常症などの疾患及び障害。レラコリラントなどのGRM又はSGRMは、チェックポイント阻害剤などの免疫療法剤、又は他の医薬品と共に投与されてもよい。本明細書で開示される方法を用いることで、表1に開示されている結果が示すいずれの障害を有する患者も治療することができる。本明細書で開示される方法を用いることで、患者において、表1に開示されている結果が示すいずれの診断結果も正常化することができる。
式中、R1は、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子と、を有するヘテロアリール環であり、所望によりR1aからそれぞれ独立して選択される1~4個の基で置換されている;それぞれのR1aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-CN、N-オキシド、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群から選択され、上記のヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子と、を有し;それぞれのR2は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、上記のヘテロシクロアルキル基は1~4個のR2c基で所望により置換されており;あるいは、同じ炭素に結合した2個のR2基が一緒になってオキソ基(=O)を形成しており;あるいは、2個のR2基が一緒になって、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環であって、1~3個のR2d基で所望により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成しており;R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され;それぞれのR2cは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-CN、及び-NR2aR2bからなる群から選択され;それぞれのR2dは、独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、あるいは、同じ環原子に結合した2個のR2d基が一緒になって(=O)を形成しており;R3は、それぞれ1~4個のR3a基で所望により置換されているフェニル及びピリジルからなる群から選択され;それぞれのR3aは、独立して、水素、ハロゲン、及びC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;下付き数字nは0~3の整数である;あるいは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物は、その塩及び異性体である。このような化合物は、レラコリラントが挙げられ、米国特許第8,559,784号などに開示されており、上記米国特許はその全内容が全体として参照によって本明細書に援用されたものとする。このような化合物に関する用途及び考察が、米国特許第9,273,047号;同第9,943,505号;同第9,707,223号;同第9,956,216号;同第10,117,852号;及び同第10,151,763号などにさらに開示されており、上記米国特許はその全内容が全体として参照によって本明細書に援用されたものとする。
いくつかの実施形態において、GRMは、下記の式を有する、「CORT122928」と称される、(R)-(1-(4-フルオロ(fluro)フェニル)-6-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(チアゾール-2-イル)メタノンという化学名を有する化合物である、非ステロイド系ヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリンGRM化合物である。
いくつかの実施形態において、GRMは、下記の式を有する、「CORT113176」と称される、(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-6-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(ピリジン-2-イル)メタノンという化学名を有する、非ステロイド系ヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリンGRM化合物である。
式中、
R1は、5~6個の環員とそれぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、R1aからそれぞれ独立して選択される1~4個の基で所望により置換されている;
それぞれのR1aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、N-オキシド、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され;
環Jは、アリール環、並びに5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環からなる群から選択され;
それぞれのR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8シクロアルキル、並びにN、O、及びSからなる群からそれぞれ独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有するC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
あるいは、隣接し合う環原子上の2個のR2基が一緒になって、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環であって、1~3個のR2c基で所望により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成しており;
R2a、R2b、及びR2cは、それぞれ独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR3aは、独立して、ハロゲンであり;
下付き数字nは0~3の整数である;
又は、その塩及び異性体である。
式中、R1は、所望によりそれぞれ独立してR1aから選択される1~4個の基で置換されているピリジン及びチアゾールからなる群から選択され;それぞれのR1aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、N-オキシド、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され;環Jは、フェニル、ピリジン、ピラゾール、及びトリアゾールからなる群から選択され;それぞれのR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、及び-CNからなる群から選択され;R3aはFであり;下付き数字nは0~3の整数である;あるいは、R1はその塩及び異性体から選択される。
いくつかの実施形態において、GRMは、下記の式を有し、「CORT125329」と称され、((4aR,8aS)-1-(4-フルオロフェニル)-6-((2-イソプロピル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(チアゾール-2-イル)メタノンという化学名を有する、非ステロイド系オクタヒドロ縮合アザデカリンGRM化合物である。
本明細書で使用される場合、用語「対象」又は「患者」とは、ヒト又はヒト以外の生物を指す。すなわち、本明細書に記載の方法及び組成物は、ヒト及び動物の両方の疾患に適用可能である。ある実施形態では、対象は「患者」、すなわち、疾患又は状態に対する医療を受けている生存しているヒトである。これには、確定した病気を持たず、病変の徴候について調査を受けている人が含まれる。本発明の組成物及び方法によって治療され得る疾患の一例である、クッシング症候群の診断を既に受けている対象が好ましい。
ACTH 副腎皮質刺激ホルモン
proACTH ACTHのプロタンパク質
POMC プロオピオメラノコルチン
aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ(又は「血清グルタミン酸-ピルビン酸アミノ基転移酵素」(SGPT))
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(又は「血清グルタミン酸-オキサロ酢酸アミノ基転移酵素」(SGOT))
AUC 濃度-時間曲線下面積
AUC0-24h 24時間に亘る濃度-時間曲線下面積
AUCグルコース グルコースに関する濃度-時間曲線下面積
AUCインスリン グルコースに関する濃度-時間曲線下面積
BDI ベックうつ病質問票(Beck Depression Inventory)は、うつ病を評価する21の質問からなる自己申告の質問票である。
BDI-II合計スコア(BDI-II Total Score)は、ベックうつ病質問票II(Beck Depression Inventory II)の合計スコアである。
クッシング症候群QOLスコア(Cushing QOL Score) クッシング症候群生活の質スコア(Cushing Quality of Life Score)。
クッシング症候群患者における健康に関する生活の質を評価する患者質問票
ECG 心電図
HOMA-IR ホメオスタシスモデル評価(HOMA)インスリン抵抗性(IR)
IR インスリン抵抗性
HbA1c 糖化ヘモグロビン
IGT 耐糖能障害(oGTTと診断される場合もある)
mITT 修正治療意図(modified intention to treat)
mPP 修正プロトコル集団(modified protocol population)
NTx 1型コラーゲンのN-テロペプチド(N-telopeptides of type 1 collagen)
oGTT 経口糖負荷試験(oral glucose tolerance test)
PR間隔 P波の開始からR(QRS群のピーク)の開始までの時間
QRS時間 Q波の開始からS波のベースラインに戻るまでの時間
QT間隔 QRS群の開始からT波がベースラインに戻る時間までの時間
QTcB間隔 補正QT間隔(バゼット補正)
RR間隔 2つのR波(QRS群のピーク)間の時間
UFC 尿中遊離コルチゾール
Urinary NTx 尿中架橋N-テロペプチド(Urinary N-telopeptides cross-links)
式中、Aは、互いに結合しておらず、独立してO及びSから選択される2個のヘテロ原子を含有し、所望により1又は複数のハロゲン原子で置換されている、5員環又は6員環の残基であり、あるいは、Aは、二重C-C結合が存在せず、O及びSから選択される1個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子がアステリスクで示された位置でフェニル基に結合しており、所望により1又は複数のハロゲン原子で置換されている、5員環又は6員環の残基であり;Rlは、H又はI-オキソ(1~4C)アルキルであり;R2は、H、(1~8C)アルキル、ハロゲン、又はCF3であり;Xは、(H、OH)、O、及びNOHから選択され;破線は任意の結合を表す(例えば、米国特許第8,658,128号の請求項1を参照)。
式中、
R1は、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子と、を有するヘテロアリール環であり、所望によりR1aから選択される1~4個の基でそれぞれ独立して置換されている;
それぞれのR1aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-CN、N-オキシド、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群から選択され、上記のヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子と、を有し;
それぞれのR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、上記のヘテロシクロアルキル基は1~4個のR2c基で所望により置換されており;
あるいは、同じ炭素に結合した2個のR2基が一緒になってオキソ基(=O)を形成しており;
あるいは、2個のR2基が一緒になって、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環を形成しており、所望により1~3個のR2d基で置換されている;
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR2cは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-CN、及び-NR2aR2bからなる群から選択され;
それぞれのR2dは、独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、あるいは、同じ環原子に結合した2個のR2d基が一緒になって(=O)を形成しており;
R3は、それぞれ1~4個のR3a基で所望により置換されているフェニル及びピリジルからなる群から選択され;
それぞれのR3aは、独立して、水素、ハロゲン、及びC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
下付き数字nは0~3の整数である;
又は、その塩及び異性体である。
式中、
R1は、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子と、を有するヘテロアリール環であり、所望によりそれぞれ独立してR1aから選択される1~4個の基で置換されている、;
それぞれのR1aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、N-オキシド、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され;
環Jは、アリール環、並びに5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環からなる群から選択され;
それぞれのR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8シクロアルキル、並びにそれぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を有するC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
あるいは、隣接し合う環原子上の2個のR2基が一緒になって、5~6個の環員と、それぞれ独立してN、O、及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環を形成しており、所望により1~3個のR2c基で置換されているヘテロシクロアルキル環;
R2a、R2b、及びR2cは、それぞれ独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
それぞれのR3aは、独立して、ハロゲンであり;
下付き数字nは0~3の整数である;
又は、その塩及び異性体である。
式中、R1は、所望によりそれぞれ独立してR1aから選択される1~4個の基で置換されている、ピリジン及びチアゾールからなる群から選択され;それぞれのR1aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、N-オキシド、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され;環Jは、フェニル、ピリジン、ピラゾール、及びトリアゾールからなる群から選択され;それぞれのR2は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、及び-CNからなる群から選択され;R3aはFであり;下付き数字nは0~3の整数である;あるいは、R1はその塩及び異性体から選択される。
1)HepG2チロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)アッセイ
GRに対し所望の結合親和性を示した化合物は、GRを介した活性の阻害におけるその活性について試験される。これらの化合物は、通常、デキサメタゾンによるチロシンアミノトランスフェラーゼ活性の誘導を阻害する試験化合物の能力を測定する、チロシンアミノトランスフェラーゼアッセイ(TATアッセイ)に供される。実施例1を参照されたい。本明細書で開示される方法に好適なGR調節物質は、10マイクロモル未満のIC50(50%阻害濃度)を有する。以下に記載されるものを含むがこれらに限定はされない、他のアッセイを用いて、化合物のGR調節活性を確認することもできる。
グルココルチコイド受容体を含む細胞全体又は細胞画分を要する細胞ベースアッセイを用いて、試験化合物の結合力やグルココルチコイド受容体の活性の調節力を測定することもできる。本発明の方法において使用できる例示的な細胞型としては、例えば、白血球(好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞、並びにT細胞及びB細胞などのリンパ球など)、白血病細胞、バーキットリンパ腫細胞、腫瘍細胞(マウス乳癌ウイルス細胞を含む)、内皮細胞、線維芽細胞、心細胞、筋細胞、乳腺腫瘍細胞、卵巣がん癌(ovarian cancer carcinomas)、子宮頸癌、グリア芽腫、肝細胞、腎細胞、及び神経細胞を含む任意の哺乳類細胞が挙げられ、また、酵母を含む真菌細胞も挙げられる。細胞は、初代細胞、又は腫瘍細胞若しくは他の種類の不死細胞株とすることができる。当然ながら、グルココルチコイド受容体は、グルココルチコイド受容体の内在性型を発現しない細胞で発現させることができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、コルチゾール過剰を治療するための医薬組成物であって、薬剤的に許容できる医薬品添加物とGRMとを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は薬剤的に許容できる医薬品添加物とSGRMとを含む。好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、薬剤的に許容できる医薬品添加物と非ステロイド系(nonsterodial)SGRMとを含む。
GRM又はSGRMと別の医薬品(小分子薬剤であってもよく、抗体若しくはペプチドなどの大分子であってもよく、免疫療法剤であってもよく、がん化学療法剤であってもよく、あるいはこのような薬剤及び化合物の組み合わせであってもよい)との様々な組み合わせを、患者の治療に用いてもよい。「併用療法」又は「組み合わせて」とは、治療薬同士が、同時に投与されなければならない、且つ/又は、一緒の送達用に製剤化されなければならないことを意味することを意図するものではないが、これらの送達法も本明細書に記載の範囲に含まれる。GRM又はSGRMと医薬品とは、同じ投与計画に従って投与することもできるし、あるいは異なる投与計画に従って投与することもできる。いくつかの実施形態において、GRM又はSGRMと医薬品とは、治療期間の全体又は一部の間に任意の順番で順次に投与される。いくつかの実施形態において、GRM又はSGRMと他の治療薬とは、同時又はおよそ同時に(例えば、互いに約1分以内、約5分以内、約10分以内、約15分以内、約20分以内、又は約30分以内)投与される。例えばGRM又はSGRMと他の治療薬との投与による、併用療法の非限定な例は以下の通りであり、GRM又はSGRMを「A」とし、治療計画(therapeutic regime)の一部として与えられる他の治療薬又は化合物を「B」とする:
下記のプロトコルは、HepG2細胞(ヒト肝臓肝細胞癌細胞株;ECACC、英国)におけるデキサメタゾンによるTATの誘導を測定するためのアッセイの記述である。HepG2細胞を、10%(v/v)ウシ胎仔血清;2mM L-グルタミン、及び1%(v/v)NEAAを添加したMEME培地を用いて、37℃、5%/95%(v/v)CO2/空気の条件で培養する。次に、HepG2細胞を計数し、フェノールレッド非含有RPMI1640、10%(v/v)活性炭処理済みFBS、2mM L-グルタミン中で0.125×106細胞/mlの密度が得られるように調整し、96ウェル無菌組織培養用マイクロタイタープレートに、25,000細胞/ウェルとなるように200μlを播種し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
健常対象におけるレラコリラントに対する応答
ヒトボランティアにおけるレラコリラントの試験では、毎日投与によって、7日目までに定常状態レベルが達成されることが示されている。5mg~500mgのレラコリラントの単回投与はヒト対象では耐容性良好であり、50mg、150mg、及び250mgの用量の14日間のレラコリラント投与も同様である。一部の対象で、最高250mgの反復投与により軽度から中等度の筋骨格AEが報告された。一部の対象で、一過性の血小板数減少が非用量依存的に確認されたが、これは試験終了により回復した。さらに、一部の対象には500mgのレラコリラントを投与した。一部の対象で、(重大でない)筋骨格有害事象が報告された。
クッシング症候群患者におけるレラコリラントに対する応答
レラコリラントの投与(又は自己投与)を、男性及び女性の絶食クッシング症候群患者(n=35)に対し(複数のカプセル剤にそれぞれ50mgのレラコリラントを含有させて)、経口的に、1日1回(朝、投与前4時間と投与後1時間は食事なし)実施した。これらの患者は、内因性クッシング症候群及び以下のうち少なくとも1つの確定診断を有する患者であった:a)2型糖尿病又は耐糖能障害、及びb)コントロール不良又は未治療の高血圧症。いずれの試験関連手順への参加前にも、全ての患者からインフォームドコンセントを得た。
クッシング症候群患者におけるレラコリラントを用いた最初の試験(CORT125134-451;NCT02804750)では、米国、イタリア、英国、ハンガリー、及びオランダの19か所のセンターで計35人の患者が組入れられた。
また、本発明は以下の態様を含む。
<1> 高コルチゾール血症、及びその症状又は合併症を有する患者を治療する方法であって、
ヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン構造を有する非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)又はオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を有する非ステロイド系選択的GRMの有効量を対象に投与すること、を含む方法であり、
前記高コルチゾール血症の症状又は合併症を治療するために有効な方法であり、
前記高コルチゾール血症の症状又は合併症は:
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインAUC グルコース と比較した場合に、患者のAUC グルコース を有意に低下させるのに有効である、高血糖症;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血圧と比較した場合に、患者の血圧を有意に低下させるのに有効である、高血圧症;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン肝臓酵素レベルと比較した場合に、患者の肝臓酵素レベルの異常を有意に低下させるのに有効である、肝臓酵素レベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインフルクトサミンレベルと比較した場合に、患者のフルクトサミンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、フルクトサミンレベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血清オステオカルシンレベルと比較した場合に、患者の血清オステオカルシンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、血清オステオカルシンレベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの心拍間隔又は心拍数中央値と比較した場合に、患者の心拍間隔又は心拍数中央値の異常を有意に改善するのに有効である、心拍間隔又は心拍数中央値の異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血液凝固と比較した場合に、患者の血液凝固度の異常を有意に改善するのに有効である、血液凝固度の異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの血液細胞の程度と比較した場合に、患者の血液細胞の程度の異常を有意に改善するのに有効である、血液細胞の程度の異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)レベル又はプロオピオメラノコルチン(POMC)レベルと比較した場合に、患者のACTHレベル又はPOMCレベルの異常を有意に改善するのに有効である、ACTHレベル又はPOMCレベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの生活の質と比較した場合に、患者の生活の質を有意に改善するのに有効である、クッシング病患者(Cushing’s
patient)における生活の質を改善する;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの認知と比較した場合に、患者の認知を有意に改善するのに有効である、クッシング病患者(Cushing’s patient)における認知を改善する;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのうつ病と比較した場合に、うつ病の心理学的尺度によって測定された患者のうつ病を有意に低減するのに有効である、患者のうつ病を軽減する;
のうちの1又は複数であり、
高コルチゾール血症及びその症状又は合併症を有する患者が治療され、前記症状又は合併症が改善される、方法。
<2> 前記その症状又は合併症が高血糖症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのグルコース調節と比較した場合に、患者のグルコース調節を改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<3> 前記その症状又は合併症が高血糖症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインHbA1cと比較した場合に、患者のヘモグロビンA1c(HbA1c)を少なくとも約0.5%低下させるのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<4> 前記その症状又は合併症が高血糖症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインAUC グルコース と比較した場合に、患者のAUC グルコース を少なくとも約15%低下させるのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<5> 前記その症状又は合併症が高血圧症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血圧と比較した場合に、患者の24時間平均収縮期血圧又は24時間平均拡張期血圧を少なくとも約5水銀柱ミリメートル(mmHg)低下させるのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<6> 前記その症状又は合併症が心拍間隔又は心拍数中央値の異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの心拍QT間隔又はECG心拍数中央値と比較した場合に、患者の心拍QT間隔又はECG心拍数中央値の異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<7> 前記その症状又は合併症が異常な肝臓酵素レベルであり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)肝臓酵素レベル又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)肝臓酵素レベルと比較した場合に、患者のALT肝臓酵素レベル若しくはAST肝臓酵素レベル、又はその両方、を有意に低下させるのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<8> 前記その症状又は合併症がフルクトサミンレベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインフルクトサミンレベルと比較した場合に、患者のフルクトサミンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<9> 前記その症状又は合併症がオステオカルシンレベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインオステオカルシンレベルと比較した場合に、患者のオステオカルシンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<10> 前記その症状又は合併症が血液凝固因子レベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの第IX因子レベル又は第X因子レベルと比較した場合に、第IX因子レベルの異常又は第X因子レベルの異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<11> 前記その症状又は合併症が血液凝固の程度の異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのトロンビン-アンチトロンビン(ATT)又は活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)と比較した場合に、ATTの異常又はaPTTの異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<12> 前記その症状又は合併症が好酸球の程度の異常又は血小板数の異常から選択される血液細胞の量の異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの好酸球の量又は血小板数の異常と比較した場合に、患者の好酸球の量の異常又は血小板数の異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<13> 前記その症状又は合併症が副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)レベル又はプロオピオメラノコルチン(POMC)レベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのACTHレベル又はPOMCレベルと比較した場合に、患者のACTHレ
ベル又はPOMCレベルの異常を有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<14> 前記その症状又は合併症がクッシング病患者(Cushing’s patient)における生活の質の低下であり、前記治療が、クッシング病QOLスコア(Cushing Quality of Life Score)で測定される患者の生活の質を、治療前に同様に測定された患者のベースラインの生活の質と比較して、有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<15> 前記その症状又は合併症がクッシング病患者(Cushing’s patient)における認知の低下であり、前記治療が、認知検査によって測定される患者の認知を、治療前に前記認知検査によって測定された患者のベースラインの認知と比較して、有意に改善するのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<16> 前記認知検査がトレイルメイキングテストである、前記<15>に記載の方法。
<17> 前記その症状又は合併症がベックうつ病尺度(Beck Depression Scale)で評価されるうつ病であり、前記治療が、ベックうつ病尺度によって示される患者のうつ病を、治療前に同様に測定された患者のベースラインのうつ病と比較して、有意に低減させるのに有効である、前記<1>に記載の方法。
<18> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノンであり、下記式を有する、
前記<1>に記載の方法。
<19> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、「CORT122928」と称される、(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-6-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘ
キサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(チアゾール-2-イル)メタノンであり、下記式を有する、
前記<1>に記載の方法。
<20> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、「CORT113176」と称される、(R)-(1-(4-フルオロフェニル)-6-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(ピリジン-2-イル)メタノンであり、下記式を有する、
前記<1>に記載の方法。
<21> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、((4aR,8aS)-1-(4-フルオロフェニル)-6-((2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノン(「CORT125281」)であり、下記の構造を有する、
前記<1>に記載の方法。
<22> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、「CORT125329」と称される、((4aR,8aS)-1-(4-フルオロフェニル)-6-((2-イソプロピル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)スルホニル)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]イソキノリン-4a-イル)(チアゾール-2-イル)メタノンであり、下記の式を有する、
前記<1>に記載の方法。
<23> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、前記<3>に記載の方法。
<24> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物である、前記<3>に記載の方法。
<25> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、前記<5>に記載の方法。
<26> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ(octahdryo)縮合アザデカリン化合物である、前記<5>に記載の方法。
<27> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、前記<7>に記載の方法。
<28> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物である、前記<7>に記載の方法。
<29> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、前記<9>に記載の方法。
<30> 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物である、前記<9>に記載の方法。
Claims (30)
- 高コルチゾール血症、及びその症状又は合併症を有する患者を治療する方法であって、
ヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン構造を有する非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)又はオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を有する非ステロイド系選択的GRMの有効量を対象に投与すること、を含む方法であり、
前記高コルチゾール血症の症状又は合併症を治療するために有効な方法であり、
前記高コルチゾール血症の症状又は合併症は:
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインAUCグルコースと比較した場合に、患者のAUCグルコースを有意に低下させるのに有効である、高血糖症;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血圧と比較した場合に、患者の血圧を有意に低下させるのに有効である、高血圧症;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン肝臓酵素レベルと比較した場合に、患者の肝臓酵素レベルの異常を有意に低下させるのに有効である、肝臓酵素レベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインフルクトサミンレベルと比較した場合に、患者のフルクトサミンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、フルクトサミンレベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血清オステオカルシンレベルと比較した場合に、患者の血清オステオカルシンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、血清オステオカルシンレベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの心拍間隔又は心拍数中央値と比較した場合に、患者の心拍間隔又は心拍数中央値の異常を有意に改善するのに有効である、心拍間隔又は心拍数中央値の異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血液凝固と比較した場合に、患者の血液凝固度の異常を有意に改善するのに有効である、血液凝固度の異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの血液細胞の程度と比較した場合に、患者の血液細胞の程度の異常を有意に改善するのに有効である、血液細胞の程度の異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)レベル又はプロオピオメラノコルチン(POMC)レベルと比較した場合に、患者のACTHレベル又はPOMCレベルの異常を有意に改善するのに有効である、ACTHレベル又はPOMCレベルの異常;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの生活の質と比較した場合に、患者の生活の質を有意に改善するのに有効である、クッシング病患者(Cushing’s patient)における生活の質を改善する;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの認知と比較した場合に、患者の認知を有意に改善するのに有効である、クッシング病患者(Cushing’s patient)における認知を改善する;
前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのうつ病と比較した場合に、うつ病の心理学的尺度によって測定された患者のうつ病を有意に低減するのに有効である、患者のうつ病を軽減する;
のうちの1又は複数であり、
高コルチゾール血症及びその症状又は合併症を有する患者が治療され、前記症状又は合併症が改善される、方法。 - 前記その症状又は合併症が高血糖症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのグルコース調節と比較した場合に、患者のグルコース調節を改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が高血糖症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインHbA1cと比較した場合に、患者のヘモグロビンA1c(HbA1c)を少なくとも約0.5%低下させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が高血糖症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインAUCグルコースと比較した場合に、患者のAUCグルコースを少なくとも約15%低下させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が高血圧症であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースライン血圧と比較した場合に、患者の24時間平均収縮期血圧又は24時間平均拡張期血圧を少なくとも約5水銀柱ミリメートル(mmHg)低下させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が心拍間隔又は心拍数中央値の異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの心拍QT間隔又はECG心拍数中央値と比較した場合に、患者の心拍QT間隔又はECG心拍数中央値の異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が異常な肝臓酵素レベルであり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)肝臓酵素レベル又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)肝臓酵素レベルと比較した場合に、患者のALT肝臓酵素レベル若しくはAST肝臓酵素レベル、又はその両方、を有意に低下させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症がフルクトサミンレベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインフルクトサミンレベルと比較した場合に、患者のフルクトサミンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症がオステオカルシンレベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインオステオカルシンレベルと比較した場合に、患者のオステオカルシンレベルの異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が血液凝固因子レベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの第IX因子レベル又は第X因子レベルと比較した場合に、第IX因子レベルの異常又は第X因子レベルの異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が血液凝固の程度の異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのトロンビン-アンチトロンビン(ATT)又は活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)と比較した場合に、ATTの異常又はaPTTの異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が好酸球の程度の異常又は血小板数の異常から選択される血液細胞の量の異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインの好酸球の量又は血小板数の異常と比較した場合に、患者の好酸球の量の異常又は血小板数の異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症が副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)レベル又はプロオピオメラノコルチン(POMC)レベルの異常であり、前記治療が、治療前に測定された患者のベースラインのACTHレベル又はPOMCレベルと比較した場合に、患者のACTHレベル又はPOMCレベルの異常を有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症がクッシング病患者(Cushing’s patient)における生活の質の低下であり、前記治療が、クッシング病QOLスコア(Cushing Quality of Life Score)で測定される患者の生活の質を、治療前に同様に測定された患者のベースラインの生活の質と比較して、有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症がクッシング病患者(Cushing’s patient)における認知の低下であり、前記治療が、認知検査によって測定される患者の認知を、治療前に前記認知検査によって測定された患者のベースラインの認知と比較して、有意に改善するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記認知検査がトレイルメイキングテストである、請求項15に記載の方法。
- 前記その症状又は合併症がベックうつ病尺度(Beck Depression Scale)で評価されるうつ病であり、前記治療が、ベックうつ病尺度によって示される患者のうつ病を、治療前に同様に測定された患者のベースラインのうつ病と比較して、有意に低減させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、請求項3に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物である、請求項3に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、請求項5に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ(octahdryo)縮合アザデカリン化合物である、請求項5に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、請求項7に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物である、請求項7に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、レラコリラント、CORT122928、及びCORT113176から選択されるヘテロアリール-ケトン縮合アザデカリン化合物である、請求項9に記載の方法。
- 前記非ステロイド系選択的グルココルチコイド受容体調節物質(選択的GRM)が、CORT125281及びCORT125329から選択されるオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物である、請求項9に記載の方法。
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