JP6754533B2 - 副腎機能不全を処置するための糖質コルチコイドと組み合わせた糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの使用 - Google Patents
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Description
本願は、2015年3月30日に出願された米国仮出願第62/140,317号の優先権を主張し、その開示内容は、あらゆる目的でその全体が参照によって組み込まれる。
副腎機能不全は、副腎が適切な量のステロイドホルモン、例えばコルチゾールを産生しない場合に起こる内分泌障害である。原発性副腎機能不全は、副腎が破壊されるかまたは存在しない場合に起こる。二次性副腎機能不全は、副腎は無傷であるが、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)が欠如しているかまたは低レベルであることに起因して、コルチゾールを産生するように刺激されない場合に起こる。
一態様において、本発明は、二次性副腎機能不全を有すると疑われる患者を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、二次性副腎機能不全を有する。前記方法は、治療有効量の糖質コルチコイド(GC)および糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト(GRA)を、それを必要とする患者に共投与して、前記患者のコルチゾールの早朝血漿レベルを少なくとも約12μg/dLまたは標準コントロールレベルに増加させることを含む。場合によっては、患者のコルチゾールの早朝血漿レベルは、約12μg/dL、約13μg/dL、約14μg/dL、約15μg/dL、約16μg/dL、約17μg/dL、約18μg/dL、約19μg/dL、約20μg/dL、約21μg/dL、約22μg/dL、約23μg/dL、約24μg/dL、約25μg/dLまでまたはそれを超えて増加した。いくつかの実施形態において、二次性機能不全に苦しんでいる患者が12μg/dL未満、例えば約5μg/dL〜約11.9μg/dLのコルチゾールレベルを有する場合、GCおよびGRAの投与は、ACTH投与(コシントロピン刺激試験)後に、患者のコルチゾールレベルを約18μg/dLまでまたはそれを超えて、例えば18μg/dL、約19μg/dL、約20μg/dL、約21μg/dL、約22μg/dL、約23μg/dL、約24μg/dL、約25μg/dLまでまたはそれを超えて増加させ得る。いくつかの実施形態において、被験体は、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストによる併用処置を別様に必要としない。
I.イントロダクション
本発明は、治療有効量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト(GRA)および治療有効量の糖質コルチコイド(GC)を投与することによって、二次性副腎機能不全の処置を必要とする被験体における二次性副腎機能不全を処置するための新規処置方法を提供する。この併用処置の投与は、被験体の早朝血漿コルチゾールレベルが少なくとも約12μg/dLまたは標準コントロールレベルになるように、コルチゾールの産生および/または分泌を促進し得る。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者が、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患の処置のためにGCおよびGRAとの投与を別様に必要としないという条件を含む。いくつかの実施形態において、前記方法はまた、患者が、GC単一処置の副作用、例えば体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞およびクッシング様外観の軽減のためにGCおよびGRAによる併用処置を別様に必要としないという条件を含む。
II.定義
III.実施形態の詳細な説明
A.二次性副腎機能不全を有する被験体
B.糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト
1.ステロイド骨格を有するGRA
2.11−βヒドロキシ基の除去または置換
3.17−β側鎖基の改変
4.他のステロイド骨格の改変
5.アンタゴニストとしての非ステロイド抗糖質コルチコイド
破線は存在しないか、または結合であり;
Xは、OおよびSからなる群より選択され;
R1は、1〜3個のR1a基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R1aは独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−OR1b、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ(haloaloxy)、−OR1b、−NR1bR1c、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−OC(O)R1b、−C(O)NR1bR1c、−NR1bC(O)R1c、−SO2R1b、−SO2NR1bR1c、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R1bおよびR1cは各々独立して、HおよびC1−6アルキルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキル−OR1b、C1−6アルキル−NR1bR1cおよびC1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R3は、HおよびC1−6アルキルからなる群より選択され;
Arは、1〜4個のR4基で必要に応じて置換されているアリールであり;
各R4は独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシからなる群より選択され;
L1は、結合またはC1−6アルキレンであり;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)またはその塩および異性体を有する。
L1およびL2は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり;
R1は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−OR1A、−NR1CR1D、−C(O)NR1CR1D、および−C(O)OR1Aから選択されるメンバーであり、ここで、
R1Aは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
R1CおよびR1Dは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、R1CおよびR1Dは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み;
R2は、式:
R2Gは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−CN、および−CF3から選択されるメンバーであり;
Jは、フェニルであり;
tは、0〜5の整数であり;
Xは、−S(O2)−である)を有し;ならびに
R5は、1〜5個のR5A基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
R5Aは、水素、ハロゲン、−OR5A1、−S(O2)NR5A2R5A3、−CN、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
R5A1は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
R5A2およびR5A3は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである)またはその塩および異性体を有する。
R1は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aは独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−CN、N−オキシド、C3−8シクロアルキル、およびC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
各R2は独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−CN、−OH、−NR2aR2b、−C(O)R2a、−C(O)OR2a、−C(O)NR2aR2b、−SR2a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、およびC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、1〜4個のR2c基で必要に応じて置換されており;
あるいは、同じ炭素に連結されている2個のR2基は一体となって、オキソ基(=O)を形成し;
あるいは、2個のR2基は一体となって、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2d基で必要に応じて置換されており;
R2aおよびR2bは各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R2cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−CN、および−NR2aR2bからなる群より選択され;
各R2dは独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している2個のR2d基は一体となって、(=O)を形成し;
R3は、1〜4個のR3a基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3aは独立して、水素、ハロゲン、およびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)またはその塩および異性体を有する。
R1は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aは独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、N−オキシド、およびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、アリール環、ならびに5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2は独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−CN、−OH、−NR2aR2b、−C(O)R2a、−C(O)OR2a、−C(O)NR2aR2b、−SR2a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2個のR2基は一体となって、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されており;
R2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aは独立して、ハロゲンであり;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)またはその塩および異性体を有する。
C.糖質コルチコイド
D.糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよび糖質コルチコイドの医薬組成物
E.投与方法
F.処置有効性を決定する方法
G.キット
実施例1:糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストで、二次性副腎機能不全に苦しんでいる女性患者を処置した症例報告。
患者は、20歳でうつ病を発症した39歳の女性であり、うつ病のため、彼女は、様々な向精神薬を受けていた。28歳で、彼女は、進行性の倦怠感、25ポンドの体重増加、筋力低下、易傷性、高血圧および足の疲労骨折を発症した。彼女の骨折の既往歴、ならびに彼女の母親の進行性骨粗鬆症および遺伝的に確認された低ホスファターゼ血症の家族歴を理由に、31歳で、彼女は、スクリーニングDEXA骨密度スキャンを受けた。DEXA骨密度スキャンにより、腰椎で−3.4および腰で−3.1のTスコアが明らかになった。ALPL(アルカリホスファターゼ、肝臓/骨/腎臓)遺伝子のDNA配列決定では、疾患を引き起こす検出可能な変異は示されなかった。骨粗鬆症の二次的原因についてのさらなる試験には、24時間尿中遊離コルチゾールが含まれており、それは499mcg/日(10〜80mcg/日の範囲)に著しく上昇していた。血漿ACTHレベルは、検出不能であった。副腎イメージングにより、3cmの右副腎腫瘤が示された。33歳で、彼女は、複雑でない腹腔鏡下右副腎摘出を受け、組織病理学により、3.7cmの副腎皮質腺腫が確認された。患者は片側手術を受け、一方の副腎は無傷のままであった。
一実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
二次性副腎機能不全を有すると疑われる患者を処置する方法であって、治療有効量の糖質コルチコイド(GC)および糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト(GRA)を、それを必要とする患者に共投与して、前記患者のコルチゾールの早朝血漿レベルを少なくとも約12μg/dLまたは標準コントロールレベルに増加させることを含む、方法。
(項目2)
前記患者が、外因性クッシング症候群による二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者が、糖質コルチコイドの長期使用による二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記患者が、内因性クッシング症候群の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記患者が、下垂体ACTH分泌腫瘍、副腎外コルチゾール分泌腫瘍、自律性コルチゾール分泌に関連する片側性副腎過形成、異所性ACTH分泌非下垂体腫瘍、または片側性副腎皮質コルチゾール分泌腫瘍の成功した手術の後に二次性副腎機能不全を有すると疑われる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置を受けたことがない、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患からなる群より選択される障害または状態について処置されたことがない、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記患者が、糖質コルチコイド処置の副作用を軽減するために処置されたことがない、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記副作用が、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞およびクッシング様外観からなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、該糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の11−β位において少なくとも1つのフェニル含有部分を有する該ステロイド骨格を含む、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記ステロイド骨格の11−β位における前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストがミフェプリストンである、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、11β−(4−ジメチルアミノエトキシフェニル)−17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−4,9エストラジエン−3−オンおよび(17α)−17−ヒドロキシ−19−(4−メチルフェニル)アンドロスタ−4,9(11)−ジエン−3−オンからなる群より選択される、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンである、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが非ステロイド骨格を有する、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格がシクロヘキシルピリミジンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式:
(式中、
破線は存在しないか、または結合であり;
Xは、OおよびSからなる群より選択され;
R 1 は、1〜3個のR 1a 基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 1a は独立して、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキルOR 1b 、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルコキシ、OR 1b 、NR 1b R 1c 、C(O)R 1b 、C(O)OR 1b 、OC(O)R 1b 、C(O)NR 1b R 1c 、NR 1b C(O)R 1c 、SO 2 R 1b 、SO 2 NR 1b R 1c 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R 1b およびR 1c は各々独立して、HおよびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
R 2 は、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル−OR 1b 、C 1−6 アルキルNR 1b R 1c およびC 1−6 アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、HおよびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
Arは、1〜4個のR 4 基で必要に応じて置換されているアリールであり;
各R 4 は独立して、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキルおよびC 1−6 ハロアルコキシからなる群より選択され;
L 1 は、結合またはC 1−6 アルキレンであり;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が縮合アザデカリンである、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式を有し、ここで、前記縮合アザデカリンが、以下の式:
(式中、
L 1 およびL 2 は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり;
R 1 は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−OR 1A 、NR 1C R 1D 、−C(O)NR 1C R 1D 、および−C(O)OR 1A から選択されるメンバーであり、ここで、
R 1A は、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
R 1C およびR 1D は、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、R 1C およびR 1D は必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み;
R 2 は、式:
(式中、
R 2G は、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−CN、および−CF 3 から選択されるメンバーであり;
Jは、フェニルであり;
tは、0〜5の整数であり;
Xは、−S(O 2 )−である);ならびに
R 5 は、1〜5個のR 5A 基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
R 5A は、水素、ハロゲン、−OR 5A1 、S(O 2 )NR 5A2 R 5A3 、−CN、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
R 5A1 は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
R 5A2 およびR 5A3 は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである)を有する化合物またはその塩および異性体である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、項目16に記載の方法。
(項目22)
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式:
(式中、
R 1 は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R 1a から各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R 1a は独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、CN、N−オキシド、C 3−8 シクロアルキル、およびC 3−8 ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
各R 2 は独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1 6 ハロアルキル、C 1 6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル−C 1−6 アルコキシ、CN、OH、NR 2a R 2b 、C(O)R 2a 、C(O)OR 2a 、C(O)NR 2a R 2b 、SR 2a 、S(O)R 2a 、S(O) 2 R 2a 、C 3−8 シクロアルキル、およびC 3−8 ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜4個のR 2c 基で必要に応じて置換されており;
あるいは、同じ炭素に連結されている2個のR 2 基は一体となって、オキソ基(=O)を形成し;
あるいは、2個のR 2 基は一体となって、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR 2d 基で必要に応じて置換されており;
R 2a およびR 2b は各々独立して、水素およびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
各R 2c は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、CN、およびNR 2a R 2b からなる群より選択され;
各R 2d は独立して、水素およびC 1−6 アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している2個のR 2d 基は一体となって、(=O)を形成し;
R 3 は、1〜4個のR 3a 基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R 3a は独立して、水素、ハロゲン、およびC 1−6 ハロアルキルからなる群より選択され;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式:
(式中、
R 1 は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R 1a から各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R 1a は独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、N−オキシド、およびC 3−8 シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、アリール環、ならびに5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R 2 は独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル−C 1−6 アルコキシ、CN、OH、NR 2a R 2b 、C(O)R 2a 、C(O)OR 2a 、C(O)NR 2a R 2b 、SR 2a 、S(O)R 2a 、S(O) 2 R 2a 、C 3−8 シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC 3−8 ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2個のR 2 基は一体となって、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR 2c 基で必要に応じて置換されており;
R 2a 、R 2b およびR 2c は各々独立して、水素およびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
各R 3a は独立して、ハロゲンであり;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)またはその塩および異性体を有する、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記糖質コルチコイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、糖質コルチコイドアナログ、合成糖質コルチコイドアナログおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
Claims (18)
- 糖質コルチコイド(GC)の長期使用または外因性クッシング症候群による二次性副腎機能不全を有すると疑われる患者の処置における使用のための、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト(GRA)を含む組成物であって、該組成物は、糖質コルチコイドと共投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記患者が、片側性副腎皮質コルチゾール分泌腫瘍の成功した手術の後である、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記患者が、糖質コルチコイドおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト処置を受けたことがない、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記患者は、緑内障、炎症性疾患、関節リウマチ、喘息および鼻炎、慢性肺疾患、アレルギーならびに自己免疫疾患からなる群より選択される障害もしくは状態について処置されたことがない、または前記患者は、糖質コルチコイド処置の副作用を軽減するために処置されたことがない、請求項3に記載の使用のための組成物。
- 前記副作用は、体重増加、緑内障、体液貯留、血圧上昇、気分変動、白内障、高血糖、糖尿病、感染症、骨からのカルシウムの喪失、骨粗鬆症、月経不順、脂肪再分配、成長遅滞およびクッシング様外観からなる群より選択される、請求項4に記載の使用のための組成物。
- 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、該糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の11−β位において少なくとも1つのフェニル含有部分を有する該ステロイド骨格を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記ステロイド骨格の11−β位における前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストン、11β−(4−ジメチルアミノエトキシフェニル)−17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−4,9エストラジエン−3−オン、(17α)−17−ヒドロキシ−19−(4−メチルフェニル)アンドロスタ−4,9(11)−ジエン−3−オンおよび(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンからなる群より選択される、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが非ステロイド骨格を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格がシクロヘキシルピリミジンである、請求項10に記載の使用のための組成物。
- 前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式:
(式中、
破線は存在しないか、または結合であり;
Xは、OおよびSからなる群より選択され;
R 1 は、1〜3個のR 1a 基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 1a は独立して、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキルOR 1b 、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルコキシ、OR 1b 、NR 1b R 1c 、C(O)R 1b 、C(O)OR 1b 、OC(O)R 1b 、C(O)NR 1b R 1c 、NR 1b C(O)R 1c 、SO 2 R 1b 、SO 2 NR 1b R 1c 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R 1b およびR 1c は各々独立して、HおよびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
R 2 は、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル−OR 1b 、C 1−6 アルキルNR 1b R 1c およびC 1−6 アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、HおよびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
Arは、1〜4個のR 4 基で必要に応じて置換されているアリールであり;
各R 4 は独立して、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキルおよびC 1−6 ハロアルコキシからなる群より選択され;
L 1 は、結合またはC 1−6 アルキレンであり;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、請求項11に記載の使用のための組成物。 - 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が縮合アザデカリンである、請求項10に記載の使用のための組成物。
- 前記縮合アザデカリンが、以下の式:
(式中、
L 1 およびL 2 は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり;
R 1 は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−OR 1A 、NR 1C R 1D 、−C(O)NR 1C R 1D 、および−C(O)OR 1A から選択されるメンバーであり、ここで、
R 1A は、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
R 1C およびR 1D は、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、R 1C およびR 1D は必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み;
R 2 は、式:
(式中、
R 2G は、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−CN、および−CF 3 から選択されるメンバーであり;
Jは、フェニルであり;
tは、0〜5の整数であり;
Xは、−S(O 2 )−である)を有し;ならびに
R 5 は、1〜5個のR 5A 基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
R 5A は、水素、ハロゲン、−OR 5A1 、S(O 2 )NR 5A2 R 5A3 、−CN、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
R 5A1 は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
R 5A2 およびR 5A3 は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである)を有する化合物またはその塩および異性体である、請求項13に記載の使用のための組成物。 - 前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、請求項10に記載の使用のための組成物。
- 前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式:
R1は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aは独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CN、N−オキシド、C3−8シクロアルキル、およびC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
各R2は独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、CN、OH、NR2aR2b、C(O)R2a、C(O)OR2a、C(O)NR2aR2b、SR2a、S(O)R2a、S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、およびC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜4個のR2c基で必要に応じて置換されており;
あるいは、同じ炭素に連結されている2個のR2基は一体となって、オキソ基(=O)を形成し;
あるいは、2個のR2基は一体となって、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2d基で必要に応じて置換されており;
R2aおよびR2bは各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R2cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CN、およびNR2aR2bからなる群より選択され;
各R2dは独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している2個のR2d基は一体となって、(=O)を形成し;
R3は、1〜4個のR3a基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3aは独立して、水素、ハロゲン、およびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、請求項15に記載の使用のための組成物。 - 前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式:
R1は、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aは独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、N−オキシド、およびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、アリール環、ならびに5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2は独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、CN、OH、NR2aR2b、C(O)R2a、C(O)OR2a、C(O)NR2aR2b、SR2a、S(O)R2a、S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2個のR2基は一体となって、5〜6個の環メンバー、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されており;
R2a、R2bおよびR2cは各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aは独立して、ハロゲンであり;ならびに
下付き文字nは、0〜3の整数である)またはその塩および異性体を有する、請求項15に記載の使用のための組成物。 - 前記糖質コルチコイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、糖質コルチコイドアナログ、合成糖質コルチコイドアナログおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
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