ES2906778T3 - Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal Download PDF

Info

Publication number
ES2906778T3
ES2906778T3 ES16774094T ES16774094T ES2906778T3 ES 2906778 T3 ES2906778 T3 ES 2906778T3 ES 16774094 T ES16774094 T ES 16774094T ES 16774094 T ES16774094 T ES 16774094T ES 2906778 T3 ES2906778 T3 ES 2906778T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
alkyl
independently selected
ring
glucocorticoid receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16774094T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas G Moraitis
Pejman Cohan
Joseph K Belanoff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corcept Therapeutics Inc
Original Assignee
Corcept Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corcept Therapeutics Inc filed Critical Corcept Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2906778T3 publication Critical patent/ES2906778T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) para su uso en el tratamiento de un paciente, en el que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal debido al uso prolongado de un glucocorticoide (GC), en el que el GRA se va a administrar conjuntamente con un GC, en el que el tratamiento es eficaz para aumentar los niveles matutinos en plasma de cortisol del paciente hasta al menos 12 μg/dL o un nivel de control estándar.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
Antecedentes de la invención
La insuficiencia suprarrenal es un trastorno endocrino que ocurre cuando las glándulas suprarrenales no producen cantidades adecuadas de hormonas esteroides, tales como el cortisol. La insuficiencia suprarrenal primaria ocurre cuando las glándulas suprarrenales están destruidas o ausentes. La insuficiencia suprarrenal secundaria ocurre cuando las glándulas suprarrenales están intactas, pero no son estimuladas para producir cortisol debido a la ausencia o niveles bajos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
La ACTH es una hormona basada en polipéptidos que normalmente es producida y secretada por la glándula pituitaria anterior. La ACTH estimula la secreción de cortisol y otros glucocorticoides (GC) por parte de células especializadas de la corteza suprarrenal. En mamíferos sanos, la secreción de ACTH está estrictamente regulada. La secreción de ACTH está regulada positivamente por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que es liberada por el hipotálamo. La secreción de ACTH está regulada negativamente por el cortisol y otros glucocorticoides. Una interrupción del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal (HPA), estrechamente regulado, puede causar niveles bajos de ACTH y, a su vez, insuficiencia suprarrenal secundaria.
La baja secreción de ACTH generalmente resulta de la exposición prolongada a fármacos glucocorticoides, o condiciones que causan una ausencia total de ACTH o una supresión de la producción/secreción de ACTH. Tales condiciones incluyen tumores hipofisarios, craneofaringiomas, radioterapia a la hipófisis, quistes en la hipófisis, algunas enfermedades inflamatorias y extirpación quirúrgica de tumores secretores de ACTH y secretores de cortisol. Los pacientes con tumores hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing) y los pacientes con tumores no hipofisarios secretores de ACTH y cortisol (síndrome de Cushing) pueden tratarse mediante resección del tumor. La extirpación del tumor es invariablemente seguida de insuficiencia suprarrenal secundaria y la necesidad de terapia de reemplazo con glucocorticoides.
La causa más común de insuficiencia suprarrenal secundaria es el uso de terapia de reemplazo de glucocorticoides (GC) a largo plazo que se usa para tratar numerosas enfermedades y trastornos. Por ejemplo, los glucocorticoides, tales como la prednisona, la cortisona, la metilprednisolona, la hidrocortisona y la dexametasona, se recomiendan para el tratamiento de la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjogren, la colitis ulcerosa, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la psoriasis, la vasculitis sistémica y la miositis, asma, rinitis alérgica, otras alergias, afecciones de la piel, enfermedades inflamatorias, etc. Los glucocorticoides sintéticos son hormonas esteroides que imitan la función del cortisol y, de este modo, reducen los niveles de cortisol endógeno. La hipófisis reconoce los glucocorticoides como cortisol y, de este modo, produce niveles más bajos de ACTH. La supresión de ACTH, a su vez, reduce la producción/secreción de cortisol endógeno. Cuando se retiran los glucocorticoides y el eje HPA no produce niveles adecuados de ACTH, puede ocurrir insuficiencia suprarrenal secundaria. La insuficiencia suprarrenal se origina por la supresión de las células hipotalámicas productoras de CRH por un exceso crónico de glucocorticoides que, en consecuencia, altera la función hipofisaria-suprarrenal. Además, los glucocorticoides inhiben la secreción de ACTH almacenada y reprimen la transcripción del gen POMC, que codifica el péptido ACTH. En el síndrome de Cushing exógeno, la duración y la dosis de exposición a los glucocorticoides son predictores independientes de la recuperación de la función suprarrenal.
CHU J. W. et al. (JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, THE ENDOCRINE SOCIETY, US, Vol. 86, No. 8, 2001, pages 3568 to 3573) se refieren al tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Cushing refractaria con dosis altas de mifepristona (RU 486), un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA).
La insuficiencia suprarrenal secundaria se trata actualmente con fármacos glucocorticoides para sustituir el cortisol hasta que el eje HPA se recupere para restaurar la ACTH y el cortisol a niveles normales. La etapa que limita el tiempo para la recuperación de HPA parece ser las neuronas productoras de CRH del hipotálamo. Desafortunadamente, la terapia de reemplazo de glucocorticoides puede prolongar la recuperación del eje HPA cuando se usa una dosis alta o si el momento de la administración de GC es inapropiado (por ejemplo, cuando se administra cada 8 o 12 horas). El principal riesgo para los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria es la mala respuesta a la terapia con GC. Como tal, se necesitan farmacoterapias novedosas y eficaces para promover la recuperación del eje HPA en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) para su uso en el tratamiento de un paciente, en el que se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal debido al uso prolongado de un glucocorticoide (GC), en el que se va a administrar conjuntamente el GRA con un GC, en el que el tratamiento es eficaz para aumentar los niveles matutinos en plasma de cortisol del paciente hasta al menos 12 |jg/dL o un nivel de control estándar. También se describe en este documento, pero no está incluido en la presente invención, un método de tratamiento de un paciente del que se sospecha que tiene una insuficiencia suprarrenal secundaria. En algunas realizaciones, el paciente tiene insuficiencia suprarrenal secundaria. El método comprende
la administración conjunta de una cantidad terapéuticamente eficaz de un glucocorticoide (GC) y un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) a un paciente que lo necesite para aumentar el nivel en plasma matutino de cortisol del paciente a al menos aproximadamente 12 pg/dL o un nivel de control estándar. En algunos casos, el nivel matutino de cortisol en plasma del paciente aumentó a aproximadamente 12 pg/dL, aproximadamente 13 pg/dL, aproximadamente 14 pg/dL, aproximadamente 15 pg/dL, aproximadamente 16 pg/dL, aproximadament pg/dL, aproximadamente
Figure imgf000003_0001
pg/dL, aproximadamente 19
Figure imgf000003_0002
aproximadament pg/dL, aproximadamente 22 pg/dL, aproximadamente 23 pg/dL, aproximadamente 24 pg/dL, aproximadament pg/dL o más. En algunas realizaciones, si el paciente que sufre de insuficiencia secundaria tiene un nivel de cortisol por debajo de 12 pg/dL, por ejemplo, desde aproximadamente 5 pg/dL a aproximadamente 11.9 pg/dL, la administración de GC y GRA puede aumentar el nivel de cortisol del paciente a aproximadamente 18 pg/dL o más, por ejemplo, 18 pg/dL, aproximadamente 19 pg/dL, aproximadamente 20 pg/dL, aproximadamente 21 pg/dL, aproximadamente 22 pg/dL, aproximadamente 23 pg/dL, aproximadamente 24 pg/dL, aproximadamente 25 pg/dL o más, después de la administración de ACTH (prueba de estimulación con cosintropina). En algunas realizaciones, el sujeto no necesita de otro modo un tratamiento combinado con un glucocorticoide y un antagonista del receptor de glucocorticoides.
En algunas realizaciones, se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal secundaria debido al síndrome
de Cushing exógeno (por ejemplo, debido al uso prolongado de un glucocorticoide). En otras realizaciones, se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal secundaria después de la cirugía para el síndrome de Cushing endógeno. En algunos casos, se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal secundaria después de una cirugía exitosa de un tumor hipofisario secretor de ACTH. En otros casos, se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal secundaria después de una cirugía exitosa de un tumor hipofisario secretor de ACTH (por ejemplo, cáncer de ovario). En algunos casos, se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal secundaria después de una cirugía exitosa por una glándula suprarrenal hiperplásica unilateral asociada
con secreción autónoma de cortisol. Por ejemplo, el paciente puede tener insuficiencia suprarrenal secundaria después de una cirugía exitosa por un tumor no hipofisario secretor de ACTH ectópica. En otro caso, el paciente
puede tener insuficiencia suprarrenal secundaria después de una cirugía exitosa por un tumor secretor de cortisol adrenocortical unilateral.
En algunas realizaciones, el paciente no ha recibido tratamiento con glucocorticoides y antagonistas del receptor de glucocorticoides (por ejemplo, GC o GRA en combinación con GC). En algunos casos, el paciente no ha recibido tratamiento con glucocorticoides y antagonistas del receptor de glucocorticoides (por ejemplo, GC o GRA en combinación con GC) para tratar un trastorno o afección seleccionado del grupo que consiste en glaucoma, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedad pulmonar crónica, alergias y enfermedades autoinmunes. En algunos casos, el paciente no ha recibido tratamiento con glucocorticoides y antagonistas del receptor de glucocorticoides (por ejemplo, GC o GRA en combinación con GC) para reducir un efecto secundario del tratamiento con glucocorticoides. Por ejemplo, el efecto secundario puede ser aumento de peso, glaucoma, retención de líquidos, aumento de la presión arterial, cambios de humor, cataratas, niveles altos de azúcar en sangre, diabetes, infecciones, pérdida de calcio de los huesos, osteoporosis, irregularidades menstruales, redistribución de grasa, retraso del crecimiento, apariencia cushingoide, o cualquier combinación de los mismos.
En algunos casos, el antagonista del receptor de glucocorticoides es un inhibidor selectivo del receptor de glucocorticoides. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos una unidad estructural que contiene fenilo en la posición 11-p del esqueleto esteroideo. En algunos casos, la unidad estructural que contiene fenilo en la posición 11-p del esqueleto esteroideo es una unidad estructural dimetilaminofenilo. En algunos casos, el antagonista del receptor de glucocorticoides es la mifepristona.
En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en
11p-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17a-propinil-17p-hidroxi-4,9 estradien-3-ona y (17a)-17-hidroxi-19-(4-metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides es (11p,17p)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides tiene un esqueleto no esteroideo. En algunos casos, el antagonista del receptor de glucocorticoides es una ciclohexilpirimidina. En algunos casos, en los que la ciclohexilpirimidina tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0003
en la que la línea discontinua está ausente o es un enlace; X se selecciona del grupo que consiste en O y S; R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con
desde 1 a 3 grupos R1a; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 , alquilo C1-6 OR1b, halógeno, haloalquilo C1-6, haloaloxi C1-6, C(O)R1b, C(O)OR1b, OC(O)R1b, C(O)NR1bR1c, NR1bC(O)R1c, SO2R1b, SO2NR1bR1c, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R1b y R1c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alquilo C1-6-OR1b, alquilo C1-6 NR1bR1c y alquileno C1-6 heterocicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; Ar es arilo, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6 ; L1 es un enlace o alquileno C1-6 ; y el subíndice n es un número entero desde 0 a 3, o sus sales e isómeros.
En algunos casos, el esqueleto del antagonista del receptor de glucocorticoides es una azadecalina condensada. En algunos casos, la azadecalina condensada es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0001
en la que L1 y L2 son miembros seleccionados independientemente de un enlace y alquileno no sustituido; R1 es un miembro seleccionado de alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, -OR1A, NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D, y -C(O)OR1A, en los que R1A es un miembro seleccionado de hidrógeno, alquilo no sustituido y heteroalquilo no sustituido, R1C y R1D son miembros seleccionados independientemente de alquilo no sustituido y heteroalquilo no sustituido, en los que R1C y R1D se unen opcionalmente para formar un anillo no sustituido con el nitrógeno al que están unidos, en el que dicho anillo comprende opcionalmente un nitrógeno de anillo adicional; R2 tiene la fórmula:
Figure imgf000004_0002
en la que R2G es un miembro seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, -CN y -CF3; J es fenilo; t es un número entero desde 0 a 5;
X es -S(O2)-; y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R5A, en los que R5A es un miembro seleccionado de hidrógeno, halógeno, -OR5A1, S(O2)NR5A2R5A3, -CN y alquilo no sustituido, en el que R5A1 es un miembro seleccionado de hidrógeno y alquilo no sustituido, y R5A2 y R5A3 son miembros seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo no sustituido, o las sales e isómeros de los mismos.
En algunos casos, la base del antagonista del receptor de glucocorticoides es una azadecalina condensada con heteroarilcetona o una azadecalina condensada con octahidro. En algunos casos, la azadecalina condensada con heteroarilcetona tiene la fórmula:
Figure imgf000004_0003
en la que R1 es un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de R1a; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, N-óxido, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo, en el que los anillos de heterocicloalquilo y heteroarilo tienen desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6-alcoxi C1-6, Cn,
OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8, en el que los grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con grupos 1-4 R2c; alternativamente, dos grupos R2 unidos al mismo carbono se combinan para formar un grupo oxo (=O); alternativamente, dos grupos R2 se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; cada R2c se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, CN y NR2aR2b; cada R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6 , o dos grupos R2d unidos al mismo átomo del anillo se combinan para formar (=O); R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R3a; cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y haloalquilo C1-6 ; y el subíndice n es un número entero desde 0 a 3; o las sales e isómeros de los mismos.
En algunos casos, la azadecalina condensada con octahidro tiene la fórmula:
Figure imgf000005_0001
en la que R1 es un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de R1a; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, N-óxido y cicloalquilo C3-8; el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6-alcoxi C1-6, CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8 que tiene desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; alternativamente, dos grupos R2 de átomos del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2c; R2a, R2b y R2c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; cada R3a es independientemente halógeno; y el subíndice n es un número entero desde 0 a 3, o sus sales e isómeros.
En algunas realizaciones, el glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, prednisona, dexametasona, un análogo de glucocorticoide, un análogo de glucocorticoide sintético, un agonista del receptor de glucocorticoide y derivados de los mismos.
En algunas realizaciones, al paciente se le ha administrado un glucocorticoide exógeno durante un largo período de tiempo. En algunos casos, el largo período de tiempo es de al menos tres semanas, por ejemplo, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 1.5 años, 2 años, 3 años o más. En algunos casos, el glucocorticoide exógeno es prednisona, prednisolona, hidrocortisona, dexametasona o una combinación de los mismos.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la descripción detallada y las figuras siguientes.
Descripción detallada de la invención
I. Introducción
La invención proporciona un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) para su uso en el tratamiento de un paciente, en el que se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal debido al uso prolongado de un glucocorticoide (GC), en el que el GRA se va a administrar conjuntamente con un GC, en el que el tratamiento es eficaz para aumentar los niveles matutinos en plasma de cortisol del paciente hasta al menos 12 pg/dL o un nivel de control estándar. También se describe en este documento, pero no está incluido en la presente invención, un nuevo método de tratamiento para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria en un sujeto que lo necesita mediante la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) y un glucocorticoide (GC). La administración de este tratamiento combinado puede promover la producción y/o secreción de cortisol de manera que el nivel matutino de cortisol en plasma del sujeto sea de al menos aproximadamente 12 pg/dL o un nivel de control estándar. En algunas realizaciones, el método incluye la condición de que el paciente no necesite la administración de GC y GRA para el tratamiento de glaucoma, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergias y enfermedades autoinmunes. En algunas realizaciones, el método también incluye la condición de que el paciente no necesite de otro modo un tratamiento combinado con GC y GRA para la reducción de un efecto secundario del monotratamiento con GC, tal como aumento de peso, glaucoma, retención de líquidos, aumento de la presión arterial, cambios de humor, cataratas, nivel alto de azúcar en la sangre, diabetes, infección, pérdida de calcio de los huesos, osteoporosis, irregularidades menstruales, redistribución de grasa, retraso del crecimiento y apariencia cushingoide. II. Definiciones
Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados que se les atribuyen a menos que se especifique lo contrario. Las abreviaturas usadas en este documento tienen su significado convencional dentro de las artes químicas y biológicas.
El término "insuficiencia suprarrenal secundaria" se refiere a una condición en la que las glándulas suprarrenales no producen cantidades adecuadas de cortisol debido a la falta de hormona adrenocorticotrófica (ACTH). A diferencia de los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, aquellos con insuficiencia suprarrenal secundaria producen niveles sustancialmente normales de aldosterona y tienen al menos una glándula suprarrenal intacta. La insuficiencia suprarrenal secundaria es común en pacientes que reciben terapia de reemplazo de glucocorticoides a largo plazo.
El término "síndrome de Cushing" se refiere a una enfermedad causada por una exposición prolongada a glucocorticoides endógenos o exógenos. Los síntomas del síndrome de Cushing incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: aumento de peso, presión arterial alta, mala memoria a corto plazo, falta de concentración, irritabilidad, exceso de crecimiento del pelo, deterioro de la función inmunológica, tez rojiza, exceso de grasa en la región del cuello, cara de luna llena, fatiga, estrías rojas, menstruación irregular o una combinación de ellas. Los síntomas del síndrome de Cushing pueden adicional o alternativamente incluir, sin limitación, uno o más de los siguientes: insomnio, infección recurrente, piel delgada, moretones fáciles, huesos débiles, acné, calvicie, depresión, debilidad de la cadera o el hombro, hinchazón de las extremidades, diabetes mellitus, recuento elevado de glóbulos blancos, alcalosis metabólica hipopotasémica o una combinación de los mismos.
El término "síndrome de Cushing endógeno" se refiere a un tipo de síndrome de Cushing causado, por ejemplo, por la sobreproducción endógena de cortisol por un tumor hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing), un tumor no hipofisario secretor de ACTH o un tumor secretor de cortisol (suprarrenal o extrasuprarrenal). Un tumor secretor de ACTH puede ser adenomas pituitarios, adenocarcinomas pituitarios, tumores carincinoides y tumores neuroendocrinos. Los tumores secretores de cortisol incluyen, entre otros, adenomas suprarrenales productores de cortisol, carcinomas adrenocorticales, enfermedad suprarrenal micronodular pigmentada primaria (PPNAD), tumor macronodular independiente de ACTH. hiperplasia suprarrenal (AIMAH), y tumores secretores de cortisol extraadrenal, por ejemplo, carcinomas de ovario.
El término "síndrome de Cushing exógeno" se refiere a un tipo de síndrome de Cushing provocado por la administración repetida o prolongada de glucocorticoides sintéticos, tales como prednisona, hidrocortisona, dexametasona y similares. Los sujetos que reciben terapia de reemplazo de esteroides a largo plazo, que presentan síntomas o signos del síndrome de Cushing y que tienen niveles bajos de cortisol en suero pueden tener síndrome de Cushing exógeno. Un intervalo de referencia estándar para el nivel bajo de cortisol en suero es < aproximadamente 4 pg/dL por la mañana.
"Tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, como la reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer la patología o afección más tolerable para el paciente; ralentización de la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico; examen histopatológico (por ejemplo, análisis de tejido de biopsia); análisis de laboratorio de orina, saliva, una muestra del seno petroso inferior, suero, plasma o sangre (por ejemplo, para detectar niveles de cortisol o de hormona adrenocorticotrópica); o imágenes (por ejemplo, obtención de imágenes de octreótido marcada de forma detectable). El tratamiento efectivo puede referirse a un aumento en el cortisol y/o la hormona adrenocorticotrópica en el cuerpo de un sujeto.
"Paciente" o "sujeto que lo necesita" se refiere a una persona que tiene, o se sospecha que tiene, una insuficiencia suprarrenal secundaria.
Como se usa en este documento, el término "administrar simultáneamente o administrar secuencialmente" o "coadministrar", como se usa indistintamente, se refiere a la administración de un compuesto GRA y un glucocorticoide (GC) de manera que los dos compuestos estén en el cuerpo al mismo tiempo en cantidades eficaces. para tratar una insuficiencia suprarrenal secundaria.
Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz", "cantidades eficaces" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad o cantidades de uno o más agentes farmacológicos eficaces para tratar, eliminar o mitigar al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando. En algunos casos, "cantidad eficaz", "cantidades eficaces" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se pueden referir a una cantidad de un agente funcional o de una composición farmacéutica útil para exhibir un efecto inhibidor o terapéutico detectable. El efecto se puede detectar mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. En algunos casos, las cantidades eficaces, o similares, se refieren a cantidades eficaces para aumentar los niveles de ACTH o los niveles de cortisol (por ejemplo, cortisol en plasma, cortisol en suero, cortisol en saliva o cortisol libre en orina). En algunos casos, las cantidades eficaces, o similares, se refieren a cantidades eficaces para aumentar los niveles de ACTH o de cortisol, o una combinación de los mismos, en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75%, 90%, 99% o más. El término "nivel matutino de cortisol en plasma" se refiere a un nivel, cantidad o concentración de cortisol en plasma por la mañana, por ejemplo, entre aproximadamente 7 a. m. y aproximadamente 9 a. m. Para medir un nivel matutino de cortisol en plasma de un paciente, se extraen muestras del paciente con ritmos circadianos normales (por ejemplo, un ciclo de sueño nocturno) entre las 7 a. m. y las 9 a. m. El intervalo normal de cortisol en suero por la mañana es de aproximadamente 4 pg/dL a aproximadamente 28 pg/dL. Para convertir de pg/dL de cortisol a nmol/L de cortisol, multiplique por el factor de conversión de cortisol (27.59).
El término "nivel de control estándar", en el contexto de un nivel de cortisol en plasma, se refiere a un nivel, cantidad o concentración de cortisol determinada en un individuo de control, tal como un individuo sano, un individuo que no tiene insuficiencia suprarrenal secundaria. En algunos casos, un nivel de control estándar es un nivel de control estándar promedio determinado a partir de una población de control de individuos, por ejemplo, una población de individuos sanos y normales. En algunas realizaciones, estos individuos están dentro de los parámetros apropiados, si corresponde, con el fin de detectar y/o controlar la insuficiencia suprarrenal secundaria usando los métodos de la presente divulgación. Opcionalmente, las personas son de edad similar o procedencia étnica similar. El estado de las personas seleccionadas puede confirmarse mediante métodos bien establecidos y empleados de forma rutinaria que incluyen, pero no se limitan al examen físico general de las personas y la revisión general de su historial médico. La frase "uso prolongado de un glucocorticoide" se refiere a la administración de un fármaco glucocorticoide a un paciente para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que el paciente recibe el fármaco glucocorticoide durante un período de tiempo, por ejemplo, al menos tres semanas o más. En algunos casos, el paciente recibe una dosis alta de un fármaco glucocorticoide y se somete a una reducción gradual del fármaco (retiro o suspensión gradual del fármaco) antes de suspender el tratamiento farmacológico.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y la absorción por parte de un sujeto y puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, Ringer lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, sabores y colores, y similares. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.
"Glucocorticoide" ("GC") se refiere a una hormona esteroide que se une a un receptor de glucocorticoide. Los glucocorticoides se caracterizan por lo general por tener 21 átomos de carbono, una cetona a, p-insaturada en el anillo A y un grupo a-cetol unido al anillo D. Difieren en el grado de oxigenación o hidroxilación en C-11, C-17 y C-19 (Rawn, "Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives," in Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567). El término "glucocorticoide" incluye cualquier compuesto conocido en la técnica que se denomina agonista del receptor de glucocorticoide, glucocorticoide, glucocorticosteroide, corticoide, corticosteroide o esteroide que se une a un receptor de glucocorticoide y lo activa.
"Receptor de glucocorticoides" ("GR") se refiere al GR tipo II que se une específicamente al cortisol y/o análogos de cortisol tales como la dexametasona (Véase, por ejemplo, Turner & Muller, J Mol Endocrinol, 2005 35283-292). El GR también se conoce como el receptor de cortisol. El término incluye isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado. Constantes de inhibición (Ki) contra el receptor GR humano tipo II (Genbank: P04150) están entre 0.0001 nM y 1,000 nM; preferiblemente entre 0.0005 nM y 10 nM, y lo más preferiblemente entre 0.001 nM a lnM.
El término "antagonista del receptor de glucocorticoides" o "GRA" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba parcial o completamente (antagonice) la unión de un agonista del receptor de glucocorticoides (GR), tal como el cortisol, o análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un GR. Un "antagonista específico del receptor de glucocorticoides" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR a un agonista. Por "específico", el fármaco se une preferentemente al GR en lugar de a otros receptores nucleares, como el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de andrógenos (AR) o el receptor de progesterona (PR). Se prefiere que el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se una a GR con una afinidad 10 veces mayor (1/10° el calor Kd) que su afinidad con MR, AR o PR, tanto MR como PR, tanto MR como AR, tanto AR como PR, o con MR, AR y PR. En una realización más preferida, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une a GR con una afinidad que es 100X mayor (1/100° el valor de Kd) que su afinidad con MR, AR o PR, tanto MR como PR, tanto MR como aR, tanto AR como pR, o con MR, AR y PR.
El término "inhibidor selectivo" en el contexto del receptor de glucocorticoides, se refiere a un compuesto químico que interfiere selectivamente con la unión de un agonista de receptor de glucocorticoides específico y un receptor de glucocorticoides.
El término "esqueleto esteroideo" en el contexto de los antagonistas del receptor de glucocorticoides que los contienen se refiere a los antagonistas del receptor de glucocorticoides que contienen modificaciones de la estructura básica del cortisol, un ligando del receptor de glucocorticoides esteroideos endógeno. La estructura básica de un esqueleto esteroideo se proporciona como fórmula I:
Figure imgf000008_0001
Las dos clases más conocidas de modificaciones estructurales del esqueleto esteroideo del cortisol para crear antagonistas de glucocorticoides incluyen modificaciones del grupo hidroxi 11-p y modificación de la cadena lateral 17-p (Véase, por ejemplo, Lefebvre (1989) J. Steroid Biochem. 33:557-563).
Como se usa en este documento, la frase "esqueleto no esteroideo" en el contexto de los antagonistas del receptor de glucocorticoides que los contienen se refiere a los antagonistas del receptor de glucocorticoides que no comparten homología estructural con el cortisol o no son modificaciones del mismo. Tales compuestos incluyen miméticos sintéticos y análogos de proteínas, incluidas entidades moleculares parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas.
Los compuestos GRA no esteroideos también incluyen antagonistas del receptor de glucocorticoides que tienen un esqueleto de ciclohexilpirimidina, un esqueleto de azadecalina condensada, un esqueleto de azadecalina condensada con heteroarilcetona o un esqueleto de azadecalina condensada con octahidro. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides de ejemplo que tienen un esqueleto de ciclohexilpirimidina incluyen los descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 8,685,973. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides de ejemplo que tienen un esqueleto de azadecalina condensada incluyen los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos.
7,928,237; y 8,461,172. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides de ejemplo que tienen un esqueleto de azadecalina condensada con heteroarilcetona incluyen los descritos en el documento U.S. 2014/0038926. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides de ejemplo que tienen un esqueleto de azadecalina condensada con octohidro incluyen los descritos en la Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/908,333, titulada Octahydro Fused Azadecalin Glucocorticoid Receptor Modulators, Attorney Docket No. 85178-887884 (007800US), presentada el 25 de noviembre de 2013.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, también abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda. por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
"Alquilo" se refiere a un radical alifático saturado, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono indicado. Alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec_butilo, tert_butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, etc.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno que conecta el grupo alquilo con el punto de unión: alquilo-O-. En cuanto al grupo alquilo, los grupos alcoxi pueden tener cualquier número apropiado de átomos de carbono, tales como C1-6. Los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" se refiere a alquilo, como se define anteriormente, donde algunos o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. En cuanto al grupo alquilo, los grupos haloalquilo pueden tener cualquier número apropiado de átomos de carbono, tales como C1-6. Por ejemplo, haloalquilo incluye trifluorometilo, fluorometilo, etc. En algunos casos, el término "perfluoro" se puede usar para definir un compuesto o radical donde todos los hidrógenos se reemplazan con flúor. Por ejemplo, el perfluorometano incluye 1,1,1-trifluorometilo.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde algunos o todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno. En cuanto al grupo alquilo, los grupos haloalcoxi pueden tener cualquier número apropiado de átomos de carbono, tales como C1-6. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 o más halógenos. Cuando todos los hidrógenos se reemplazan con un halógeno, por ejemplo, con flúor, los compuestos están persustituidos, por ejemplo, perfluorados. Haloalcoxi incluye, pero no se limita a, trifluorometoxi, 2,2,2,-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, etc.
"Cicloalquilo" se refiere a un ensamblaje de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico condensado o policíclico con puente que contiene desde 3 a 12 átomos en el anillo, o el número de átomos indicado. El cicloalquilo puede incluir cualquier número de carbonos, tales como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, Ca-8, C3-9, C3-10, C3-11, y C3-12. Los anillos cicloalquilo monocíclicos saturados incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. Los anillos de cicloalquilo bicíclicos y policíclicos saturados incluyen, por ejemplo, norbornano, [2.2.2] biciclooctano, decahidronaftaleno y adamantano. Los grupos cicloalquilo también pueden estar parcialmente insaturados y tener uno o más enlaces dobles o triples en el anillo. Los grupos cicloalquilo representativos que están parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno (isómeros 1,3- y 1,4), ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno (isómeros 1,3, 1,4 y 1,5), norborneno y norbornadieno. Cuando el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-8 monocíclico saturado, los grupos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cuando el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-6 monocíclico saturado, los grupos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo saturado que tiene desde 3 a 12 miembros de anillo y desde 1 a 4 heteroátomos de N, O y S. También pueden ser útiles heteroátomos adicionales, incluidos, entre otros, B, Al, Si y P. Los heteroátomos también se pueden oxidar, como, entre otros, -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir cualquier número de átomos en el anillo, como 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, o de 3 a 12 miembros del ring. Se puede incluir cualquier número apropiado de heteroátomos en los grupos heterocicloalquilo, como 1,2, 3 o 4, o 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 2 a 3, 2 a 4 o 3 a 4. El grupo heterocicloalquilo puede incluir grupos como aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, quinuclidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (1,2-, 1,3- y 1,4-isómeros), oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, oxano (tetrahidropirano), oxepano, tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano), oxazolidina, isoxalidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, morfolina, tiomorfolina, dioxano o ditiano. Los grupos heterocicloalquilo también se pueden fusionar con sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos para formar miembros que incluyen, entre otros, indolina.
Cuando el heterocicloalquilo incluye de 3 a 8 miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, los miembros representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, oxano, tetrahidrotiofeno, tiano, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, morfolina, tiomorfolina, dioxano y ditiano. El heterocicloalquilo también puede formar un anillo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 2 heteroátomos, con miembros representativos que incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, y morfolina.
Arilo se refiere a un sistema de anillo aromático que tiene cualquier número apropiado de átomos en el anillo y cualquier número apropiado de anillos. Los grupos arilo pueden incluir cualquier número apropiado de átomos en el anillo, tales como 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos en el anillo, así como desde 6 a 10, 6 a 12, o 6 a 14 miembros en el anillo. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos, condensados para formar grupos bicíclicos o tricíclicos, o unidos por un enlace para formar un grupo biarilo. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Otros grupos arilo incluyen bencilo, que tiene un grupo de enlace metileno. Algunos grupos arilo tienen desde 6 a 12 miembros en el anillo, tales como fenilo, naftilo o bifenilo. Otros grupos arilo tienen desde 6 a 10 miembros en el anillo, tales como fenilo o naftilo. Algunos otros grupos arilo tienen 6 miembros en el anillo, tales como el fenilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Heteroarilo" se refiere a un conjunto de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado o tricíclico que contiene de 5 a 16 átomos en el anillo, donde desde 1 a 5 de los átomos del anillo son un heteroátomo tales como N, O S. También pueden ser útiles heteroátomos adicionales, incluyendo, pero no limitando a, B, Al, Si y P. Los heteroátomos también se pueden oxidar, tales como, pero no limitando a, N-óxido, -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heteroarilo pueden incluir cualquier número de átomos en el anillo, tales como 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, o 3 a 12 miembros del anillo. Se puede incluir cualquier número apropiado de heteroátomos en los grupos heteroarilo, tales como 1, 2, 3, 4 o 5, o 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 3 a 4 o 3 a 5. Los grupos heteroarilo pueden tener desde 5 a 8 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, o desde 5 a 8 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos, o desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, o desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos. El grupo heteroarilo puede incluir grupos tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros 1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Los grupos heteroarilo también se pueden condensadar con sistemas de anillos aromáticos, tales como un anillo de fenilo, para formar miembros que incluyen, pero no se limitan a, benzopirroles tales como indol e isoindol, benzopiridinas tales como quinolina e isoquinolina, benzopirazina (quinoxalina), benzopirimidina (quinazolina ), benzopiridazinas tales como ftalazina y cinolina, benzotiofeno y benzofurano. Otros grupos heteroarilo incluyen anillos heteroarilo unidos por un enlace, tales como bipiridina. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Los grupos heteroarilo se pueden unir a través de cualquier posición en el anillo. Por ejemplo, pirrol incluye 1-, 2- y 3-pirrol, piridina incluye 2-, 3- y 4-piridina, imidazol incluye 1-, 2-, 4- y 5-imidazol, pirazol incluye 1-, 3-, 4- y 5-pirazol, triazol incluye 1-, 4- y 5-triazol, tetrazol incluye 1- y 5-tetrazol, pirimidina incluye 2-, 4-, 5- y 6-pirimidina, piridazina incluye 3- y 4- piridazina, 1,2,3-triazina incluye 4- y 5-triazina, 1,2,4-triazina incluye 3-, 5- y 6-triazina, 1,3,5-triazina incluye 2-triazina, tiofeno incluye 2- y 3-tiofeno, furano incluye 2- y 3-furano, tiazol incluye 2-, 4- y 5-tiazol, isotiazol incluye 3-, 4- y 5-isotiazol, oxazol incluye 2-, 4- y 5-oxazol, isoxazol incluye 3-, 4- y 5-isoxazol, indol incluye 1-, 2- y 3-indol, isoindol incluye 1 -y 2-isoindol, quinolina incluye 2-, 3 -y 4-quinolina, isoquinolina incluye 1-, 3 -y 4-isoquinolina, quinazolina incluye 2- y 4-quinoazolina, cinolina incluye 3- y 4-cinolina, benzotiofeno incluye 2- y 3-benzotiofeno y benzofurano incluye 2- y 3-benzofurano.
Algunos grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen desde 5 a 10 miembros en el anillo y desde 1 a 3 átomos en el anillo, incluidos N, O o S, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros 1,2,3-, 1,2,4-y 1,3,5-), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina, benzotiofeno y benzofurano. Otros grupos heteroarilo incluyen los que tienen desde 5 a 8 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros 1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Algunos otros grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen desde 9 a 12 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos, tales como indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina, benzotiofeno, benzofurano y bipiridina. Todavía otros grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 2 heteroátomos en el anillo que incluyen N, O o S, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
Algunos grupos heteroarilo incluyen desde 5 a 10 miembros en el anillo y solo heteroátomos de nitrógeno, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros 1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5­ ), indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina. Otros grupos heteroarilo incluyen desde 5 a 10 miembros en el anillo y solo heteroátomos de oxígeno, tales como furano y benzofurano. Algunos otros grupos heteroarilo incluyen desde 5 a 10 miembros en el anillo y solo heteroátomos de azufre, tales como el tiofeno y el benzotiofeno. Todavía otros grupos heteroarilo incluyen desde 5 a 10 miembros en el anillo y al menos dos heteroátomos, tales como imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros 1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina.
"Heteroátomos" se refiere a O, S o N.
"Sal" se refiere a sales ácidas o básicas de los compuestos usados en este documento. Ejemplos ilustrativos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares). Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Se puede encontrar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables apropiadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
"Isómeros" se refiere a compuestos con la misma fórmula química pero que son estructuralmente distinguibles. “Tautómero” se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma a otra.
Las descripciones de los compuestos de la presente invención están limitadas por los principios de enlace químico conocidos para los expertos en la técnica. De acuerdo con lo anterior, cuando un grupo puede ser sustituido por uno o más de un número de sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y para dar compuestos que no son intrínsecamente inestables y/o que serían conocidos para un experto en la técnica probablemente sea inestable en condiciones ambientales, tales como condiciones acuosas, neutras o fisiológicas.
III. Descripción detallada de las realizaciones
La presente invención proporciona un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) para su uso en el tratamiento de un paciente, en el que se sospecha que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal debido al uso prolongado de un glucocorticoide (GC), en el que el g Ra se va a administrar conjuntamente con un GC, en el que el tratamiento es eficaz para aumentar los niveles matutinos en plasma de cortisol del paciente hasta al menos 12 |jg/dL o un nivel de control estándar. También se describe en este documento, pero no está incluido en la presente invención, un método de tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria en un sujeto que lo necesite. En un aspecto, a un sujeto que padece insuficiencia suprarrenal secundaria se le administran simultánea o secuencialmente cantidades terapéuticamente eficaces de un GC y un GRA, de modo que el nivel de cortisol en plasma del sujeto por la mañana (es decir, en cualquier momento desde 7 a.m. a 9 a.m.) aumenta al menos 12 jg/dL, por ejemplo, 12 jg/dL, 13 jg/dL, 14 jg/dL, 15 jg/dL, 16 jg/dL, 17 jg/dL, 18 jg/dL, 19 jg/dL, 20 jg/dL, 21 jg/dL, 22 jg/dL, o más. En algunos casos, el sujeto se ha sometido a tratamiento por síndrome de Cushing endógeno. En otros casos, el sujeto tiene síndrome de Cushing exógeno. En otro caso, al sujeto se le ha administrado un glucocorticoide exógeno durante un largo período de tiempo.
A. Sujetos con insuficiencia suprarrenal secundaria
La insuficiencia suprarrenal secundaria implica una deficiencia de ACTH que puede deberse a un funcionamiento anormal o daño en la glándula pituitaria o hipotálamo. La deficiencia de ACTH conduce a una producción insuficiente de cortisol. A diferencia de la insuficiencia suprarrenal primaria, las glándulas suprarrenales en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria están intactas y producen cantidades normales de aldosterona. Los síntomas de insuficiencia suprarrenal secundaria incluyen mareos, fatiga, debilidad muscular, pérdida de peso, disminución o pérdida del apetito, náuseas, vómitos, diarrea, depresión, irritabilidad, dolor muscular, articular, abdominal o de espalda, pérdida de cabello, dolor de cabeza y sudoración.
La insuficiencia suprarrenal secundaria puede ocurrir en pacientes que reciben una terapia prolongada con glucocorticoides, tales como la terapia con glucocorticoides sintéticos (por ejemplo, prednisona, hidrocortisona, dexametasona, cortisona). Esta condición se conoce como síndrome de Cushing exógeno. Al recibir glucocorticoides durante mucho tiempo (por ejemplo, al menos tres semanas o más), las glándulas suprarrenales del paciente pueden producir niveles bajos o indetectables de cortisol. Los pacientes con síndrome de Cushing exógeno pueden tener niveles bajos de ACTH, niveles bajos de cortisol y no responder a una prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH. El tratamiento del síndrome de Cushing exógeno incluye retirar lentamente el glucocorticoide para revertir los efectos de la glándula suprarrenal alterada. El método descrito en este documento puede promover o acelerar la reparación del eje HPA del paciente de modo que las glándulas suprarrenales secreten cortisol a niveles normales y saludables.
La insuficiencia suprarrenal secundaria también puede surgir en pacientes con síndrome de Cushing endógeno después de la extirpación quirúrgica de un tumor secretor de ACTH o un tumor secretor de cortisol en, por ejemplo, una glándula suprarrenal. El síndrome de Cushing endógeno es causado por tumores secretores de ACTH o tumores secretores de cortisol, por ejemplo, adenomas suprarrenales productores de cortisol, carcinomas adrenocorticales, enfermedad suprarrenal micronodular pigmentada primaria (PPNAD), hiperplasia suprarrenal macronodular independiente de ACTH (AIMAH), tumores secretores de cortisol extraadrenal, por ejemplo, carcinomas de ovario, adenomas suprarrenales, hiperplasia micronodular, carcinomas suprarrenales, adenomas pituitarios, adenocarcinomas pituitarios, tumores carincinoides, tumores neuroendocrinos o combinaciones de los mismos. El tratamiento del síndrome de Cushing endógeno incluye la administración de un fármaco terapéutico, por ejemplo, aminoglutetimida (Cytadren®) y mitotano (Lysodren) y/o cirugía. La extirpación quirúrgica del tumor secretor de ACTH o del tumor secretor de cortisol invariablemente va seguida de insuficiencia suprarrenal secundaria y la necesidad de terapia de reemplazo con glucocorticoides. La duración de la insuficiencia suprarrenal secundaria puede variar y la terapia de reemplazo de glucocorticoides se mantiene hasta que la función suprarrenal se recupera a una función normal y saludable. Los métodos proporcionados en este documento pueden acelerar significativamente la recuperación del eje HPA del paciente.
En los casos en que la insuficiencia suprarrenal secundaria se deba a una anomalía hipofisaria o hipotalámica estructural (por ejemplo, pacientes con hipofisectomía, pacientes con apoplejía hipofisaria o cualquier otra afección que lleve a la destrucción de esas glándulas), los métodos descritos en este documento pueden no ser útiles. La administración de un GRA y un GC requiere un hipotálamo y una hipófisis anatómicamente intactos, o al menos la parte de esas glándulas implicadas en la regulación y producción de CRH y ACTH debe estar intacta.
Generalmente, un médico diagnostica insuficiencia suprarrenal secundaria en pacientes que presentan uno o más síntomas del trastorno mediante la evaluación del historial médico del paciente. Es posible que no se necesiten más pruebas de diagnóstico si al paciente se le ha extirpado por completo un tumor hipofisario o del hipotálamo. Si el paciente se sometió a una cirugía parcial de la hipófisis, el hipotálamo o las glándulas suprarrenales, o si se sospecha que tiene deficiencia de ACTH, se pueden realizar más pruebas de diagnóstico para detectar los niveles de cortisol.
Los ejemplos no limitantes de tales ensayos de diagnóstico o detección incluyen la prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH, la prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH), la prueba de dexametasona con dosis bajas, ensayos para detectar niveles de cortisol total y/o libre en, por ejemplo, suero, plasma, saliva, orina o heces, y ensayos para detectar niveles de ACTH. En la prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH, los niveles de ACTH y cortisol se miden antes de la administración del derivado sintético de ACTH (cosintropina, Cortrosyn®). Se toma una segunda medición de cortisol una hora más tarde. Si el nivel de cortisol permanece sustancialmente sin cambios o es inferior a aproximadamente 17 pg/dL después de la administración de cosintropina, puede estar indicada una insuficiencia suprarrenal secundaria. Las glándulas suprarrenales del paciente se pueden evaluar mediante exploración CT para detectar un tamaño anormal o un posible deterioro. En algunos casos, se realiza un exploración CT o MRI del cerebro para evaluar la presencia de un tumor hipofisario o atrofia.
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria tienen niveles de cortisol más bajos de lo normal por la mañana. Por ejemplo, dicho paciente puede tener un nivel de cortisol en suero inferior a 4 pg/dL entre las 7 a.m. y las 9 a.m. En algunas realizaciones, el método descrito en este documento es útil para tratar a un paciente con insuficiencia suprarrenal secundaria y un nivel de cortisol basal (por ejemplo, cortisol total basal o cortisol libre basal) de menos de 12 pg/dL, por ejemplo, 11.5 pg/dL, 11 pg/dL, 10 pg/dL, 9 pg/dL, 8 pg/dL, 7 pg/dL, 6 pg/dL, 5 pg/dL, 4 pg/dL, 3 pg/dL, 2 pg/dL, 1 pg/dL o menos de 1 pg/dL. El nivel de cortisol basal de un paciente se puede medir en plasma, suero, saliva, orina y similares. En algunos casos, un paciente con insuficiencia suprarrenal secundaria tiene un nivel basal de cortisol en plasma o suero de menos de 12 pg/dL, por ejemplo, 11.5 pg/dL, 11 pg/dL, 10 pg/dL, 9 |jg/dL, 8 pg/dL, 7 pg/dL, 6 pg/dL, 5 pg/dL, 4 pg/dL, 3 pg/dL, 2 pg/dL, 1 pg/dL o menos de 1 pg/dL.
En algunos aspectos de la presente divulgación, al paciente no se le administra un tratamiento combinado que comprende un GRA y un GC. En otras palabras, el paciente es ingenuo al tratamiento. En algunas realizaciones, el paciente que recibe una cantidad terapéuticamente eficaz de un GRA en combinación con un GC, según los métodos descritos en este documento, no ha sido tratado por un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en glaucoma, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedad pulmonar crónica, alergias y enfermedades autoinmunes. En otras realizaciones, el paciente no recibe una cantidad terapéuticamente eficaz de un GRA en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un GC para reducir uno o más efectos secundarios del tratamiento con glucocorticoides. Los efectos secundarios pueden ser aumento de peso, glaucoma, retención de líquidos, aumento de la presión arterial, cambios de humor, cataratas, niveles altos de azúcar en la sangre, diabetes, infección, pérdida de calcio de los huesos, osteoporosis, irregularidades menstruales, redistribución de grasa, retraso del crecimiento, apariencia cushingoide, o cualquier combinación de los mismos. Los métodos divulgados en este documento se pueden usar para tratar a un paciente con insuficiencia suprarrenal secundaria, con la condición de que el paciente no necesite tratamiento con un tratamiento combinado de un antagonista del receptor de glucocorticoides y un glucocorticoide.
B. Antagonistas del receptor de glucocorticoides
La presente invención generalmente proporciona el uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides. En algunos casos, el antagonista del receptor de glucocorticoides es un antagonista específico del receptor de glucocorticoides. Como se usa en este documento, un antagonista específico del receptor de glucocorticoides se refiere a una composición o compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un receptor de glucocorticoides a un agonista al unirse preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar de a otro receptor nuclear (NR). En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar del receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de andrógenos (AR) o el receptor de progesterona (PR). En una realización de ejemplo, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar del receptor de mineralocorticoides (MR). En otra realización de ejemplo, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar del receptor de progesterona (PR). En otra realización de ejemplo, el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar del receptor de andrógenos (AR). En otra realización de ejemplo más, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en comparación con MR y PR, MR y AR, PR y AR, o MR, PR y AR.
En una realización relacionada, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al receptor de glucocorticoides con una constante de asociación (Kd) que es al menos 10 veces menor que la Kd para otros receptores nucleares. En otra realización, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al receptor de glucocorticoides con una constante de asociación (Kd) que es al menos 100 veces menor que el Kd para los otros receptores nucleares. En otra realización, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al receptor de glucocorticoides con una constante de asociación (Kd) que es al menos 1000 veces menor que el Kd para los otros receptores nucleares.
Generalmente, el tratamiento se puede proporcionar mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) de cualquier estructura química o mecanismo de acción y un glucocorticoide de cualquier estructura química o mecanismo de acción. En este documento se proporcionan clases de GRA de ejemplo y miembros específicos de dichas clases. Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá fácilmente otros GRA relacionados o no relacionados que se pueden emplear en los métodos de tratamiento descritos en este documento.
1. GRA que tienen un esqueleto esteroideo
En algunas realizaciones, se administra una cantidad eficaz de un GRA con un esqueleto esteroideo a un sujeto para el tratamiento de un tumor secretor de ACTH. Los GRA esteroides se pueden obtener mediante la modificación de la estructura básica de los agonistas de glucocorticoides, es decir, variadas formas del esqueleto de esteroide. La estructura del cortisol se puede modificar de varias maneras. Las dos clases más conocidas de modificaciones estructurales del esqueleto de esteroide del cortisol para crear GRA incluyen modificaciones del grupo hidroxi 11-p y la modificación de la cadena lateral 17-p (Véase, por ejemplo, Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33:557-563, 1989). Los ejemplos de antagonistas de GR esteroideos incluyen compuestos esteroideos de tipo andrógeno como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,929,058, y los compuestos divulgados en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,296,206; 4,386,085; 4,447,424; 4,477,445; 4,519,946; 4,540,686; 4,547,493; 4,634,695; 4,634,696; 4,753,932; 4,774,236; 4,808,710; 4,814,327; 4,829,060; 4,861,763; 4,912,097; 4,921,638; 4,943,566; 4,954,490; 4,978,657; 5,006,518; 5,043,332; 5,064,822; 5,073,548; 5,089,488; 5,089,635; 5,093,507; 5,095,010; 5,095,129; 5,132,299; 5,166,146; 5,166,199; 5,173,405; 5,276,023; 5,380,839; 5,348,729; 5,426,102; 5,439,913; 5,616,458, 5,696,127, y 6,303,591. Tales antagonistas de GR esteroideos incluyen cortexolona, dexametasonaoxetanona, 19-nordeoxicorticosterona, 19-norprogesterona, cortisol-21-mesilato; dexametasona-21-mesilato, 11p-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17a-propinil-17p-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (RU009) y (17a)-17-hidroxi-19-(4-metilfenilo)androsta-4,9(11)-dien-3-ona (RU044).
Otros ejemplos de antiglucocorticoides esteroideos se divulgan en Van Kampen et al. (2002) Eur. J. Pharmacol.
457(2-3):207, WO 03/043640, EP 0683 172 B1, y EP 0763 541 B1. EP 0763 541 B1 y Hoyberg et al., Int'l J. of Neuro-psychopharmacology, 5:Supp. 1, S148 (2002); divulgan el compuesto (11p, 17p)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona (ORG 34517) que en una realización, se administra en una cantidad eficaz para tratar un tumor secretor de ACTH en un sujeto.
2. Eliminación o sustitución del grupo 11- p hidroxi
Los antagonistas de glucocorticoides con esqueletos esteroideos modificados que comprenden la eliminación o sustitución del grupo hidroxi 11-p se usan en una realización de la invención. Esta clase incluye los GRA naturales, incluidos los derivados de la cortexolona, la progesterona y la testosterona, y las composiciones sintéticas, tales como la mifepristona (Lefebvre, et al. supra). Las realizaciones preferidas de la invención incluyen todos los derivados del esqueleto de esteroide de 11-p arilo porque, en algunos casos, estos compuestos pueden carecer de actividad de unión al receptor de progesterona (PR) (Agarwal, FEBS 217:221-226, 1987). En otra realización, se administra un derivado del esqueleto de esteroide de 11-p fenil-aminodimetilo, que es tanto un agente antiglucocorticoide como antiprogesterona eficaz. Estas composiciones pueden actuar como antagonistas de los receptores de esteroides que se unen de forma reversible. Por ejemplo, cuando se une a un esteroide 11-p fenilaminodimetilo, el receptor de esteroides puede mantenerse en una conformación que no puede unirse a su ligando natural, tal como el cortisol en el caso de GR (Cadepond, 1997, supra).
Los esteroides 11-beta fenil-aminodimetil sintéticos incluyen mifepristona, también conocida como RU486, o 17-phidroxi-11-p-(4-dimetil-aminofenil)17-a-(1-propinil)estra-4,9-dien -3-ona). Se ha demostrado que la mifepristona es un poderoso antagonista de los receptores de progesterona y glucocorticoides (GR). De este modo, en algunas realizaciones, el GRA administrado para tratar un tumor secretor de ACTH es mifepristona, o una sal tautómero o derivado del mismo. En otras realizaciones, sin embargo, la administración de mifepristona se excluye específicamente como GRA para el tratamiento de un tumor secretor de ACTH.
Otro esteroide 11-p fenil-aminodimetilo que ha demostrado tener efectos antagonistas de GR incluye el derivado de dimetilaminoetoxifenilo RU009 (RU39.009), 11-p-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-a-(propinil-17-p-hidroxi -4,9-estradien-3-ona) (véase Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45:205-215, 1993). Otro antagonista de GR relacionado con RU486 es RU044 (RU43.044) 17-p-hidroxi-17-a-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9(11)-dien-3-ona) (Bocquel, 1993, supra). Véase además Teutsch, Steroids 38:651-665, 1981; las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,386,085 y 4,912,097.
Una realización incluye composiciones que son antiglucocorticoides irreversibles. Tales compuestos incluyen derivados de cortisol a-ceto-metanosulfonato, incluido cortisol-21-mesilato (4-pregneno-11-p, 17-a, 21-triol-3, 20-diona-21-metanosulfonato y dexametasona-21-mesilato (16-metil-9-a-fluoro-1,4-pregnadieno-11 p, 17-a, 21-triol-3, 20-diona-21-metano-sulfonte). Véase Simons, J. Steroid Biochem. 24:25-32, 1986; Mercier, J. Steroid Biochem.
25:11-20, 1986; la Patente de los Estados Unidos No. 4,296,206.
3. Modificación del grupo de cadena lateral 17-beta
Los antiglucocorticoides esteroideos que se pueden obtener mediante diversas modificaciones estructurales de la cadena lateral 17-p también se usan en este documento. Esta clase incluye antiglucocorticoides sintéticos tales como la dexametasona-oxetanona, diversos derivados de 17, 21-acetónidos y derivados de 17-beta-carboxamida de la dexametasona (Lefebvre, 1989, supra; Rousseau, Nature 279:158-160, 1979).
4. Otras modificaciones del esqueleto de esteroide
Los GRA usados en las diversas realizaciones de la invención incluyen cualquier modificación del esqueleto de esteroide que efectúe una respuesta biológica resultante de una interacción del agonista de GR. Los antagonistas del esqueleto de esteroide pueden ser cualquier variación natural o sintética del cortisol, tales como los esteroides suprarrenales que carecen del grupo metilo C-19, tales como la 19-nordeoxicorticosterona y la 19-norprogesterona (Wynne, Endocrinology 107:1278-1280, 1980).
En general, el sustituyente de la cadena lateral 11-p, y en particular el tamaño de ese sustituyente, puede desempeñar un papel clave en la determinación del grado de actividad antiglucocorticoide de un esteroide. Las sustituciones en el anillo A del esqueleto de esteroide también pueden ser importantes. Por ejemplo, las cadenas laterales de 17-hidroxipropenilo pueden, en algunos casos, disminuir la actividad antiglucocorticoide en comparación con los compuestos que contienen cadenas laterales de 17-propinilo.
Los antagonistas del receptor de glucocorticoides adicionales conocidos en la técnica y apropiados para la práctica de la invención incluyen 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (Véase, Vicent, Mol. Pharm. 52:749-753, 1997), Org31710 (Véase, Mizutani, J Steroid Biochem Mol Biol 42(7):695-704, 1992), RU43044, RU40555 (Véase, Kim, J Steroid Biochem Mol Biol. 67(3):213-22, 1998), y RU28362.
5. Antiglucocorticoides no esteroideos como antagonistas
Los antagonistas de glucocorticoides no esteroideos (GRA) también se usan en la invención para tratar la insuficiencia suprarrenal en un sujeto. Estos incluyen miméticos sintéticos y análogos de proteínas, incluidas entidades moleculares parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas. Por ejemplo, los peptidomiméticos oligoméricos útiles en la invención incluyen peptidosulfonamidas (a-p-insaturadas), derivados de glicina sustituidos en N, oligocarbamatos, peptidomiméticos de oligourea, hidrazinopéptidos, oligosulfonas y similares (Véase, por ejemplo, Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43:297-304, 1994; de Bont, Bioorganic &Medicinal Chem. 4:667-672, 1996).
Los ejemplos de antagonistas de GR no esteroideos incluyen los compuestos antagonistas de GR divulgados en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,696,127; 6,570,020; y 6,051,573; los compuestos antagonistas de GR divulgados en la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos 20020077356, los antagonistas del receptor de glucocorticoides divulgados en Bradley et al., J. Med. Chem. 45, 2417-2424 (2002), por ejemplo, 4a(S)-bencil-2(R)-cloroetinil-1,2,3,4,4a,9,10,10a(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol ("CP 394531") y 4a(S)-bencil-2(R)-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol ("CP 409069" ); y los compuestos divulgados en la Solicitud Internacional PCT No. WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son antagonistas altamente selectivos y de alta afinidad para los receptores de esteroides, tales como quinolinas-1,2-dihidro-N-protegidas sustituidas en 6.
En algunas realizaciones, la insuficiencia suprarrenal se trata con una cantidad eficaz de un GRA no esteroideo que tiene un esqueleto de ciclohexilpirimidina, un esqueleto de azadecalina condensada, un esqueleto de azadecalina condensada con heteroarilcetona o un esqueleto de azadecalina condensada con octahidro. Por ejemplo, la insuficiencia suprarrenal puede tratarse con cantidades eficaces de uno de los GRA anteriores y un GC o un análogo de GC. Los GRA de ejemplo que tienen un esqueleto de ciclohexil-pirimidina incluyen los descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 8,685,973. En algunos casos, el GRA que tiene un esqueleto de ciclohexil-pirimidina tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000014_0001
en la que
la línea discontinua está ausente o es un enlace;
X se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R1a;
cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, alcoxi C1.6 , alquilo C-i_6-OR1b, halógeno, haloalquilo C-,.6, haloaloxi C-,.6, -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R115, -SO2NR1bR1c, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R1b y R1c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alquilo C-i-6-OR1b, alquilo C1-6-NR1bR1c y alquileno C1-6-heterocicloalquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ;
Ar es arilo, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R4;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6;
L1 es un enlace o alquileno C1-6 ; y
el subíndice n es un número entero desde 0 a 3,
o una de sus sales e isómeros.
Los GRA de ejemplo que tienen un esqueleto de azadecalina condensada incluyen los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 7,928,237; y 8,461,172. En algunos casos, el GRA que tiene un esqueleto de azadecalina condensada tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000015_0001
en la que
L1 y L2 son miembros seleccionados independientemente de un enlace y alquileno no sustituido;
R1 es un miembro seleccionado de alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, -OR1A, -NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D, y-C(O)OR1A, en el que
R1A es un miembro seleccionado de hidrógeno, alquilo no sustituido y heteroalquilo no sustituido,
R1C y R1D son miembros seleccionados independientemente de alquilo no sustituido y heteroalquilo no sustituido, en el que R1C y R1D se unen opcionalmente para formar un anillo no sustituido con el nitrógeno al que están unidos, en el que dicho anillo comprende opcionalmente un nitrógeno de anillo adicional;
R2 tiene la fórmula:
Figure imgf000015_0002
en la que
R2G es un miembro seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, -CN y-CF3;
J es fenilo;
t es un número entero desde 0 a 5;
X es -S(O2)-; y
R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R5A, en los que
R5A es un miembro seleccionado de hidrógeno, halógeno, -OR5A1, -SO2)NR5A2R5A3,-CN y alquilo no sustituido, en el que
R5A1 es un miembro seleccionado de hidrógeno y alquilo no sustituido, y
R5A2 y R5A3 son miembros seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo no sustituido,
o las sales e isómeros de los mismos.
Los GRA de ejemplo que tienen un esqueleto de azadecalina condensada con heteroarilcetona incluyen los descritos en el documento U.S. 2014/0038926. En algunos casos, el GRA que tiene un esqueleto de azadecalina condensada con heteroarilcetona tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000015_0003
en la que
R1 es un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de R1a;
cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -CN, N-óxido, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8;
el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo, en el que los anillos de heterocicloalquilo y heteroarilo tienen desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6-alcoxi C1-6, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8, en el que los grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos R2c;
alternativamente, dos grupos R2 unidos al mismo carbono se combinan para formar un grupo oxo (=O); alternativamente, dos grupos R2 se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d;
R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
cada R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, -CN y -NR2aR2b;
cada R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6, o dos grupos R2d unidos al mismo átomo del anillo se combinan para formar (=O);
R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R3a;
cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y haloalquilo C1-6; y
el subíndice n es un número entero desde 0 a 3;
o las sales e isómeros de los mismos.
Los GRA de ejemplo que tienen un esqueleto de azadecalina condensada con octohidro incluyen los descritos en la Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/908,333, titulada Octahydro Fused Azadecalin Glucocorticoid Receptor Modulators, Expediente de Abogado No. 85178-887884 (007800US), presentada el 25 de noviembre de 2013. En algunos casos, el GRA que tiene un esqueleto de azadecalina condensada con octohidro tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000016_0001
en la que
R1 es un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de R1a;
cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, N-óxido y cicloalquilo C3-8;
el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6-alcoxi C1-6, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8 que tiene desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S;
alternativamente, dos grupos R2 de átomos del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2c;
R2a, R2b y R2c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-i-a; cada R3a es independientemente halógeno; y
el subíndice n es un número entero desde 0 a 3;
o las sales e isómeros de los mismos.
C. Glucocorticoides
La presente invención generalmente incluye el uso de un glucocorticoide, un glucocorticoide sintético o un derivado funcional del mismo. Un glucocorticoide incluye cualquier compuesto químico que pueda unirse y activar el receptor de glucocorticoide. En algunas realizaciones, el glucocorticoide sintético es hidrocortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, un análogo de glucocorticoide, un análogo de glucocorticoide sintético, derivados de los mismos o cualquier combinación de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de glucocorticoides sintéticos que pueden usarse en la presente invención incluyen dipropionato de beclometasona, betametasona, acetato de betametasona, benzoato de betametasona, fosfato disódico de betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, acetónido de fluoncinolona, fluocinonida, flurandrenolida, deflazacort, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y hexaacetónido de triamcinolona, incluidos sus ésteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se describe en este documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que incluye un antagonista del receptor de glucocorticoides y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que incluye un glucocorticoide y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que incluye un antagonista del receptor de glucocorticoides y un glucocorticoide de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
D. Composiciones farmacéuticas de antagonistas del receptor de glucocorticoides y glucocorticoides
Las composiciones de GRA y/o GC de la presente invención se pueden preparar en una amplia variedad de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Las preparaciones orales de cualquiera incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, comprimidos para deshacer en la boca, sellos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc., apropiados para la ingestión por parte del paciente. Las composiciones de GRA y/o GC de la presente invención también se pueden administrar por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, las composiciones de GRA y/o GC descritas en este documento se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, las composiciones de GRA y/o GC de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones de GRA y/o GC de esta invención también se pueden administrar por vía intraocular, intravaginal e intrarrectal, incluidos supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para ejemplos de inhalantes de esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995). De acuerdo con lo anterior, se describen composiciones farmacéuticas de un GRA que incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de GRA. Se describen composiciones farmacéuticas de un GC que incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de GC.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos GRA o GC de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o material de encapsulación. Los detalles sobre las técnicas de formulación y administración están bien descritos en la literatura científica y de patentes, véase, por ejemplo, la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's").
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones apropiadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente desde 5% o 10% a 70% de los compuestos de la presente invención.
Los excipientes sólidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio; estearato de magnesio; talco; pectina; dextrina; almidón; tragacanto; una cera de bajo punto de fusión; mantequilla de cocoa; carbohidratos; azúcares que incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica; y gomas incluyendo arábiga y tragacanto; así como proteínas que incluyen, pero no se limitan a, gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden agregar agentes disgregantes o solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos apropiados tales como soluciones concentradas de azúcar, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes apropiados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad de compuesto activo (es decir, dosificación). Las preparaciones farmacéuticas también se pueden usar por vía oral usando, por ejemplo, cápsulas de gelatina de ajuste a presión, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos de la presente invención mezclados con un relleno o aglutinantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido con o sin estabilizantes.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y los compuestos de la presente invención se dispersan homogéneamente en esta, como por agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, así, se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar disolviendo uno o más compuestos de la presente invención en agua y agregando colorantes, sabores, estabilizantes y agentes espesantes apropiados según se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol anhídrido (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar por osmolaridad.
También se incluyen preparaciones en forma sólida, que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, soluciones reguladoras, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo los compuestos de la presente invención en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral apetecible, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Como ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descritos anteriormente, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes apropiados incluyen gomas naturales, tales como goma arábiga y goma tragacanto, fosfátidos naturales, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales formulaciones también pueden contener un agente emoliente, conservante o colorante.
Las composiciones de GRA y/o GC de la presente invención también se pueden administrar como microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden formular para la administración mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen fármacos, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la vía transdérmica como la intradérmica permiten una entrega constante durante semanas o meses.
En otra realización, las composiciones de GRA y/o GC de la presente invención se pueden formular para administración parenteral, tal como administración intravenosa (IV) o administración en una cavidad corporal o lumen de un órgano. Las formulaciones para administración comprenderán comúnmente una solución de las composiciones de la presente invención disueltas en un portador farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente tales como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también se pueden usar en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. Estas formulaciones de GRA y/o GC pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes reguladores y de ajuste del pH, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración de las composiciones de la presente invención en estas formulaciones puede variar ampliamente y se seleccionará principalmente en base a los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación de GRA y/o GC puede ser una preparación inyectable estéril, tales como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, tales como una solución de 1,3-butanodiol.
En otra realización, las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se someten a endocitosis, es decir, mediante el empleo de ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se unen a los receptores de la proteína de la membrana superficial de la célula dando como resultado endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células diana, o de otro modo están preferentemente dirigidos a un órgano específico, se puede centrar la administración de las composiciones de la presente invención en las células diana in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.
46:1576-1587, 1989).
Los sistemas de administración de fármacos basados en lípidos incluyen soluciones lipídicas, emulsiones lipídicas, dispersiones lipídicas, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) y sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SMEDDS). En particular, SEDDS y SMEDDS son mezclas isotrópicas de lípidos, surfactantes y cosurfactantes que se pueden dispersar espontáneamente en medios acuosos y formar emulsiones finas (SEDDS) o microemulsiones (SMEDDS). Los lípidos útiles en las formulaciones de la presente invención incluyen cualquier lípido natural o sintético, incluidos, pero no limitando a, aceite de semilla de sésamo, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de maní, ésteres de ácidos grasos, ésteres de glicerol, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex®, y Peceol®.
La composición de GRA y/o GC también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. Los compuestos descritos en este documento se pueden usar en combinación entre sí, con otros agentes activos que se sabe que son útiles para antagonizar un receptor de glucocorticoides, o con agentes adyuvantes que pueden no ser efectivos solos, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo.
E. Métodos de administración
Los compuestos o composiciones de GRA y/o GC de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio apropiado, incluidos métodos orales, parenterales (por ejemplo, inyección intravenosa o inyección intramuscular) y tópicos. Los métodos de administración transdérmica, por vía tópica, pueden formularse como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de GC descritos en este documento se pueden administrar en una forma de dosificación oral o en una forma de dosificación de inyección.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los compuestos y composiciones de la presente invención. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o un comprimido para deshacer en la boca, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma de paquete.
Los GRA se pueden administrar por vía oral. Por ejemplo, el GRA se puede administrar como una píldora, una cápsula o una formulación líquida como se describe en este documento. Alternativamente, los GRA se pueden proporcionar mediante administración parenteral. Por ejemplo, el GRA se puede administrar por vía intravenosa (por ejemplo, mediante inyección o infusión). Del mismo modo, el GC se puede administrar por vía oral, por ejemplo, como una píldora, una cápsula o una formulación líquida. Alternativamente, el GC se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa. A continuación se describen métodos adicionales de administración de los compuestos descritos en este documento y composiciones farmacéuticas o formulaciones de los mismos.
Los compuestos y composiciones de GRA y GC de la presente invención pueden administrarse conjuntamente. La administración conjunta incluye administrar el compuesto GRA o la composición de la presente invención dentro de las 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas del compuesto GC o la composición de la presente invención. La administración conjunta también incluye la administración simultánea, aproximadamente simultánea (por ejemplo, dentro de aproximadamente 1,5, 10, 15, 20 o 30 minutos entre uno y otro), o secuencialmente en cualquier orden. Además, cada uno de los compuestos y composiciones de la presente invención puede administrarse una vez al día, o dos, tres o más veces al día para proporcionar el nivel de dosificación preferido por día.
En algunas realizaciones, la administración conjunta se puede lograr mediante la coformulación, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluya los compuestos y composiciones de la presente invención y cualquier otro agente. Alternativamente, los diversos componentes se pueden formular por separado.
La insuficiencia suprarrenal secundaria puede tratarse en un sujeto que lo necesite, administrando simultánea o secuencialmente al sujeto i) un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA); y ii) glucocorticoide (GC), en cantidades eficaces tales que el nivel matutino de cortisol en plasma del paciente sea de al menos 12 pg/dL. El GRA y el GC se pueden administrar en un solo (es decir, combinados), o como una dosis de GRA y una dosis de GC. El GRA se puede administrar primero, seguido de una segunda administración del GC. Alternativamente, el GC se puede administrar primero, seguido de una segunda administración del GRA.
Los antagonistas del receptor de glucocorticoides (GRA) pueden administrarse simultánea o secuencialmente con un glucocorticoide (por ejemplo, glucocorticoide o un análogo del mismo) a una dosis desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg de GRA. En algunos casos, los GRA pueden administrarse simultánea o secuencialmente con un glucocorticoide (por ejemplo, glucocorticoide o un análogo del mismo) a una dosis de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg de GRA. En algunos casos, los GRA pueden administrarse simultánea o secuencialmente con un glucocorticoide (por ejemplo, glucocorticoide o un análogo del mismo) a una dosis de aproximadamente 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 o 150 mg/kg de GRA. En otros casos, una o más de las dosificaciones de GRA anteriores o una dosis dentro de uno de los intervalos de dosis de GRA anteriores se pueden administrar aproximadamente cuatro veces al día, tres veces al día, una vez al día, bisemanal, semanalmente, quincenalmente, o mensual. En otros casos más, a un sujeto se le administra una dosis alta (por ejemplo, 500 mg o más) de GRA durante un período de tiempo (por ejemplo, dos veces al día durante una semana) y luego se administra una dosis baja (por ejemplo, 100 mg o menos) de GRA durante un período de tiempo. Alternativamente, a un sujeto se le puede administrar una dosis baja (por ejemplo, 150 mg o menos) de GRA durante un período de tiempo (por ejemplo, cada dos días durante una semana o más) y luego se administró una dosis alta (por ejemplo, 600 mg o más) de GRA durante un período de tiempo (por ejemplo, diariamente). Por ejemplo, el curso de tratamiento de la GRA puede seguir el programa de: a) 150 mg cada dos días durante dos meses, b) 300 mg cada dos días durante un mes, c) 300 mg diarios durante un mes, d) 600 mg diarios durante tres meses, y e) 300 mg cada dos días durante dos meses.
Los glucocorticoides (por ejemplo, glucocorticoides o un GC) pueden administrarse simultánea o secuencialmente con un GRA a una dosis desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg del glucocorticoide. En algunos casos, el glucocorticoide puede administrarse simultánea o secuencialmente con un GRA a una dosis de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg del glucocorticoide. En otros casos, el glucocorticoide puede administrarse simultánea o secuencialmente con un GRA a una dosis de aproximadamente 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125 o 150 mg/kg del glucocorticoide. En algunas realizaciones, una o más de las dosificaciones anteriores de glucocorticoide o una dosis dentro de uno de los intervalos de dosis anteriores de glucocorticoide se pueden administrar aproximadamente cuatro veces al día, tres veces al día, una vez al día, dos veces por semana, una vez por semana, bisemanal, semanal, quincenal o mensual. La cantidad eficaz de dosis unitaria puede ser de aproximadamente 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 5.0 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg por dosis unitaria.
En algunos casos, a un sujeto se le administra una dosis alta (por ejemplo, 30 mg o más) de glucocorticoide durante un período de tiempo (por ejemplo, dos veces al día durante una semana) y luego se administra una dosis baja (por ejemplo, 10 mg o menos) de glucocorticoide durante un período de tiempo. En otros casos más, a un sujeto se le administra una dosis baja (por ejemplo, 10 mg o menos) de glucocorticoide durante un período de tiempo (por ejemplo, dos veces al día durante una semana) y luego se administró una dosis alta (por ejemplo, 30 mg o más) de glucocorticoide durante un período de tiempo. Por ejemplo, el curso de tratamiento de hidrocortisona puede seguir el programa de: a) 15 mg diarios durante 5 meses, y b) 10 mg diarios durante un mes.
El programa de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, el "régimen de dosificación" dependerá de una variedad de factores, que incluyen la gravedad de la enfermedad, la etiología de la enfermedad, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también se tiene en cuenta el modo de administración. El régimen de dosificación también tiene en cuenta parámetros farmacocinéticos bien conocidos en la técnica, es decir, la tasa de absorción, biodisponibilidad, metabolismo, eliminación y similares de los GRA y/o GC (véase, por ejemplo, Hidalgo-Aragones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
58:611-617, 1996; Groning, Pharmazie 51:337-341, 1996; Fotherby, Contraception 54:59-69, 1996; Johnson, J. Pharm. Sci. 84:1144-1146, 1995; Rohatagi, Pharmazie 50:610-613, 1995; Brophy,Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108, 1983; Remington's Pharmaceutical Science, supra).
F. Métodos de determinación de la eficacia del tratamiento
Uno cualquiera o más de los métodos de detección anteriores descritos en este documento, o conocidos en general en la técnica, pueden usarse para evaluar la eficacia del tratamiento. En algunas realizaciones, se trata a un sujeto con insuficiencia suprarrenal secundaria mediante la administración de cantidades eficaces de un GRA y un GC que aumentan el nivel matutino de cortisol del sujeto, por ejemplo, el nivel basal de cortisol a por lo menos 12 pg/dL, y el tratamiento puede controlarse para determinar su eficacia. Por ejemplo, la eficacia puede indicarse detectando el nivel de cortisol basal en plasma, suero, orina o saliva, por ejemplo, cortisol basal total o libre. En algunas realizaciones, la administración conjunta de una cantidad terapéuticamente eficaz de un GC y una cantidad terapéuticamente eficaz de un GRA afecta el nivel de cortisol en plasma basal del paciente de tal manera que es de 12 pg/dL o mayor, o un nivel comparable en otra muestra biológica. En otras realizaciones, la administración conjunta de una cantidad terapéuticamente eficaz de un GC y una cantidad terapéuticamente eficaz de un GRA cambia el nivel de cortisol en suero basal del paciente de tal manera que el nivel es de 12 pg/dL o mayor, o un nivel comparable en otra muestra biológica.
Como se describió anteriormente, el nivel de cortisol de un individuo está regulado por la ACTH que se sintetiza en la hipófisis en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo. El cortisol se encuentra principalmente unido a la globulina transportadora de glucocorticoides y la albúmina. El cortisol libre circulante y libre es la forma fisiológicamente activa y es < 5% del cortisol total. Sin estar vinculado a ninguna terapia en particular, la administración conjunta de un glucocorticoide y un antagonista del receptor de glucocorticoides puede estimular a un individuo a secretar cortisol por la mañana.
Los niveles de cortisol se pueden medir en suero, plasma, saliva, heces u orina mediante ensayos, incluyendo, pero no limitando a, inmunoensayos, inmunoensayos competitivos, espectrometría de masas, por ejemplo, cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC/MS-MS) o espectrometría de masas en tándem (MS-MS). En algunas realizaciones, el nivel de cortisol total o libre en suero, plasma, saliva, orina o heces se determina mediante un inmunoensayo tal como, pero no se limita a, the ADVIA Centaur® Cortisol assay (Siemens Healthcare Global), ARCHITECT i2000SR cortisol (Abbott), Immulite® 2000 Cortisol assay (Siemans Healthcare Global; #L2KCO2), Vitros® ECi Cortisol assay (Ortho Clinical Diagnostics; #107 4053), y Elecsys® Cortisol Immunoassay (Roche Molecular Diagnostics; #11875116160). Un experto en la técnica reconocerá que cualquier método para detectar los niveles de cortisol en una muestra biológica tomada de un sujeto, por ejemplo, se puede usar un sujeto humano. G. kits
En el presente documento se describen, pero no están incluidos en la presente invención, los kits. Los kits comprenden dosis diarias de GRA y GC y, en algunos casos, un dispositivo de recolección de muestras biológicas. En algunas realizaciones, el kit también incluye cualquier otro componente necesario para realizar los métodos descritos en este documento, tales como un recipiente, instrucciones para la administración de fármacos e instrucciones para la recolección de muestras.
En algunos casos, el plasma de un paciente se recoge mediante cualquier dispositivo de recogida de plasma conocido. Algunos dispositivos de recogida de plasma útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aspiradores. Los dispositivos de recogida de plasma pueden comprender opcionalmente aditivos en el dispositivo, tales como anticoagulantes (EDTA, citrato de sodio, heparina, oxalato), un gel de densidad intermedia entre las células sanguíneas y el plasma sanguíneo, partículas que provocan la coagulación de la sangre, un gel para separar la sangre células de suero, trombina y flúor, entre otros.
III. Ejemplos
Ejemplo 1: Informe de caso de tratamiento de una paciente que sufre de insuficiencia suprarrenal secundaria con un glucocorticoide y un antagonista del receptor de glucocorticoides.
La paciente es una mujer de 39 años que desarrolló depresión a la edad de 20 años por lo que se le administró diversos medicamentos psicotrópicos. A la edad de 28 años, desarrolló un malestar progresivo, aumento de peso de 25 libras, debilidad muscular, disminución de los hematomas, hipertensión y fractura por sobrecarga del pie. A los 31 años, se sometió a una exploración de densitometría ósea DEXA debido a sus antecedentes personales de fractura y antecedentes familiares de osteoporosis avanzada e hipofosfatasia confirmada genéticamente en su madre. La exploración de densitometría ósea DEXA divulgó una puntuación T de -3.4 en la columna lumbar y -3.1 en la cadera. La secuenciación del ADN del gen ALPL (fosfatasa alcalina, hígado/hueso/riñón) no reveló mutaciones detectables causantes de enfermedades. Otras pruebas para detectar causas secundarias de osteoporosis incluyeron cortisol libre en orina de 24 horas, que se elevó notablemente a 499 mcg/día (intervalo 10-80 mcg/día). El nivel de ACTH en plasma era indetectable. Las imágenes suprarrenales revelaron una masa suprarrenal derecha de 3 cm. A los 33 años, se sometió a una suprarrenalectomía laparoscópica derecha sin complicaciones y la histopatología confirmó un adenoma cortical suprarrenal de 3.7 cm. El paciente se sometió a un procedimiento unilateral, dejando una glándula suprarrenal intacta.
Después de la operación, el paciente recibió tratamiento de reemplazo con hidrocortisona, inicialmente a una dosis de 40 mg/día administrada en dosis divididas y gradualmente disminuida a 30 mg/día durante los meses siguientes. Un año después de su adrenalectomía, su hidrocortisona se redujo aún más a 15 mg/día, que siguió siendo su dosis de mantenimiento.
Durante los siguientes 6 años después de su adrenalectomía, la paciente generalmente se sintió mal con síntomas de náuseas episódicas, dolores de cabeza, mareos, cambios de humor y debilidad generalizada. La medición trimestral de los niveles de cortisol en suero y ACTH en plasma (realizada después de mantener la hidrocortisona durante 18 horas) arrojó consistentemente valores indetectables para ambos parámetros. Durante este período de 6 años, tuvo un embarazo, que ocurrió 3 años después de la adrenalectomía y progresó hasta el parto a término de un niño sano. Tuvo otras dos hospitalizaciones (separadas por 4 años) por casi síncope, malestar general, náuseas y vómitos (pero sin hipoglucemia ni hipotensión). Ambos episodios se trataron con dosis de estrés intravenosas de glucocorticoides y solución salina durante 48 horas, seguidas de una mejoría de los síntomas y la posterior reducción gradual de los glucocorticoides a una dosis de reemplazo de hidrocortisona de 15 mg/día.
El fracaso del eje HPA para recuperarse seis años después de la suprarrenalectomía (a pesar de la dosificación fisiológica de esteroides) hizo que la resonancia magnética nuclear de la silla turca descartara anomalías estructurales del hipotálamo, el infundíbulo y la hipófisis. Esta resonancia magnética fue normal. En ese momento, después de una discusión equilibrada de riesgo y beneficio, se inició mifepristona 150 mg cada dos días y se continuó con la dosis de hidrocortisona 15 mg/día. Durante los siguientes cinco meses, la dosis de mifepristona se aumentó gradualmente a 300 mg cada dos días, luego a 300 mg diarios y finalmente se mantuvo en 600 mg diarios. Durante este tiempo, se observó una rápida recuperación del eje HPA (inicialmente con un aumento de ACTH en el intervalo superior a lo normal 4 meses después de comenzar con mifepristona, seguido de un aumento posterior en los niveles de cortisol). La dosis de hidrocortisona se redujo y finalmente se suspendió 8 meses después del inicio de la mifepristona. El paciente toleró notablemente bien la mifepristona; siendo los únicos efectos secundarios amenorrea y prurito (tenía antecedentes preexistentes de urticaria). El prurito era tolerable y se controlaba con antihistamínicos de venta libre. En ningún momento durante el tratamiento con mifepristona el paciente desarrolló signos o síntomas de insuficiencia suprarrenal. Su menstruación regresó 3 semanas después de la interrupción de la mifepristona. La tabla 1 resume la recuperación del eje HPA después del inicio de la mifepristona.
Tabla 1. Programa de dosificación de fármacos y respuesta
Figure imgf000022_0001
"Mife" indica mifepristona. HC indica hidrocortisona. "TIW" indica tres veces por semana.
Este ejemplo ilustra que un paciente con una segunda insuficiencia suprarrenal fue tratado con éxito mediante la administración conjunta de hidrocortisona y mifepristona. Se logró la recuperación del eje HPA del paciente. Los niveles de cortisol y ACTH del paciente aumentaron en respuesta al tratamiento farmacológico. Los niveles normales de ACTH y cortisol se mantuvieron después de la finalización del tratamiento.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) para su uso en el tratamiento de un paciente, en el que el paciente tiene insuficiencia suprarrenal debido al uso prolongado de un glucocorticoide (GC), en el que el GRA se va a administrar conjuntamente con un GC, en el que el tratamiento es eficaz para aumentar los niveles matutinos en plasma de cortisol del paciente hasta al menos 12 pg/dL o un nivel de control estándar.
2. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides es un inhibidor selectivo del receptor de glucocorticoides.
3. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos una unidad estructural que contiene fenilo en la posición 11-p del esqueleto esteroideo.
4. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 3, en el que la unidad estructural que contiene fenilo en la posición 11-p del esqueleto esteroideo es una unidad estructural dimetilaminofenilo.
5. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides es
Mifepristona,
seleccionado del grupo que consiste en 11p-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17a-propinil-17p-hidroxi-4,9 estradien-3-ona y (17a)-17-hidroxi-19-(4-metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona, o
(11p, 17p)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
6. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides tiene un esqueleto no esteroideo.
7. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 6, en el que el esqueleto del antagonista del receptor de glucocorticoides es una ciclohexilpirimidina, en el que la ciclohexilpirimidina tiene preferiblemente la siguiente fórmula:
Figure imgf000024_0001
en la que
la línea discontinua está ausente o es un enlace;
X se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos R1a;
cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, alquilo C-,.6 OR1b, halógeno, haloalquilo C-,.6, haloaloxi C-,.6, OR1b, NR1bR1c, C(O)R1b, C(O)OR1b, OC(O)R1b, C(O)NR1bR1c, NR1bC(O)R1c, SO2R115, SO2NR1bR1c, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R1b y R1c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alquilo C1-6-OR1b, alquilo C1-6 NR1bR1c y alquileno C1-6 heterocicloalquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ;
Ar es arilo, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R4;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6;
L1 es un enlace o alquileno C1-6 ; y
el subíndice n es un número entero desde 0 a 3,
o las sales e isómeros de los mismos.
8. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 6, en el que el esqueleto del antagonista del receptor de glucocorticoides es una azadecalina condensada, en el que la azadecalina condensada es preferiblemente un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000025_0001
en la que
L1 y L2 son miembros seleccionados independientemente de un enlace y alquileno no sustituido;
R1 es un miembro seleccionado de alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, -OR1A, NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D, y - C(O)OR1A, en los que
R1A es un miembro seleccionado de hidrógeno, alquilo no sustituido y heteroalquilo no sustituido,
R1C y R1D son miembros seleccionados independientemente de alquilo no sustituido y heteroalquilo no sustituido, en la que R1C y R1D se unen opcionalmente para formar un anillo no sustituido con el nitrógeno al que están unidos, en el que dicho anillo comprende opcionalmente un nitrógeno de anillo adicional;
R2 tiene la fórmula:
Figure imgf000025_0002
en la que
R2G es un miembro seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, - CN y -CF3;
J es fenilo;
t es un número entero desde 0 a 5;
X es -S(O2)-; y
R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R5A, en los que
R5A es un miembro seleccionado de hidrógeno, halógeno, -OR5A1, S(O2)NR5A2R5A3, -CN y alquilo no sustituido, en el que
R5A1 es un miembro seleccionado de hidrógeno y alquilo no sustituido, y
R5A2 y R5A3 son miembros seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo no sustituido,
o las sales e isómeros de los mismos.
9. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 6, en el que el esqueleto del antagonista del receptor de glucocorticoides es una azadecalina condensada con heteroarilcetona o una azadecalina condensada con octahidro.
10. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 9, en el que la azadecalina condensada con heteroarilcetona tiene la fórmula:
Figure imgf000026_0001
en la que
R1 es un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de R1a;
cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo
C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, N-óxido, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3.8;
el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo, en el que los anillos de heterocicloalquilo y heteroarilo tienen desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo
C16, alcoxi C16, haloalcoxi C1.6, alquilo C^-alcoxi C1.6, CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8, en los que los grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos R2c;
alternativamente, dos grupos R2 unidos al mismo carbono se combinan para formar un grupo oxo (=O);
alternativamente, dos grupos R2 se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en los que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2d;
R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
cada R2c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, CN y NR2aR2b;
cada R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6, o dos grupos R2d unidos al mismo átomo del anillo se combinan para formar (=O);
R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos R3a;
cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y haloalquilo C1-6; y
el subíndice n es un número entero desde 0 a 3;
o las sales e isómeros de los mismos.
11. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según la reivindicación 9, en el que la azadecalina condensada con octahidro tiene la fórmula:
Figure imgf000026_0002
en la que
R1 es un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de R1a;
cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo
C1-6 , alcoxi C1-6 , haloalcoxi C1-6, N-óxido y cicloalquilo C3-8 ;
el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6-alcoxi C1-6 , CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S;
alternativamente, dos grupos R2 de átomos del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo que tiene desde 5 a 6 miembros en el anillo y desde 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2c;
R2a, R2b y R2c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6 ; cada R3a es independientemente halógeno; y
el subíndice n es un número entero desde 0 a 3,
o las sales e isómeros de los mismos.
12. El antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso según las reivindicaciones 1 a 11, en el que el glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, prednisona, o dexametasona.
ES16774094T 2015-03-30 2016-03-30 Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal Active ES2906778T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562140317P 2015-03-30 2015-03-30
PCT/US2016/024981 WO2016160969A1 (en) 2015-03-30 2016-03-30 Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2906778T3 true ES2906778T3 (es) 2022-04-20

Family

ID=57006281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16774094T Active ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2016-03-30 Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal

Country Status (14)

Country Link
US (4) US10610534B2 (es)
EP (1) EP3277281B1 (es)
JP (3) JP6754533B2 (es)
KR (1) KR102495223B1 (es)
CN (1) CN107530339B (es)
AU (1) AU2016243625B2 (es)
CA (1) CA2978960C (es)
ES (1) ES2906778T3 (es)
HK (1) HK1248126A1 (es)
IL (1) IL254787B (es)
MX (1) MX2017011885A (es)
SG (1) SG11201707525TA (es)
WO (1) WO2016160969A1 (es)
ZA (1) ZA201706101B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016160969A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
JP2018532044A (ja) 2015-09-03 2018-11-01 クエステック イノベーションズ リミテッド ライアビリティ カンパニー アルミニウム合金
GB201816621D0 (en) * 2018-10-12 2018-11-28 Univ Leuven Kath Prevention or treatment of adrenal insuffiency in critically ill patients
JP2023065127A (ja) 2021-10-27 2023-05-12 キヤノン株式会社 インク及び画像の読み取り方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296206A (en) 1980-04-30 1981-10-20 United States Of America Irreversible anti-glucocorticoids
FR2528434B1 (fr) 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US4978657A (en) 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2639045B2 (fr) 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
DE3438994A1 (de) 1984-10-22 1986-04-24 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Antigestagene, glukokortikoide und prostaglandine zur geburtseinleitung oder fuer den schwangerschaftsabbruch
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ214998A (en) 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
DE3506785A1 (de) 1985-02-22 1986-08-28 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5380840A (en) 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Triazinylpiperazinyl steroids
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0254341B1 (en) 1986-07-23 1990-01-03 Akzo N.V. Novel 18-phenyloestrane derivatives
DE3625315A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4861763A (en) 1986-09-17 1989-08-29 Research Triangle Institute 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
US4774236A (en) 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4921638A (en) 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one
DE3708942A1 (de) 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3723788A1 (de) 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2618783B1 (fr) 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2785023B2 (ja) 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
DE3820948A1 (de) 1988-06-16 1989-12-21 Schering Ag 10ss, 11ss-ueberbrueckte steroide
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5348729A (en) 1988-11-30 1994-09-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Evaluative means for detecting inflammatory reactivity
DD289541A5 (de) 1989-08-04 1991-05-02 ��@�K@�������������@�K@��������������@��������k�� Verfahren zur herstellung von 11beta-aryl-16 alpha, 17 alph-cyclohexanoestra-4,9-dienen
US5276023A (en) 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651233B1 (fr) 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
US5173405A (en) 1990-01-23 1992-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of arsenite to reversibly block steroid binding to glucocorticoid receptors in the presence of other steroid receptors
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
DE4042004A1 (de) 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
DE69500542T2 (de) 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
US6051573A (en) 1994-06-28 2000-04-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with non-steroidal glucocorticoid antagonists
EP1043326A1 (en) 1994-12-22 2000-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
IL118974A (en) 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU5729098A (en) 1996-12-24 1998-07-17 Zymogenetics Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
IL146057A (en) 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
GB0119848D0 (en) * 2001-08-15 2001-10-10 Univ Sheffield Delayed and sustained drug release
WO2003043640A2 (en) 2001-11-23 2003-05-30 Akzo Nobel N.V. Treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
CA2512987C (en) 2003-01-21 2011-06-14 Merck & Co., Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2007500253A (ja) 2003-01-22 2007-01-11 イーライ リリー アンド カンパニー ステロイドホルモン核内受容体のインドール誘導体モジュレーター
DK1735308T3 (da) 2004-03-09 2009-01-19 Corcept Therapeutics Inc Kondenserede azadecalinringe som glucocorticoidreceptormodulatorer
SE0401031D0 (sv) * 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
EP2211845B1 (en) * 2007-10-17 2017-02-22 Laboratoire HRA Pharma Glucocorticoid receptor antagonists such as mifepristone for treating cushing's syndrome
DK2429529T3 (en) 2009-05-12 2015-03-09 Corcept Therapeutics Inc The solid forms and process for preparing
EP2661175A4 (en) * 2011-01-07 2013-12-04 Corcept Therapeutics Inc COMBINATION STEROID AND GLUCOCORTICOID RECEPTORANT AGONIST THERAPY
WO2012129074A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Corcept Therapeutics, Inc. Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
SG11201407682TA (en) * 2012-05-25 2014-12-30 Corcept Therapeutics Inc Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US20140170768A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Joel R. L. Ehrenkranz Method for monitoring and assessing pituitary function
AU2014352915B2 (en) 2013-11-25 2018-03-15 Corcept Therapeutics, Inc. Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
WO2016160969A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency

Also Published As

Publication number Publication date
US20200206243A1 (en) 2020-07-02
CN107530339A (zh) 2018-01-02
US11890289B2 (en) 2024-02-06
HK1248126A1 (zh) 2018-10-12
WO2016160969A1 (en) 2016-10-06
US11202784B2 (en) 2021-12-21
SG11201707525TA (en) 2017-10-30
JP6754533B2 (ja) 2020-09-16
JP2020073588A (ja) 2020-05-14
US10610534B2 (en) 2020-04-07
MX2017011885A (es) 2018-02-19
US20180078565A1 (en) 2018-03-22
CA2978960A1 (en) 2016-10-06
CA2978960C (en) 2023-05-02
AU2016243625A1 (en) 2017-09-28
ZA201706101B (en) 2020-03-25
KR20170131665A (ko) 2017-11-29
IL254787B (en) 2020-05-31
US20240156835A1 (en) 2024-05-16
EP3277281A1 (en) 2018-02-07
CN107530339B (zh) 2021-03-16
US20220062297A1 (en) 2022-03-03
JP2018510174A (ja) 2018-04-12
IL254787A0 (en) 2017-12-31
AU2016243625B2 (en) 2020-09-10
EP3277281B1 (en) 2022-01-05
EP3277281A4 (en) 2018-12-05
KR102495223B1 (ko) 2023-02-01
JP2021175756A (ja) 2021-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2865334T3 (es) Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH
US11890289B2 (en) Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
EP3265127A1 (en) Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors
ES2861524T3 (es) Diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing Ectópico