JP4606408B2 - 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての17−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体 - Google Patents
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Description
R13は水素又は−C(O)−CH3であり、
R3、R6、R7及びR12は、
(1)水素、及び
(2)C1−3アルキル
からなる群から独立に選択され、
R4は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、
(4)ピリジル、フラニル、チエニル及びイミダゾイル(imidazoyl)からなる群から選択されるヘテロアリール、
(5)アリールがフェニル及びナフチルからなる群から選択されるC1−6アルキル−アリール、
(6)ヘテロアリールがピリジル、フラニル、チエニル及びイミダゾイルからなる群から選択される−C1−6アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択され(ここで、選択(1)及び(2)並びに選択(5)及び(6)のアルキル部分は、−OH,−OCH3、−OCF3、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CN、−SO2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、F、Cl、Br及び−CF3からなる群から独立に選択される置換基で場合によっては一置換二置換又は三置換されていてもよく、選択(3)及び(4)並びに選択(5)及び(6)のアリール及びヘテロアリール部分は、−OH、−OCH3、−OCF3、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CN、−SO2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、F、Cl、Br及び−CF3からなる群から独立に選択される置換基で場合によっては一置換又は二置換されていてもよい。)、
或いは、R3とR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、−C1−6アルキル又は−C1−6アルケニルで場合によっては置換されていてもよい5、6、7又は8個の炭素原子の環を形成し、
R5は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、
(4)ハロで一置換又は二置換されたC1−6アルキル、
(5)−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、
(6)ハロ、ヒドロキシ又はメチルで場合によっては一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、
(7)ハロ、ヒドロキシ又はメチルで場合によっては一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル−S(O)n−C1−4アルキル、及び
(8)C2−6アルケニル
からなる群から各々独立に選択され(式中、nは0、1又は2である。)、
R8及びR9は、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)ヒドロキシ、
(4)C1−6アルキル、
(5)C2−6アルケニル、及び
(6)フェニル
からなる群から各々独立に選択され(ここで、選択(4)、(5)及び(6)は、−OH、−OCH3、−OCF3、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CN、−SO2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、F、Cl、Br及び−CF3から独立に選択される置換基で場合によっては一置換又は二置換されていてもよい。)、
R10は、
(1)C1−6アルキル、
(2)ヒドロキシ又は−OR13で置換されたC1−6アルキル、
(3)ハロで一置換又は二置換されたC1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、
(5)ハロ、ヒドロキシ又はメチルで場合によっては一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、
(6)ハロ、ヒドロキシ又はメチルで場合によっては一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル−S(O)n−C1−4アルキル
からなる群から選択され(式中、nは0、1又は2である。)、
R11は、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)C1−6アルキル、
(4)ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、
(5)ハロで一置換又は二置換されたC1−6アルキル、
(6)−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、
(7)ハロ、ヒドロキシ又はメチルで場合によっては一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル、
(8)ハロ、ヒドロキシ又はメチルで場合によっては一置換又は二置換されていてもよい−C1−6アルキル−S(O)k−C1−4アルキル
からなる群から選択される(式中、kは0、1又は2である。)。)
この側面の範囲内で、R6が水素又はメチルである属がある。
R2は−O−C(O)−N(H)(R4)であり、
R4は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、
(4)ピリジル、フラニル、チエニル及びイミダゾイルからなる群から選択されるヘテロアリール、
(5)アリールがフェニル及びナフチルからなる群から選択されるC1−6アルキル−アリール、
(6)ピリジル、フラニル、チエニル及びイミダゾイルからなる群から選択される−C1−6アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択され(ここで、選択(1)及び(2)並びに選択(5)及び(6)のアルキル部分は、−OH、−OCH3、−OCF3、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CN、−SO2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、F、Cl、Br及び−CF3からなる群から独立に選択される置換基で場合によっては一置換、二置換又は三置換されていてもよく、選択(3)及び(4)並びに選択(5)及び(6)のアリール及びヘテロアリール部分は、−OH、−OCH3、−OCF3、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CN、−SO2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、F、Cl、Br及び−CF3からなる群から独立に選択される置換基で場合によっては一置換又は二置換されていてもよい。)、
R5は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、又はC 1−6 アルキル−O−C(O)−C 1−4 アルキルである。)
点線は必要に応じて導入される二重結合であり、二重結合があってもなくてもよいことを意味する。式Iの化合物のサブセットを以下に示す。
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルイソプロピルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルアリルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルブチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルsec−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルsec−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルtert−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルtert−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルシクロペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソ−プレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,1,2,2−テトラメチル−プロピルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1S)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1S)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1S)−1−(メトキシカルボニル)−エチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルフェニルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルシクロヘキシルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1−アダマンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル2−(1−アダマンチル)−1,1−ジメチルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルジシクロプロピルメチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルスピロ[2.4]ヘプタ−1−イルメチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,1−ジメチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1−メチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,3−ジメチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルイソペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル3,3−ジメチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルtert−ペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルネオペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,2−ジメチルプロピルカルバメート、及び
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメート。
B.P. = 過酸化ベンゾイル
Bn = ベンジル
CCl4 = 四塩化炭素
D =−O(CH2)3O−
DAST = ジエチルアミン硫黄トリフルオライド(diethylamine sulfur trifluoride)
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCI = 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシラート
DIBAL = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME = エチレングリコールジメチルエーテル
DMAP = 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et3N = トリエチルアミン
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA = メタクロロ過安息香酸
NBS = N−ブロモスクシンイミド
NSAID = 非ステロイド性抗炎症薬
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
PDC = 二クロム酸ピリジニウム
Ph = フェニル
1,2−Ph = 1,2−ベンゼンジイル
Pyr = ピリジンジイル
Qn = 7−クロロキノリン−2−イル
Rs = −CH2SCH2CH2Ph
r.t. = 室温
rac. = ラセミ
THF = テトラヒドロフラン
THP = テトラヒドロピラン−2−イル
アルキル基の略号
Me = メチル
Et = エチル
n−Pr = ノルマルプロピル
i−Pr = イソプロピル
n−Bu = ノルマルブチル
i−Bu = イソブチル
s−Bu = 第二級ブチル
t−Bu = 第三級ブチル
c−Pr = シクロプロピル
c−Bu = シクロブチル
c−Pen = シクロペンチル
c−Hex = シクロヘキシル
本明細書に記載する化合物の一部は、1個以上の不斉中心を含有し、したがってジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような考えられるジアステレオマー、並びにそれらのラセミ及び分離された鏡像異性的に純粋な形、並びに薬剤として許容されるそれらの塩を含むものとする。
(i)すべての操作は、室温又は周囲温度、すなわち、温度18から25℃で実施され、
(ii)溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧(600から4000パスカル:4.5から30mmHg)下、最高60℃の浴温度で実施され、
(iii)反応経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡され、反応時間は説明のためにのみ与えられ、
(iv)融点は補正されておらず、「d」は分解を示し、与えられた融点は、記載したように調製された材料について得られ、多型によって一部の試料においては異なる融点を有する材料を単離することができ、
(v)すべての最終生成物の構造及び純度は、以下の技術、すなわち、TLC、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光測定又は微量分析データの少なくとも1つによって確認され、
(vi)収率は説明のためのみに与えられ、
(vii)NMRデータが記載されているときには、主要な特徴的プロトンに対するデルタ(δ)値の形であり、内部標準のテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で与えられ、表記された溶媒を用いて500MHz又は600MHzで測定され、信号形状については従来の略語が用いられ、すなわち、s.は一重線、d.は二重線、t.は三重線、m.は多重線、br.はブロードなどであり、また、「Ar」は、芳香族シグナルを意味し、
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有し、以下の略語、すなわち、v(体積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)も使用された。
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメートの合成
(11β,16β)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−イルアセテート(18.79g、43.25mmol)及びイミダゾール(58.89g、864.9mmol)の200mL無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、純粋な塩化トリメチルシリル(55.0mL、433mmol)を15分間滴下した。得られた淡黄色溶液を室温で16時間撹拌した。
その溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NH4Cl、水、飽和NaHCO3、水及び塩水で連続して洗浄した。その有機相をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて、淡黄色オイルの標記化合物26gを得た。
MS(ESI):m/z=579.3 (MH+)
(11β,16β)−9−フルオロ−16−メチル−3,20−ジオキソ−11,17−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]プレグナ−1,4−ジエン−21−イルアセテート(26g、約43mmol)の430mLテトラヒドロフラン(THF)溶液を0℃に冷却し、純粋な酢酸(4.95mL、86.5mmol)を添加し、続いて1.0Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのTHF(43.3mL、43.3mmol)溶液を滴下した。0℃で4時間撹拌した後に、氷浴を除去し、反応物を室温に加温し、さらに16時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いてTHFの大部分を減圧除去し、その残渣を酢酸エチルと水に分配させた。その有機層を、水、飽和NH4Cl、水、飽和NaHCO3、水及び塩水で連続して洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて、オフホワイトの固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけて、1.6kgシリカゲルカラムを通して4%MeOHのジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、白色固体の標記化合物16.1gを得た。
(11β,16β)−9−フルオロ−17−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソ−11−[(トリメチル−シリル)オキシ]−プレグナ−1,4−ジエン−21−イルアセテート(3.11g、6.15mmol)の混合物の41mLトルエン溶液に、純粋なイソシアン酸エチル(20.5mL、259mmol)を添加し、その混合物を48時間還流させた。得られた溶液を室温に冷却し、減圧蒸発させてわずかにゴム状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけ1kgシリカゲルカラムを通してt−ブチルメチルエーテル/へキサン/クロロホルム(1:1:1)で溶出させて白色固体の標記化合物2.22gを得た。
固体(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−16−メチル−3,20−ジオキソ−11−[(トリメチルシリル)オキシ]−プレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメート(2.22g、3.84mmol)を、あらかじめ混合したメタノール/クロロホルム/6N HCl(10:2:1)の溶液128mLに溶解し、室温で撹拌した。16時間後に、6N HCl 2mLを追加した。さらに5時間後に、その溶液を酢酸エチルと水に分配させた。その有機層を、飽和NaHCO3、水及び塩水で連続して洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて、淡黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、500gシリカゲルカラムを通して、へキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノール(3:3:3:1)で溶出させて精製して、白色粉末の(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメート0.890gを得た。
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメートの合成
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメートの合成
(11β,16β)−9−フルオロ−17−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソ−11−[(トリメチル−シリル)オキシ]−プレグナ−1,4−ジエン−21−イルアセテート(100mg、0.197mmol)と塩化銅(I)(0.5mg、0.005mmol)の混合物の1mL N,N−ジメチルホルムアミド溶液に純粋な(R)−1−イソシアン酸フェニルエチル(0.085mL、0.60mmol)を添加した。その淡緑色反応混合物を室温にて暗所で4.5時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分配させた。有機層を水(2回)、飽和NH4Cl、水及び塩水で連続して洗浄し、次いでNa2SO4を用いて脱水した。ろ過及び減圧蒸発させて発泡体を得た。その発泡体を、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、40gシリカゲルカラムを通して、へキサン/1−ブチルメチルエーテル/クロロホルム(1:1:1)で溶出させて精製して、無色オイルの標記化合物67mgを得た。
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメート(42mg、0.064mmol)を、あらかじめ混合したメタノール/クロロホルム/6N HCl(10:2:1)溶液1.25mLに溶解し、室温で24.5時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチルと水に分配させ、その有機相を水(2回)及び塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。ろ過及び減圧蒸発させて白色フィルムを得た。このフィルムを、シリカゲル上で分取薄層クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/へキサン/ジクロロメタン/メタノール(95:95:95:15)で溶出させて精製して、白色固体の(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメート20mgを得た。
上記実施例に記載の方法と類似した方法によって以下の化合物を調製した。
「環化」(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメートの合成
グルココルチコイド受容体の調節物質としての本発明の化合物の活性を、以下のアッセイによって評価することができる。
hGRIリガンド結合アッセイのために、組換えバキュロウイルス発現受容体から細胞質ゾルを調製した。凍結細胞ペレットを、氷冷KPO4緩衝剤(10mM KPO4、20mMモリブデン酸ナトリウム、1mM EDTA、5mM DTT及びBoehringer Mannheim製完全プロテアーゼ阻害錠剤)中で「B」プランジャーを用いてダンス型ホモジナイザーにかけた。ホモジネートを、JA−20ローターを用いて35,000xgで1時間、4℃で遠心分離した。IC50は、2.5nM[1,2,4,6,7−3H]デキサメタゾンの最終濃度で漸増濃度(10−11から10−6へ)の冷デキサメタゾン又はリガンドの存在下、4℃で24時間、細胞質ゾルをインキュベートすることによって求められた。結合したものと遊離のものをゲルろ過アッセイによって分離した(Geissler等、私信)。1mg/ml BSAを含有するKPO4緩衝剤とあらかじめ平衡化され、1000xgで5分間遠心分離されたセファデックスG−25ビーズを含むゲルろ過プレート(MILLIPORE)に反応物の半分を添加した。反応プレートを1000xgで5分間遠心分離し、反応物を第2の96ウェルプレートに収集し、シンチレーションカクテルを添加し、(Wallac)二重一致(double coincidence)ベータカウンターで計数した。4−パラメータフィットプログラムによってIC50を計算した。
Claims (5)
- 式I’の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物。
R1は−C(O)−R5であり、
R2は−O−C(O)−N(R3)(R4)であり、
或いは、R1とR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に結合して、
R3 及びR7 は、水素であり;
R 6 及びR 12 は、C 1−3 アルキルであり;
R4は、
(1)C1−10アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)フェニル、
(4)アリールがフェニルであるC1−6アルキル−アリール、
からなる群から選択され(ここで、選択(1)は、−COCH 3 で場合によっては一置換されていてもよい。)、
R5は、
(1)ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、及び
(2)−C1−6アルキル−O−C(O)−C1−4アルキル
からなる群から各々独立に選択され、
R8 は、ハロであり;
R9は、ヒドロキシであり;
R10は、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル
からなる群から選択され;
R11は、ヒドロキシである。) - R6 がメチルである、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物。
- (11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルイソプロピルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルアリルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルブチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルsec−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルsec−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルtert−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルtert−ブチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルシクロペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソ−プレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,1,2,2−テトラメチル−プロピルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1R)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1S)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1S)−1−フェニルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル(1S)−1−(メトキシカルボニル)−エチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルフェニルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルシクロヘキシルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1−アダマンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル2−(1−アダマンチル)−1,1−ジメチルエチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルジシクロプロピルメチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルスピロ[2.4]ヘプタ−1−イルメチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,1−ジメチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1−メチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,3−ジメチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルイソペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル3,3−ジメチルブチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルtert−ペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルネオペンチルカルバメート、
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イル1,2−ジメチルプロピルカルバメート、又は
(11β,16β)−9−フルオロ−11,21−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−17−イルプロピルカルバメートである化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは水和物。
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