DE2150270C3 - Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
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(D
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40 eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe darstellen und worin die 20-Hydroxygruppe «- oder ^-ständig ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II
(II)
worin A, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in
Formel I besitzen, in Gegenwart von Kupfer(II)-salzen mit einem Reagens R2OH, worin R2 die gleiche
Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt,
die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel III
die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
worin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein « Wasserstoffalom, ein Halogenatom oder eine
Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein
Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder
worin A, X, Y, Z1 Ri und R2 die obengenannte
Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Alkalihydroxyden umlagert,
die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen
Formel I gewünschtenfalls verestert.
Die Erfindung betrifft neue Pregnan-Derivate der ω
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
In der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 soll unter Alkylgruppe R2 vorzugsweise eine Gruppe
verstanden werden, die 1 bis 16 Kohlenstoff atome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder
cyclisch sein und gegebenenfalls einen cycloaliphatischen oder einen Phenylsubstituenten besitzen. Insbesondere
soll unter der Alkylgruppe R2 eine Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Reste
R2 seien beispielsweise genannt: Der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,
Amyl-, Isoamyl-, tert.-Amyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-,
Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopropyl-methyl-, Heptyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, Octyl-, Decyl-,
Duodecyl-.Tetradecyl- und der Hexadecylrest.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnan-Derivate der allgemeinen
Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II
(Π)
worin A, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in
Formel I besitzen, in Gegenwart von Kupfer([I)-salzen mit einem Reagens R2OH, worin R2 die gleiche
Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemeinen
Teilformel III
(III)
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worin A, X, Y, Z, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung
besitzen, durch Behandeln mit Alkaiihydroxiden umlagert, die Ester der allgemeinen Formel 1 gewünschtenfalls
verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.
Für das erfindungsgemäße Verfahren werden als Kupfer(II)-salze vorzugsweise die Salze niederer
Carbonsäuren verwendet, was aber nicht ausschließt, daß auch Kupfer(II)-salze anorganischer Säuren angewendet
werden können. Als Kupfer(II)-salze seien beispielsweise genannt: Kupfer(II)-formiat, Kupfer(II)-acetat,
Kupfer(II)-propionat oder Kupfer(II)-isobutyrat.
Verwendet man als Reagenzien R2OH-Alkohole, so
kann man diese auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwenden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich,
dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere Lösungsmittel, die gegenüber den
angewendeten Reaktionsbedingungen inert sind, zuzusetzen. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise:
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan. Verwendet man als Reagens R2OH-WaS-ser, so ist es zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch noch
zusätzliche Lösungsmittel zuzusetzen, um die Löslichkeit der Ausgangssubstanzen im Reaktionsgemisch zu
erhöhen. In diesem Fall verwendet man als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkohole wie: Methanol,
Äthanol oder Isopropanol oder wasserlösliche Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glysolldimethyläther.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 1500C durchgeführt Wird das
erfindungsgemäße Verfahren mindestens 2 Tage lang bei Raumtemperatur oder miindesteiis 2 Stunden lang
bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt so
erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt die Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens findet reaktionsmechanistisch
eine recht komplexe Reaktionsfolge statt Trotz des komplexen Reaktionsablaufs ist diese Reaktion
überraschenderweise allgemein anwendbar und kann zur Synthese von Estern der allgemeinen Formel I mit
primären, sekundären oder tertiären Alkylresten im Esterrest verwendet werden.
Wenn bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nur relativ kurze Reaktionszeiten verwendet
werden, so ist es möglich, die als Zwischenstufen auftretenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
herzustellen. Man kann diese Verbindungen isolieren und anschließend durch Behandeln mit Alkalihydroxyden
in wäßrig alkoholischer Lösung in die Carbonsäuren der Formel I umlagern. Diese Reaktion kann beispielsweise
bei Raumtemperatur durchgeführt werden, es ist aber auch möglich, diese Umsetzung bei erhöhter
Temperatur vorzunehmen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen Gemische der 2OaF- und 20/?F-Hydroxyverbindungen
der allgemeinen Formel I. Diese Gemische können durch Chromatographie und/oder Kristallisation in ihre
Komponenten zerlegt werden.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von
sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren
wie Kaliumhydrogencarbonat Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich
bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält
die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit
Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol. Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden
umzusetzen.
Nach dem erfindungsgemäDen Verfahren lassen sich
beispielsweise folgende 20«- oder 20j3-Hydroxysteroide
der allgemeinen Formel I herstellen: Die Säuren
H/yO-Dihydroxy-S-oxo-M-pregnadien-
H/yO-Dihydroxy-S-oxo-M-pregnadien-
21-säure,
6«-Fluor-1 l/J^O-dihydroxy-S-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure,
1,4-pregnadien-21 -säure·,
6a,9«-Difluor-1 lj3,20-dihydroxy-3-oxo-
6a,9«-Difluor-1 lj3,20-dihydroxy-3-oxo-
16a-methyl-l,4-pregnadlien-21-säure,
6«- Fluor^-chlor-11 j3,20-dihydroxy-3-oxo-
6«- Fluor^-chlor-11 j3,20-dihydroxy-3-oxo-
16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure,
^i
^i
16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,
6a-Fluor-9a,l 1 |?-dichIor-20-hydroxy-3-oxo-16oc-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure und
6a-Fluor-9a,l 1 |?-dichIor-20-hydroxy-3-oxo-16oc-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure und
6α,11 jJ-
16a-methyl-1,4-pregnadisn-21 -säure sowie
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, selc-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-, lsoamyl-,
Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Substanzen der allgemeinen Formel I sind
wertvolle Zwischenprodukte, die vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
IV
-R1
(IV)
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in der A, X, Y, Z, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in
Formel I besitzen, verwendet werden. Dies kann beispielsweise in der Weise geschehen, daß man die
Verbindungen der Formel I in Methylenchlorid löst und dann mittels aktivem Mangan(IV)-oxids oxydiert.
Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel IV herstellen: Die
Säuren
ll/J-HydroxyO^O-dioxo-M-pregnadien-
21-säure,
6<x-Fluor-l ljS-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-
6<x-Fluor-l ljS-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure,
11j3-Hydroxy-3,20-dioxo-6«,16«-dimethyl-
11j3-Hydroxy-3,20-dioxo-6«,16«-dimethyl-
1,4-pregnadien-21 -säure,
6«,9a-Dlfluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6<x- Fluor^a-chlor-11 /?-hydroxy-3,20-dioxo-
6«,9a-Dlfluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, 6<x- Fluor^a-chlor-11 /?-hydroxy-3,20-dioxo-
1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,
6a- Fluor-2-chlor-11 ]3-hydroxy-3,20-dioxo-
1öot-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,
6<x-Fluor-9«,l l^-dichlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure und ldi
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16«-methyI-1,4-pregnadien-21 -säure sowie
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-,
Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende
Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen
21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt:
Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum Ίυ Ί zwanzig übereinander
angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des
gestrippten Bereiches wird auf 4 cm2 große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die
jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage
enthält. 2, 4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt Bei
diesem Test werden als Vergleichssubstanzen das
6oc-Fluor-l 1 j3-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-
6oc-Fluor-l 1 j3-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-
16a-methyl-1,4-pregnadien-3^0-dion und das
6«-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a-methyI-
6«-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a-methyI-
1,4-pregnadien- 3,20-dion
benutzt Diese Substanzen -gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die
gegenwärtig handelsüblich sind.
In diesem Test sind 0,1% 6«-FIuor-l lß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen.
0,1% und 0,01% des 6«-FIuor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der Vergleichssubstanzen.
Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit des 6a-Fluor-l Ij3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylesters und -butylesters nach der Methode von Tonelli am Rattenohr testet.
Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die
nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals
beobachtet wurden.
Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die
nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer
0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die
rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der
Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend
injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch
aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut
ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie
Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.
Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6«-Fluor-l 1/?,21 -dihydroxy- 16λ-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese
Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6«-Fluor-l Ij3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht
antiinflammatorisch wirksam.
Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis HOg unter
Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine
definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl
— subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht
bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen
Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung
ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-FIuorlijWl-dihydroxy-t&Tt-methyl-M-pregnadien-S^O-dion,
welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.
Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6«-Fluor-llj?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung. Wegen des fehlenden
thymolytischen Effekts kann diese Verbindung folglich auch keine Glycogenwirkung oder mineralkorticoide
Wirksamkeit besitzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete
entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen
sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig
unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen
Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation
infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen,
wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich
geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei
solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden,
bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische
Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) Eine Lösung von 11,3 g 6«-FIuor-l 1/?,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absolutem Methanol. Die Lösung wird 170
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum emgeengL Der Rückstand
wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographierL Mit 6 bis 7% Aceton-Methylenchlorid erhält man
nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,40 g
6«-Fluor-ll^,20iXF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 191 -192° C. [λ] S5 = 0° (Chloroform). UV: ε243 = 15 700
(Methanol). Mit 8 bis 10% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus
Aceton-Hexan 2,9 g 6«-Fluor-llj3,20j?F-dihydroxy-3-cxo-16oc-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-130°C [λ]? = +22° (Chloroform).
UV:e242 = 15 200(Methanol).
b) 2,1 g eines Gemisches aus
öoc-FIuor-lljS^OiXF-dihydroxy-S-oxo-löa-methyl-
öoc-FIuor-lljS^OiXF-dihydroxy-S-oxo-löa-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-methylester und
6a-Fluor-1li3,20^F-dihydroxy-3-oxo-l6«-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester
6a-Fluor-1li3,20^F-dihydroxy-3-oxo-l6«-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg 6«-FIuor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21
-säuremethylester vom Schmelzpunkt l'82-184°C. [*]? = + 144°C (Chloroform). UV: ε242 = 17 000 (Methanol).
c) Die Lösung von 250 mg öa-Fluor-1 l|3,20*f-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
in 3 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei
Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft
und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6a-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [α]ΐ = + 147° (Chloroform). UV:
ε241 = 16 900 (Methanol).
d) 4,3 g 6a-Fluor-llj?,20^r-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei
Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g ea-Fluor-ll/S-hydroxy-S^O-dioxo-löa-
methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom
Schmelzpunkt 189-1910C. [a]J' = +145° (Chloroform).
UV:624i = 17 000(Methanol).
Eine Lösung von 5,0 g 6«-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 250 ml absolutem Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(Il)-acetat in 750 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei
Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g
aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration
wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel Chromatographien. Mit 6 bis 8% Aceton-Methylenchlorid
erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,47 g 6«-Fluor-lljJ-hydroxy-3,20-dioxo-1
bix-methyi- i ,4-pregnadien-2 i -säure-methyiester vom Schmelzpunkt 190-1910C. [«]>·= +145"C
(Chloroform). UV: E242 = 16 600 (Methanol).
Die Lösung von 950 mg 6a-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2 n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehengelassen.
Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und
mit Methylenchlorid extrahiert Die wäßrige Phase bringt man mit 1 n-HCl auf pH 3 bis 4 und extrahiert
nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 200C
eingeengt Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei — 300C zur Kristallisation
gebracht Ausbeute: 238 mg 6λ-Fluor-ll/3-hydroxy-3,20-
l,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 206-2080C. [a]S5 = +149° (Dioxan). UV:
8237 = 16 800 (Methanol).
dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure vom Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert. Nach
Schmelzpunkt 228 —230°C (unter Zersetzung). dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem
[tx]g = + 195° (Pyridin). UV:e242 = 16 400(Methanol). Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,14 g
a) 6,0 g 6a-Fluor-110,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehengelassen. Die Aufarbeitung
wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel chromatographiert.
Mit 9 bis 11% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan
960 mg 6a- Fluor-110,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester
vom Schmelzpunkt 144-145° C. [a]? = +3,4° (Chloroform. UV:
6241 = 15 700 (Methanol). Mit 11 bis 13% Aceton-Methylenchlorid
eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-110,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16oc-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-butylester und
6a-Fluor-l^^OjSF-dihydroxy-S-oxo-löa-methyl-
6a-Fluor-l^^OjSF-dihydroxy-S-oxo-löa-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.
Mit 13 bis 15% erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,71 g 6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 176— 1770C. [oc"|i,5 = +^"(Chloroform). UV: ε242 = 15 800.
Mit 13 bis 15% erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,71 g 6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 176— 1770C. [oc"|i,5 = +^"(Chloroform). UV: ε242 = 15 800.
b) 3,0 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-110,2Oar-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-butylester
und
6a- Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-butylester
werden i-nter den in Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8 bis 10% Aceton-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-1880C. [«]? = +141° (Chloroform). UV: E242 = 17 100 (Methanol).
werden i-nter den in Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8 bis 10% Aceton-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-1880C. [«]? = +141° (Chloroform). UV: E242 = 17 100 (Methanol).
a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6a-Fluor-9oc-chIor-l Ij3,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion,
200 ml sekundärem Butanol und 4,1 g Kupfer(ll)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel
la beschrieben, aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6 bis 7%
Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,00 g 6a-Fluor-9a-chlor-11
j3,20ÄF-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-2i-säure-sek.-bmyiester
vom Schmelzpunkt 189°C. [a]» = +48° (Dioxan). UV: ε238 = 15 000 (Methanol).
Mit 8 bis 10% Methylenchlorid-Aceton erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,1 g
6a-Fluor-9a-chlor-l lj5,2O0F-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-sek.-butylester vom
Schmelzpunkt 215-216°C. [α]£ = +39° (Dioxan). UV: 8238 = 14 800 (Methanol).
b) 4,25 g eines Gemisches aus
6ix-FIuor-9a-ch]or-ll^,20aF-dihydroxy-3-oxo-
6ix-FIuor-9a-ch]or-ll^,20aF-dihydroxy-3-oxo-
16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-
sek_-butylester und
6a- Fluor^a-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-
6a- Fluor^a-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-
16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-
sek.-butylester
werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt Nach 6stündigem
a) 16,0 g 6a,9a-Dif luor-110,21 -dihydroxy-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion,
8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben,
zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6 bis 8% Aceton-Methylenchlorid
erhält man nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton 1,1 g 6a,9a-Difluor-llj3,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 174°C.[a]i;! = +21° (Dioxan). UV:
£238 = 16 400 (Methanol). Mit 9 bis 11% Aceton-Methylenchlorid
erhält man nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan 5,3 g 6a,9a-Difluor-llj3,20j3F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säuremethylester vom Schmelzpunkt 236°C. [α]? = +17°
(Dioxan). UV: E236 = 16 900 (Methanol).
b) 12,1 g eines Gemisches aus
6a,9a-Difluor-llJ?,20aF-dihydroxy-3-oxo-
6a,9a-Difluor-llJ?,20aF-dihydroxy-3-oxo-
16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester
und
6a,9a-Difluor-11 0,200 F-dihydroxy-3-oxo-
16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester
werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3stündigern
Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus
Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g ea^a-Difluor-llß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom
Schmelzpunkt 207-208°C. [a]S5 = +128° (Dioxan).
U V: 6236= 17 100 (Methanol).
45
a) 16,0 g 6a-Fluor-2-chlor-110,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt Das Reaktionsgemisch
wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel Chromatographien.
Mit 8 bis 9% Aceton-Methylcnchiorid erhält man
nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 550 mg
gnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 230-2320C. [α]Γ = 1,4° (Chloroform). UV:
B250 = 14 800 (Methanol). Mit 10 bis 13% Aceton-Methylenchlorid
eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-2-chlor-110,2OiXF-dihydroxy-3-oxol,4-pregnadien-21-säure-methylesterund
6«-Fluor-2-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-
6a-Fluor-2-chlor-110,2OiXF-dihydroxy-3-oxol,4-pregnadien-21-säure-methylesterund
6«-Fluor-2-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-
l,4-pregnadien-21-säure-methylester
als zähes, farbloses öl. Mit 13 bis 14% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,12g 6a- Fluor-2-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt211 -212°C.[a]J5 = -13° (Chloroform). UV: 6250= 14 800 (Methanol).
als zähes, farbloses öl. Mit 13 bis 14% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,12g 6a- Fluor-2-chlor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt211 -212°C.[a]J5 = -13° (Chloroform). UV: 6250= 14 800 (Methanol).
60
(,5
b) 10,5 g eines Gemisches aus
16ct-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säuremethylesterund
16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-
methylester
werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(lV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert.
Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt
zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g öa-FIuor^-chlor-l l|3-hydroxy-3,20-dioxo-16<xmethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom
Schmelzpunkt 2080C. [οφ! = +1080C (Dioxan). UV:
B250 = 15 300 (Methanol).
a) 5,0g 6a-Fluor-tl|3,21-dihydroxy-16i%-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird
6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel la
beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel Chromatographien. Mit 7 bis 9%
Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 309 mg
δα-Fluor-11 ß^OaF-dihydroxy-S-oxo-16<x-met".iyl-l,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
vom
Schmelzpunkt 183-184° C. [«]? = +8,5° (Chloroform).
UV: 6242 = 15 400 (Methanol). Mit 10 bis 12%
Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton 459 mg 6a-Fluor-11
jJ^OßF-diliydroxy-S-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
vom Schmelzpunkt
182 -183° C. [«]? =+19° (Chloroform). UV: 6243 = 15 500 (Methanol).
b) Ein Gemisch aus
6<x-Fluor-lljS,20«F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-
6<x-Fluor-lljS,20«F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-
l,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester und
6«-FIuor-l l^,20]3F-dihydroxy-3-oxo- ΙδΛ-methyl-
6«-FIuor-l l^,20]3F-dihydroxy-3-oxo- ΙδΛ-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen oxydiert. Man erhält 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säureisopropyles ter.
wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen oxydiert. Man erhält 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säureisopropyles ter.
a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel,
erhält man aus 6<x-Fluor-l Ij3,21 -dihydroxy-16«-
methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus
6a-Fluor-l lj9,20aF-diyhdroxy-3-oxo-l 6a-methyll,4-pregnadien-21
-säure-isoamylester und
6«-Fluor-llj3,20/Vdihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21
-säure-isoamylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen in 6a-Fluor-ll/?-
hydroxy-3,20-dioxo-l 6«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester
überführt
Beispiel 10
a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert-Butanol als Lösungsmittel,
erhält man aus 6«-Fluor-l 10,21 -dihydroxy- 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
b) Das so erhaltene Gemisch wird wie im Beispiel Ib
beschrieben in 6a-Fluor-ll]S-hydroxy-3,20-dioxo-16«-
methyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert-butylester überführt.
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel,
erhält man aus ooc^A-Difluor-llji^l-dihydroxy-ieamethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
i
i
1,4-pregnadien-21 -säure- tert-butylester und
6«-Fluor-l l/?,20]3F-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tert-butylester.
6«-Fluor-l l/?,20]3F-dihydroxy-3-oxo-l 6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tert-butylester.
l,4-pregnadien-21-säure-äthylesterund
6a,9«-Difluor-11 j3,20J?F-dihydroxy-3-oxo-
6a,9«-Difluor-11 j3,20J?F-dihydroxy-3-oxo-
l,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6α,9α-DiHuOr-H/Miydroxy-a^O-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester überführt.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6α,9α-DiHuOr-H/Miydroxy-a^O-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester überführt.
Beispiel 12
a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a,9a-Difluor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
6a,9«-Difluor-ll^,20aF-dihydroxy-3-oxo-
l,4-pregnadien-21-säure-butylesterund
6a,9«-Difluor-110,2Oj3F-dihydroxy-3-oxo-
l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in ect^a-Difluor-UjJ-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methy!-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in ect^a-Difluor-UjJ-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methy!-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
Beispiel 13
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 6a-Fluor-9a-chlor-llj3,21-dihydroxy-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
16a-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säuremethylester
und
6«-Fluor-9«-chlor-11 jS,20/?F-dihydroxy-3-oxoi
DÄ-methyl- i ,4-pregnadien-21 -säuremethylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib
beschrieben, in öot-Fluor-ga-chlor-ll/J-hydroxy-S^O-dioxo-16ot-methyl-l,4-pregnadien-2l-säure-methylester
überführt.
Beispiel 14
a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingijngen
erhält man aus edc-FIuor^-chlor-l lß.21-dihydroxy-16<x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
lÖÄ-methyl-l^-pregnadien^l-säurebutylester
und
6«-Fluor-9-chlor-l 1 ß,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21
-säurebutylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in eac-Fluor^a-chlor-lljS-hydroxy-S^O-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester
überführt
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmit-
■ r·
i
tel, erhält man aus 11)3,21 -Dihydroxy-6oc,l6a-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
11 j3,20iXF-Dihydroxy-3-oxo-6«,l 6oc-dimethyl-
l^-pregnadien^l-säure-cyclohexylesterund
llj3,20]5F-Dihydroxy-3-oxo-6«,16a-dimethyl-M-pregnadien^l-säure-cyclohexylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in llß-Hydroxy-S^O-dioxo-ea.löa-dimethyl-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt.
llj3,20]5F-Dihydroxy-3-oxo-6«,16a-dimethyl-M-pregnadien^l-säure-cyclohexylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in llß-Hydroxy-S^O-dioxo-ea.löa-dimethyl-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt.
Beispiel 16
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6<x-Fluor-9a,llj?-dichlor-21
-hydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein
Gemisch aus
6a-Fluor-9ct-l 1 Ö-dichlor^Ozxp-hydroxy-S-oxo-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester und
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6Ä-Fluor-9«,ll)3-dichlor-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester überführt.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6Ä-Fluor-9«,ll)3-dichlor-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester überführt.
Beispiel 17
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6oc,1 l/?-Difluor-9a-chIor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
16«-methyl-l,4-pregnadien-21 -säuremethylester und
6«,llj3-Difluor-9a-chlor-20j?F-hydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21
-säuremethylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib
beschrieben, in 6«,1 ljS-Difluor-gÄ-chlor-S^O-dioxo-löamethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
überführt
Beispiel 18
a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel,
erhält man aus ll/?,21-Dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
11 j3,20i*F-Dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-
21-säure-benzylester und
11 ^Oj^F-Dihydroxy-S-oxo-1,4-pregnadien-
11 ^Oj^F-Dihydroxy-S-oxo-1,4-pregnadien-
21 -säure-benzylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib
beschrieben, in ll/?-Hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-benzylester
überführt.
Beispiel 19
a) 4,12g 6a-FIuor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 1,49 g Kupfer(Il)-acetat versetzt. Man leitet 15
Minuten Luft durch das Reaktionsgemisch und läßt 45 Minuten stehen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und das Rohprodukt in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 6oc-Fluor-ll]3,21-dihydroxy-21
-methoxy-16oc-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, wird
in 18 ml Methanol gelöst und zu einem Gemisch aus 1,1 1 Wasser und 20 ml 1 n-NaOH gegeben. Die Suspension
wird 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 n-HCl
angesäuert und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft,
der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,03 g 6a-Fluor-llj8,20«F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-l,4-pregnadien-21
-säure vom Schmelzpunkt 250-25TC (unter Zersetzung). [«]!,' = +16°
(Dioxan).UV:6243 = 15 300 (Methanol).
b) 1,0 g 6-Fluor-11 j3,20aF-dihydroxy-3-oxo-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21-säure
werden in 200 ml absolutem Äther gelöst, mit 14 ml Butanol und 3,0 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt Nach 18stündigem
Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird
eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien. Mit 8 bis 10% Aceton-Hexan erhält man nach
dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 680 mg 6α- Fluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16&-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmp. 187 -188° C.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel ICOOR2 CH—OH(Dworin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen und worin die 20-Hydroxygruppe <x- oder j3-ständig ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel IIO
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE789673D BE789673A (en) | 1971-10-04 | 20-epsilon-hydroxy-21-carboxy-steroids - topical anti-inflammatories | |
| DE2150270A DE2150270C3 (de) | 1971-10-04 | 1971-10-04 | Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SU1821217A SU439974A1 (ru) | 1972-08-18 | Способ получени производных прегнановой кислоты | |
| DD165255A DD98669A5 (de) | 1971-10-04 | 1972-08-25 | Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeure-derivate |
| HUSCHE411*1A HU165147B (de) | 1971-10-04 | 1972-09-21 | |
| CH1384572A CH597257A5 (de) | 1971-10-04 | 1972-09-22 | |
| EG399/72A EG10819A (en) | 1971-10-04 | 1972-09-30 | A process for the manufacture of the pregnane acidderives d'acides pregnanoiques et medicaments qui derivatives en renferment |
| PL1972158044A PL83593B1 (de) | 1971-10-04 | 1972-10-02 | |
| AT846772A AT339513B (de) | 1971-10-04 | 1972-10-03 | Verfahren zur herstellung von neuen pregnansaure-derivaten |
| US00294527A US3833563A (en) | 1971-10-04 | 1972-10-03 | Novel pregnanoic acid derivatives |
| AU47329/72A AU4732972A (en) | 1971-10-04 | 1972-10-03 | Pregnane acid derivatives |
| RO7272408A RO70186A (ro) | 1971-10-04 | 1972-10-03 | Procedeu de preparare a unor derivati ai acidului pregnanic |
| SE7212753A SE399269B (sv) | 1971-10-04 | 1972-10-03 | Sett att framstella pregnansyra-derivat |
| IE1337/72A IE36729B1 (en) | 1971-10-04 | 1972-10-03 | New pregnane acid derivatives |
| JP47100272A JPS5744680B2 (de) | 1971-10-04 | 1972-10-04 | |
| FR7235166A FR2157823B1 (de) | 1971-10-04 | 1972-10-04 | |
| IL40505A IL40505A0 (en) | 1971-10-04 | 1972-10-04 | Pregnane 21-carboxylic acid derivatives |
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