DE2444618C2 - Neue Pregnan-21-säure-Derivate - Google Patents
Neue Pregnan-21-säure-DerivateInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
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- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
Description
COOR2
C = O
HO
OR1
10
15
bedeuten.
Unter einer aliphatischen Acylgruppe soll beispielsweise
der Formylrest, der Acetylrest, der Propionylrest, der Butyrylrest, der Pentanoylrest oder der Hexanoylrest
verstanden weden.
Als Gruppen R? seien beispielsweise genannt: die
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-,
2-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-
oder Dodecylgruppe.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Pregnar-21-säure-Derivate
der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
worin die Bindung — eine Einfachbindung oder a'
eine Doppelbindung,
X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,
Y ein WasserstoiTatom, ein Fluoratom oder ein
Chloratom,
V eine Methylengruppe oder eine Äthyliden- . gruppe, 25
R, eine aljphatische Acylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
2. Uß- Hydroxy - 17a-- butyryloxy - 3,20 -dioxo- 30
^pregnen^l-säuremethylester.
3. 6a,9a - Difluor - Uß - hydroxy - YIa - acetoxy-3,20
- dioxo- 16a- methyl -1,4 - pregnadien -21 - säurebutylesier.
4. Pff-Fluor-ll/Miydroxy-S^O-dioxo-lojff-methyl- 35
17ff-propionyloxy-l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
b)
40
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Pregnan-21-säure-Derivate.
Die neuen Pregnan-21-säure-Derivate sind gekenn- c) zeichnet durch die allgemeine Formel I
45 COOR2
OR1
HO
50
55
worin die Bindung — eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, 60
X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, _ d)
V eine Methylengruppe oder eine Äthyliden- 65
gruppe,
R1 eine aliphatische Acylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
und
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CHO
C = O
C = O
(ID
worin..., X, Y, V und R| die gleiche Bedeutung wie
in Formel 1 besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung in einem cyanidionenhaltigen,
auf einen pH-Wert von 4 —7 gepufferten Alkohol mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd
oxydiert, oder
daß man zur Herstellung von in der 1-Position ungesättigten Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen
Formel I in an sich bekannter Weise dehydriert, oder
daß man zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten
der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Chloratoms, in an sich bekannter
Weise an die ^"'-Doppelbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel III
COOR2
C = O
OR1
(HD
worin..., X, V, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie
in Formel I besitzen, unterchlorige Säure addiert, oder
daß man zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten
mit Y in der Bedeutung eines Fluoratoms oder Chloratoms in an sich bekannter Weise
den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin..., X, V, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie
in Formel I besitzen mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, und gewünschtenfalls die
Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten
Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
Für das Verfahren gemäß Verfahrensvariante a) verwendet man aktives Mangan(IV)-oxyd, wie es für
Oxydationsreaktionen üblicherweise verwendet wird (L F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis;
John Wiley and Sons. Inc., New York, London, Sydney, 1967, Seite 637 ff.).
Für diese Verfahrensvariante kann man als Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre aliphatische
Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Jsopropylalkohol,
Butanol, Butan-2-ol, Pentanol oder Oktanol verwenden.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidiionen
als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide,
wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01. Mol bis 10 Mol und
insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen
liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt, daß man der
Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie
zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure)
oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
Das Verfahren gemäß Verfahrensvariante a) wird vorzugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer
Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid,
N-Methylacetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylsulfon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid oder n-Alkylcyanide
•mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel pro g Verbindung II
2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5 bis 50.% niederem Alkohol und 50 bis 95% dipolarem
aprotischen Lösungsmittel besteht.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -2O0C und +1000C
und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen O0C und +5O0C durchgeführt. Die Reaktionszeit
ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der
Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich bei der Verwendung von Luftsauerstoff 5 bis 120
Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(IV)-oxyd 1 bis 30 Minuten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel il können in an sich bekannter Weise hergestellt
werden, beispielsweise indem man die entsprechenden 21-Hydroxysteroide 20-120 Minuten lang mit Kupfer(ll)-acetat
und Luftsauerstoff in einem niederen primären Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bei
Raumtemperatur umsetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen Gemische der freien Aldehyde und deren
Hemiacetale, die ohne weitere Reinigung als Ausgangssubsian/en
für das Verfahren gemäß Verfahrensvariante a) verwendet werden können.
Das Verfahren gemäß Variante b), c) und d) sowie die gewünschtenfalls durchzuführenden Folgereaktionen
können beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der DE-OS 22 64 003 beschrieben
sind.
Die neuen Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen
Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie
bei topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische
Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch praktisch unwirks^.n sind.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mittels des Rattenohrtesis
durchgeführt, der wie folgt durchgeführt wird:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem
Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung
werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und
diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100
bis 160 g aufgepreßt. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der
Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz
^wischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Maß für das gebildete
ödem.
Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei Stunden eine 50%ige Hemmung der
Ödembildung beobachtet wird. Aus diesen Werten wird die relative Wirksamkeit bezogen auf das anerkannt gut
wirksame Handelspräparat Fluorcortinbutyl ( = 6<*-
Fluor-ll/Miydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-M-pregnadien-21
-säure-butylester) gleicher Wirkungsrichtung.
Nr. Substanz
Relative
Wirksamkeit
Wirksamkeit
1 l^-Hydroxy-17fl-butyry!oxy-
3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-
methylester
III
dioxo-16/?-methyl-17fl-propionyi-
oxy-l,4-pregnadien-21-säure-
butylester
oa^fl-Difluor-lljS-hydroxy-naacetoxy-S^O-dioxo-loa-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
1,9
1,7
2,6
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination
mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis,
Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae
et ani, Rosacea, Eryihematodes cutaneus, Psoriasis,
Liehen ruber pianus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit
geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Salben,
Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimittel isi die Wirkstoffkonzentration von der
Applikationsforni abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentratior. von
0,001 bis 1% verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen
Tragermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
a) 2,0 g 1 ljS^l-Dihydroxy-^Ä-butyryloxy^-pregnen-3,20-dion
werden in 15OmI Methanol gelöst und mit τ 1,2 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Die Lösung wird 2
Stunden unter Durchleiten von Luft gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt,
mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bri 30° C
eingeengt. Man erhält 2,17 g ll/?-Hydroxy-17a-butyryloxy
-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al als Rohprodukt.
b| 1,0 g llß-Hydroxy-^a-butyryloxS^O
pregnen-21-al werden unter Stickstoff in 5 ml abs. Methanol und 30 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,6 m! konzentrierte Essigsäure, 2 g Mangan(IV)-oxid sowie 350 mg Kaliumcyanid und läßt 8 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Das Mangandioxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Chloroform yerdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,25 g eines Öls, das an Kieselgel Chromatographien wird. Mit 40 — 45% Essigester/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther, 360 mg ll/J-Hydro>.y-17a-butyryI-oxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.
Schmelzpunkt 197,7° C.
pregnen-21-al werden unter Stickstoff in 5 ml abs. Methanol und 30 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,6 m! konzentrierte Essigsäure, 2 g Mangan(IV)-oxid sowie 350 mg Kaliumcyanid und läßt 8 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Das Mangandioxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Chloroform yerdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,25 g eines Öls, das an Kieselgel Chromatographien wird. Mit 40 — 45% Essigester/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther, 360 mg ll/J-Hydro>.y-17a-butyryI-oxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.
Schmelzpunkt 197,7° C.
1,0 g 11/7-Hydroxy-l 7a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al
werden in 25 ml Acetonitril mit 8 ml
Butanol, 1,6 ml konzentrierter Essigsäure, 3 g Mangan(IV)-oxid und 350 mg Kaiiumcyanid umgesetzt.
Nach 10 Minuten wird das Reaktionsprodukt isoliert und Chromatographien, wie im Beispiel Ib beschrieben.
Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Pelroläther erhält man 340 mg ll/J-Hydroxy-^a-butyryloxy-S^O-dioxo-4pregnen-21-säure-butyi<;sier.
Schmelzpunkt 111.7° C
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Butanol anstelle von Methanol, wird ll/?,21-Dihydroxy-17ft-propionyioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
in Ilj3-riydroxy-17ft-propionyloxy-3,20-dioxo-1.4-pregnadien-21
-säure butylester überführt.
In Analogie zu Beispiel I, jedoch mit Äthanol anstelle
von Methanol, wird ll/J,21-Dihydroxy-17&-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
in ll/?-Hydroxy-17«-pro-
pionyloxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester
überführt.
Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit Isopropylalkohol anstelle von Butanol, wird
9Ct-FIuOr-11]3,21-dihydroxy-17a-acetoxy-16a-methyl-
l,4-pregnadien-3,20-dion in 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-17«-
acetoxy-3,20 16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester
überführt.
Unter den im Beispiel ! angegebenen Bedingungen
wird 9«-Fluor-l ljS,21 -dihydroxy-17«-propionyloxy-16]?-
methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 9.X-FIuOr-ll|9-hy-
droxy-17«-propionyIoxy-3,20-dioxo-16j3-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
überführt.
Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit Pentanol anstelle von Methanol, wird
6ix-Fluor-l 1 j?,21-dihydroxy-17*-butyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 6a-Fluor-!lj?-hydroxy-17«-butyryloxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21
-säure-pentyl ester
überführt.
Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen
wird 6«,9«-Difluor-l l^,21-dihydroxy-17«-acetoxy-16«-
methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 6«,9a-Difluor-ll/?-
hydroxy-17«-acetoxy-3,20-dioxo- ί 6«-m ethyl-1,4-preg-
nadien-21-säure-butylester überführt.
Claims (1)
1. Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen
Formel 1
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE19742444618 DE2444618C2 (de) | 1974-09-16 | 1974-09-16 | Neue Pregnan-21-säure-Derivate |
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|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07J 7/00 |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
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| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |