DE2204361A1 - Neue pregnansaefre-derivate - Google Patents

Neue pregnansaefre-derivate

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DE2204361A1
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acid
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fluoro
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Erich Dr Gerhards
Helmut Dr Hofmeister
Karl Heinz Dr Kolb
Henry Dr Laurent
Klaus Dr Mengel
Klaus Dr Prezewowsky
Rudolf Dr Wiechert
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Description

  • Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserein Alkalimetallatom stoffatom,/oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH-oder -CC1=CH-, oder, falls X,Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.
  • Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
  • Als mögliche Substituenten für die Gruppe R2 seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl , Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, a-Naphthyl-oder ß-Naphthylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, thylamino-, Diäthylamino -, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
  • Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
  • Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
  • Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, D#odecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, a) daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 2O-Hydroxygruppe a- oder B-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid, Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat oxydiert, gewünschtenfalls die #4-Steroide in an sich bekannter Weise zu den1,4-Steroiden dehydriert, die 2 Deschlorsteroide in an sich bekannter Weise in die 2-Chlorsteroide überführt und die 9α-Deshalogensteroide in an sich bekannter Weise in die 9α-Halogensteroide UberfUhrt, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert oder b) daß man zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I einen Ester der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R3 einen von R2 verschiedenen, vorzugsweise niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit diem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, rUetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolldimethyläther oder Anisol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert . -Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid, Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man zur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.
  • Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante a) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 000 und 1500C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen-der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.
  • Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II ist die Konfiguration der 20-IIydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20a4iydroxysteroide der allgemeinen Formel II, die 20B-Ifydroxysteroide der allgemeinen.Formel II und auch die Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I umwandeln.
  • Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II die 20-Hydroxygruppen mit den genannten Oxydationsmitteln zur 20-Ketogruppe oxydieren kann und daß man bei der Oxydation der llß,20-Dihydroxysteroide der allgemeinen Formel II selektiv nur die 20-Hydroxygruppe oxydiert.
  • Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
  • Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliuncarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid.
  • Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
  • Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien form Säuren mit den entsprechenden Dimethyyamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
  • Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat1 Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) wird in der Weise durchgeführt, daß man die Ester der allgemeinen Formel III mit dem letztlich gewünschten Alkohol in Gegenwart eines vorzugsweise wasserfreien basischen Katalysators umsetzt.
  • Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktionsvariante wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 1800C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Detrahydrofuran1 Dioxan, Glykol#dimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformainid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Nethylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 ol basischen Katalysator verwendet.
  • Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0,0001 bis 0<-5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.
  • Als Ester der Formel III werden vorzugsweise niedere Alkylester, wie zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylester der Pregnansäuren angewendet.
  • Es ist überraschend, daß man die Ester der Formel III in Gegenwart von basischen Katalysatoren unter milden Bedingungen mit Alkoholen umsetzen kann. Die Verfahrensvariante b) hat den Vorzug, daß man ausgehend von einem als Primärprodukt erhaltenen Pregnansäureester ohne vorherige Verseifung die unterschiedlichsten Ester dieser Pregnansäure in einfachster Weise herstellen kann.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen: Die Säuren llß-Hydroxg-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxol6a-methyl-4-pregnen-2l-säure, 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, llß-Hydroxy-3,20-dioxo-6a,16-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-9α-chlorllß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Bluor-9a,11ßdichlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure sowie die Methyl-, Xthyl-, Aminoäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, Propyl-, Propenyl-, 3-Hydro-propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, setzt Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl-, Menthyl-, Oktyl- und Decylester, dieser Säuren.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.
  • Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird am Rattenohr nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt: Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Maß für das gebildete Ödem.
  • Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der keine Ödembildung auftritt. Aus dieser Dosis wird die relative Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich zur Wirksamkeit von 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (=Fluo#cortolon) ermittelt.
  • Tabelle 1 Rattenohrtest
    Nr. Substanz Relative Wirksamkeit
    im Vergleich zum
    Fluo#cortolon
    I 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo- 0,6
    16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-
    methylester
    II 6«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-diozo- 1,3
    16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-
    butylester
    III 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20- 0,8
    dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-
    21-säure-methylester
    IV 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20- 1,2
    dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-
    säure-isobutylester
    V 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-11ß-hydroxy- 1,0
    3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-
    21-säure-butylester
    VI 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo- 2
    16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-
    butylester A A -14-
    Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit im Vasokonstriktionstest an Menschen bestimmt.
  • Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einen Tesafilril zerlegt und sonlit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4 cm2 große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetrage, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder der Referenz substanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 1,2,3 und 4 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt. Bei diesem Test wird als Vergleichssubstanz das 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (=Fluo#cortolon) benutzt. Diese Substanz gehört bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich si.
  • g a b e 1 1 e II Vasokonstriktionstest
    Nr. Substanz Kortikoidkon- Beobachtung nach
    zentration Stunden
    1 2 3 4
    Vgl. Fluo#cortolon 0,1 % 5 35 65 100
    0,01 % O 20 35 50
    I 6a-Fluor-llß-hydroxy- 0,1 % 5 30 60 80
    3,20-dioxo-16a-me- 0,01 % 0 20 30 40
    thyl-1,4-pregnadien-
    21-säure-methylester
    II 6α-Fluor-11ß-hydroxy- 0,1 % 10 40 85 100
    3,20-dioxo-16α-me- 0,01 % 10 40 75 80
    thyl-1 , 4-pre gnadien-
    21-säure-butylester
    Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.
  • Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer O,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert, Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
  • Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat -Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
  • Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.
  • Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6a-Fluor-llß hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester, 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, 6a-Fluor-2-chlorllß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester, 6a-Fluor-llB-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester, 6a , Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und -äthylester oder 6a-Fluor-9achlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester oder -isobutylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine Obige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanzen sind also systemisch nicht antiinflammatorisch -.wirksam.
  • Zur Bestimmung des thyinolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 2996 Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl - subcutan injiziert bekonmen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
  • Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-Fluorllß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.
  • Fühlt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg Ga-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-methylester, -butylester und -cyclohexylester, 6a-Bluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester, 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl- 1,4-pregnadien-21-säure-methylester und -äthylester oder 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und -isobutylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine Obige thymolytische Wirkung.
  • Daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine systemischen Nebenwirkungen besitzen, läßt sich ebenso mit Hilfe des Eosinophilentests, Glycogentests oder Natrium-Kalium-Retentionstests nachweisen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Grunden völlig ùnwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
  • Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
  • Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
  • Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
  • Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstlung kosmetischer Präparate.
  • Die A4-Steroide, 9-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten Arbeitsmethoden (beispielsweise durch Behandeln der t4-Steroide mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Selendioxid oder durch Fermentation dieser Verbindungen mit #¹-degydrierenden Mikroorganismen wie zum Beispiel Bacillus lentus oder Arthrobacter simplex) kann man die #4-Steroide zu den entsprechenden #1,4-Steroiden dehydrieren, die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden (dies kann beispielsweise nach den Verfahren geschehen, die im Belgischen Patent Nr. 749.422 beschrieben sind) und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die 9-Halogensteroide herstellen (dies kann beispielsweise nach den Verfahren geschehen, die im Belgischen Patent Nr. 749.422 beschrieben sind).
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema wobei -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen und R12 einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen. Diese Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R'20E, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20aF- und 20ßy-Hydroxysteroide besteht.
  • Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
  • Die Ester der allgmeinen Formel II' können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 1 a) Eine Lösung von 11,3 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absolutem Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert.
  • Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g 6a-Fluor-llß,20a~-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191-192°C.
  • 725 = 00 (Chloroform). UV:243 = 15700 (Methanol).
  • Mit 8-10% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimalige Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6a-Fluor-llß,20ßB-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-metha ester vom Schmelzpunkt 128-130°C. [α]D25 = +220 (Chloroform).
  • UV:#242 = 15200. (Methanol).
  • b) 2,1 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy- 3-oXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid ("gefälltaktiv zur Synthese" der Firma Merck AG) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
  • Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt l82l84OC.
  • [α]D25 = + 144°C (Chloroform). UV:#242 = 17000 (Methanol).
  • c) Die Lösung von 250 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 3 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6α-Fluor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [α]D25= +147° (Chloroform). UV:#241 = 16900 (Methanol).
  • d) 4j3 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter Zugabe von 50g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1>3 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16alpha;-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 189-191°C. [α]D25 = +145° (Chloroform). UV:#241 = 17000 (Methanol).
  • B e i s p i e l 2 Eine Lösung von 5,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4 pregnadien-3,20-dion in 250 ml absoluten Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 750 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raulntern)eratur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan-(1V)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschütelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,47 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 190-191°C. [α]D25= +145°C (Chloroform). UV:#242 = 16600 (Methanol).
  • Beispiel 3 Die Lösung von 950 mU 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase bringt man mit ln-HCl auf pH 3-4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid.
  • Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 200C eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei 300 zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 238 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 228-230°C (unter Zersetzung). [a]25 +1950 (Pyridin). UV:#242 = 16400 (Methanol).
  • B e i s p i e l 4 a) 6,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 189 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt. Das Rohprodukt wird nn 350 g Kieselgel chromatographiert. Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6α-Fluor-11ß, 20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 144-145°C. [α]D25 = +3,4° (Chloroform).
  • UV: E241 = 15700 (Methanol). Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Mit 13-15% erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,71 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177°C.
  • [alpha;]D25 = +12° (Chloroform). UV:#242 = 15800.
  • b) 3,0 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregandien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden unter den im Beispiel lb angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,02 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-188°C. 2 = + 1410 (Chloroform).
  • UV:#242 = 17100 (Methanol).
  • Beispiel 5 a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy- 16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 200 ml Isobutanol und 4,1 g Kupfer(II)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,00 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 189°C. [α]D25= + 48° (Dioxan).
  • UV:238 = 15000 (Methanol).
  • Mit 8-10% Methylenchlorid-Aceton erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g 6a-Fluor-9a-chlor-llß,20RF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 215-216°C. [α]D25 = + 39° (Dioxan). UV:#238 = 14800 (Methanol).
  • b) 4,25 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-9a-chlor-llß720aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester und 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregadien-21-säure-isobutylester werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 6-stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-llexan erhält man 2,14 g 6a-Fluor-9a-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 206-208°C.
  • [α]D25 = + 149° (Dioxan). UV:#237 = 16800 (Methanol).
  • B e i s p i e l 6 a) 16,0 g 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert.
  • Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g 6a,9a-Difluorllß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 174°C.
  • D5 = + 210 (Dioxan). UV: #238 = 16400 (Methanol).
  • Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan, 5,3 g 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 236°C. [α]D25 = +17° (Dioxan).
  • UV:#236 = 16900 (Methanol).
  • b) 12,1 g eines Gemisches aus 6α,9α-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6alpha;,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3 stündigern Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 207-208°C. [α]D25 = + 128° (Dioxan). UV:#236 = 17100 (Methanol).
  • B e i s p i e l 7 a) 16,0 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 8-9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 230-2320C.
  • [α]D25= -1,4 (Chloroform). UV:#250 = 14800 (Methanol). Mit 10-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10.5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester als zähes, farbloses 1.
  • Mit 13-14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,12 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3 oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 211-212°C.
  • [α]D25 = -13° (Chloroform). UV:#250 = 14800 (Methanol).
  • b) 10,5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyl-ester werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert. Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g 6α-Fluor-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 208°C. [α]D25 = +108° (Dioxan). UV:#250 = 15300 (Methanol).
  • B e i s p i e l 8 a) 5,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel ohrornatographiert. Mit 7-9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 309 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 183-184°C.
  • [α]D25 = +8,5° (Chloroform). UV:#242 = 15400 (Methanol). Mit 10-12% Aceton-Mc thylcnchlorid erhalt man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 459 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vonm Schmelzpunkt 182-183°C. [α]D25 = + 19° (Chloroform). UV: #243 = 15500 (Methanol).
  • b) Ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester und 6α-Fluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säureisopropylester wird unter den im Beispiel lb angegebenen Bedingungen oxydiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 1,78 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 219 - 220°C. [α]D25 =+140° (Chloroform).
  • Beispiel 9 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-Fluor-llB,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadierl-3,20-dion ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester und 6α-Fluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4--pregnadien-21-säure-isoamylester.
  • b) 9,9 g des so erhaltenen Gemisches werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen in 4,0 g 6a-Fluor-llßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säureisoamylester vom Schmelzpunkt 189-190°C überführt.
  • [α]D25 = + 1340 (Chloroform).
  • B e i s p i e l 10 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält g man aus/6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 9,8 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-llß,20adihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester.
  • b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester überführt.
  • Ausbeute 3,16 g (aus Hexan-Aceton). Schmelzpunkt 175-176°C.
  • [α]D25 = +127° (Chloroform).
  • B e i s p i e 1 11 a) Unter den im Beispiel ia beschriebenen Reaktionsbedingungen jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhält man aus 8,6 g 6a,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 6,1 g eines Gemisches aus 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-16α-methyl dihydroxy-3-oxo-/1,4-pregnadien-21-säure-äthylester und 16α-methyl 6α,9α-Difluor-11ß,2ßF-dihydroxy-3-oxo-/1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
  • b) 4,3 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel 1b beschrieben, in 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-/1,4-pregnadien-21-säure-äthylester überfürt.
  • Das Rohprodukt wird zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert und ergibt 1,02 g Reinprodukt vom Schmelzpunkt 205-2060C.
  • [α]D25 = +1260 (Dioxan)* B e -i s p i e 1 12 a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α,9α-16α-methyl-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-/1,4-pregnadien-21-säurebutylester und 6a ,qa-Difluor-llß, 20Bp-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  • b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
  • 3 e i 6 p i e 1 13 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 16,0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 15,4 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und-6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
  • b) 12,9 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel lb beschrieben, in 5,40 g 6a-Fluor-9a-chlorllß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 226-228°C überführt.
  • [α]D25 = + 154° (Dioxan).
  • B e i s p i e l 14 a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 8,0 g 6a-Fluor-9-chlor-llß,2ldihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α-Fluor-9-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-9-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl 1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  • b) 5,3 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 1,11 g 6a-Fluor-9a-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schnmelzpunkt 181-182°C überführt.
  • [α]D25 = 148° (Chloroform).
  • B e i 5 p i e 1 15 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel, erhält man aus 11ß,21-Dihydroxy-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus llß,20aF-Dihydroxy-3-oxo-6α,16α,dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester und 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt.
  • B e i 5 p i e 1 16 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 19,8 g 6a-Fluor-9a,11ßdichlor-21-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 12,3 g t6 -meth2 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 217-219°C.
  • b) Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in 6,4 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 218-220°C überführt.
  • [α]D25 = +165° (Dioxan) B e i 5 p i e 1 17 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 18,1 g 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 12,1 g 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-l ,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 246-247°C.
  • b) Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in 4,5 g 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 238-239°C überführt.
  • [α]D25 = +136° (Chloroform).
  • B e i s p i e 1 18 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 96 6 α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16alpha;-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chl6rbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 96 Hostaphat KW 340 (R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00% Neutralöl (Migloyol 812(R)) 3,20 % Stearylalkohol 1,50 96 Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,39% entsalztes Wasser B e 1 5 p i e 1 19 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester 5,00 g Weißes Wachs DAB 6 5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 20,00 g Vaseline, weiß DAB 6 25,00 g Amphocerin K "Dehydag" 14,97 g Paraffinöl, flüssig DAB 6 30,00 g Wasser, entsalzt 0,02 g Crematest Parfümöl Nr. 6580 "Dragee" B e i sp i e 1 20 Zusammensetzung von Augentropfen (ölig): 100 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-iso -butylester werden in 100 ml Rhizinusöl gelöst, Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.
  • B e 1 5 p 1 e 1 21 Zusammensetzung von Ohrentropfen: 100 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 1,2-Propylenglykol/Äthylalkohol (9:1) gelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösung werden dann 200 mg Chloramphenicol zugefügt.
  • B e i s P i e 1 22 50 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure ist man in 3 ml Methylenchlorid und versetzt mit 3 ml ätherischer Diazomethanlösung.
  • Nach 10 Minuten setzt man tropfenweise Essigsäure hinzu, bis die Gelbfärbung verschwindet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 38 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 189-1900C.
  • B ei s p i e 1 23 500 mg 6α-Fluor-11ß-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, mit 7 ml Butanol und 1,5 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 18 stündigem Ruhren bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Mit 9-11% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 256 mg 6«-Pluor-llß-hydroxy-5,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 185-187°C.
  • B e i s p i e 1 24 5,0 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 300 ml absoluten Äthanol gelöst und mit 250 in Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit l-prozentiger Essigsäure gefällt und der Niederschlag abgesaugt. Das kristalline Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird nit Natriumsulfat getrocknet und i Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 2,20 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 183°C.
  • [α]D25 = + 1430 (Chloroform).
  • B e i 5 p 1 e 1 25 Man löst 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 180 ml wasserfreiem Isopropylalkohol und fügt 150 mg Kalium-tert.-butylat hinzu. Die Lösung wird 19 Stunden unter Argon zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 1 Eiswasser, das 2 ml Eisessig enthält, gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung mit Natriumsulfat, chromatographiert das Rohprodukt nach Abdampfen des Lösungsmittels an 500 g Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 1,72 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 2230C.
  • [α]D25 = + 1400 (Chloroform).
  • B e i 5 n i e 1 26 1,0 g 6a,11ß-Difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 50 ml n-Butanol gelöst und unter Argon mit 60 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 300C, verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit 50 ml l-prozentiger Essigsäure. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit Hexan-Aceton chromatographiert und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 615 mg 6a,11ß-Difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 1520C, [α]D = + 155°C (Chloroform).
  • B e 1 5 p 1 e 1 27 5,0 0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16alpha;-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 24 beschrieben, mit n-Propanöl umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2.07 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-saure-propylester vom Schmelzpunkt l800C.
  • [α]D25 = 140° (Chloroform).
  • B e i 5 p i e 1 28 Zu einer Lösung von 4,6 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 300 ml sek.-Butanol werden 400 mg Kalium-tert.-butylat gegeben.
  • Man erhitzt 18 Stunden unter Argon auf 800C, verdünnt mit 300 ml Methylenchlorid und wäscht die Lösung nacheinander mit l-prozentiger Essigsäure und mit Wasser. Nach dem Drocknex mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • Man erhält 1,35 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-seki-butylester vom Schmelzpunkt 211°C. [α]D25 = + 1380 (Chloroform).
  • B e i 5 p i e 1 29 5,0 g 6α-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Argon auf 100°C erhitzt. Man verdünnt mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid, wäscht mit l-prozentiger Essigsäure und Wasser, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird mit lIexan-Aceton an 500 g Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-llexan umkristallisiert. Man erhält 1,92 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schmelzpunkt l920C.
  • 25 0 = + 135 (Chloroform).
  • B e i 5 p i e 1 30 9,9 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-diozo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 200 mg Aluminiumisopropylat versetzt.
  • Das Gemisch wird unter Argon 8 Stunden auf 1000C erhitzt, mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt, mit l-prozentiger Essigsäure und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 4,0 g 6α-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schinelzpunkt 191°C.
  • [α]D25 = + 134° (Chloroform).
  • B e i S p 1 e 1 31 Zu einer Lösung von 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 100 ml absolutem Methanol werden 100 mg Kalium-tert. -butylat gegeben und das Gemisch unter Argon 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man fällt mit der zehnfachen Menge Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, nimmt ihn in Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung mit l-prozentiger Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser.
  • Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 570 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 1900C.
  • [α]D25 = + 145° (Chloroform).
  • B e i s p i e 1 32 4,8 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hutylester werden in 150 ml Isobutanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man erhitzt unter Argon 18 Stunden auf 900 und arbeitet auf, wie im Beispiel 29 beschrieben. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 160 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 20000.
  • [α]D25 = + 130° (Chloroform).
  • B e i 5 p 1 e 1 33 1,8 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 110 ml n-Butanol gelöst und mit 200 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Argon auf 100°C und arbeitet wie im Beispiel 29 beschrieben auf. Das Rohprodukt chromatographiert man an 250 g Kieselgel mit Aceton-Hexan.
  • Man erhält 1,54 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, bei 1470 schmilzt.
  • [α]D25 = + 165° (Chloroform).
  • B e i 5 n 1 e 1 34 Zu einer Lösung von 100 mg Natrium in 100 ml n-Dekanol gibt man 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester. Das Reaktionsgemisch wird 28 Stunden bei 1000C erhitzt, mit 300 ml Methylenchlorid versetzt, mit 1% Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man zuerst das Methylenchlorid im Vakuum, dann das Dekanol im Hochvakuum ab. Das Rohprodukt chromatographiert man an 500 ml Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 3,9 g 6a-Bluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuredecylester, der nach'der Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 93,50C schmilzt.
  • [α]D25 = + 117° (Chloroform).
  • B e i p i e 1 35 700 mg 6-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in der Hitze in 60 ml n-Butanol gelöst und nach dem Abkühlen mit 20 mg Kalium-tert.-butylat.versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und weiter, wie im Beispiel 29 beschrieben, aufgearbeitet. Bei der Chromatographie an 250 g Kieselgel erhält man mit Aceton-Hexan 610 mg 6-Fluor-9a-chlor-l1ßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 465 mg, die bei 180,80C unter Zersetzung schmelzen.
  • [α]D25 = 150° (Chloroform).
  • B e 1 s p 1 e 1 36 1,8 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 30 ml 2-Propenl-ol, 10 mg Hydrochinon und 100 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 18 Stunden unter Argon auf 1000C erwärmt.
  • Man arbeitet auf, wie im Beispiel 31 angegeben und chromatographiert an 250 g Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 1,2 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propenylester.
  • Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bleiben 340 mg, die bei 1590C schmelzen.
  • [α]D25 = + 1420 (Chloroform).
  • B e i s p i e l 37 1,2 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, 50 ml Äthylen-glykolmonomethyläther und 100 mg Xalium-tert.-butylat werden 5 Stunden auf 1000C erhitzt. Man arbeitet auf wie im Beispiel 31 angegeben. Chromatographie an 250 g Kieselgel mit Aceton-Hexan liefert 730 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy 3,20-dioXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methoxyäthylester; nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-HeXan erhält man 169 mg, die bei 1340C schmelzen.
  • [α]D25 = + 135° (Chloroform).
  • B e i 5 p i e 1 38 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 30 ml Octanol und 250 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 48 Stunden lang auf 1000C erhitzt.
  • Das Reaktionsprodukt wird aufbereitet, wie in Beispiel 29 beschrieben und man erhält 3,9 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-octylester als zähes Öl.
  • [α]D25 = + 124° (Chloroform).
  • B e i s p i e 1 39 1,0 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4- ~ pregnadien-21-säure-butylester werden mit 20 ml 2-Propin-l-ol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat zersetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 25 beschrieben und erhält 280 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propinylester vom Schmelzpunkt 179-182 0C.
  • [α]D25 = + 152° (Chloroform).
  • B e i s p i e l 40 4,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 70 ml Benzylalkohol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und unter Argon 28 Stunden lang auf 100°C erhitzt.
  • Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 29 beschrieben, und erhält 810 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-benzzlester vom Schmelzpunkt 213°C.
  • [α]D25 = + 127° (Chloroform).
  • B e i s p i e 1 41 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl 1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 15 ml (-)-2-Methyl-1-butanol und 25 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 25 Stunden lang auf 100°C erhitzt.
  • Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 29 beschrieben, und erhält 240 mg 6a-Fluor-Ilß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methyl-butylester vom Schmelzpunkt 177°C.
  • [α]D25 = + 132° (Chloroform).
  • B e 1 s p i e 1 42 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 25 ml wasserfreiem 1,3-Propandiol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 3 Stunden lang auf 100 0G erhitzt.
  • Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 25 beschrieben, und erhält 510 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3|-hydroxypropylester als zähes Öl.
  • [α]D25 = + 1200 (Chloroform).
  • B e i s p i e 1 43 1,0 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 10 g Menthol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 18 Stunden lang auf 120°C erhitzt.
  • Anschließend engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Hexan-Aceton gereinigt und man erhält 730 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester als amorphes Pulver.
  • Wa725 = + 860 (Chloroform).
  • Beispiel 44 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-saure werd.en in 200 ml absolutem Äther gelöst, und die Lösung mit 14 ml Äthanol und 3,0 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
  • Man rührt die Reaktion 18 Stunden lang bei RaumtemDeratur, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Hexan-Aceton. Man erhält 620 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-saure-äthylester vom Schmelzpunkt i820-1830C.
  • B e i 5 p 1 e 1 45 a) 16,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-1,4-pregnadien 3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Hexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,20α-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester und 6α-Fluorollß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester.
  • b) 2,5 g des so erhaltenen Gemisches werden wie in Beispiel lb beschrieben oxydiert und aufbereitet und man erhält 1,8 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester als Öl.
  • [α]D25 = = + 1350 (Chloroform).
  • B e i s p 1 e 1 46 a) 10,5 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien -3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-llß,21aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester und 6a-Fluor-llß,21ßB-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
  • b) 5,1 g dieses Gemisches werden, wie in Beispiel lb beschrieben, oxydiert und man erhält 1,35 g 6a-Fluorllß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 2580-2600C.
  • [α]D25 = + 130° (Dioxan).
  • B e i 5 p i e 1 47 a) 12,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Decanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,21αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester und 6α-Fluor-11ß,21αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester.
  • b) 4,8 g des so erhaltenen Gemisches werden unter den in Beispiel lb beschriebenen Bedingungen oxydiert und aufbereitet.
  • Man erhält 1,82 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester vom Schmelzpunkt 89-900C.
  • [α]D25 = 117° (Chloroform).
  • Beispiel 48 a) Eine Lösung von 5,o g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 250 ml Butanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 750 ml Butanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein und erhält ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,21αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-preg11en-21-säure- butylester und 6α-Fluor-11ß, 20ßF-dehydroxy-3-oxo-164 -methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
  • b) Das so erhaltene Gemisch wird ohne weitere Reinigung mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt.
  • Dann filtriert man das Mangan (IV)-oxid ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 2,63 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16K -methyl-4-p.egnen-21-saure-butyl.ester als Rohprodukt.
  • c) 2,00 g des so erhaltenen Rohproduktes werden mit 3,00 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon und 60 ml absolutem Benzol versetzt und das Gemisch 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch erkalten, filtriert und engt es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rickstand wird mittels eines Hexan-Aceton -Gradienten über eine Kieselgelsäule chroniatographiert und ergibt v84 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien -21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 145,5° C.
  • Beispiel 49: 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α -methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran umd 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 g N-Chlorsuccinimid und 2 ml Chlorwasserstoff gesättigtem Dioxan versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man die Reaktion mischung in Wasser, extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Chloroform und engt die Chloroformphase im Vakuum zur Trockne ein.
  • Der rückstand wird in 10 ml Pyridin gelöst, die Lösung 2 Stunden auf 60 0C erhitzt und dann in in wässrige Salzsäure eingegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird mittels Hexan-Aceton Gradient über 100 g Kieselgel chromatographiert und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 385 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 208°C.
  • Beispiel 50: o) 3,0 g 60L -Pluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16Xb-methyl-1,4-pregna-Dimethyl dien-21-säurebutylester werden mit 5,0 ml formamid, 1 ml Pyrichlorid din und 1,5 ml Methansulfonsäure versetzt und eine Stunde lang unter Argon auf 80 °C erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in angesäuertes Eiswasser, filtriert das abgeschiedene Produkt ab, ächt es mit Wasser trocknet es im Vakuum bei GOOC und erhält 2,15 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl- 1,4,9(11)-pregnation-21-säurebutylester als Rohrprudukt b) Ein Gemisch aus 1,0 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säure-butylester, 40 ml Dioxan, 10 ml Wasser , 4,0 g N-Chlorsuccinimid, und 4 ml ziege Perchlorsäure wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann gießt man das Reaktionsgemisch in wässrige Natriumsulsulfitlösung, filtriert das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es bei 60°C im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und man erhält 360 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 180,5 0C.
  • Beispiel 51: a) 2.0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester versetzt man mit 50 ml Butanol und 2,5 g Kaliumacetat und erhitzt die Mischung 2 Stunden lag unter Rückfluß.
  • Dann versetzt man das Gemisch nach Abkühlen mit 100 ml Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 1,62 g 6 i-Fluor-9g -chlor-9,11ß-epoxy-3,20-dio.xo-162 methyl-1 ,4-pregnadien-21-säurebutylester als Rohprodukt.
  • b) Das erhaltene Rohprodukt wird in eine auf -50°C gekühlte Mischung aus 5,0 ml Di methylformamid und 5,0 ml wasserfreier Flußsäure eingetragen und 4 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt.
  • Dann gießt man die Mischung in 500 ml 10%ige wässrige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase. im Vakuum ein, und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule.
  • Man erhält 380 mg 6α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  • Beispiel 52: 0,5 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säure-butylester gibt man in eine auf -50°C gekühlte Mischung aus 1,0 ml wasserfreier Flußsäure, 15 5 ml Tetrahydrafuran um 2 ml Methylenchlorid, versetzt die Mischung mit 2,0 g N-Chlorsuccinimid und läßt sie 16 Stunden lang bei 00e stehen.
  • Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 51 b beschrieben und erhält 116 mg 6α ,11ß-Difluor-9t-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 151°C.

Claims (40)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e :
    f' ; Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CC1=CH-oder, falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig-Wasserstoff bedeuten auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.
  2. 2.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dion-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
  3. 3.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  4. 4.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester.
  5. 5.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure.
  6. 6.) 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
  7. 7.) 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
  8. 8.) 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobuthylester.
  9. 9.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopenthylester.
  10. 10.) 6α-Fluor-@-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dion-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
  11. 11.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-preCtwadien-21-säure-tert.-butylester.
  12. 12.) 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
  13. 13.) 6a,11ß-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-preSnadien-21-säure-methylester.
  14. 14.)11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
  15. 15.) 6«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
  16. 16.)6α-11ßß-Difluor-9α-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  17. 17.) 6atyluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-propylester.
  18. 18.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester.
  19. 19.)6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-pentylester.
  20. 20.) 6a-Fluor-llB-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregr.sdien-21-säure-isobutylester.
  21. 21.) 6a-Fluor-9a,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  22. 22.) 6-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester.
  23. 23.) 6a-Fluor-9-chlor-llß-hydroxy-3s20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  24. 24.)-6«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2 -propenylester.
  25. 25.) 6x-Fluor-llB-hydroxy-3,20-dioxo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methoxyäthylester.
  26. 26.) Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Hal.cgenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom ein Alkalimetallatom, oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom,'oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CC1=CH- oder, falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine CH2-CH2-Gruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe a- oder ß-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV) oxid, Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat oxydiert, gewünschtenfalls die #4-Steroide in an sich bekannter Weise zu den #1,4-Steroiden dehydriert, die 2 Deschlorsteroide in an sich Eekannter Weise in die 2-Chlorsteroide überführt und die 9α-Deshalogen steroide in an sich bekannter Weise in die 9α-Halogensteroide überführt, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert, oder b)daß man zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I einen Ester der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und 23 einen von R2 verschiedenen, vorzugsweise niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt.
  27. 27.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH-oder CC1=CE-, oder, falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.
  28. 28.) Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 27, enthaltend eine der in den Ansprüchen 2 bis 25 und 29 bis 40 genannten Verbindungen.
  29. 29.) Pharmazeutische Präparate gemäß den Ansprüchen 27 und .28 zur topischen Behandlung von Entzündungen.
  30. 30.) Methode zur topischen Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten pharmazeutische Präparate gemäß den Ansprüchen 27 bis 29 verabfolgt.
  31. 16α-methyl 31.) 6α.9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-/1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
  32. \16a-methyl 32.) 6«.9-Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo\l1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  33. 33.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-octylester.
  34. 34.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propinylester.
  35. 35.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester.
  36. 36.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methyl-butylester.
  37. 37.) 6a-Fluor-llß-hydroxy 3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3lhydroxypropylester.
  38. 38.) 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure- menthylester.
  39. 39.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester.
  40. 40.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
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