DE2204358C2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten

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DE2204358C2
DE2204358C2 DE2204358A DE2204358A DE2204358C2 DE 2204358 C2 DE2204358 C2 DE 2204358C2 DE 2204358 A DE2204358 A DE 2204358A DE 2204358 A DE2204358 A DE 2204358A DE 2204358 C2 DE2204358 C2 DE 2204358C2
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Description

15 bis zu 12 Kohlenstoffatomen und — A —B— die Gruppierungen -CH = CH- oder -CCI=CH-oder, falls X, Y und Ri nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine —CH2—CHrGruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel Il
— R1
worin X ein Wasserstoffatom, ein Haiogenalom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit
25 worin — A —B —, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R3 einen von R2 verschiedenen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt.
Die Erfindung betrifft das in dem Patentanspruch gekennzeichnete \ erfahren.
Als Gruppen R2 der Pregnansäure-Dcrivate der allgemeinen Formel I des Patentanspruchs seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Isopropyl-, Propinyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pcntyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-. Decyl- oder Dodecylgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise -n durchgeführt, daß man die Ester der allgemeinen Formel Il mit dem letztlich gewünschten Alkohol in Gegenwart eine vorzugsweise wasserfreien basischen Katalysator umsetzt.
Als basische Katalysatoren verwendet man Vorzugs- v> weise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktionsvariante wird vorzugsweise bei einer Reaklionstcmperatur /wischen 00C und 180"C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet ve zugsweise IO bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther. Tetrahydrofluran. Dioxan, Glykoldimcthyläthcr oder dipolaren aprotischen Lösungsmit- to teln. wie Dimethylformamid. N-Methylacetamid. Dirnethy Isulfoxvd. N-Mclhylpyrmlidon oder Acetonitril verilunnt werden. Die Reaktionsvariantc wird so durchgeführt, cl.iß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger .ils 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbcsondc- ,,-, rc benutzt man zur Diircli^ihning der Reaktion 0.0001 bis 0.·") Mol basischen Kalalysa<< >r pro Mol Steroid.
Als [ stcr der Funnel Il werden niedere Alkyk'ster wie zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl-. Isopropyl- oder Butylester der Pregnansäuren angewendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21 - Hydroxysteroide oder 21 - Acyloxysteroide.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird am Rattenohr nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin. I Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4°/oigen ätherischen Crotonöi-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und (l'TJenigrn der, linken Ohres ist ein Maß für das gebildete Ödem.
Hs wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der keine Ödcmbildum; auftritt. Aus dieser Dosis wird die relative Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich /ur Wirksamkeit von 6\-Fluor-l lf-?.2I-dihydroxy-16v methyl-1.4-pregnndien-3,20-dion ( = Fliiocortolon) ermittelt
Tabelle I
Rattenohrtest
Nr. Substanz
Relative Wirksamkeit im
Vergleich zum
Fluocortolon
I 6ot-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l ,4-pregnadien-21-säure-tnethyIesier 0,6
II oa-Fluor-lip-hydroxy-S^O-dioxo-loa-methyl-l.^pregnadien^l-säure-butylester 1,3
III 6a-Fluor-2-chlor-l 1 p-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester 0,8.
IV oa-FIuor^a-chlor-l lp-hydroxy-S^O-dioxo-loa-methyl-l.-i-pregnadien^l-saure-isobutylester 1,2
V 6α,11 ß-Difluor-Qa-chlor-l 1 p-hydroxy^O-dioxo-loa-methyl-lApregnadien^l-säure- 1,0 butylester
VI 6ot-Fluor-9a,l 1 p-dichlor-S^O-dioxo-loot-methyl-l^pregnadien^l-säure-butylester 2
Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit im Vasokonstriktionstest an Menschen bestimmt
Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum comeum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisseo.it einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt, innerhalb des gestrippten Bereiches wird auf 4 cm2 große gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salze aufgetragen, die
Tabelle II
Vasokonstriktionstest
jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % der zu testenden Substanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 1,2,3 und 4 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstruktion ermittelt Bei diesem Test wird als Vergleichssubstanz das 6<x-Fluor-ll/?,21-
dihydroxy-r6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
( = Fluocortolon) benutzt. Diese Substanz gehört bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.
Nr. Substanz
Kortikoid-
konzentration		 Beobachtung
Stunden
I 2 		35
20		 nach
3		 4
0,1 %
0,01 %		 5
0		 30
20		 65
35		 100
50
0,1 %
0,01 %		 5
0		 40
40		 60
30		 80
40
0,1 %
0,01 %		 10
10		 85
75		 100
80
Vgl. Fluocortolon
I 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo toa-methyl-l.^pregnadien^lsäure-methylester
II 6a-F!uor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16ot-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester
Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.
Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen: so
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des AusmaSes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Menger, der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.
Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6a-Fluor-110,21 dihydroxy-16«- methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg
6«-Fluor-11 /S-hydroxyO^O-dioxo-16«-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-methylester,
6<x-Fluor-1 l^-hydroxy-3^0-dioxo-16«-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-butylester,
6«-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester,
6«,9«-Difluor-ll^-hydroxy-3^0-dioxo-1 θΛ-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylesterund
-äthylesteroder
6a- Fluor-9«-chlor-11 ß- hydroxy-3,20-dioxol6«-methyl-1,4-pregnadien-2l-säuremethylesteroder
-isöbutylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanzen sind also systemisch nicht anti-inflammatorisch wirksam.
Zur Bestimmung des thymolytischen Effektes werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis HOg unter
15
20
Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rizinusöl — subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusge wich ten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6*-Fluor-Il ß,21 -dihydroxy-16«-methy I-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%igeThymolyse bewirkt
Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg
6a-Fluor-llj9-hydroxy-3,20-dioxo-!6a-methyl-
t ,4-pregnadien-21 -säure-methylester und
-butylester,
6*-FIuor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-
16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-
methylester,
6*r9a-Difluor-ll^-hydroxy-3,20-dioxo-
16«-me thyl-1,4-pregnadien-21 -säure ·
methylesterund -äthylesteroder
6A-Fluor-9«-chlor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-
16-x- methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und -isobutylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung.
Daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine systemischen Nebenwirkungen besitzen, läßt sich ebenso mit Hilfe des Eosinophilentestes, Glycogentestes oder Natrium-Kalium-Retentionstestes nachweisen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen -»ο sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Rerorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonw'irksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern, topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Haute; krankungen.
Die Herstellung der Arzneim' :eispezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Ar-neimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Appiikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer Präparate. .
Die <44-Steroide, 9«-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten Arbeitsmethoden kann man die 44-Steroide zu den entsprechenden /l'-4-Steroiden dehyürieren, die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden, und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die 9*-Halogensteroide herstellen. .
Die Ausgangsverbindungen füt das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschcma
R3OH
Cu(COOCH3),
MnO2
worin -A - B-, X. Y, Ri und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel Il besitzen, leicht herstellen.
DicSC R?2ktion li:»nn hnUnipkwrisr wie feilt?! -0
durchgeführt werden.
Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R)OH. versetzt die Lösung Kupfer(ll)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert -'"> beispielsweise mit Methylenchlorid, wasch! die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20<\|- und 20/ii-Hydroxysteroidc der Formel IV besteht. i"
Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung mit Mangan(IV)-oxid in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton. zu den Verbindungen der Formel 11 oxydiert w erden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung π der vorliegenden Erfindung:
Beispiel I
a) Eine Lösung von 11,3 g 6,t-Fluor-l 1/3,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml ab- ■>'> solutem Methanol versetzt man mit 3.0 g Kupfer^ IJ-acetat in 500 ml absolutem Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ji Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1.3 kg Kieselgel Chromatographien. Mit 6 — 7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem !'mkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1 ,40 g6a-Fluor-11 $,20«F-dihydroxy-3-oxo-1 6λ-mechyl-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 191-192°C
[λ] ? =0" (Chloroform). UV: Sj4I= 15 700 (Methanol).
Mit 8—10% Aceton-Methylenchlorid erhält man. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan. 23 g 6«-Fluor-11^0^F-dihydroxy-3-oxo-16*-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-metnylester
vom Schmelzpunkt 128 - 130c C.
[«]i!=+22° (Chloroform). UV: ε2^=15 200 (Methanol), a)
b) 2,1 g eines Gemisches aus es 6λ- Fluor-11^0ÄF-dihydroxy-3-oxo-16*-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester und
6«-FIuor-11/?,2O0F-dihydroxy-3-oxo-
l6\-methyl-1.4-pregnadicn-21 -säure-methylester
wercl.ni in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-o\id (»gefiillakiiv zur Synthese« der Firma Merck ACi) versetzt und b Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(lV)-oxid anfiltriert, das Filti-.it eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisicrt. Man erhält 450 mg 6vFluor-l l^-hydroxy-3.20-dioxo-16\-mcihyl-l/,-pregnadien-21-säure-methylest(.T vom Schmel punkt 182-184C.
[x]r = +144' (Chloroform).
c) 9.9 g övFluor-l 1/?-hydroxy-3,20-dio\o-16:vmctliyl-1.4-pregnadien-21 -säurc-methylcsier werden in 250 ml Isopenuinol gelöst und mit 200 mg Aluminiumisopropylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon 8 Stunden auf lOOC erhitzt, mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Iprozentigcr Essigsäure und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 4,0 gö^-Fluor-l 1/i-hydroxy- i 20-dioxo-16ncmet hy 1-1.4- pregnadien -21 -säure -isopentylester vom Schmelzpunkt 191 "C.
[\] 2r5= +134" (Chloroform).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 100 mg Natrium in 100 ml n-Dekanol gibt man 5,0 g ΟΛ-Fluor-l l/J-hydroxy-3,20-
dioxo-16Ä-methyl-1.4-pregnadien-21 -säure-methylester. Das Reaktionsgemisch wird 28 Stunden bei 100c C erhitzt, mit 300 ml Methylenchlorid versetzt, mit 1% Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat'"-sung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man zuerst das Methylenchlorid im Vakuum, dann das Dekanol im Hochvakuum ab. Das Rohprodukt Chromatographien man an 500 ml Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 3,9 g 6<x-Fluor-/J-hydroxy-S^O-dioxo-16Ä-methyl-1,4-pregnadien- 21-säure-decylester, der nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 93,5°C schmilz;.
[λ] «=+117° (Chloroform).
Beispiel 3
6.0 g 6«-Fluor-l 10,21 -dihydroxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Anaiogie zu Beispiel ia durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 350 g
Kieselgel chromatographiert. Mit 9 - 11 % Aceton-Methylenchlorid erhält man. nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6iX-Fluor-I l/J.20(Xf-dihydroxy-3-OXo-Io-V me thy I-1,4-pregnadien-21-sTure-butylester vom Schmelzpunkt ·> )44-l45°C.
Hi'= +3.4° (Chloroform). UV: f24, = 15 700 (Methanol).
Mit 11 - 13% Accton-Methylcrichlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6x-Fluor-1 l/J.20\|-dihy- in droxy-3-oxo-l6'\-methyl-l,4-pregnadien 21-säurcbutylestcr und 6A-Fliiorl l/J.20^1 -dihydroxy-3-oxo-
lbx-methyl-1.4-pregnadien-21-s;iurc-biitylcster. Mit 13- 15% erhält man. nach dem Umkristallsicren aus Aceton-Hexan. 1.71 g brt-Fluor-11^.20/?i ili- !■> hyd roxy-3-oxo-l 6ιΛ-methyl-1.4-prcgnadien-21-siiure-butylester vom Schmelzpunkt 176- 177°C. [\]ί· = + 12" (Chloroform). UV:fj42= 15 800. H) 3.0 g eines Gemisches aus 6(X-Fluor-I \ß.20i\\ -dihydroxy -J-oxo-löiii-meth·-1-1,4-pregnadien-21 -säure- :n butylester und 6-x-Fluor-11 /i.20/?( dihydroxy-3-oxo-
Ibx· methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatogra- :5 phicrt. Mit 8- 10% Aceton-Hexan, 1.02 g6,x-Fluor-11 /?-hydroxy-3,20%dioxo-16rx- methyl-1.4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-188"C.
[x] >·■ = + 14Γ (Chloroform). UV: ε«2=17 1ΟΟ (Methanol).
) 5.0 g 6-vFluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<xmethyl-1.4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 250 mg Kalinm-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit Iprozentiger Essigsäure gefällt und der Niederschlag abgesaugt. Das kristalline Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 2,20 g 6<x-Fluor-11/?-hy-
droxy-3.20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-äthylester vom Schmelzpunkt 183° C. [<x] » = + ]43° (Chloroform).
Beispie I 4
Man löst 5,0 g 6λ-Fluor-! l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«- methyll,4-pregnadien-21-säure-butylester in 180 mi wasserfreiem Isopropylalkohol und fügt 150 mg KaIium-tert-butylat hinzu. Die Lösung wird 19 Stunden unter Argon zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 1 Eiswasser, das 2 ml Eisessig enthält, gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Methyienchlorid aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung mit Natriumsulfat, chromatographiert das Rohprodukt nach Abdampfen des Lösungsmittels an 500 g Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 1,72 gBa-Fluor-ll/J-hydroxy-S^O-dioxo-
16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester vorn Schmelzpunkt 223° C
[λ] »= +140° (Chloroform).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,0g 6«-Fluor-l 10-hydroxy- !,20-dioxo-16ix-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester in 100 ml absolutem Methanol werden 100 mg Kalium-tcrt.-butylat gegeben und das Gemisch unter Argon 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man fällt mit der zehnfachen Menge Eiswasser, saugt den Niederschlag ab. nimmt ihn in Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung mit Iprozentiger Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 570 mg 6<v Fluor-1 lß-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-l^-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 190° C.
H » = + 145° (Chloroform).
Beispiel 6
5.0 g 6«-Huor-1 l£J-hydroxy-3,2ö-dioxo-i6rt-methyil.4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 3c beschrieben, mit n-Propanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,07 g 6«-Fluor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16ix-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-propylester vom Schmelzpunkt 1800C.
Hi= = 140° (Chloroform).
Beispiel Λ
Zu einer Lösung von 4,6 g 6λ-Fluor-110-hydroxy-3.20-dioxo-16<%-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylcster in 300 ml sek.-Butanol werden 400 mg Kaliumtert.-butyl gegeben. Man erhitzt 18 Stunden unter Argon auf 800C, verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht die Lösung nacheinander mit Iprozentiger Essigsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,35 g 6λ-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 211°C.
H i! = + 138° (Chloroform).
Beispiele
5,0 g 6/x-Fluor-l 10-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Die Lösung wird I Stunde unter Argon auf 100°C erhitzt. Man verdünnt mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid, wäscht mit Iprozentiger Essigsäure und Wasser, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird mit Hexan-Aceton an 500 g Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallsiert. Man erhält 132 g 6«-Fluor-ll/i-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säureisopeniylester vom Schmelzpunkt 192°C. H I= = + 135° (Chloroform).
Beispiel 9
4,8 g 6«-FIuor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 150 ml Isobutanol gelöst und mit 250 mg Kalium-terL-butylat versetzt Man erhitzt unter Argon 18 Stunden auf 90° und arbeitet auf, wie im Beispiel 8 beschrieben. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert Man erhält 1,60 g e
dioxo-16ix-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 2000C.
[λ] i'= + \30° (Chloroform).
Beispiel 10
1.8 g 6i\-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-sä;jre-butylester werden mit 30 ml 2-Propen-l-ol, 10 mg Hydrochinon und 100 mg Kaliumtert.-bulylat versetzt und 18 Stunden unter Argon auf l00°C erwärmt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 5 angegeben und chromatographiert an 250 g Kieselgel mit Accton-Hexan und erhält 1,2 g 6f*-Fluor-1 Iß-hydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1,4-pregnadien-2l-säure-2'-propenyleüter. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hc;xan bleiben 340 mg, die bei 159"C schmelzen. [Λ] i!= +142° (Chloroform).
Beispiel I! 5,0 g 6t-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-t6(\-methyl-
I ,Η-μΐ CgMiIUlCIl-Z I-Sdüi c-lllcm^tCÄlci wliuv.ii um ju irn
Octanol und 250 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 48 Stunden lang auf 1000C erhitzt. .
Das Reaktionsprodukt wird aufbereitet, wie in Beispiel 8 beschrieben und man erhält 3,9 g 6,\-Fluor-
io
r>
ßyyy säure-octylester als zähes Öl.
[λ] i' = + 124° (Chloroform).
Beispiel 12
1,0g 6rt-Fluor-ll^-hydroxy-3.20-dioxo-16\-methyl- w l,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 20ml 2-Propin-l-ol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerühri.
Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf. wie in Beispiel 4 beschrieben, und erhält 280 mg 6a- Fluor- \\ß- i"> hydroxy^O-dioxo-löiX-methyl-l^-pregnadicn^l-säu· re-2'-propinylester vom Schmelzpunkt 179 - 182" C. [Λ] »= + 152° (Chloroform).
B c i s ρ i c I 13
1,0 g 6ivFluor-l l/}-hydroxy-3.20-dioxo-lb\-methyll,4-pregnadien-21-säure-butylcster werden mit 15 ml b) ( —)-2-Methyl-l-buianol und 25mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 25 Stunden lang auf 100°C erhitzt.
Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 8 beschrieben, und erhält 240 mg 6-vFluor-1\ßhydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadicn-2l -säure-2'-methyl-butylester vom Schmelzpunkt 177 C. OO » = + 132° (Chloroform).
Be is ρ i c I 14
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhalt man aus 18.1 g 6λ,1 1^-Difluor- 9:\-chlor-21 -hydroxy- 16«-methyl-l. 4-pregnadien-3.20-dion nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 12.1 g 6λ,1 ljS-Difluor-9a-chlor-20l3F-hydroxy-3-oxo-16*-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-nicihylester vom Schmelzpunkt 246 —247°C.
b) Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 4,5 g 6«,ll^-Difluor-9Ä-chlor-3.20-
dioxo-16A-methyl-1.4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 238—239=C über- a) führt,
[α] » = + 136° (Chloroform).
c) 1,0g eaJl^-Difiuor-g-chlor-S^O-dioxo-lOA-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 50 ml n-Butanol gelöst und unter Arge·· mit 60 mg Kaüuin-tert-butylat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 30°C, verdünnt mit 100 rnl Methylenchlorid und wasch1, mit 50 ml lprozentiger Essigsäure. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit Hexan-Aceton chromatographiert, und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton! lexan 615 mg 6«. I I/S-Difluor-g-chlor-S^O-dioxo-16rt-mcthyl-1.4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 152°C.
[λ] J' = + 135° (Chloroform).
Beispiel Γ)
Ib1Og 6'\-Fluor-2-chlor 1 l,i.21-dih\clni\>-Ibx-nicthyl-l,4-pregnadien-J,20-dion werdet! mit 8.0 g Kupfcr(ll)-acetat in 800ml Mothanol 50 Stunden am Ruckfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1.2 Kg ' \nf ί\γψ/-ι\ Λ»1-»Ι"
Methylenchlorid erhält man. nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg b\-Fluor-2-
chlor-l 1/J.20-XI -dihydroxy-3-oxo-1.4-pregn.'.dion-21-säure-methylester vom .Schmelzpunkt
230-232 C.
[λ]?;= - 1.4" (Chloroform). UV: f,,,,= 14 800 (Methanol).
Mit 10- 13% Ateton-Methylcnchlorid eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus
6.\-Fluor-2-chlor-l 1j3.20.\r-dihydroxy-3-oxo-
1.4-pregnadien-2l -säure-inethylcster und
bx-Fluor-2-chlor-l 1fl.20;}|-dihydroxy-3-oxo-
1,4-pregnadien- 21 -säure- niet hy !ester
als zähes, farbloses öl.
Mit 13-14°o Aceton-Methylenchlorid erhalt man. nach dem Umkristallisieren aus AoMon-Hexan. 1.12 g b\ Fluor^-chlor-11,120,-J,-dihydroxy-oxol.4-pregn;'dien-21-säure-methylestLT vom
Schmelzpunkt 211 - 212 C.
[x]--=-13" (Chloroform). U\: (-.^0= 14 800 (Methanol).
10.5 g eines (iemisches aus
bx-Fluor-2-chlor-l l;i.20\ι-dihydroxy - 3-oxo-
ibx-methvl-1.4 pregnadicn-21-säjre-
methyiester und
b.x-Fluor-2-i:lilor-l 1^.20,-ii -dihydroxy !-oxo-
16\-mcthvl-l.4-pregnadien-21-siiiir ■
methyl-ester
werden in b0 ml Mcthylenchlorid i!o!ösi und mit 150 g aktivem Mangan(lV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert. Nach dem -Nbfiltricren des Mangan(lV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1.08 g 6,\-Fluor-2-chlor-
1 l^-hydroxy-3.20-dioxo-16x-methyl-1.4-pregnadien-21-säure-methylesier vom Schmelzpunkt 208 C.
[λ] ■:■ = + 108" (Dioxan). UV: ε;50= 15 300 (Methanol).
Beispiel 16
Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 19,8 g6n-Fluor-9c\..11^-
dichlor-21 -hydroxy- 16λ -methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion nach Umkristallisation aus Aceton-He^an 12.3 g 6«-Fluor-9*,l l^-dichlor^O^F-hydroxy-S-oxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 217 -219°C.
b1» Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6,4 g 6^i-Fluor-9/x.l 1ß-dichlor-;<,20-dioxo-l,4-pregnadien-2!-säurc-mcthylcstcr vom Schmelzpunkt 218 -2200C überführt.
O] 1J = + 165" (Dioxan).
e) 1.8 g 6,x-riuor-9.vl 1;i-dichlor-3,20-dL>xo-lbvmcthyl-1.4pregnadicn-2l-saure-methyle.ster werden in 110 ml n-Butanol gelöst und mit 200 mg Kalium-tcrt.-biitylat versetzt. Man erhitzt I Stunde
unte> Argon auf 100"C und arbeitet wie im Beispiel 8 beschrieben auf. Das Rohprodukt Chromatographien man an 25Og Kicselgcl mit Accton-Hcxan. Man erhalt 1.54 g 6,-<-F:kior-9iv11/i-dichlor-3,20-dioxo-ibrtc-methyl-i^-pregnadicn^l-säure-butylester, der. aus Accton-Hcxan umkristallisiert. bei 147"C schmilzt.
[ix] 'p ä = + 165" (Chloroform;.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel!
    — R1
    (D
    IO
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