JP4570878B2 - 選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーターとしての１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−イル誘導体 - Google Patents

選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーターとしての１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インダゾール−５−イル誘導体 Download PDF

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Description

細胞内受容体（ＩＲ）は遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連するタン白の類である。ステロイドホルモン受容体はこのスーパーファミリーの下位組であり、その天然リガンドは、通常、内生的ステロイド、例えばエストラジオール、プロゲステロン、およびコルチゾールから構成される。これらの受容体に対する人工リガンドは人間の健康において重要な役割を演じ、そしてこれらの受容体のうちで、糖質コルチコイド受容体は人間の生理および免疫応答の調節において本質的な役割を有する。糖質コルチコイド受容体と相互作用するステロイドは強力な抗炎症薬であることが示されている。
本発明は、強力な抗炎症性および免疫抑制性の活性を有し、そして副作用、効能、毒性および／または代謝に関してステロイド性糖質コルチコイドリガンドにまさる利点を有する選択的な糖質コルチコイド受容体モジュレーターである新規な類の化合物を指向する。
本発明は、種々の自己免疫性および炎症性の疾患または病状を治療するのに選択的糖質コルチコイド受容体リガンドとして有用である、式Ｉ
Figure 0004570878
 の化合物またはこれらの医薬適合性の塩または水和物を包含する。医薬組成物および使用方法も含まれる。
本発明は、式Ｉ
Figure 0004570878
 により表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩または水和物を含む。
ここで
ｎは０、１または２であり；
ＪはＮＲ１またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択されるものであり；
ＫはＮＲ３またはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択されるものであり；
ＬはＮＲ５またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択されるものであり；
Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、または
Figure 0004570878
 であり；
Ｒ１、Ｒ８およびＲ１０は
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ３−６アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（７）アリール、
（８）アラルキル、
（９）ＨＥＴ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
（１１）アリールオキシ、
（１２）アロイルオキシ、
（１３）アラルケニル、
（１４）アラルキニル、
（１５）水素、
（１６）ヒドロキシおよび
（１７）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目（１）から（６）および上記の項目（８）、（１０）および（１７）のアルキル部分および上記の項目（１３）のアルケニル部分および上記の項目（１４）のアルキニル部分はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−およびアリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（７）、（９）、（１１）および（１２）および上記の項目（８）、（１３）および（１４）のアリール部分および上記の項目（１０）のＨＥＴ部分は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｇ）および上記の項目（ｋ）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）および上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分はハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、またはＸが結合である場合には、Ｒ８とＲ１０は、一緒に連結して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１４から場合によっては選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、および１または２個の二重結合を場合によっては含有する４から８員環の単環系の環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）Ｃ３−６アルキニル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（９）アリール、
（１０）アラルキル、
（１１）ＨＥＴおよび
（１２）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目（３）から（８）および上記の項目（１０）および（１２）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；および
項目（９）および（１１）および項目（１０）のアリール部分および上記の項目（１２）のＨＥＴ部分が
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６アルキニルおよび
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｇ）はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
Ｒ１およびＲ３あるいはＲ３およびＲ５は、一緒に連結して、二重結合を形成してもよく；
Ｒ７は
（１）水素、
（２）ＯＲ１３、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）アリールおよび
（５）アラルキル
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目（３）および上記の項目（５）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（４）および上記の項目（５）のアリール部分は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニルおよび
（ｆ）Ｃ３−６アルキニル
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｆ）はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
Ｙは
（１）水素、
（２）−Ｏ−Ｒ９、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９（ここで、ｋは０、１または２である）、
（４）−Ｃ−Ｗ−Ｒ９（ここで、ＷはＯまたはＳ（Ｏ）ｋである）、
（５）−Ｎ（Ｒ１５）２、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）２、
（７）−Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）２、
（８）ＮＯ２、
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５、
（１１）−ＣＮ、
（１２）ハロおよび
（１３）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５
からなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキルおよびアリール（ここで、Ｃ１−１２アルキルおよびアリールはハロにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている）からなる群から選択されるものであるか、あるいはＹがＯＲ９である場合には、Ｒ８およびＲ９は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく；
各Ｒ１１およびＲ１２は
（１）ハロ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ１−６アルコキシおよび
（５）ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目（２）から（４）はハロ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１３）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
各Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルの各々がハロ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮおよびＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
各Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルはハロにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；および前記アリールはハロおよび（１から３個のハロ基により場合によっては置換されている）Ｃ１−４アルキルにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；および
ＨＥＴはＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、そして１から２個のオキソ基により場合によっては置換されている、５から１０員環の芳香族、部分的に芳香族あるいは非芳香族の単環系あるいは二環系の環である。
本発明の実施態様は、式Ｉ
Figure 0004570878
 により表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩または水和物を含む。
ここで
ｎは０、１または２であり；
ＪはＮＲ１またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択されるものであり；
ＫはＮＲ３またはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）から選択されるものであり；
ＬはＮＲ５またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択されるものであり；
Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、または
Figure 0004570878
 であり；
Ｒ１、Ｒ８およびＲ１０は
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ３−６アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（７）アリール、
（８）アラルキル、
（９）ＨＥＴ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
（１１）アリールオキシ、
（１２）アロイルオキシ、
（１３）アラルケニル、
（１４）アラルキニル、
（１５）水素、
（１６）ヒドロキシ
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目（１）から（６）および上記の項目（８）および（１０）のアルキル部分および上記の項目（１３）のアルケニル部分および上記の項目（１４）のアルキニル部分がハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（７）、（９）、（１１）および（１２）および上記の項目（８）、（１３）および（１４）のアリール部分および上記の項目（１０）のＨＥＴ部分は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｇ）および上記の項目（ｋ）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）および上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分はハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
Ｘが結合である場合には、Ｒ８とＲ１０は一緒に連結して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１４から場合によっては選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、および１または２個の二重結合を場合によっては含有する４から８員環の単環系の環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）Ｃ３−６アルキニル、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−６アルコキシ、
（８）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（９）アリール、
（１０）アラルキル、
（１１）ＨＥＴおよび
（１２）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目（３）から（８）および上記の項目（１０）および（１２）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；および
項目（９）および（１１）および項目（１０）のアリール部分および上記の項目（１２）のＨＥＴ部分は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６アルキニルおよび
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｇ）はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
Ｒ１およびＲ３またはＲ３およびＲ５は一緒に連結して、二重結合を形成してもよく；
Ｒ７は
（１）水素、
（２）ＯＲ１３、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）アリールおよび
（５）アラルキル、
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目（３）および上記の項目（５）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（４）および上記の項目（５）のアリール部分は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニルおよび
（ｆ）Ｃ３−６アルキニル
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｆ）はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
Ｙは
（１）水素、
（２）−Ｏ−Ｒ９、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９（ここで、ｋは０、１または２である）、
（４）−Ｃ−Ｗ−Ｒ９（ここで、ＷはＯまたはＳ（Ｏ）ｋである）、
（５）−Ｎ（Ｒ１５）２、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）２、
（７）−Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）２、
（８）ＮＯ２、
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１５、
（１１）−ＣＮ、
（１２）ハロおよび
（１３）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５
からなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキルおよびアリール（ここで、Ｃ１−１２アルキルおよびアリールはハロにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている）からなる群から選択されるものであり、またはＹがＯＲ９である場合には、Ｒ８およびＲ９は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく；
各Ｒ１１およびＲ１２は
（１）ハロ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）Ｃ１−６アルコキシおよび
（５）ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目（２）から（４）はハロ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１３）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
各Ｒ１３およびＲ１４は、水素および（ハロにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている）Ｃ１−４アルキルからなる群から独立に選択されるものであり；および
各Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−１２アルコキシカルボニルはハロにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
前記アリールはハロおよび（場合によっては１から３個のハロ基により置換されている）Ｃ１−４アルキルにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである。
式Ｉの化合物の環Ａ中に示されるあってもなくともよい二重結合が点線により示されていて、この二重結合は下記に示すように存在しても、あるいは存在しなくともよいことを意味する。
Figure 0004570878
 式Ｉ中の置換基Ｒ１２は存在しても、あるいは存在しなくともよい。存在する場合には、１つあるいは２つのＲ１２基は次の位置を占めてもよい。
Figure 0004570878
 ２つのＲ１２基が同一の炭素原子の上に存在してもよい。
式Ｉ中の置換基Ｒ１１は存在しても、あるいは存在しなくともよい。存在する場合には、１つ、２つあるいは３つのＲ１１基は次の位置を占めてもよい。
Figure 0004570878
 ２つのＲ１１基が同一の炭素原子の上に存在してもよい。
式Ｉの化合物の環Ｂ中に示されるあってもなくともよい二重結合は次の位置を占めてもよい。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
式Ｉ中で定義されるＪ、ＫおよびＬは、例えば次の構造を意味する。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Ｘが結合である場合には、Ｒ８およびＲ１０は一緒に連結して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１４から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によっては含有し、および１または２個の二重結合を場合によっては含有する４から８員環の単環系の環を形成してもよく、これは例えば次を意味する。
Figure 0004570878
 これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１１８，１００−１１０，１９９６およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１１５，ｐ．９８５６−９９２４，１９９３に概略が述べられている手順に従うことにより製造可能である。
ＹがＯＲ９である場合には、Ｒ８およびＲ１０は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく、これは例えば次を意味する。
Figure 0004570878
Ｘが−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−である場合には、この基は次のように結合する。
Figure 0004570878
本発明のもう一つの実施態様は式Ｉの化合物を包含する。ここで、
ＪはＮＲ１であり；
ＫはＮＲ３であり；
ＬはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；そして
Ｒ３およびＲ５は一緒に連結されて、二重結合を形成するものである。
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉの化合物の環Ａ中に示されるあってもなくともよい二重結合が存在する式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ１がアリールまたはＨＥＴであり、前記アリールまたはＨＥＴが
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｇ）および上記の項目（ｋ）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）および上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分はハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている、式Ｉの化合物
を包含する。
本発明のこの実施態様内に、Ｒ１が１から３個のハロ基により場合によっては置換されているフェニルである式Ｉの化合物が包含される。
本発明のもう一つの実施態様は、ＹがＯＲ９である式Ｉの化合物を包含する。本発明のこの実施態様内にＲ９が水素である式Ｉの化合物が包含される。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ７がメチルである式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ８が水素またはメチルである式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｘが結合である式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ１０が
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ３−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
からなる群から選択されるものであり、
上記の項目（１）から（６）はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている、式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ１０が
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンジル、
（４）フネチル、
（５）フェノキシ、
（６）ベンゾイルおよび
（７）ベンゾイルオキシ
からなる群から選択されるものであり、
上記の項目（１）から（７）のアリール部分は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては場合によっては置換されるものであり、
上記の項目（ｄ）から（ｇ）および上記の項目（ｋ）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）および上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分はハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、
式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ１０がＨＥＴまたは−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴであり、ＨＥＴは
（１）ピリジン、
（２）チオフェンおよび
（３）フラン、
または上記の（１）から（３）のベンゾ融合類縁体
からなる群から選択される式Ｉの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩ
Figure 0004570878
 の化合物またはこれらの医薬適合性の塩または水和物を包含する。ここで、
Ｘは結合であり；
Ｒ８およびＲ１０は
（１）ヒドロキシにより場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ３−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）フェニル
（６）ナフチル、
（７）ベンジル、
（８）フネチルおよび
（９）ピリジン、チオフェンまたはフラン、またはこれらのベンゾ融合類縁体
からなる群から各々独立に選択されるものであり、および
Ｒ８が更に水素から選択されるものであり、
上記の項目（５）、（６）および（９）および上記の項目（７）および（８）のアリール部分が
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）メトキシ、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）フェノキシ、
（ｇ）メトキシにより場合によっては置換されているベンジルオキシ、および
（ｈ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
各Ｒ１１は
（１）ハロ、
（２）メチルおよび
（３）ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり；および
Ｒ１４は水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択されるものである。
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルからなる群から選択される式ＩＩの化合物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は式ＩＩＩ
Figure 0004570878
 の化合物またはこれらの医薬適合性の塩または水和物を包含する。ここで、
ｎは０または１であり、
Ｒ８は水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素またはメチルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、式ＩＩＩに示される酸素原子と一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく；
Ｒ１０は
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）フリルまたはベンゾフリル、
（５）チエニルまたはベンゾチエニル、またはこれらのＳ，Ｓ−ジオキシド、
（６）ベンジル、
（７）キノリン、
（８）チアゾリルまたはベンゾチアゾリル、および
（９）フェニルスルホニルメチルまたはフェニルスルホニルエチル
からなる群から選択されるものであり、
基（１）から（９）が
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ１４）（ここで、各Ｒ１４は独立に水素またはＣ１−４アルキルである）、
（ｅ）ピロリル、
（ｆ）各々、メトキシ、ベンジル、シクロプロピルメチル、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基により場合によっては置換されているメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、
（ｇ）メチル、
（ｈ）ビニルおよび
（ｉ）ヒドロキシ
からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により場合によっては置換されるものであり、および
Ｒ１１は水素またはハロである。
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＶ
Figure 0004570878
 の化合物またはこれらの医薬適合性の塩または水和物を包含する。ここで、
ｎは０または１であり、
Ｒ１０は
（１）−ＣＨ（ＯＲ１３）−アリール（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）、
（２）−ＣＨ（ＯＲ１３）−ＨＥＴ、および
（３）フェニルスルホニルにより場合によっては置換されている−ＣＨ（ＯＲ１３）−Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ（ＯＲ１３）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ１３は水素またはメチルであり、
ＨＥＴは
（１）ピリジル、
（２）フリルまたはベンゾフリル、
（３）チエニルまたはベンゾチエニル、またはこれらのＳ，Ｓ−ジオキシド、
（４）ベンジル、
（５）キノリン、
（６）チアゾリルまたはベンゾチアゾリル
からなる群から選択されるものであり、
前記アリールまたはＨＥＴは
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ１４）（ここで、各Ｒ１４は独立に水素またはＣ１−４アルキルである）、
（ｅ）ピロリル、
（ｆ）各々メトキシ、ベンジル、シクロプロピルメチル、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基により場合によっては置換されているメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、
（ｇ）メチル、
（ｈ）ビニルおよび
（ｉ）ヒドロキシ、
からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により場合によっては置換されるものであり、
Ｒ１１は水素またはハロである。
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉの化合物を医薬適合性のキャリアと組み合わせて含んでなる医薬組成物を包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、患者に式Ｉの化合物を糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状の治療に有効である量で投与することを含んでなる、このような治療を必要とする哺乳類の患者における糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状を治療する方法を包含する。
この実施態様のなかには、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ）症候群、急性副腎不全、先天性副腎皮質過形成、リウマチ熱、多発性結節性動脈炎、肉芽腫性多発性、骨髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチコイド症、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎皮質過形成、脳水腫、血小板減少症、リトル（Ｌｉｔｔｌｅ）症候群、肥満、代謝性症候群、炎症性腸疾患、全身的紅斑性狼瘡、多発性結節性動脈炎、ウェゲナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ）肉芽腫症、巨大細胞動脈炎、リューマチ様動脈炎、若年性リューマチ様動脈炎、ブドウ膜炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン（Ｃｒｏｈｎ）疾患、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、円板状エリトマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天痘瘡、ブフロス類天痘瘡、全身的紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、類肉腫症、スイート（Ｓｗｅｅｔ）疾患、Ｉ型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、脱落性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、多毛、毒性表皮性壊死、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全症ビールス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、ガン、カポジ（Ｋａｐｏｓｉ）肉腫、網膜色素変性症、認知機能、記憶および学習増進、鬱病、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、精神分裂症、睡眠障害、および不安からなる群からこの糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状を選択する、上記の方法が包含される。
本発明のもう一つの実施態様は、患者に式Ｉの化合物を糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状の治療に有効である量で投与することを含んでなる、哺乳類における糖質コルチコイド受容体の活性化、抑圧、促進および拮抗の効果を選択的にモジュレーションする方法を包含する。
本発明を以下に続く化合物により例示する。
特記しない限り次の定義を用いて、本発明を記述する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む。
用語「アルキル」は、表示された炭素原子数を有する線状の、あるいは分岐した構造体およびこれらの組み合わせ物を意味する。このように、例えば、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
用語「アルコキシ」は、表示された炭素原子数を有する直鎖、分岐あるいは環状の立体配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
用語「アルキルチオ」は、表示された炭素原子数を有する直鎖、分岐あるいは環状の立体配置のアルキルチオ基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオは、例えばメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどを含む。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合であって、水素が更なる炭素−炭素二重結合により置き換えられてもよいものを有する、表示された炭素原子数の線状のあるいは分岐した構造体およびこれらの組み合わせ物を意味する。Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
用語「アルキニル」は、表示された炭素原子数の，少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する、線状あるいは分岐した構造体およびこれらの組み合わせ物を意味する。Ｃ３−６アルキニルは、例えばプロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
用語「シクロアルキル」は、表示された炭素原子数の線状の、あるいは分岐した構造体と場合によっては一緒にした単環、二環、あるいは三環式の構造体を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどを含む。
用語「アリール」は、単環あるいは二環式の芳香族環系として定義され、そして、例えばフェニル、ナフチルを含む。
用語「アラルキル」は、アルキル水素原子の一つに対して置換された上記に定義したアリール基を含む１から６個の炭素原子の上記に定義したアルキル基、例えばベンジルなどを意味する。
用語「アリールオキシ」は、酸素原子（アリール−Ｏ）により分子に結合している上記に定義したアリール基を意味し、そして、例えばフェノキシ、ナフトキシを含む。
用語「アラルコキシ」は、酸素原子（アリール−Ｏ）により分子に結合している上記に定義したアラルキル基を意味し、そして、例えばベンジルオキシを含む。
用語「アリールチオ」は、イオウ原子（アリール−Ｓ）により分子に結合している上記に定義したアリール基を意味し、そして、例えばチオフェノキシ、チオナフトキシを含む。
用語「アロイル」は、カルボニル基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）により分子に結合している上記に定義したアリール基を意味し、そして、例えばベンゾイル、ナフトイルを含む。
用語「アロイルオキシ」は、酸素原子（アロイル−Ｏ）により分子に結合している上記に定義したアリール基を意味し、そして、例えばベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシを含む。
用語「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、そして１から２個のオキソ基により場合によっては置換された１から４個のヘテロ原子を含有する５から１０員環の芳香族、部分的に芳香族あるいは非芳香族の単環系あるいは二環系の環として定義される。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５あるいは６員環の芳香族あるいは非芳香族の単環系環、例えばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであるか、あるいＯ、ＳおよびＮから選択される、１から３個のヘテロ原子を含有する９あるいは１０員環の芳香族あるいは部分的に芳香族の二環系環、例えばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどである。「ＨＥＴ」は、また、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、キノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルも包含する。 上記の定義のすべてに対して、基への各参照は、本明細書中で参照される場合には、同一の基へのすべての他の参照と独立である。例えば、Ｒ１およびＲ２の両方がＨＥＴであるならば、ＨＥＴの定義は相互に独立であり、そしてＲ１およびＲ２は異なるＨＥＴ基、例えばフランおよびチオフェンであってもよい。
用語「治療する」は、患者を治療して、患者から疾患または病状の兆候および症状を取り去ることのみならず、無症候性の患者を予防的に治療して、疾患または病状の開始を防止するか、あるいは疾患または病状の進行の予防、遅延あるいは逆転することも包含する。用語「治療するのに効果的な量」は、組織、系、動物またはヒトにおける研究者、獣医、医師または他の臨床家により追求される生物学的あるいは医学的な応答を生じさせる、薬剤または医薬的な作用剤の量を意味するように意図されている。この用語は、また、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家により予防対象として追求される生物学的あるいは医学的な出来事が起こるリスクを予防するか、あるいは低減させる医薬的な薬剤の量も包含する。
次の略号は表示した意味を有する。
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝ベンゾイルペルオキシド
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン三フッ化イオウ
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−ブチル＝２級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
本明細書に述べる化合物のあるものは、１つ以上の不斉中心を含有し、したがってジアステレオマーと光学異性体を生じることもある。本発明は、このようなジアステレオマー並びにこれらのラセミおよび分割された、エナンチオマーとして純粋な形およびこれらの医薬適合性の塩を包含するように意図されている。
本明細書に述べる化合物のあるものは、オレフィン型二重結合を含有し、そして特記しない限りＥおよびＺ幾何異性体を含むように意図されている。
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩を活性成分として含み、そして医薬適合性のキャリアおよび場合によっては他の治療成分も含有してもよい。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬適合性の無毒の塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン塩、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬適合性の有機で無毒の塩基から誘導される塩は、１級、２級、および３級のアミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機および有機の酸を含む医薬適合性の無毒の酸から塩を製造してもよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
以下に続く治療方法の議論において、式Ｉの化合物の参照は医薬適合性の塩も含むことが意味されることは理解される。
式Ｉの化合物の予防的あるいは治療的な用量の程度は、勿論、治療対象の病状の性状と重症度により、また式Ｉの特定の化合物および投与経路により変わる。これは、また、個別の患者の年令、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせおよび応答を含む種々の因子により変わる。一般に、哺乳類の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの、好ましくは１ｋｇ当り０．０１ｍｇから約１０ｍｇの日量。他方、ある場合にはこれらの限界外の用量を使用することが必要なことがある。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と一緒にしてもよい活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方式に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与に意図された製剤は、全組成物の５から約９５パーセントで変わる適切でかつ便利な量のキャリア材料と混合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を含有してもよい。用量単位形は、概ね、約１ｍｇから約２ｇの、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有する。
糖質コルチコイド受容体仲介の疾患の治療のためには、式Ｉの化合物は、慣用的な非毒性の医薬適合性のキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤として経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーにより、あるいは直腸的に投与されてもよい。用語「非経口的」は、本明細書で使用されるように、皮下、静脈内、筋肉内、胸内の注射または点滴法を含む。温血動物、例えばマウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療で効果的である。
この活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、菱形錠、溶液、水性あるいは油性懸濁液、分散型粉末または顆粒、エマルジョン、硬あるいは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤として経口使用に好適な形のものでもよい。経口使用に意図された組成物は、医薬組成物の製造に当分野で既知の任意の方法により製造されてもよく、そしてこのような組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒の医薬適合性の賦形剤と混和して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデン粉、またはアルギン酸；結合剤、例えばデン粉、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。この錠剤は非被覆であってもよく、あるいは消化管中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間持続した作用をもたらす既知の方法により被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用してもよい。これらは、また、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に述べられている方法によっても被覆されてもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとしても、あるいは活性成分が水混和性溶剤、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、またはオイル媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提供されてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と活性材料を混和して含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散剤または湿潤剤は、天然起源のホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールアンヒドリドから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。この水性懸濁液は、また、１つ以上の保存剤、例えばエチル−あるいはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の風味剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有してもよい。
植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤシ油中に、あるいは鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより、油性懸濁液を製剤してもよい。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。上述のものなどの甘味剤、および風味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより、これらの組成物を保存してもよい。
水の滴加により水性懸濁液を製造するのに好適な分散型粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混和して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に既に挙げたものにより例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤も存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、また、水中油エマルジョンの形のものでもよい。この油相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱物油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然起源のホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトールアンヒドリドから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルジョンは甘味剤および風味剤も含有してもよい。
シロップおよびエリキシル剤を甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方してもよい。このような製剤は、緩和剤、保存剤と風味剤および着色剤も含有してもよい。この医薬組成物は、無菌の水性あるいは油性の注射型懸濁液の形のものであってもよい。上記に挙げた好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の方法により、この懸濁液を処方してもよい。この無菌の注射用製剤は、また、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として無毒の非経口的に許容し得る希釈剤または溶剤中の無菌の注射型溶液または懸濁液であってもよい。使用してもよい許容し得るビヒクルおよび溶剤のなかには、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。共溶剤、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールも使用してもよい。加えて、無菌の不揮発性油を溶剤または懸濁媒体として慣用的に使用する。この目的で、合成モノ−あるいはジグリセリドを含むいかなる無菌性不揮発性油も使用してもよい。加えて、注射液の製造においてはオレイン酸などの脂肪酸を使用する。
式Ｉの化合物を薬剤の直腸投与のための座薬の形でも投与してもよい。周辺温度で固体であるが、直腸温度で液体であって直腸で融解して、この薬剤を放出する、好適な非刺激性の賦形剤とこの薬剤を混合することにより、これらの組成物を製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが使用される（この適用の目的には、局所適用はうがい薬とガーグルを含むものとする）。局所製剤は、概ね、医薬用キャリア、共溶剤、乳化剤、浸透増進剤、保存剤系、および皮膚軟化剤から構成されてもよい。
糖質コルチコイド受容体を選択的にモジュレーションする式Ｉの化合物の能力によって、これらは、種々の炎症性および自己免疫性疾患および病状の進行を治療、予防あるいは逆転するのに有用となる。このように、本発明の化合物は、次の疾患または病状を治療、予防あるいは改善するのに有用である：炎症、組織拒否、自己免疫、種々の悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群、急性副腎不全、先天性副腎皮質過形成、リウマチ熱、多発性結節性動脈炎、肉芽腫性多発性、骨髄性細胞株の阻害、免疫の増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチコイド症、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎皮質過形成、脳水腫、血小板減少症、Ｌｉｔｔｌｅ症候群、肥満および代謝症候群。
本発明の化合物は、また、全身的な炎症、例えば炎症性腸疾患、全身的紅斑性狼瘡、多発性結節性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、巨大細胞動脈炎、リューマチ様動脈炎、若年性リューマチ様動脈炎、ブドウ膜炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、Ｃｒｏｈｎ疾患、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活性肝炎、器官移植、肝炎、および肝硬変を伴う疾患状態の進行を治療、予防あるいは逆転するのに有用である。
本発明の化合物は、種々の局所疾患、例えば炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、円板状エリトマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天痘瘡、ブフロス類天痘瘡、全身的紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、類肉腫症、Ｓｗｅｅｔ疾患、Ｉ型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、脱落性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、多毛、毒性表皮性壊死、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の進行を治療、予防あるいは逆転するのに有用である。
本発明の化合物は、また、ヒト免疫不全性ビールス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、および限定ではないが、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、免疫系の活性化およびモジュレーション、炎症性応答の脱感作、ＩＩＬ−Ｉ発現、ナチュラルキラー細胞の発育、リンパ性白血病を含むガンと関連する疾患状態の進行を治療、予防あるいは逆転するのに、そして網膜色素変性症の治療に有用である。認識および行動過程も、過程、例えば認知機能、記憶および学習の増進、鬱病、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、精神分裂症、脳卒中、睡眠障害、および不安の治療において拮抗剤が潜在的に有用である糖質コルチコイド治療の影響をうけやすい。
本発明は、また、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物と１つあるいは更に多くの作用剤を付随して投与することを含む、糖質コルチコイド受容体仲介の疾患を治療するための方法も包含する。喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療あるいは予防のために、式Ｉの化合物をβ−アゴニスト（例えば、サルメテロール）、テオフィリン、抗コリン作用薬（例えば、アトリピンおよびイプラトロピウムブロミド）、クロモリン、ネドクロミルおよびロイコトリエンモディファイヤー（例えば、モンテルカスト）からなる群から選択される１つ以上の作用剤と組み合わせてもよい。炎症の治療または予防のためには、式Ｉの化合物を一つあるいは次のものと組み合わせてもよい：アセチルサリシル酸を含むサリシレート、インドメタシン、スリンダック、メフェナミック、メクロフェナミック、トルフェナミック、トルメチン、ケトロラック、ジコフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェンおよびオキサプロジンを含む非ステロイド性抗炎症薬、エタネルセプトおよびインフリキシマブを含むＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、メトトレキセート、レフロノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンを含む細胞毒性あるいは免疫抑制性薬剤、金化合物、ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロン、およびρ３８キナーゼ阻害剤。糖質コルチコイド仲介の疾患を治療し、そして破骨細胞仲介の骨再吸収を同時に阻害するために、式Ｉの化合物もアレンドロネートなどのビスホスホネートと組み合わせて使用してもよい。
合成方法
一般に、本発明の化合物は、次の合成スキームに従うことにより合成される。
Figure 0004570878
 ｐ−トルエンスルホン酸などの酸をＷｉｅｌａｎｄ−Ｍｉｅｓｃｈｅｒケトンｉのエチレングリコール中の溶液に添加して、ケタールｉｉを得る。ギ酸エチルと水素化ナトリウムを無水ベンゼンなどの有機溶剤中でケタールｉｉに添加して、ヒドロキシケトンｉｉｉを得る。ヒドロキシケトンｉｉｉを氷酢酸などの適切な酸に溶解し、ｐ−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリドなどの適切なヒドラジンと酢酸ナトリウムなどの適切な塩基を添加して、ピラゾールケタールｉｖを得る。ピラゾールケタールｉｖをＴＨＦなどの非プロトン性溶剤に溶解し、そして６ＮＨＣｌ水溶液などの酸水溶液を添加して、ケトンｖを得る。
カリウムビス（トリメチルシリルアミド）をＴＨＦなどの非プロトン性溶剤中で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドに添加する。ケトンｖを添加して、化合物ｖｉを得る。Ｒ１０−ＬｉをＴＨＦなどの非プロトン性溶剤中で低温で添加して、最終の生成物ｖｉｉを得る。
下記に述べる方法および例に鑑みると、当業者によれば式Ｉの化合物を式ｖｉｉの範囲外で作製する方法は容易に判別可能である。例えば、Ｓｙｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，ｖｏｌ．２４、ｐｐ．２７９−２９２；Ｏｒｇ．Ｓｙｔｈ．，１９８５，ｖｏｌ．６３，ｐｐ．３７−４３；Ｏｒｇ．Ｓｙｔｈ．，１９８５、ｖｏｌ．６３、ｐｐ．２６−３６；およびＳｅｔｒｏｉｄｓ，１９６３，ｖｏｌ．２，ｐ．３９９を参照のこと。
本発明を次の非限定的な実施例により例示する。本実施例では、特記しない限り以下の通りである。
（ｉ）すべての操作を室温または周辺温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行った。
（ｉｉ）ロータリーエバポレーターを減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）６０℃までの浴温で使用して、溶剤の蒸発を行った。
（ｉｉｉ）反応経路を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により追跡し、そして例示のみのために反応時間を示した。
（ｉｖ）融点は未補正であり、そして「ｄ」は分解を示す；与えられた融点は述べた通り製造した材料について得られるものであり；材料の単離中に多形性が生じ、ある製剤においては融点が異なることもある。
（ｖ）すべての最終生成物の構造と純度をＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法またはミクロ分析データの手法の少なくとも一つにより確認した。
（ｖｉ）例示のみのために収率を示す。
（ｖｉｉ）表示する場合には、ＮＭＲデータは、主な測定対象のプロトンに対するデルタ（δ）値であり、表示された溶剤を用いて５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで求め、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万パーツ当りのパーツ（ｐｐｍ）で示される；信号の形に対して使用される慣用の略号は：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロードなどであり；加えて、「Ａｒ」は芳香族の信号を意味する。
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有し、次の略号も使用した：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（等量）。
合成例
Figure 0004570878
 段階１：
４Åモレキュラーシーブ（〜５ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（５．３４ｇ、２８．０５ミリモル）をＷｉｅｌａｎｄ−Ｍｉｅｓｃｈｅｒケトン（５ｇ、２８．０５ミリモル）のエチレングリコール（１４０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で２３分間攪拌した後、この反応物を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）水溶液の２：１混合物の中にゆっくりと注いだ。この反応物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）により抽出し、そして一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．７７ｇ（９３％）のこのケタールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２２３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−３．９４（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
段階２：
ギ酸エチル（７．３６ｍＬ、８６．４８ミリモル）と水素化ナトリウム（鉱物油の６０％懸濁液；３．４６ｇ、８６．４８ミリモル）をこのケタールの無水ベンゼン（２００ｍＬ）の冷却した溶液（−４０℃）に添加した。ＭｅＯＨ（４５０μＬ）を１５分間かけて滴加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。室温で３時間攪拌した後、この反応物を０℃まで冷却し、そして５０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。この二相系を振盪し、そして有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）により洗浄した。この一緒にした水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）により洗浄し、次に飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液によりｐＨ５．５−６まで酸性とした。この水層をＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）により抽出した。この一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、５．０４ｇ（９３％）のヒドロキシケトン生成物を橙色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ＝２５１；（Ｍ＋１）＋。
段階３：
このヒドロキシケトン（４．１ｇ、１６．４ミリモル）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、そしてｐ−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（２．８ｇ、１７．２２ミリモル）と酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２２ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌した後、この反応物を１０％ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）の中にゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（６×５００ｍＬ）により抽出した。この一緒にした抽出物をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥しそして真空中で濃縮した。この粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．２６ｇ（４１％）のこのピラゾールケタールを橙色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４２１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
段階４：
このピラゾールケタール（２．２６ｇ；６．６５ミリモル）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解し、そして６ＮＨＣｌ（４．４３ｍＬ、２６．６ｍＬ）を添加した。この反応物を６５℃で３．５時間加熱し、次に１０％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の中にゆっくりと注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの一緒にした抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥しそして真空中で濃縮して、１．９７ｇ（１００％）のケトンＡを褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ＝２９７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１，６４（ｑｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 段階１：アルデヒドＢの製造
Figure 0004570878
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４．１７ｇ、１２．１６ミリモル）のＴＨＦ懸濁液（４０ｍＬ）を−４０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリルアミド）（２０．３ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液、１０．１５ミリモル）を注射器により滴加し、そしてこの反応物を０℃まで温め、そしてその温度で１５分間保った。ケトンＡ（１．２ｇ、４．０５ミリモル）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。室温で２４時間攪拌した後、１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１溶液をこの反応物に添加し、続いて１０ｍＬの４ＮＨＣｌを添加した。この反応物は二相となり、そして攪拌を室温で続けた。３６時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により希釈し、そしてＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各々５０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（５から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９３９．７ｍｇ（７５％）の生成物Ｂを黄褐色固体として得た。アルデヒドジアステレオマーの８：１（β：α）混合物。Ｒｆ＝０．１９（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
ケトンＣをケトンＡと同一の方法で製造した。
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０５ｇ、５．７５ミリモル）のＴＨＦ懸濁液（２５ｍＬ）を−４０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリルアミド）（９．２ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液、４．６ミリモル）を注射器により滴加し、そしてこの反応物を０℃まで温め、そしてその温度で１５分間保った。次に、ケトンＣ（３２３．７ｍｇ、１．１５ミリモル）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）をカニューレにより添加した。この反応物を室温まで温めた。室温で２時間攪拌した後、この反応物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルの充填物から濾過した。この濾液を濃縮し、そしてこの残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２６５．２ｍｇ（８３％）のＤを得た。Ｒｆ＝０．３９（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２８１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
段階２：
Figure 0004570878
 Ｄ（２６５．２ｍｇ、０．９４７ミリモル）のＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）に、９−ＢＢＮ（５．７ｍＬの０．５ＭＴＨＦ溶液、２．８４ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１．５時間攪拌し、次に０℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（６．８ｍＬ）、６ＮＮａＯＨ（２．２５ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１．２ｍＬ）を添加し、氷浴を取り除き、そしてこの反応物を５０℃で１時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、そしてＨ２Ｏとブライン（各５０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。そしてこの残渣を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２８２．２ｍｇ（１００％）のＥを得た。Ｒｆ＝０．１９（５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２９９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。
段階３：
Figure 0004570878
 オキサリルクロリド（４６μＬ、０．５２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７５μＬ、１．０５ミリモル）を添加した。この反応物を−７８℃で５分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコールＥ（５２．１ｍｇ、０．１７５ミリモル）を添加した。この反応物を１５分間攪拌し、次にＥｔ３Ｎ（２９５μＬ、２．１ミリモル）を添加した。この反応物を室温まで温め、２０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。この有機溶液をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４１．５ｍｇ（８０％）のＦを無色透明のオイルとして得た。Ｒｆ＝０．２７（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２９７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１）
Figure 0004570878
 段階１：アリールグリニャール試剤のアルデヒドＢへの付加
Figure 0004570878
 アルデヒドＢ（４２．７ｍｇ、０．１３８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。４−フルオロベンジルマグネシウムクロリド（５．５ｍＬの０．２５ＭＥｔ２Ｏ溶液、１．３８ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。主生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離して、４０．６ｍｇ（７０％）の実施例１品を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ＝０．１１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４２１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例３２）
Figure 0004570878
 段階１：アリールあるいはビニルリチウム試剤のアルデヒドＢへの付加
Figure 0004570878
 １−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１７６μＬ、１．６ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（１６ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（１．９ｍＬの１．７Ｍペンタン溶液、３．２ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒドＢ（４９．６ｍｇ、０．１６ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、そしてこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各２５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、少量のジアステレオマーにより汚染された５２．８ｍｇの実施例３２を与えた。キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、２０％イソプロピルアルコール／ヘプタン）による更なる精製は、３５．６ｍｇ（５５％）の純粋な実施例３２を与えた。Ｒｆ＝０．１６（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例６４）
Figure 0004570878
 段階１：ケトンへの酸化
Figure 0004570878
 実施例３２（２３．０ｍｇ、０．０５７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてＮＭＯ（１０ｍｇ、０．０８５ミリモル）を添加した。５分後、ＴＰＡＰ（２ｍｇ、０．００５７ミリモル）をこの反応物に添加した。この反応物を０℃で３時間攪拌し、次にシリカゲルカラム上に直接に装填した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２と引き続いての２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離は、１９．２ｍｇ（８４％）の生成物Ｇをもたらした。Ｒｆ＝０．３２（２５％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）。ＬＣＭＳ＝４０５；（Ｍ＋１）＋。
段階２：ケトンの還元
Figure 0004570878
 化合物Ｇ（１９．２ｍｇ、０．０４８ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２３８ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で１５分間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄し、この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）と引き続きキラルＨＰＬＣにより精製し、少量の不純物（ＡＤカラム、１２％ＩＰＡ／ヘキサン）を除去して、１２．６ｍｇ（６５％）の純粋な実施例６４を得た。Ｒｆ＝０．１６（２５％ ＥｔＯＡｃ／へプタン）。ＬＣＭＳ＝４０７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｂｓ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
次の化合物を実施例６４について述べたものと類似の手順に従って合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例６９）
Figure 0004570878
 段階１：アリールリチウムのアルデヒドＢへの付加
Figure 0004570878
 Ｏ−トリイソプロピルシリルオキシ−３−ブロモベンジルアルコール（２３０ｍｇ、０．６７ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（６．５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（７８５μＬの１．７Ｍペンタン溶液、１．３４ミリモル）を添加した。この反応物を−７８℃で１５分間攪拌した。アルデヒドＢ（２０．７ｍｇ、０．０６７ミリモル）をカニューレによりＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを添加し、そしてこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１つの主のジアステレオマーおよび２つの副のジアステレオマーを含有する３２．４ｍｇの生成物を得た。キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、１５％ＩＰＡ／ヘプタン）による更なる精製は、１９．４ｍｇ（５１％）の純粋なＨ（主のジアステレオマー）をもたらした。Ｒｆ＝０．２２（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５７５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１８Ｈ）。
段階２：保護されたアルコールまたはフェノールの脱シリル化
Figure 0004570878
 化合物Ｈ（１９．４ｍｇ、０．０３４ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（１６９μＬの１ＭＴＨＦ溶液、０．１６９ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で２０分間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１２．９ｍｇ（９１％）の純粋な実施例６９を得た。Ｒｆ＝０．２８（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ７．５０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６９について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例７４）
Figure 0004570878
 段階１：実施例７３のアルキル化
Figure 0004570878
 実施例７３（１０．５ｍｇ、０．０２５ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３２．４ｍｇ、０．１００ミリモル）を１０ｍＬフラスコ中で一緒にし、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。アリルヨーディド（５μＬ、０．０５５ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間攪拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の中に注ぎ、そしてこの水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。この有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるこの残渣の精製は、１１．４ｍｇ（９９％）の実施例７４をもたらした。Ｒｆ ０．２５（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４６３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例８２）
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 アルデヒドＢ（１０５．５ｍｇ、０．３４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１６ミリモル）と引き続いてＴＥＳＯＴｆ（１．０８ｍＬ、４．０８ミリモル）を添加した。この反応物を室温で６時間攪拌し、１ｍＬのイソプロピルアルコールによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブライン（各々１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してＩを得、これを更なるキャラクタリゼーションをせずに次の反応で直接に使用した。
段階２：
Figure 0004570878
 ＩをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５３６ｍｇ、１．７ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１５時間攪拌し、次に濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５２．１ｍｇ（４７％）の２つの分離可能なジアステレオマー、すなわち１９．５ｍｇ（１８％）の低極性ジアステレオマーＪおよび３２．６ｍｇ（２９％）の高極性ジアステレオマーＫを得た。
低極性ジアステレオマー Ｊ：Ｒｆ＝０．２４（５０／４２／８ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＭＥ）。ＬＣＭＳ＝３２９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー Ｋ：Ｒｆ＝０．２１（５０／４２／８ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＭＥ）。ＬＣＭＳ＝３２９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
段階３：
Figure 0004570878
 フルオロアルデヒドジアステレオマーＪ（１７．６ｍｇ、０．０５４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ＢｎＭｇＣｌ（５３６μＬの１ＭＥｔ２Ｏ溶液、０．５３６ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃まで１０分間で温め、次にイソプロピルアルコール（５００μＬ）によりクエンチし、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．３ｍｇ（２４％）の実施例８２の低極性ジアステレオマーと３．８ｍｇ（１７％）の実施例８２の高極性ジアステレオマーを得た。
実施例８２の低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．４０（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，２溶離）。ＬＣＭＳ＝４２１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８２の高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．３７（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，２溶離）。ＬＣＭＳ＝４２１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８２のこの２つの他の可能なジアステレオマーを高極性フルオロアルデヒドジアステレオマーＫから類似の方法で製造した。
（実施例８３および８４）
Figure 0004570878
 段階１：グリニャール試剤のフルオロアルデヒドＫへの付加
Figure 0004570878
 フルオロアルデヒドＫ（２８．７ｍｇ、０．０８７５ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。４−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（２１８μＬの２．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．４３８ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成した。ＰＴＬＣ（４０／４０／２０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）による更なる精製は、１８．４ｍｇ（５０％）のこの低極性ジアステレオマーと１１．１ｍｇ（３０％）のこの高極性ジアステレオマーをもたらした。
低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．２０（２５％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４２５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．２０（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４２５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
（実施例８４および８５）
Figure 0004570878
 段階１：アリールリチウム試剤のフルオロアルデヒドＫへの付加
Figure 0004570878
 ４−ブロモピリジンＨＣｌ（２５７．９ｍｇ、１．３３ミリモル）を５％Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）に溶解した。次に、この溶液をＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）により抽出し、そしてこのＥｔ２Ｏ層をＭｇ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。この残渣をベンゼン（１ｍＬ）と共に共沸し、次にＥｔ２Ｏ（１１．２ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（５２７μＬの１．７Ｍペンタン溶液、０．９７３ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中のフルオロアルデヒドＫ（２９．０ｍｇ、０．０８８ミリモル）をカニューレにより滴加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成した。ＡＤキラルカラム（２５％ＩＰＡ／ヘプタン）を用いる更なる精製は、１９．１ｍｇ（５３％）のピーク１と４．８ｍｇ（１３％）のピーク２をもたらした。
ピーク １：Ｒｆ＝０．５０（１００％ ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ＝４０８；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
ピーク ２：Ｒｆ＝０．５０（１００％ ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ＝４０８；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
フルオロアルデヒドＫについて述べたのと類似の手順に従い、そしてアルデヒドＦから出発して次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例８６）
Figure 0004570878
 段階１：アリールリチウムのフルオロアルデヒド１への付加
Figure 0004570878
 ３−ブロモチアナフテン（１１３．３μＬ、０．８６６ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（８ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（１．０１ｍＬの１．７Ｍペンタン溶液、１．７３ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のフルオロアルデヒドＬ（２７．２ｍｇ、０．０８６６ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）と、引き続きＰＴＬＣ（２０／４０／４０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）およびＡＤキラルカラム（２５％ＩＰＡ／ヘプタン）による精製は、１．６ｍｇ（４％）の実施例８６をもたらした。Ｒｆ＝０．４３（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４４９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例８７）
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 アルデヒドＢ（１９．７ｍｇ、０．０６３５ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３１７ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を０℃で３０分間攪拌した。１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して、この反応物をクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１３．２ｍｇ（６７％）の実施例８７を白色固体（９：１比のジアステレオマー）として得た。Ｒｆ＝０．１３（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（主のジアステレオマー）（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例８８）
Figure 0004570878
 段階１
Figure 0004570878
 実施例２２（９．５ｍｇ、０．０２３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そしてＰＣＣ（１５．２ｍｇ、０．０７０８ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌し、次にヘキサン（２ｍＬ）により希釈し、そして４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル充填物から濾過した。この濾液を濃縮し、そしてこの残渣を合成用薄層クロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．０ｍｇ（５３％）の実施例８８を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ＬＣＭＳ＝４０１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例８９）
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 実施例２２（１６５．９ｍｇ、０．４１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。２，６−ルチジン（２６５μＬ、２．２７ミリモル）とＴＢＤＭＳＯＴｆ（１４２μＬ、０．６１８ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。１６時間攪拌した後、追加の２，６−ルチジン（３００μＬ、２．５８ミリモル）とＴＢＤＭＳＯＴｆ（３００μＬ、１．３１ミリモル）をこの反応物に添加した。この反応物を更なる３時間攪拌し、次にイソプロピルアルコール（１ｍＬ）によりクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、そしてこの有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各２５ｍＬ）洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１５％ＴＢＭＥ／ヘキサン）による精製は、２０７．１ｍｇ（９７％）の化合物Ｍを与えた。Ｒｆ＝０．３８（１５％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）。
段階２：
Figure 0004570878
 ＣｒＯ３（５５０ｍｇ、５．５ミリモル）を攪拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、そして１５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。この懸濁液を−２０℃まで冷却し、そして３，５−ジメチルピロール（７９３ｍｇ、８．２５ミリモル）を添加した。この反応物を−２０℃で１５分間攪拌し、そして化合物Ｍ（１４２ｍｇ、０．２７５ミリモル）をカニューレによりＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中で添加した。温度を−２０と−１５℃の間に維持しながら、この反応物を１．５時間攪拌した。次に、この反応物を１００ｍＬの３：１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏにより希釈し、そしてシリカゲル充填物から濾過した。この濾液を濃縮し、そしてこの残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、次に２％ＴＢＭＥ／トルエンにより精製して、２０．８ｍｇ（１４％）の化合物Ｎを得た。Ｒｆ＝０．２９（１５％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５３１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ）。
段階３：
Figure 0004570878
 化合物Ｎ（１５．８ｍｇ、０．０２９８ミリモル）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＭｅＬｉ（４２μＬの１．４ＭＥｔ２Ｏ溶液（０．０５９６ミリモル））を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次にイソプロピルアルコール（１００μＬ）によりクエンチした。この冷溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗残渣（１７．０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ、０．０２６３ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１５分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．７ｍｇ（３６％）の化合物Ｏを得た。Ｒｆ＝０．３０（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５２９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）。
段階４：
Figure 0004570878
 化合物Ｏ（５．７ｍｇ、０．０１０８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＴＢＡＦ（１５０μＬの１ＭＴＨＦ溶液、０．１５ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を合成用薄層クロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．５ｍｇ（７８％）の実施例８９を得た。Ｒｆ＝０．３９（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９０）
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 ケトンＡ（１８．６ｍｇ、０．０６３ミリモル）をＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。ＢｎＭｇＣｌ（３１４μＬの１ＭＴＨＦ溶液、０．３１４ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加して、この反応物をクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１４．０ｍｇ（５７％）の実施例９０を得た。Ｒｆ＝０．２１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３８９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９１）
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 ｔ−ＢｕＬｉ（１５０μＬの１．７Ｍペンタン溶液、０．２５８ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてアルデヒドＢ（１６．０ｍｇ、０．０５１６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応物を−２０℃までゆっくりと温め、次に−７８℃まで戻した。この反応物をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８．０ｍｇ（４２％）の実施例９１を得た。Ｒｆ＝０．２４（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３６９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
（実施例９２）
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 ２−フェニル−１，３−ジチアン（４０８ｍｇ、２．０８ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（８６５μの１．６Ｍヘキサン溶液、１．３８ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を０℃まで温めた。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次に−７８℃まで戻した。アルデヒドＢ（５３．７ｍｇ、０．１７３ミリモル）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）中でカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に０℃まで温め、そしてその温度で１時間攪拌した。この反応物をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）によりクエンチし、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各々２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５４．０ｍｇ（６２％）のＰを得た。Ｒｆ＝０．２３（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５０７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ）。
段階２：
Figure 0004570878
 ジチアンＰ（１０．３ｍｇ、０．０２０ミリモル）にＣＨ３ＣＮ（９００μＬ）、トルエン（２００μＬ）、およびＨ２Ｏ（１００μＬ）を添加した。この二相溶液を激しく攪拌し、そして［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１７．５ｍｇ、０．０４１ミリモル）を添加した。１５分後、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンの更なる部分（２５ｍｇ、０．０５８ミリモル）を添加した。この反応物を更に１０分間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を合成用薄層クロマトグラフィにより精製して、４．４ｍｇ（５２％）の実施例９２を得た。Ｒｆ＝０．３３（２５％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン，２溶離）。ＬＣＭＳ＝４１７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0004570878
 実施例４２（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、そしてＮＭＯ（２２．８ｍｇ、０．１９５ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で５分間攪拌し、そしてＴＰＡＰ（４．５ｍｇ、０．０１３ミリモル）を添加した。０℃で更に１時間攪拌を続けた。この反応物をヘキサン（２ｍＬ）により希釈し、そして１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル充填物から濾過して、４０ｍｇ（８０％）の実施例９３を黄色オイルとして得た。Ｒｆ＝０．３５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３９３；（Ｍ＋１）＋。
Figure 0004570878
 実施例９３（２０ｍｇ、０．０５１ミリモル）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却した。フェニルリチウム（３００μＬの１．８ＭＥｔ２Ｏ溶液（０．５３ミリモル））を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次にイソプロピルアルコール（５００μＬ）によりクエンチした。この冷溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、１６ｍｇ（６７％）の実施例９４を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ＝０．２０（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４７１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１１（ｍ，９Ｈ），７．０３−７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ １６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 実施例９３（２０ｍｇ、０．０５１ミリモル）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（７６０μＬの１．４ＭＥｔ２Ｏ溶液）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次にイソプロピルアルコール（１ｍＬ）によりクエンチした。この冷溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８．８ｍｇ（４２％）の実施例９５を得た。Ｒｆ＝０．６０（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０９，（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８ ７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 実施例９５（６．２ｍｇ、０．０１５ミリモル）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１９１、０．１５ミリモル）とトリエチルシラン（２４μＬ、０．１５ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）によりクエンチした。この溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．５ｍｇ（５９％）の実施例９６を得た。Ｒｆ＝０．６０（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３９３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３９（ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 実施例３５とＴＰＡＰとＮＭＯを実施例９３におけるように処理して、所望の化合物を得た。Ｒｆ＝０．４０（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３９３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，ｌＨ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 実施例９７とＭｅＬｉを実施例９５におけるように処理して、所望の化合物を得た。Ｒｆ＝０．３０（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５３−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９３および９５について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１０５および１０６）
Figure 0004570878
 段階１：グリニャール試剤のアルデヒドＦへの付加
Figure 0004570878
 アルデヒドＦ（１６．７ｍｇ、０．０５６４ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。３−ブテニルマグネシウムクロリド（１．１ｍＬの０．５ＭＴＨＦ溶液、０．５６４ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この２つのジアステレオマー生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離して、９．６ｍｇ（４８％）の低極性ジアステレオマーと５．０ｍｇ（２５％）の高極性ジアステレオマーを得た。
低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．１７（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３５３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．１２（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３５３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
実施１０５および１０６について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１１５および１１６）
Figure 0004570878
 段階１：アリールリチウム試剤のアルデヒドＦへの付加
Figure 0004570878
 １−ブロモ−４−フルオロベンゼン（８５μＬ、０．７７７ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（８ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（９１４μＬの１．７Ｍペンタン溶液、１．５５ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒドＦ（２３．０ｍｇ、０．０７７７ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成した。ＰＴＬＣ（２０／６０／２０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）による更なる精製は、１３．８ｍｇ（４５％）の低極性ジアステレオマーと９．０ｍｇ（３０％）の高極性ジアステレオマーをもたらした。
低極性ジアステレオマー（１１５）：Ｒｆ＝０．４２（２０／６０／２０ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）。ＬＣＭＳ＝３９３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー（１１６）：Ｒｆ＝０．２０（２０／６０／２０ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）。ＬＣＭＳ＝３９３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５および１１６について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１３７＋１３８）
Figure 0004570878
 段階１：ＢｕＬｉでの脱プロトン化により生じるリチウム試剤のアルデヒドＦへの付加
Figure 0004570878
 ベンゾチオフェン（４０３μＬ、３．４５ミリモル）のＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（１．７３ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、２．７６ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃まで１５分間温め、次に−７８℃まで戻した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒドＦ（６８．１ｍｇ、０．２３０ミリモル）をカニューレにより添加し、そしてこの反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるこの残渣の精製は、生成物をジアステレオマーの混合物として与えた。この２つのジアステレオマーを４０／４０／２０ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／Ｅｔ２Ｏでの合成用ＴＬＣにより、引き続いて５０／５０／３ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの合成用ＴＬＣにより分離した。２２．６ｍｇの実施例１３７（２３％）と２８．４ｍｇの実施例１３８（２９％）を単離した。１３７についてのキャラクタリゼーション：Ｒｆ＝０．１８（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
１３８についてのキャラクタリゼーション：Ｒｆ＝０．１８（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３７および１３８について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１４３）
Figure 0004570878
 段階１：ＢｕＬｉでの脱プロトン化により生じるリチウム試剤のアルデヒドＢへの付加
Figure 0004570878
 チオフェン（８２μＬ、１．０２１ミリモル）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（５１０μＬの１．６Ｍヘキサン溶液、０．８１６ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃まで１５分間温め、次に−７８℃に戻した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒドＢ（２１．１ｍｇ、０．０６８ミリモル）をカニューレにより添加し、そしてこの反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるこの残渣の精製は、２０．５ｍｇ（７６％）の実施例１４３をもたらした。Ｒｆ＝０．１８（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３９５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４３について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
実施例９３および９５について述べたものと類似の手順に従って、そして実施例１１５／１１６から出発して次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１５０）
Figure 0004570878
 段階１．ケトンの還元
Figure 0004570878
 実施例８８（１０．０ｍｇ、０．０２５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．１２５ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で２時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をＰＴＬＣにより精製して、実施例２２よりも実施例１５０が優勢であるジアステレオマーの３：１混合物として７．９ｍｇ（７９％）のアルコールを得た。キラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、３５％ＩＰＡ／ヘプタン）により更なる精製は、４．７ｍｇ（４７％）の純粋な実施例１５０（遅く溶離する異性体）を与えた。Ｒｆ＝０．２３（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１５１および１５２）
Figure 0004570878
 段階１．
Figure 0004570878
 実施例２２（２１．３ｍｇ、０．０５３ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＰｔＯ２（６ｍｇ）を添加した。この溶液をＨ２下に置き、そして室温で攪拌した。３時間後、この触媒を濾別し、そしてこの濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、７．７ｍｇ（３６％）の実施例１５１を白色固体として、また９．２ｍｇ（４３％）の実施例１５２を白色固体としてもたらした。
１５１（低極性ジアステレオマー）：Ｒｆ＝０．２８（２５％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
１５２（高極性ジアステレオマー）：Ｒｆ＝０．２１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１５３）
Figure 0004570878
 段階１．このアルケンのシクロプロパン化
Figure 0004570878
 Ｅｔ２Ｚｎ（４１０μＬの１Ｍヘキサン溶液、０．４１ミリモル）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｉ２（６６μＬ、０．８２１ミリモル）を添加した。この反応物を５分間攪拌し、そして白色沈澱の形成を観察した。実施例４３（１７．０ｍｇ、０．０４１ミリモル）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液をカニューレにより添加した。この反応物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。この時間の後、この反応物を１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、１０．２ｍｇ（５８％）の実施例１５３をもたらした。Ｒｆ＝０．１４（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４２９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３７−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５３について述べたものと類似の手順に従って実施例１５４を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１５６）
Figure 0004570878
 段階１．
Figure 0004570878
 アルデヒドＢ（３５．５ｍｇ、０．１１４５ミリモル）のＴＨＦ溶液（２００μＬ）にｔ−ＢｕＯＨ（２００μＬ）、２−メチル−２−ブテン（２００μＬ）、およびＮａＣ１Ｏ２（２３ｍｇ、０．２５２ミリモル）とＮａＨ２ＰＯ４（３５ｍｇ、０．２５２ミリモル）のＨ２Ｏ溶液（２５０μＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（各々２５ｍＬ）の間に分配した。この水層を１ＮＨＣｌにより酸性となし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出した。この有機抽出物のすべてを一緒にし、そしてブライン（２５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（４０／６０／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯＡｃ）により精製して、３３．３ｍｇ（８９％）の実施例１５５の酸を得た。Ｒｆ＝０．２２（４０／６０／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯＡｃ）。ＬＣＭＳ＝３２７；（Ｍ＋１）＋。
段階２．カルボン酸のアミンへのカップリング
Figure 0004570878
 実施例１５５（１０．５ｍｇ、０．０３２２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ溶液（０．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１２９ミリモル）とＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８７ミリモル）を添加した。この反応物を室温で５分間攪拌し、次にベンジルアミン（６μＬ、０．０４８３ミリモル）を添加した。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、９．４ｍｇ（７０％）の実施例１５６をもたらした。Ｒｆ＝０．２２（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１６；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｑｄ，Ｊ＝１３，３．４Ｈｚ，１Ｈ）１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５６について述べたものと類似の手順に従って実施例１５７を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１５９）
Figure 0004570878
 段階１．
Figure 0004570878
 実施例８７（３５．４ｍｇ、０．１１３ミリモル）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液に（２７０μＬ、２．７２ミリモル）とＭｓＣ１（１０５μＬ、１．３６ミリモル）を添加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１ＮＨＣｌ、およびブライン（各々１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗残渣をＤＭＰＵ（４ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＮ３（３７ｍｇ、０．５６５ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３日間攪拌し、次に５０℃まで６時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、そしてＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、３２．２ｍｇ（８４％）の実施例１５８をもたらした。Ｒｆ＝０．３８（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３３８；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
段階２．
Figure 0004570878
 実施例１５８（３．８ｍｇ、０．０１１３ミリモル）のＴＨＦ溶液（３００μＬ）にトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３８１ミリモル）と水（２０μＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、次にＤＩＰＥＡ（５０μＬ）を添加した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により希釈し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７４ミリモル）とベンゾイルクロリド（２０μＬ、０．１７２ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、１ＮＨＣｌ、およびブライン（各々５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、４．１ｍｇ（８８％）の実施例１５９をもたらした。Ｒｆ＝０．３５（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１６；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５９に述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１６４）
Figure 0004570878
 段階１．
Figure 0004570878
 実施例１４５（７．４ｍｇ、０．０１８ミリモル）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に１ＡＨ（１４４μＬの１ＭＥｔ２Ｏ溶液、０．１４４ミリモル）を添加した。この反応物を室温で２４時間攪拌し、次にＥｔ２Ｏ／１ＮＨＣｌ（１０／１、２０ｍＬ）の混合物にゆっくりと添加した。この混合物をＨ２Ｏとブライン（各５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるこの残渣の精製は、４．５ｍｇ（６１％）の実施例１６４をもたらした。Ｒｆ＝０．１７（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１６５）
Figure 0004570878
 段階１．
Figure 0004570878
 実施例１４５（１２．９ｍｇ、０．０３１ミリモル）のヘキサン／ＴＨＦ（３／１）溶液（１．６ｍＬ）に鉛（４ｍｇ）とキノリン（１５μＬ）により被毒したＣａＣＯ３上のＰｄを添加した。この反応物を室温で１５分間攪拌し、次にＨ２下に置いた。この反応物を室温で２時間攪拌し、次にこの触媒を濾過により除去した。この濾液をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣｌとブライン（各々１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製は、７．３ｍｇ（５６％）の実施例１６５をもたらした。Ｒｆ＝０．１７（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｑｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１６６＋１６７）
Figure 0004570878
 段階１：リチウムフェニルスルホン試剤のアルデヒドＦへの付加
Figure 0004570878
 メチルフェニルスルホン（２８５ｍｇ、１．８３ミリモル）のＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（９５０μＬの１．６Ｍヘキサン溶液、１．５２ミリモル）を注射器により添加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に−７８℃まで更に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒドＦ（４５．１ｍｇ、０．１５２ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成した。ＰＴＬＣ（２０／４０／４０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）による更なる精製は、２４．４ｍｇ（３５％）の低極性ジアステレオマーと１１．３ｍｇ（１６％）の高極性ジアステレオマーをもたらした。低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．３２（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４５３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．３２（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４５３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
適切なアルデヒドから出発して、実施例１６６および１６７について述べたのと類似の手順に従って、次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 トリメチルスルホオキソニウムヨーディド（２４０ｍｇ、１．０９ミリモル）を水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、０．９１ミリモルの鉱物油の６０％ディスパージョン）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の懸濁液に固体として添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒドＦ（５４．０ｍｇ、０．１８ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を室温で２時間攪拌した。１ｍＬの水を添加し、次にこの反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、８．８ｍｇ（１６％）の低極性ジアステレオマーと１１．２ｍｇ（２０％）の高極性ジアステレオマーを生成した。低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．５６（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．５２（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）。
適切なアルデヒドから出発して、Ｑ／Ｒについて述べたのと類似の手順に従って、次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１７０および１７１）
Figure 0004570878
 段階１：リチウムフェニルスルホン試剤のエポキシドＲへの付加
Figure 0004570878
 メチルフェニルスルホン（３０５ｍｇ、１．９２ミリモル）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、１．６ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次に−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエポキシドＲ（１０ｍｇ、０．０３２ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、そして室温で一晩放置した。室温で一晩攪拌した後、１ｍＬのイソプロピルアルコールを添加し、そしてこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、所望の生成物と少量の不純物の混合物を生成した。ＰＴＬＣ（２０／４０／４０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）による更なる精製は、４．９ｍｇ（３３％）の実施例１７０をもたらした。Ｒｆ＝０．１７（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４６７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 メチルフェニルスルホン（３０５ｍｇ、１．９２ミリモル）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、１．６ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次に−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエポキシドＱ（１０ｍｇ、０．０３２ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、そして室温で一晩放置した。室温で一晩攪拌した後、１ｍＬのイソプロピルアルコールを添加し、そしてこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各々１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、所望の生成物といくつかの少量の不純物の混合物を生成した。ＰＴＬＣ（２０／４０／４０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）による更なる精製は、３．２ｍｇの実施例１７１（２１％）をもたらした。Ｒｆ＝０．１７（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４６７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
適切なエポキシドから出発して、実施例１７０および１７１について述べたのと類似の手順に従って、次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１７４）
Figure 0004570878
 段階１：１，２フェニレンジアミンのアルデヒドＢへの付加
Figure 0004570878
 １，２フェニレンジアミン（１０．５ｍｇ、０．０９７ミリモル）とアルデヒドＢ（１５．０ｍｇ、０．０５ミリモル）を窒素下でフラスコ中に入れた。ニトロベンゼン（５００μＬ）を添加し、そしてこの反応物を１５０℃まで加熱した。この反応物を１５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応物をシリカゲル上に直接に装填し、そしてこのカラムを１００％ヘキサンにより溶離して、ニトロベンゼンを除去し、引き続き４０から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、所望の生成物といくつかの少量の不純物の混合物を生成した。ＰＴＬＣ（２／９８ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による更なる精製は、１６．０ｍｇ（８４％）の実施例１７４を与えた。ＬＣＭＳ＝３９９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
適切なアルデヒドから出発して、実施例１７４のベンズイミダゾールについて述べたのと類似の手順に従って、次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１７７および１７８）
Figure 0004570878
 段階１．ＤＡＳＴの実施例１１９への付加
Figure 0004570878
 プラスチックバイアル中で、実施例１１９（３８．２ｍｇ、０．０８９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００μＬ）を０℃まで冷却し、そしてジエチルアミノ三フッ化イオウ（２３．６μＬ、０．１７８ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１０分間攪拌し、次に室温まで温めた。この反応物を室温で２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成し、ＯＤキラルカラム（１５％ＩＰＡ／ヘプタン）を用いてこれを分離して、４．６ｍｇ（１２％）のピーク１と６．９ｍｇ（１８％）のピーク２を得た。
ピーク １：Ｒｆ＝０．３９（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
ピーク ２：Ｒｆ＝０．４４（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝３８．７Ｈｚ，１５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 トリメチルスルホオキソニウムヨーディド（３３４ｍｇ、１．５２ミリモル）を水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３５ミリモルの鉱物油の６０％ディスパージョン）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の懸濁液に固体として添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のケトンＡ（１００ｍｇ、０．３３８ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。１ｍＬの水を添加し、次にこの反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、１０１．６ｍｇ（９７％）のＵをもたらした。Ｒｆ＝０．５６（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１１；（Ｍ＋１）＋。
段階２：
Figure 0004570878
 トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をエポキシドＵ（１０１．６ｍｇ、０．３２２ミリモル）に添加した。この反応物を室温で２０分間攪拌した。次に、この反応物を氷／Ｈ２Ｏの中に注ぎ、そして１０％Ｋ２ＣＯ３により中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、５９．１ｍｇ（５８％）のＶをもたらした。Ｒｆ＝０．４２（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。
段階３：
Figure 0004570878
 オキサリルクロリド（７５．４μＬ、０．８６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（１２２．７μＬ、１．７３ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。アルコールＶ（５３．６ｍｇ、０．１７３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応物にカニューレにより添加した。これを−７８℃で２０分間攪拌した。トリエチルアミン（４８２．０μＬ、３．４６ミリモル）を−７８℃で冷却し、次にこの反応物を室温まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水、１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は３９．８ｍｇ（７５％）のＷをもたらした。Ｒｆ＝０．６９（５０％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３０９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ）。
ケトンＡから出発してアルデヒドＷについて述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１７９および１８０）
Figure 0004570878
 段階１：グリニャール試剤のアルデヒドＷへの付加
Figure 0004570878
 アルデヒドＷ（３８．２ｍｇ、０．１２１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。４−フルオロベンジルマグネシウムブロミド（３１０μＬの２．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．６２０ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成し、ＡＤキラルカラム（３０％ＩＰＡ／ヘプタン）を用いてこれを分離して、２４．４ｍｇ（４９％）のピーク１と１７．２ｍｇ（３４％）のピーク２を得た。ピーク １：Ｒｆ＝０．１１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
ピーク ２：Ｒｆ＝０．１１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７９および１８０について述べたものと類似の手順に従って、そしてアルデヒドＸから出発して次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例１８３および１８４）
Figure 0004570878
 段階１：アリールリチウムのアルデヒドＷへの付加
Figure 0004570878
 ３−ブロモチアナフテン（１６２．２μＬ、１．２４ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１６ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（１．４５ｍＬの１．７Ｍペンタン溶液、２．４８ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒドＷ（３８．２ｍｇ、０．１２４ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、そしてこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層を水とブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成し、ＡＤキラルカラム（２５％ＰＡ／ヘプタン）を用いてこれを分離して、３．８ｍｇ（６．９％）のピーク１と６．７ｍｇ（１２％）のピーク２を得た。
ピーク １：Ｒｆ＝０．７４（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４４３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
ピーク ２：Ｒｆ＝０．７４（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４４３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８３および１８４について述べたものと類似の手順に従って、そしてアルデヒドＸから出発して次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
 段階１：
Figure 0004570878
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７６３ｍｇ、２．２ミリモル）のＴＨＦ懸濁液（８ｍＬ）を０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリルアミド）（３．６ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液、１．７８ミリモル）を注射器により滴加し、そしてこの反応物を明るい橙色／赤色に変化させた。次に、アルデヒドＦ（１３２ｍｇ、０．４４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液をカニューレにより添加した。この反応物を室温まで温めた。室温で２時間攪拌した後、４ＮＨＣｌをゆっくり添加し、そしてこの反応物を更に１時間攪拌したまま放置した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＨ２Ｏとブライン（各２５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、９５．１ｍｇ（６９％）のＹを得た。Ｒｆ＝０．２９（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３１１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ９．８６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0004570878
 アルデヒドＹの合成に使用したのと同一の手順を用いて、アルデヒドＺをアルデヒドＢから合成した。
（実施例１８７および１８８）
Figure 0004570878
 段階１：グリニャール試剤のアルデヒドＹへの付加
Figure 0004570878
 アルデヒドＹ（５３．０ｍｇ、０．１７ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。３−ブテニルマグネシウムクロリド（１．７ｍＬの０．５ＭＴＨＦ溶液、０．８５ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次に１ｍＬのイソプロピルアルコールを添加した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。この有機層をＨ２Ｏとブライン（各２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この２つのジアステレオマー生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離して、１７．３ｍｇ（２８％）の低極性ジアステレオマーと１９．９ｍｇ（３２％）の高極性ジアステレオマーを得た。低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．１５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３６６；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５６（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．１４（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３６６；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８７および１８８について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
実施例１８３および１８８について述べたものと類似の手順に従って、そしてアルデヒドＺから出発して次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例１９９および２００）
Figure 0004570878
 段階１：アリールリチウム試剤のアルデヒドＹへの付加
Figure 0004570878
 １−ブロモチアナフテン（２５９μＬ、１．９８ミリモル）のＥｔ２Ｏ溶液（８ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（２．３ｍＬの１．７Ｍペンタン溶液、３．９５ミリモル）を注射器により滴加した。この反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒドＹ（６１．３ｍｇ、０．２０ミリモル）をカニューレにより添加した。この反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。１ｍＬのイソプロピルアルコールを−７８℃で添加し、次にこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、そしてこの有機層をＨ２Ｏとブライン（各１５ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、２つのジアステレオマーの混合物を生成した。ＰＴＬＣ（４０／４０／２０ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）による更なる精製は、少量の不純物を含む３４．７ｍｇの低極性ジアステレオマーと２８．２ｍｇ（３２％）の高極性ジアステレオマーをもたらした。ＡＤキラルカラム（３５％イソプロピルアルコール／ヘプタン）を用いる低極性ジアステレオマーの最終精製は、２２．３ｍｇ（２５％）の低極性ジアステレオマーをもたらした。
低極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．２１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４４５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
高極性ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．２１（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４４５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９９および２００について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
アルデヒドＺから出発し、そして実施例１９９および２００について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
Figure 0004570878
（実施例２０７）
Figure 0004570878
 段階１
Figure 0004570878
 実施例６１（４．３ｍｇ、０．０１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして１０％Ｐｄを付けた活性炭（１．０ｍｇ）を添加した。この反応物をＨ２下に置き、そして室温で４５分間攪拌した。この触媒を濾過により除去した。この濾液を濃縮し、そしてこの残渣を合成用薄層クロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．８ｍｇ（６５％）の実施例２０７を得た。Ｒｆ＝０．１５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２０８）
Figure 0004570878
 段階１
Figure 0004570878
 実施例３８（１１．６ｍｇ、０．０３ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨ（１０ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加した。この反応物を室温で５分間攪拌し、次にＭｅＩ（３μＬ、０．０５ミリモル）を添加した。１５分後、この反応物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を合成用薄層クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１０．０ｍｇ（８３％）の実施例２０８を得た。Ｒｆ＝０．１８（５％ ＭＥＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝４０４；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５９（ｂｓ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２から出発し、そして実施例２０８について述べたものと類似の手順に従って次の化合物を合成した。
Figure 0004570878
（実施例２１０）
Figure 0004570878
 段階１
Figure 0004570878
 実施例８１（９．０ｍｇ、０．０１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を−４０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（６．４ｍｇ、０．０３７ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を−４０℃で２０分間攪拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈して、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、７．２ｍｇ（７８％）の実施例２１０を得たＲｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ＝４９９；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２１１）
Figure 0004570878
 段階１
Figure 0004570878
 実施例８１（６．０ｍｇ、０．０１２ミリモル）をＴＨＦ（１００μＬ）に溶解し、そしてＭｅＯＨ（４００μＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却した。オキソン（１４ｍｇ、０．０２４ミリモル）をＨ２Ｏ（４００μＬ）に溶解し、そしてこの溶液を実施例８１の溶液に添加した。この反応物を室温まで温め、そして４時間攪拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、そして水、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各々１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を合成用薄層クロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．６ｍｇ（２５％）の実施例２１１を得た。Ｒｆ＝０．５４（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５１５；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２１２）
Figure 0004570878
 段階１
Figure 0004570878
 実施例１１９（１１．０ｍｇ、０．０２６ミリモル）をＴＨＦ（２００μＬ）に溶解し、そしてＭｅＯＨ（２００μＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却した。オキソン（３２ｍｇ、０．０５１ミリモル）をＨ２Ｏ（８００μＬ）に溶解し、そしてこの溶液を実施例１１９の溶液に添加した。この反応物を室温まで温め、そして４時間攪拌した。この時点で、追加のオキソン（３２ｍｇ、０．０５１ミリモル）を固体として添加した。この反応物を室温で更に２４時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各１０ｍＬ）により洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を合成用薄層クロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．５ｍｇ（２１％）の実施例２１２を得た。Ｒｆ＝０．１３（４０％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４６３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２１３）
Figure 0004570878
 実施例１２０から出発して実施例２１２と同一の方法で実施例２１３を製造した。
生物学的アッセイ
次のアッセイを用いて、この糖質コルチコイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の活性を評価することができる。
リガンド結合アッセイ
ｈＧＲαリガンド結合アッセイに対して、遺伝子組み換えバキュロウイルス発現受容体から細胞質ゾルを製造した。凍結細胞ペレットを氷冷ＫＰＯ４緩衝液（１０ｍＭＫＰＯ４、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴおよび（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ）からの完全プロテアーゼ阻害剤錠剤）中で「Ｂ」プランジャーによるダウンスホモジナイザーにかけた。このホモジネートをＪＡ−２０ローター中で３５，０００×ｇで４℃で１時間遠心分離した。増加する濃度（１０−１１から１０−６）の冷デキサメタソンまたはこのリガンドの存在下２．５ｎＭ［１，２，４，６，７−３Ｈ］デキサメタソンの最終濃度で細胞質ゾルを４℃で２４時間インキュベーションすることにより、ＩＣ５０を求めた。結合物と遊離物をゲル濾過アッセイ（Ｇｅｉｓｓｌｅｒら、私信）により分離した。１ｍｇ／ｍＬＢＳＡを含有するＫＰＯ４緩衝液により予め平衡化し、そして１０００×ｇで５分間遠心分離したセファデックスＧ−２５ビーズを含有するゲル濾過プレート（ＭＩｌｌＩＰＯＲＥ）にこの反応物の半分を加えた。この反応プレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、そしてこの反応物を第２の９６穴プレート中に捕集し、そしてシンチレーションカクテルを添加し、そして（Ｗａｌｌａｃ）二重合致ベータカウンター中で計数した。４パラメータフィットプログラムを用いて、ＩＣ５０を計算した。
本発明の化合物は、上述のアッセイ手順において０．１ｎＭから１μＭの範囲の活性を示した。

Claims (9)

  1. 下記式
    Figure 0004570878
    （ここで、
    Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、または
    Figure 0004570878
    であり；
    Ｒ８およびＲ１０は
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ２−６アルケニル、
    （３）Ｃ３−６アルキニル、
    （４）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （５）Ｃ１−６アルコキシ、
    （６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （７）アリール、
    （８）アラルキル、
    （９）ＨＥＴ、
    （１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
    （１１）アリールオキシ、
    （１２）アロイルオキシ、
    （１３）アラルケニル、
    （１４）アラルキニル、
    （１５）水素、
    （１６）ヒドロキシおよび
    （１７）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）
    からなる群から各々独立に選択されるものであり、
    上記の項目（１）から（６）および上記の項目（８）、（１０）および（１７）のアルキル部分および上記の項目（１３）のアルケニル部分および上記の項目（１４）のアルキニル部分はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−およびアリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（７）、（９）、（１１）および（１２）、および[ｉｉ]上記の項目（８）、（１３）および（１４）のアリール部分、および[ｉｉｉ]上記の項目（１０）のＨＥＴ部分は
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）ＯＲ１３、
    （ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
    （ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
    （ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （ｈ）アリール、
    （ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （ｊ）ＨＥＴ、
    （ｋ）アラルキル、
    （ｌ）アロイル、
    （ｍ）アリールオキシ、
    （ｎ）アラルコキシおよび
    （ｏ）ＣＮ
    からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（ｄ）から（ｇ）、および[ｉｉ]上記の項目（ｋ）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）、および[ｉｉ]上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分はハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
    Ｘが結合である場合には、Ｒ８およびＲ１０は一緒に連結して、場合によってはＯ、ＳおよびＮＲ１４から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、および１または２個の二重結合を場合によっては含有する４から８員環の単環系の環を形成してもよく；
    Ｒ １１ は
    （１）ハロ、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）Ｃ２−６アルケニル、
    （４）Ｃ１−６アルコキシおよび
    （５）ヒドロキシ
    からなる群から独立に選択されるものであり、
    上記の項目（２）から（４）はハロ、Ｎ（Ｒ１３）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
    各Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルの各々はハロ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮおよびＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；
    および
    ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、および１から２個のオキソ基により場合によっては置換されている５から１０員環の芳香族、部分的に芳香族あるいは非芳香族の単環系あるいは二環系の環である。）
    により表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくは水和物。
  2. Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、または
    Figure 0004570878
    であり；
    Ｒ８およびＲ１０は
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ２−６アルケニル、
    （３）Ｃ３−６アルキニル、
    （４）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （５）Ｃ１−６アルコキシ、
    （６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （７）アリール、
    （８）アラルキル、
    （９）ＨＥＴ、
    （１０）−Ｃ１−６アルキル−ＨＥＴ、
    （１１）アリールオキシ、
    （１２）アロイルオキシ、
    （１３）アラルケニル、
    （１４）アラルキニル、
    （１５）水素、
    （１６）ヒドロキシおよび
    （１７）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）
    からなる群から各々独立に選択されるものであり、
    上記の項目（１）から（６）および上記の項目（８）、（１０）および（１７）のアルキル部分および上記の項目（１３）のアルケニル部分および上記の項目（１４）のアルキニル部分はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
    [ｉ]上記の項目（７）、（９）、（１１）および（１２）、および[ｉｉ]上記の項目（８）、（１３）および（１４）のアリール部分、および[ｉｉｉ]上記の項目（１０）のＨＥＴ部分は
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）ＯＲ１３、
    （ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
    （ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
    （ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （ｈ）アリール、
    （ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （ｊ）ＨＥＴ、
    （ｋ）アラルキル、
    （ｌ）アロイル、
    （ｍ）アリールオキシ、
    （ｎ）アラルコキシおよび
    （ｏ）ＣＮ
    からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（ｄ）から（ｇ）、および[ｉｉ]上記の項目（ｋ）のアルキル部分はハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）、および[ｉｉ]上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分はハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    またはＸが結合である場合には、Ｒ８およびＲ１０は一緒に連結して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１４から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によっては含有し、および１または２個の二重結合を場合によっては含有する４から８員環の単環系の環を形成してもよく；
    Ｒ １１ は
    （１）ハロ、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）Ｃ２−６アルケニル、
    （４）Ｃ１−６アルコキシおよび
    （５）ヒドロキシ
    からなる群から独立に選択されるものであり、
    上記の項目（２）から（４）はハロ、Ｎ（Ｒ１３）２およびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり；および
    各Ｒ１３およびＲ１４は、水素および（ハロにより１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている）Ｃ１−４アルキルからなる群から独立に選択されるものである
    請求項１に記載の化合物またはこれらの医薬適合性の塩あるいは水和物。
  3. Ｒ８が水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘが結合である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１０が
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ２−６アルケニル、
    （３）Ｃ３−６アルキニル、
    （４）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （５）Ｃ１−６アルコキシ、
    （６）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    からなる群から選択されるものであり、
    上記の項目（１）から（６）はハロ、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１４）２、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１０が
    （１）フェニル、
    （２）ナフチル、
    （３）ベンジル、
    （４）フネチル、
    （５）フェノキシ、
    （６）ベンゾイルおよび
    （７）ベンゾイルオキシ
    からなる群から選択されるものであり、
    上記の項目（１）から（７）のアリール部分は
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）ＯＲ１３、
    （ｃ）Ｎ（Ｒ１４）２、
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
    （ｆ）Ｃ３−６アルキニル、
    （ｇ）Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （ｈ）アリール、
    （ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ここで、ｋは０、１または２である）、
    （ｊ）ＨＥＴ、
    （ｋ）アラルキル、
    （ｌ）アロイル、
    （ｍ）アリールオキシ、
    （ｎ）アラルコキシおよび
    （ｏ）ＣＮ
    からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（ｄ）から（ｇ）、および[ｉｉ]上記の項目（ｋ）のアルキル部分がハロ、ＯＲ１３およびＮ（Ｒ１４）２からなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
    [ｉ]上記の項目（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）、および[ｉｉ]上記の項目（ｋ）および（ｎ）のアリール部分がハロ、ＯＲ１３およびＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択される置換基により１から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ１０がＨＥＴまたは−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴであり、ＨＥＴは
    （１）ピリジン、
    （２）チオフェンおよび
    （３）フラン
    からなる群から選択されるものである、請求項２に記載の化合物。
  8. Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または上記のいずれかの医薬適合性の塩。
  9. Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    Figure 0004570878
    の一つから選択される、請求項１に記載の化合物または上記のいずれかの医薬適合性の塩。
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