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Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel I
mit αF- oder ßF-ständigem Substituenten OR2, worin -A-B- die Gruppierungen
-CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CC1=CH-, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls
substituierten Kohlenwasserstoffrest, oder R2 und R3 gemeinsam eine Dialkylmethylen-
oder Oycloalkylidengruppe, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom
mit gleichgroßem
oder kleineren Atomgewicht als Y bedeuten und worin
mindestens eine der Gruppen X, Y oder R1 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten
darstellt.
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Unter einem Halogenatom X oder Z soll vorzugsweise ein Fluor- oder
Chloratom, unter einem Halogenatom Y soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
verstanden werden.
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Als Acylgruppen R2 kommen solche Säurereste infrage, die sich von
physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Geeignete Säuren sind beispielsweise
organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch
ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxy-,
Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische,
aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls
in geeigneter Weise substituiert sein können.
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Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsaure,
Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Ölsäure,
Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino-
und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure.
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Besonders bevorzugte Acylgruppen R2 sind Alkancarbonsäurereste mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen und der Benzoylrest.
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Unter einem gegebenenfalls sublituierten Kohlenwasserstoffrest R3
soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome
besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt,
substituiert oder unsubstituiert sein.
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Als mögliche Substituenten für die Gruppe R3 seien beispielsweise
genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, a-Naphthyl-oder
ß-Naphthylgruppe,
Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie
zum Beispiel die Methoxy-, Athoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe,
Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze
oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-,
Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und
deren Salze.
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Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen
kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate,
Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
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Als Gruppen R3 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-,
Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-,
2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Ilydroxypropyl-, Propinyl-,
3-Aminopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-,
Isopentyl-,
tert.-Pentyl-, Pentyl-(2)-, cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-,
Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-1enyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-,
Menthyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-,
lIexadecyl- und Octadecylgruppe.
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Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
R3 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
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Unter Dialkylmethylengruppen R2 und R3 sollen solche Gruppen verstanden
werden, in denen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen. Als Dialkylmethylengruppen
seien beispielsweise genannt: die 2,2-'Propylidengruppe, die 2,2-Butylidengruppe,
die 2,2-Pentylidengruppe, die 3,3-Pentylidengruppe oder die 2,2-Hexylidengruppe.
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Unter Cycloalkylidengruppen R2 und R3 sollen vorzugsweise der Cyclopentyliden-
oder Cyclohexylidenrest verstanden werden.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a)
21-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II
worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit
einem Alkohol in Gegenwart von Kupfer(II)-salzen umsetzt, oder b) Verbindungen der
allgemeinen Formel III
worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel
I besitzen und Q die Gruppierungen
und R4 eine Alkylgruppe und R5 eine Acylgruppe bedeuten, durch Behandeln mit starken
Basen umlagert, und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise vorhandene Estergruppen
verseift undXoder freie 2O-Hydroxygruppen und/oder 21-Säure gruppen verestert oder
mit Ketonen kondensiert.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) werden als Kupfer(II)-salze
vorzugsweise die Salze niederer Carbonsäuren verwendet, was aber nicht ausschließt,
daß auch Kupfer(II)-salze anorganischer Säuren angewendet werden können. Als Kupfer(II)-salze
seien beispielsweise genannt: Kupfer(II)-formiat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)
propionat
oder Kupfer(II)-isobutyrat.
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Bei der Verfahrensvariante a) verwendet man als Reaktionspartner Alkohole.
Diese Alkohole kann man auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwenden. Selbstverständlich
ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch
weitere Lösungsmittel, die gegenüber den angewendeten Reaktionsbedingungen inert
sind, zuzusetzen.
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Solche Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol oder Toluol, oder Äther, wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan.
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Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von
0 oO bis 150 °C durchgeführt. Wird das erfindungsgemäße Verfahren mindestens 2 Tage
lang bei Raumtemperatur oder mindestens 2 Stunden lang bei der Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, so erhält man
aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt die Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
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Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
findet reaktionsmechanistisch eine recht komplexe
Reaktionsfolge
statt. Trotz des komplexen Reaktionsablaufs ist diese Reaktion überraschenderweise
allgemein anwendbar und kann zur Synthese von Estern der allgemeinen Formel I mit
primären, sekundären oder tertiären Alkylresten im Esterrest verwendet werden.
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Wenn man das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) 15 Minuten
bis 120 Minuten bei Raumtemperatur durchführt, so erhält man neben den Verbindungen
der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte auch Verbindungen der allgemeinen
Formel IIIa
worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa können
nicht
nur nach Verfahrensvariante a), sondern auch nach der Verfahrensvariante b) in die
Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
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Gemäß der Verfahrensvariante b) werden Verbindungen der allgemeinen
Formel III durch Behandeln mit starken Basen in wässriger alkoholischer Lösung in
die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I umgelagert. Als starke Basen kann'man
Alkalihydroxyde, wie zum Beispiel Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalioxyde,
wie zum Beispiel Calziumhydroxyd oder Bariumhydroxyd oder quartäre Ammoniumsalze,
wie zum Beispiel Tetramethylammoniumhydroxyd, verwenden.
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Diese Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt
werden; es ist aber auch möglich, diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchzuführen.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen Gemische der 20aF- und
20ßF-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I. Diese Gemische können durch Chromatographie
und/oder Kristallisation in ihre Komponenten zerlegt werden.
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Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt
nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
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Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder
wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren
beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden
Methyl- oder Athylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der
Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid
oder Trifluoressigsäureanhydrid.
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Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze
zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
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Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit
den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester
überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren,
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure,
Trifluormethylsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern
der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride
oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren
mit den Alkoholen umzusetzen. Ferner kann man die Säureester mit Alkoholen in Gegenwart
saurer oder basischer Katalysatoren in an sich bekannter Weise umestern.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der 20-Hydroxysteroide
der allgemeinen Formel I erfolgt ebenfalls nach bekannten Verfahren. So kann man
die 20-Hydroxysteroide beispielsweise mit den Carbonsäuren in Gegenwart von Carbonyldiimidazol,
Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid verestern. Ferner kann man
die 20-Hydroxysteroide mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurechloriden
in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie zum Beispiel Kaliumhydrogencarbonat, Pyridin,
Lutidin oder Collidin umsetzen.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Kondensation der 20-IIydroxy-21-säuren
der allgemeinen Formel I mit Ketonen, erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden,
zum Beispiel in der Weise, daß man diese Verbindungen mit einem Überschuß an Keton
in Gegenwart stark saurer Katalysatoren
umsetzt. Bei dieser Reaktion
dienen die Ketone im allgemeinen sowohl als Reaktionspartner, als auch als Lösungsmittel.
Dies schließt jedoch nicht aus, daß man die Reaktion auch in Gegenwart zusätzlicher
Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther
durchführen kann.
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Als verfahrensgemäß anwendbare Ketone kommen insbesondere infrage:
Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Äthyl-butylketon, Dipropylketon,
Cyclopentanon oder Cyclohexanon.
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Für diese Kondensation verwendet man als saure Katalysatoren vorzugsweise
Mineralsäuren oder LewA äuren, wie zum Beispiel: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Perchlorsäure oder Bortrifluorid.
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Diese Kondensation kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter
Temperatur bis etwa 150 °C durchgeführt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung
eine entzündungsheinmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende
Wirksamkeit der strukturanalogen 2 21-llydroxysteroide oder
21-Acyloxysteroide.
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Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird am
Rattenohr nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt: Die zu testende Substanz
wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser,
5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4°/Oigen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst.
Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette
befestigt sind, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das
rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt. Das linke
Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation
werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die
Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs
ist ein Maß für das gebildete Ödem.
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Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der keine Odelnbildung
auftritt. Aus dieser Dosis wird die
relative Wirksamkeit der Verbindungen
im Vergleich zur Wirksamkeit von Ga-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
(=Fluocortolon) ermittelt.
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Tabelle 1 Rattenohrtest
| Nr. Substanz Relative Wirksamkeit im |
| Vergleich zum Fluocorto- |
| lon |
| I 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy- 0,7 |
| 3-oxo-16α-methyl-1,4-preg- |
| nadien-21-säure-methylester |
| II 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy- 0,6 |
| 3-oxo-16α-methyl-1,4-pregna- |
| dien-21-säure-methylester |
| III 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy- 1,2 |
| 3-oxo-16α-methyl-1,4-pregna- |
| dien-21-säure-butylester |
| IV 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy- 1,0 |
| 3-oxo-16α-methyl-1,4-pregna- |
| dien-21-säure-butylester |
Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit
im Vasokonstriktionstest an Menschen bestimmt.
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Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise
Eigenschaften, die nach dem
bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend
wirkenden Corticoiden niemals beobachtet wurden.
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Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch
völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen
zeigen: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes
0,1 ml einer Obigen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen
Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das
Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur
Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man
den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch
aus 29 % Benzylbenzoat und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen
erneut ermittelt.
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Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied,
daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
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Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise
die
prozentuale Üdem-Hemmwirkung berechnet.
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Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte
6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Diese
Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung.
Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6a-Fluor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l
,4-pregnadien-21-säure-methylester, 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester,
6α-Fluor-11ß,20 dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure butylester
oder 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Heminwirkung; diese
Substanzen sind also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.
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Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht
von 70 bis 110 g unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine
Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz - gelöst
in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzoat und 71 % Rizinusöl - subcutan injiziert
bekommen. Am
vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht
bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber
eine Benzylbenzoat-RKizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten
wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
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Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-Fluorllß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.
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Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder
10 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxol6-methyl-1 ,4-pregnadien-2l-säure-methylester,
6a-Fluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylrster,
6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl 1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester
oder 6«-Fluor-llß,20ßX-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung.
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Daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine systemischen Nebenwirkungen
besitzen, läßt sich ebenso mit Hilfe des Eosinophilentests, Glykogentests oder Natrium-Kalium-Retentionstets
nachweisen.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert,
die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber
systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also geeignet zur Behandlung
von Hautentzündungen, sie sind aber überraschenderweise vollig unwirksam, sobald
sie in den Blutkreislauf gelangen.
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Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide
besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese
Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch
die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen,
wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen
beeinflussen.
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Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen
Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide.
Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie
beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden,
bei denen die topische Behandlung mit
konventionellen Kortikoiden
im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen
der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis
vulvae et ani, Rosacea, Erythematödes cutaneus, Psoriasis,-Lichen ruber planus et
verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform,
wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In
den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform
abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,001% bis lC/o verwendet.
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Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können
nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination
mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung
kosmetischer
Präparate.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 20-Hydroxysteroide
der allgemeinen Formel 1 sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte, die vorzugsweise
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in der A, X, Y, Z, R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, verwendet
werden. Dies kann beispielsweise in der Weise geschehen, daß man die Verbindungen
der Formel I in Methylenchlorid löst und dann mittels aktivem Mangan(IV)-oxids oxydiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV besitzen ebenfalls bei
lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und sind darüber
hinaus ebenfalls systemisch unwirksam.
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Die bisher noch nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante
b) lassen sich beispielsweise auf folgendem Weg herstellen:
| CH20H OHO |
| I |
| 0=0 |
| c-ococg3 |
| z aSse OH Z |
| s f aR1 fe#R1 |
| Zinkacetat |
| a 0 |
| I |
| If X |
| (V) (IIIb) |
| CHO |
| I |
| 01=0 |
| A 2< |
| O 4 (IIIc) |
| x |
In diesem Formelschema haben -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche
Bedeutung wie in Formel I.
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Diese Reaktion kann beispielsweise in der Art durchgeführt werden,
daß man die Steroide der Formel V in Eisessig löst, die Lösung mit Zinkacetat versetzt
und unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Gemisch aus den Verbindungen IIIb und
IIIc kann ohne Isolierung der einzelnen Verbindungen direkt als Ausgangsmaterial
für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) verwendet werden.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 11,3 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16amethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml
absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend
filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung
versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3
kg Kieselgel chromatographiert.
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Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,40 g 6a-Fluor-11ß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 191-192 °C.
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[α]D25 = 0° (Chloroform). Mit 8-10% Aceton-Methylenchlorid erhält
man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 128-130 °C. fiaJ25 = +220 (Chloroform).
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Beispiel 2 6,0 g 6«-Fluor-llß,21-dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g
Kupfer(Il)-acetat stehengelassen.
Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt. Das Rohprodukt wird
an 350 g Kieselgel chromatographiert.
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Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Ilexan, 960 mg 6cx-Fluorllß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 144-145 °C.
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[α]D25 = + 3,4° (Chloroform).
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Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches
aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester.
Mit 13-15% erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,71 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 176-177 °C. [α]D25 = +12° (Chloroform).
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 8,2 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-16a-mehyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
200 ml Isobutanol und 4,1 g Kupfer(II)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt
und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
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Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert.
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Mit 6-7°,b Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem
Umkristallisieren
aus Aceton-IIexan, 1,00 g 6a-Fluor-9a-chlor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-iso-butylester
vom Schmelzpunkt 189 0C.
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[α]D25 = +480 (Dioxan). Mit 8-10% Methylenchlorid-Aceton erhält
man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl
1,4-pregnadien-21-säure-iso-butylester vom Schmelzpunkt 215-216 0C. [α]D25
= 4390 (Dioxan).
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Beispiel 4 16,0 g 6a,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 1 beschrieben,
zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-tlethylenchlorid
erhält man, nach ei;aligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g 6a,9a-Difluorllß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 174 °C. [α]D25 = +210 (Dioxan).
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Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation
aus Aceton-Hexan, 5,3 g 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 236 °C [ ]25 w 4170 (Dioxan).
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Beispiel 5 16,0 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 8-9% Aceton-Methylenchlorid
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 230-232 °C. [α]D25 = -1,4° (Dioxan). Mit 10-13% Aceton-Methylenchlorid
eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester
und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
als zähes, farbloses Öl.
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Mit 13-14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,12 g 6α-Fluor-2--16α-methylchlor-llß,20ßB-dihydroxy-3-ox
-1,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 211-212 °C. [α]D25 =
-13° (Dioxan).
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Beispiel 6 5,0 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch
wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
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Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel chromatographiert.
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Mit 7-9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 309 mg 6a-Fluor-llß,20adihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
vom Schmelzpunkt 183-184 °C. [α]D25 = +8,5° (Chloroform). Mit 10-12% Aceton-Methylenchlorid
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 459 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
vom Schmelzpunkt 182-183 °C.
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[α]D25 = +19° (Chloroform).
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Beispiel 7 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen,
jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 16,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
3,88 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
vom Schmelzpunkt 74-78 °C (aus Hexan-Aceton). [α]D25 = +4,4° (Chloroform)
und 1,47 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
vom
Schmelzpunkt 188 0C (aus Hexan-Aceton). [α]D25 = +120
(Chloroform).
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Beispiel 8 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen,
jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 20,0 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
9,8 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-llß,20adihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-6α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester,
sowie 1,08 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester
vom Schmelzpunkt 182 °C (aus Hexan-Aceton). [α]D25 = +16° (Chloroform).
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B e i s p i e l 9 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen,
jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhält man aus 8,6 g 6«,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
6,1 g eines Gemisches aus 6a,9a-Difluor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester
und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester
und 3,1 g 6a,9a-Difluor-llß,20ßl-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester
vom Schmelzpunkt
215-216 00. [α]D25 = tl6° (Dioxan).
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B e i s p i e 1 10 Unter den im Beispiel 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus 6α,9α-Difluorllß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
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B e i s p 1 e 1 11 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 16,0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-l
,4-pregnadien-3 ,20-dion 8,3 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
und 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
und 2,3 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
methylester vom Zersetzungspunkt 245 °C. [α]D25 = +46° (Dioxan).
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3 e i s p 1 e 1 12 Unter den im Beispiel 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 8,0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-
16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,35 g 6a-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 175 °C (aus Hexan-Aceton) fiaÇD5 = +33° (ChlorofDrm) und 640 mg
6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 196 °C (Aceton-Hexan). [α]D25 =+41° (Chloroform).
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B e 1 5 p 1 e 1 13 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen,
jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel, erhält man aus 11ß,21-Dihydroxy-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus 11ß,20αF-Dihydroxy-3-oxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester
und 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-6a,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säurecyclohexylester.
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B e 1 s p 1 e 1 14 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 19,8 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-21-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
12,3 g 6a-Fluor-9a ,llßdichlor-20ßP-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 217-219 OG (aus Aceton-Hexan). [α]D25 = t820 (Dioxan).
-
B e i s p 1 e 1 15 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 18,1 g 6a,11ß-Difluor-9a-chlor-21-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
12,1 g 6a ,llß-Difluor-9α-chlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 24-6-247 0C (aus Aceton-Hexan). [25]D25 = +34° (Dioxan).
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B e i 5 p i e 1 16 4,12 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 1,49 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Man
leitet 15 Minuten Luft durch das Reaktionsgemisch und läßt 45 Minuten stehen.
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Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Rohprodukt in Essigester
aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 6a-Fluorllß,21-dihydroxy-21-methoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
wird in 18 ml Methanol gelöst und zu einem Gemisch aus 1,1 1 Wasser und 20 ml ln-Natronlauge
gegeben.
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Die Suspension wird 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit ln-Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Methylenchlorid
extrahiert.
-
Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand
wird
aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1t,03 g 6a-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
vom Schmelzpunkt 250-251 0C (unter Zersetzung). [25]D25 +16° (Dioxan).
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B e i s p i e 1 17 16,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen mit Hexanoyl umgesetzt
und man erhält 2,32 g 6a-Fluor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester
vom Schmelzpunkt 99°C [α]D25 =+32° (Chloroform) 4,89 g und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester
vom Schmelzpunkt 162°C-169 °C [α]D25 =+11° (Chloroform).
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B e i s p 1 e 1 18 10,5 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt
und man erhält 2,29 g 6a-Fluor-llß,20aE-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester
vom Schmelzpunkt 107°C [α]D25 =+12° (Dioxan) und 3,85 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester
vom Schmelzpunkt 228 °C [α]D25 = +14° (Dioxan.
-
B e i s p i e 1 19 12,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien
-3,20-dion
werden unter den im Beispiel i beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dekanol umgesetzt
und man erhält 1,8 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl
1,4-pregnadien-21-säure-decylester als zähes Öl fiag25 = +8° (Chloroform) und 2,67
g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester
vom Schemelzpunkt 123 - 125 00 [α]D25 = +130 (Chloroform).
-
B e i s p i e 1 20 a) 107,0 g 9α-Fluor-11ß,17α,21-trihydroxy-16α-methyll,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 2 Liter Eisessig gelöst und mit 10,0 g kristallwasserhaltigem Zinkacetat
versetzt. Man hält das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß und fällt anschließend
mit 10 Liter Eiswasser.
-
Der Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen,
das daraufhin mit Wasser neutral gewaschen wird. Man trocknet das Lösungsmittel
über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft es im Vakuum.
-
Man erhält 112,0 g eines Gemisches aus 9cx-Fluor-11ß,20-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
und 9a-Fluor-llß-hydroxy-20-acetoxy-3-oxo-16a-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
als zähes Öl.
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b) 108,0 g des obigen Gemisches werden in 3 Liter Methanol gelöst
und mit einer Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxyd
in 30 ml Wasser
versetzt. Man erhitzt unter Argon 1 1/2 Stunden zum Rückfluß und destilliert anschließend
das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 2 Liter Wasser und 2 Liter Methylenchlorid
aufgenommen und zur weiteren Reinigung wird die wässrige Phase wiederholt mit Methylenchlorid
ausgezogen. Man säuert die wässrige Lösung mit 4n-Schwefelsäure an und extrahiert
wiederum mehrmals mit Methylenchlorid, das darauf über Natriumsulfat getrocknet
wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 52,0 g eines Gemisches
aus 9a-Fluor-11S,20aF-dihydroxy-3-oxo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und 9-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-me
4-pregnadien-21-säure als festen Kristallkuchen.
-
c) 36,0 g des eben beschriebenen Säuregemisches werden mit 200 ml
Methanol versetzt und auf 000 gekühlt. Man fügt portionsweise eine ätherische Lösung
aus Diazomethan in einem Liter Äther hinzu, die aus 30 g Nitrosomethylharnstoff
durch Zersetzung mit 4O%iger Kaliumhydroxydlösung gewonnen wurde. Die Mischung wird
noch eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man saugt die Lösungsmittel im Vakuum
ab, nachdem der Überschuß an Diazomethan mit 5 ml Eisessig vorsichtig vernichtet
wurde. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wiederholt
mit Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat
und chromatographiert das Rohprodukt an 750 g Kieselgel.
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6-9% Methylenchlorid-Aceton eluieren 2,1 g 9a-Fluorllß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
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Aus Aceton-Hexan umkristallisiert erhält man 1,22 g vom Schmelzpunkt
199,3 °C.
-
[α]n25 = +2,80 (Chloroform).
-
10-12% Methylenchlorid-Aceton eluieren 23,8 g eines Gemisches der
20a- und 20ß-Verbindung.
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13-14% Methylenchlorid-Aceton eluieren 1,19 g 9a-Fluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 794 mg vom Schmelzpunkt
206,5 °C. [α]D25 = +23° (Chloroform).
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B e i s p i e l 21 Man löst 1,0 g 6α-Fluor-11ßF,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-
21-säure-decylester in 15 ml Pyridin und versetzt die Lösung mit 3 ml Acetanhydrid.
-
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur reagieren und fällt mit 500
ml Wasser, das 50 g Natriumchlorid enthielt. Der Niederschlag wird abfiltriert und
in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser und trocknet
sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 1,12
g Rohprodukt, das an 250 g Kieselgel chromatographiert wird. 6-9 % Aceton-Hexan
eluieren 680 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acetoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester,
der nach Abdampfen der Lösungsmittel ein amorphes Pulver bildet. Schmelzpunkt: 129-131
00. [α]n25 = +24° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 22 500 mg 6α-Fluor-11ßF,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester
werden mit den im Beispiel 21 angegebenen Reagenzien umgesetzt und unter den gleichen
Bedingungen aufgearbeitet.Nach der Ohromatographie und Umkristallisation des Rohproduktes
erhaloJ man 202 m g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-acetoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester
vom
Schmelzpunkt 238,8 °C. 725 = +220 (Chloroform).
-
B e i s p i e 1 23 900 mg 6α-Fluor-11ßF,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
werden in 12 ml Pyridin gelöst und mit 3 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Man läßt
3 Tage reagieren und fällt mit 300 ml Eiswasser, das Natriumchlorid enthält. Der
Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen und gewaschen. Man
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 578 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-propionyloxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
vom Schmelzpunkt 14S,2 00. fiaaD5 = +52° (Chloroform).
-
3 e i s p i e 1 24 Wie im Beispiel 23 angegeben, setzt man 600 mg
6a-Fluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
in Pyridin gelöst, mit 3 ml Buttersäureanhydrid um. Man arbeitet, wie beschrieben,
auf und erhält nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan 526 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
vom Schmelzpunkt 194,6 °C. [α]D25 = +26° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 25 Wie im Beispiel 21 beschrieben werden 1,10 g 6a-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester
in 10 ml Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid zur Reaktion gebracht und anschließend, wie
beschrieben, aufgearbeitet. Nach der chromatographischen Reinigung und Umkristallisation
aus Aceton-Hexan erhält man 846 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-acetoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester
vom Schmelzpunkt 159,9 °C.
-
[α]D25 = +50° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 26 600 mg 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl
1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml
Buttersäureanhydrid versetzt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 22beschrieben, und
reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation aus Aceton-Hexan. Man erhält 381 mg
6a,9a-Difluor-llßhydroxy-20αF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 188,4 00.
-
[α]D25 = +49°(Chloroform).
-
3 e i s p i e 1 27 650 mg 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-
1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 3 ml Capronsäureanhydrid versetzt. Nach 6
Tagen Reaktion bei Raumtemperatur arbeitet man auf, wie im Beispiel 23 beschrieben.
Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 710 mg 6a,9a-Difluor-llR-hydroxy-20ßF-hexanoyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 83,6 °C.
-
taJ25 = +17,2 ° (Chloroform).
-
B e i s p i e 1 28 700 mg 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester
in 15 ml Pyridin und 3 ml Caprylsäureanhydrid läßt man 6 Tage bei Raumtemperatur
stehen und arbeitet auf, wie im Beispiel 23 beschrieben. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan erhält man 561 mg 6a,9a-Difluorllß-hydroxy-20ßF-octanoyloxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester
vom Schmelzpunkt 163,0 °C. [α]D25 = +29° (Chloroform).
-
B e i 5 p i e 1 29 700 mg 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester,
gelöst in
15 ml Pyridin und 2 ml Valeriansäureanhydrid, werden
zur Reaktion gebracht und, wie im Beispiel 23 beschrieben, aufgearbeitet. Nach der
Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 780 mg 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-valeryoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 217,1 °C (unter Zersetzung). [α]D25 = +73° (Chloroform).
-
B e i 5 p i e 1 30 700 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester
werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Propionsäureanhydrid umgesetzt. Man
arbeitet auf und reinigt durch Chromatographie, wie im Beispiel 21 beschrieben.
Man erhält 570 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-propionyloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester
vom Schmelzpunkt 124,5 °C. [α]D25 = +23 ° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 31 250 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Man arbeitet weiter
wie im Beispiel 21 beschrieben. Nach der Umkristallisation des ohromatographisch
gereinigten Rohproduktes
aus Aceton-Hexan erhält man 143 mg 6a-Fluorllß-hydroxy-20aF-acetoxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 167,6 00.
-
725 = +530 (Chloroform).
-
B e i s p 1 e 1 32 250 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Man arbeitet auf,
wie im Beispiel 23 beschrieben. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton-Hexan
erhält man 145 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-20ßF-acetoxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 185,3 °C.
-
[α]D25 = +31° (Chloroform).
-
B e 1 s p i e 1 33 Man läßt, wie im Beispiel 23 beschrieben, 1,03
g 6a-Fluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester,
gelöst in 8 ml Pyridin, mit 2 ml Buttersäureanhydrid reagieren. Nach dem Aufarbeiten
und der Kristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 784 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 183 00.
-
[α]D25 = +28,5° (Chloroform).
-
B e i s p 1 e 1 34 700 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester
werden mit 10 ml Pyridin und 3 ml Buttersäureanhydrid versetzt.
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Nach 5 Tagen arbeitet man auf, wie es im Beispiel 21 beschrieben wird.
Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan erhält man 104 mg 6a-Fluorllß-hydroxy-20ßB-butyryloxy-5-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester
vom Schmelzpunkt 202,2 °C. [α]D25 = +23 (Chloroform).
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B e i s p i e l 35 1,32 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester,
gelöst in 50 ml Methanol, werden bei Raumtemperatur mit 5 ml ln-Natriumhydroxydlösung
versetzt. Nach 20 Stunden wird mit 200 ml Wasser verdünnt und wiederholt mit Methylenchlorid
extrahiert. Die wässrige Phase wird daraufhin mit 10 ml ln-Schwefelsäure angesäuert
und wiederholt mit Methylenchlorid ausgezogen. Man trocknet das Methylenchlorid
über Natriumsulfat und dampft es im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit wenig Essigester
verrieben. Nach längerem Stehen saugt man das entstandene Kristallisat ab. Man erhält
225 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
vom Schmelzpunkt
252,3 °C unter Zersetzung. [α]n25 = 415,80
(Chloroform).
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B e i s p i e l 36 4,1 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylesteer
werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 5 ml ln-Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur
versetzt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 35 beschrieben. Man erhält 3,10 g 6a-Fluorllß,20ßy-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
als zähes Öl. a7D5 = +230 (Dioxan).
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B e i 5 p i e 1 37 2,15 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl
1,4-pregnadien-21-säure werden in 100 ml'Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit
1 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 5 Tagen wird mit
2 Liter natriumchloridhaltigem Wasser gefällt und vom Niederschlag abfiltriert.
Der Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.
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Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im
Vakuum. Das Rohprodukt wird zur Reinigung an 250 g Kieselgel chromatographiert.
7-10 % Aceton-Hexan
eluieren 960 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16a-methyl-l
,Lc-pregnadien-3 ,21-dlon, Man erhält aus Aceton-Hexan umkristallisiert 412 mg Kristalle,
die bei 276,5 °C unter Zersetzung schmelzen. [α]n25 =+7,8° (Chloroform).
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B e i 5 p i e 1 38 490 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
werden in 10 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 2 Tropfen 70%iger Perchlorsäure
versetzt. Nach 22 Stunden arbeitet man auf und reinigt, wie im Beispiel 37 angegeben.
Nach dem Umkristallisieren des chromatographierten Produktes erhält man 152 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-20αF,21-isopropylidendioxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion
vom Schmelzpunkt 192,1 oC unter Zersetzung. [α]D25 = +140 (Chloroform).
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B e i 5 p i e 1 39 15,1 g eines Gemisches aus 9α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
und 9α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
werden in 750 ml Aceton gelöstOund bei Raumtemperatur mit 1 ml 70/oiger Perchlorsäure
versetzt.
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Nach 5 Tagen arbeitet man, wie im Beispiel 37 angegeben,
auf.
Das Rohprodukt (12,1 g) wird an 750 g Kieselgel chromatographiert. 6-8% Aceton-Methylenchlorid
eluieren 1,74 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF,21-isopropylidendioxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion,
das aus Aceton-Hexan kristallisiert, bei 276,3 °C schmilzt.
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[α]D25 = +6,4° (Chloroform).
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Mit 8-10% Aceton-Methylenchlorid erhält man 9,3 g eines Gemisches
der 20αF-und 20ßF-Verbindung.
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11-13% Aceton-Methylenchlorid eluieren 1,3 g 9a-Fluorllß-hydroxy-20aF,21-isopropylidendioxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,21-dion,
das aus Aceton-Hexan kristallisiert, bei 257,0 °C unter Zersetzung schmilzt. [α]D25
= +29° (Chloroform).
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3 e i 5 p i e 1 40 900 mg 9α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Buttersäureanhydrid versetzt. Nach zweitägigem
Stehen bei Raumtemperatur arbeitet man, wie im Beispiel 23 angegeben, auf und reinigt
durch einmalige Kristallisation des Rohproduktes. Man erhält 588 mg 9a-Fluor-11ß-hydroxy-20αF-butyryloxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 187,4 00.
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[α]D25 = +54° (Chloroform).
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B e i s p i e 1 41 400 mg 9α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl
1,4-pregnadien-21-säure-methyleser werden in 10 ml Pyridin gelost und mit 2 ml Buttersäureanhydrid
versetzt. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet, wie im Beispiel
23 angegeben, auf. Durch einmaliges Umkristallisieren des Rohproduktes erhält man
378 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20ßF-butyryloxy-3-oxo 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 182,9 °C. [α]D25 = +36° (Chloroform).
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B e i s p i e 1 42 Unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen
werden 20,0 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion umgesetzt
und man erhält 15,3 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
und 6α-Fluorllß,20ßB-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säurebutylester
und 300 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 94 °C (aus Methylenchlorid-Diisopropyläther), [α]D25 = +54°
(Chloroform), sowie 2,8 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 139 OC (aus Aceton-Hexan). [α]D25 = +650 (Chloroform).
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B e i 5 p 1 e 1 43 Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen
erhält man aus 7,0 g llß,21-Dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 5,8 g
eines Gemisches aus 11ß,20αF-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
und 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, sowie
die reinen Verbindungen: 230 mg 11ß,20αF-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 166,30C (aus Methylenchlorid-Diisopropyläther) [α]D25 = +2,7°
(Chloroform) und 880 mg 11ß,20ßF-Dihdroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 177,7°C (aus Aceton-Hexan). [α]D25 =+12,7° (Chloroform).
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3 e 1 s p Ä e 1 44 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen
werden 10,0 g 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
mit 5 g Kupfer(II)-acetat und 250 ml n-Butanol zur Reaktion gebracht. Nach der Chromatographie
des Rohproduktes isoliert man: 1,05 g 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l
,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 143 oC (äther) 7D25 = +6,1° (Chloroform)
und 1,37 g 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 187,3 °C (Aceton-Hexan) «a7D5 = +12,80 (Chloroform).
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B e i s p i e l 45 Unter den im Beispiel 1 angegebenen Reaktionsbedingungen
werden 10,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
mit 6 g Kupfer(II)-acetat und 300 ml Xthylenglykol umgesetzt. Nach der Chromatographie
des Rohproduktes erhält man 1,81 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-hydroxy-äthylester.
Schmelzpunkt 205 °C (Aceton-Hexan). [α]D25 = +54° (Pyridin).
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B e i s p i e l 46 2,0 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden in 35 ml Benzylalkohol gelöst und mit 50 mg Kalium-tert.-Butylat versetzt.
Das Gemisch wird 28 Stunden auf dem Dampfbad unter Argon erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Essigsäure und Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 431 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester.
Schmelzpunkt 216 °C (Aceton-Hexan). [α]D25 = +57° (Pyridin).