DE2727367A1 - Neue kortikoide - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Kortikoide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Kortikoide als Wirkstoff enthalten.

Die neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I (I),

worin

X zwei Wasserstoffatome und Y eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe oder

X ein Sauerstoffatom und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.

Unter einer Alkanoyloxygruppe Y soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten aliphatischen Monocarbonsäure ableitet. Als Alkanoyloxygruppen seien beispielsweise genannt:

Die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Pentanoyloxygruppe und die Hexanoyloxygruppe.

Unter einer Alkoxygruppe Y soll vorzugsweise eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, wie zum Beispiel die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propyloxygruppe oder Butyloxygruppe verstanden werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Kortikoide ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Methylendioxygruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel II (II),

hydrolytisch abspaltet,

gegebenenfalls die 21-Hydroxygruppe verestert oder zur Aldehydgruppe oxydiert und den erhaltenen Aldehyd in Gegenwart eines Alkohols mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.

Die Abspaltung der Methylendioxygruppen und die Acylierung des entstandenen 21-Hydroxysteroids kann beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der deutschen Patentschrift 1 072 622 beschrieben sind. Zur Überführung des 21-Hydroxysteroids in den 21-Aldehyd und die 21-Säureester sind beispielsweise die Reaktionsbedingungen geeignet, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 24 41 284 beschrieben sind.

Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch gering wirksam oder unwirksam sind. Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,01 % bis 1 % verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 5,0 g 11 kleines Beta-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17 kleines Alpha,20;20-21-bismethylendioxy-4-pregnen-3-on in 50 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 1,0 g Natriumacetat und 2,4 g 4-Fluorphenylhydrazin-hydrochlorid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Pentan-Äther (1:4) erhält man 1,80 g 2'-(4-Fluorphenyl)-17kleines Alpha,20; 20,21-bis-methylendioxy-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-11 kleines Beta-ol vom Schmelzpunkt 176° C.

b) 3,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts werden 3 Minuten mit 20 ml 37 %iger Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung in 100 ml 25 %iger Ammoniumhydroxydlösung eingegossen, der ausgefällte Niederschlag wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Mit 37 - 48 % Aceton-Hexan erhält man 901 mg 2'-(4-Fluorphenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-2H'-2,4-pregnadieno-[3,2-c]pyrazol-20-on vom Schmelzpunkt 224° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,7 g 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-20-on in 40 ml Methanol wird mit 800 mg Kupfer(II)-acetat versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan versetzt und mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1,8 g 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-al.

Beispiel 3

1,3 g des so hergestellten Aldehyds löst man in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Methanol und versetzt nacheinander mit 4,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 2,1 ml konzentrierter Essigsäure und 455 mg Kaliumcyanid. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt und anschließend über eine Glasfilternutsche abgesaugt. Das Filtrat wird in Eiswasser eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird mit Dichlormethan isoliert und an Kieselgel mit Aceton-Hexan chromatographiert. Man erhält 251 mg 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 192° C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).

Beispiel 4

1,2 g 2'-(4-Fluor-phenyl)11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-al werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Butanol anstelle von Methanol, in 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 150° C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).

Claims (8)

1. Kortikoide der allgemeinen Formel I (I),

worin

X zwei Wasserstoffatome und Y eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe oder

X ein Sauerstoffatom und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten.

2. 2'-(4-Fluorphenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-20-on.

3. 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-al.

4. 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-methylester.

5. 2'-(4-Fluor-phenyl)-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-dihydroxy-20-oxo-2H'-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-butylester.

6. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines oder mehrerer Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff.

7. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 6 verabfolgt.

8. Verfahren zur Herstellung von Kortikoiden der allgemeinen Formel I (I),

worin

X zwei Wasserstoffatome und Y eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe oder

X ein Sauerstoffatom und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Methylendioxygruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel II (II),

hydrolytisch abspaltet,

gegebenenfalls die 21-Hydroxygruppe verestert oder zur Aldehydgruppe oxydiert und den erhaltenen Aldehyd in Gegenwart eines Alkohols mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.