DE2431292A1 - Neue carbazol-derivate - Google Patents

Neue carbazol-derivate

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DE2431292A1
DE2431292A1 DE2431292A DE2431292A DE2431292A1 DE 2431292 A1 DE2431292 A1 DE 2431292A1 DE 2431292 A DE2431292 A DE 2431292A DE 2431292 A DE2431292 A DE 2431292A DE 2431292 A1 DE2431292 A1 DE 2431292A1
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Helmut Dr Biere
Henning Dr Koch
Clemens Dr Rufer
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Description

  • lVeue Carbazol-Derivate Die Erfindung betrifft neue Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oximinocarbonyl 1-gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis P.4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, R und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen 5 6 oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und R7 einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder, falls mindestens einer derReste R2 bis R6 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, auch ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.
  • Die neuen Carbazol-Derivate sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Wie nachfolgend näher erläutert wird, unterscheiden sich die neuen Carbazol-Derivate bezuglich inner Wirksamkeit vorteilhaft von den vorbekannten strukturanalogen N-Phenylaiithranilsäure-Derivaten, welche bei topischer Anwendung nur eine sehr geringe antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
  • Wie die nachfolgend aufgeführten pharmakologischen Testergebnisse zeigen, können die neuen Carbazol-Derivate unterschiedliche Substituenten R1 bis 5 besitzen, ohne bei topischer Anwendung ihre antiinflammatorische Wirksamkeit zu verlieren.
  • Als Substituenten R1 kommen neben Hydroxymethylgruppen, Tetraz olylgruppen, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen und Aminocarbonylgruppen insbesondere auch Carboxylgruppen, deren Salze mit physiologischen Basen, deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen und deren Amide mit physiologisch unbedenklichen Amine in Betracht. Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe R1 seien beispielsweise die Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calziunsalz genannt.
  • Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Oarboylgruppe verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Sohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkenole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren Aminoalknnole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Sohle nstoffatomen im Alkylrest.
  • Alkohole, die sich zur Veresterung der in 1- Position befindlichen Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise siehe, die einen Methyl-, Carbo2ymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-.
  • Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert. -Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, exyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl- Nonyl-, Decyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Podecylrest besitzt Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die in 1- Position ständige Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf-oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Athylamin, das Isopropylamin, das Äthanolamin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Nethylpiperazin.
  • Ferner kann der Substituent R1 auch eine Alkanoyloxymethylgruppe sein, dessen Alkanoylgruppe vorzugsweise 1 - 8 Eohlenstoffatome besitzt. Als geeignete Alkanoylreste seien beispielsweise genannt: der Fermylrest, der Acetylrest, der Propionylrest, der Butyrylrest und der Hexanoylrest.
  • Als niedere Alkylgruppen R2 bis R6 können vorzugsweise Altylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methylgruppe, die Xthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe oder die tert.-Butylgruppe verwendet werden.
  • Unter einem Halogenatom R2 bis R6 soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.
  • Unter einem gemeinsam von den Substituenten R5 und R6 gebildeten Rest eines fünf - oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes soll der Rest eines Cyclopentens,Cyclohexens oder Benzols verstanden werden.
  • Geeignete 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende R7Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die gewünschtenfalls durch drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppen oder durch Rienylgruppen substituiert sein können. Als Kohlenwasserstoffreste R7 seien beispielsweise genannt: der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Hexylrest, der 3-Cyclopropylpropylrest, der Cyclopentylmethylrest oder der Benzylrest.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Oarbazol-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetra-hydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel II oder III worin R1 bis R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in an sich bekannter Weise dehydriert, gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift, und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester, Amide, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt.
  • Die Dehydrierung der Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II und III erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
  • So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der Formeln II oder III mit Edelmetallkatalysatoren der Platingruppe zu dehydrieren. Als Edelmetallkatalysatoren eignen sich beispielsweise Platinoxydkatalysatoren oder insbesondere auch Palladium-Kohle-Katalysatoren.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Cumol, Anisol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol- oder Chlorto]uol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt etwa 100 - 200°C, vorzugsweise 130 - 180°C. Enthalten die Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II oder III Halogenatome, so können diese abgespalten werden, wann man zur Reaktion ein halogenfreies Lösungsmittel verwendet; führt man die Reaktion in einem Halogenkaltigen Lösungsmittel (die das gleiche Halogenatom enthalten wie die zu dehydrierende Verbindung) durch, dann kann man die Abspaltung der Halogenatome vermeiden.
  • Als weitere Oxydationsmittel für das Verfahren sind Chinone, wie p-Benzochinon, Chloranil, Tetrachlor-o-benzochinon, Dichlordicyan-benzochinon usw. oder anorganische Oxydationsmittel wie Bleidioxyd, Mangandioxyd, Schwefel usw. geeignet. Als Tösungsmittel kommen-hochsiedende Lösungsmittel wie Xylol, Cumol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw. infrage Die Reaktionstemperatur beträgt 100 - 200°C, vorzugsweise 130 - 160°C.
  • Die sich gewünschtenfalls anschließende Alkylierung einer in 9 Stellung vorhandenen sekundären Aminogruppen erfolgt ebenfalls nach den bekannten Methoden, die man üblicherweise zur N-Alkylierung von Indol-Derivaten verwendet.
  • So kann r11 beispielsweise aa Stickstoffatom es Carbazol-Ringes durch Umsetzung mit Metallhydriden oder Ketallamiden - wie Natriumhydrid oder Natriumamid - metallieren und auf die so erhaltenen reaktiven Verbindungen die Halogenide (Chloride, Bronlde oder Jodide) des letztlich gewünschten Kohlenwasserstoffrestes einwirken lassen. Für diese Reaktion, die bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0°C bis 120°C durchgeführt wird, werden vorzugsweise polar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid N-Nethylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
  • Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Veresterung der freien Hydroxymethylgruppe erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden. Als mögliche Veresterungsnethode sei beispielsweise die Verestorung der Hydroxyverbindungen mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart aromatischer N-Heterocyclen wie Pyridin, Collidin oder Lutidin oder in Gegenwart wässriger Lösungen von basischen Alkalimetallverbindungen wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd genannt.
  • Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
  • Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basis chen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, , Kaliuncarbonat, Natiumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbatsmethoden.
  • So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Nethyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupter(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetze Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niedere kancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
  • Es ist aber auch möglich, die Garbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Cegenwart basis cher Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lulidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
  • Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.
  • Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise Alkali-, vrdalkali- oder Aluiiniunalkoholate.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Hydroxamsaurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylomin in Gegemrart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzen, und man erhalt die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen.
  • Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unterden bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, nit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Ami e oder Hydroxamsäuren zu überführen.
  • Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Umwandlung reaktionsfähiger Carbonsäure-Derviate in Nitrile erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeftsmethoden, so zum Beispiel in der Weise, daß man auf die entsprechenden Aminocarbonylvertindungen unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder PHosphoroxychlorid einwirken läßt.
  • Um aus reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren die entsprechenden Hydroxymethylverbindungen herzustellen, bedient man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Carbonsäureester in einem aprotischen halogenfreien Lösungsmittel, etwa in Äthern ( wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther)mit komplexen Netallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Diis obutylaluminiumhydrid oder Diäthylaluminiumhydrid zu den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen reduzieren.
  • Zur Darstellung der Tetrazolylvcrbindun£;en kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann nan beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitt-eln wie Dimethylformamid, F-Methylacetamid, N-Hethylpyrro lidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
  • Es wurde bereits erwähnt, daß die neuen Carbazol-Derivate pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.
  • Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate bei lokaler Applikation kann nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden: Die zu testende Substanz wird in einem Reiznittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von mannlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt.
  • Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich.
  • Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und deren nigen des linken Ohres ist ein Maß für das gebildete öden.
  • Kontrolltiere weiden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.
  • Die antiinflammatorische Wirksamkeit wird bestimmt, indem man die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der behandelten Gruppe durch die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der Kontrollgruppe teilt.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der Carbazol-Derivate im Vergleich zu den bekannten antiinflammatorisch wirksamen Substanzen I und II T a b e l l e
    Konzentra- antiinfl.
    tion Wirksamkeit
    Nr Substanz mg/ml in %
    I N-(3-Trifluormethyl-phenyl)- 3,75 0 %
    anthranilsäure 7,5 0 %
    15,0 20 %
    II Hydrocortisonacetat 7,5 19 56
    15,0 41 %
    III 9-Methyl-carbazol-1-
    carbonsaure 7,5 33 56
    IV 6-Fluor-carbazol-1- 7,5 24 %
    carbonsäure 15,0 41 %
    V 7-Trifluormethyl-carbazol-1- 7,5 40 %
    carbonsäure 15,0 56 %
    VI 7.8-Dichlor-carbazol-1- 7,5 37 %
    carbonsäure-(2'-dimethyl- 15,0 40 %
    aminoäthyl)-ester
    VII 7-Chlor-8-methyl-carbazol- 3,75 42 56
    l-carbonsäure 7,5 59 ß
    15,0 85 %
    VIII 5-Chlor-8-methyl-carbazol- 7,5 26 %
    1-carbonsäure 15,0 52 %
    Konzentra- antiinfl.
    tion Wirksamkeit
    Nr Substanz mg/ml in %
    IX 8-Chlor-7-methyl-carbazol- 3,75 38 %
    1-carbonsäure 7,5 62 %
    15,0 83 %
    X 7-Chlor-3.8-dimethyl-car- 7,5 2 %
    bazol-1-carbonsäure 15,0 56 %
    XI 7-Chlor-8.9-dimethyl-car- 7,5 46 %
    bazol-1-carbonsäure 15,0 69 %
    XII 7-Chlor-8-methyl-car- 7,5 31 %
    bazol-1-carbonsäureamid 15,0 54 %
    XIII 7-Chlor-8-methyl-carbazol- 3,75 28 %
    1-carbo-hydroxamsäure 7,5 50 %
    15,0 70 %
    XIV 7-Chlor-1-hydroxymethyl- 7,5 36 %
    8-methyl-carbazol 15,0 41 %
    XV 7.8-Dimethyl-carbazol-1- 7,5 36 %
    carbonsäure-morpholid
    XVI Benzo[a]-carbazol-1- 3,75 22 %
    carbonsäure 7,5 46 %
    XVIII Carbazol-1-carbonsäure 7,5 40 %
    15,0 50 %
    Der Tabelle kann man entnehmen, daß die neuen Carbazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten N-Phenylanthranilsäure-Derivaten durch eine überlegene antiinflamatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Garbazol-Derivate ist bei lokale Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide.
  • ffberraschenderwe ise zeigen nicht nur die neuen Carbazol-Derivate sondern auch bereits bekannte Carbazol-Derivate, die sich von denjenigen der Formel I dadurch unterscheiden, daß bei ihnen die Substituenten R2 bis R7 jeweils Wasserstoffatome sind, eine ausgeprägte topische antiinflammatorische Wirksamkeit, wie man der Tabelle entnehmen kann. Somit sind auch diese Verbindungen zur Herstellung topisch antiinflammatorisch wirksamer Arzneimittel geeignet.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
  • Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkting auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
  • Bei den topisch wirksamen Carbazol-Derivaten der vorliegenden Erfindung besteh-t dieser Nachteil nicht.
  • Darüber hinaus haben die Carbazol-Derivate den Vorteil, daß sie eine geringe Toxität besitzen und eine gewisse antibakterielle und antifungale Wirksamkeit entfalten, welche bei der topischen Behandlung von Entzündungen durchaus erwünscht ist.
  • Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Be-Allergien, handlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedenste. Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Haut erkrankungen.
  • Die Herstelluns der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Inhalationsmltteln Lotionen, Salben, Cremen,oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005 56 bis 5 56 verwendet.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekannt oder sie können in einfacher Weise gemäß folgende: Formelschema worin R2 bis R7 die oben genannte Bedeutung besitzen und R8 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, leicht herstellen, indem man die Komponenten beispielsweise unter Inertgas in Gegenwart von Lewis Säuren wie Zinkchlorid und gewünschtenfalls unter Zusatz eines niederen Alkohols wie Athanol oder einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure als Lösungsmittel auf 5000 bis 200°C erhitzt.
  • Bei den so erhaltenen Estern können unter den bereits beschriebenen Bedingungen gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxylgruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester Amide, Oximinocarbonylgruppen, Cyanogruppen7 Hydroxyme thylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt werden.
  • Grundsätzlich kann man diese Kondensation auch unter Verwendung anderer α-Halogencyolohexanon Derivate, so zum Beispiel von a-Chlor- oder a-Jod-cyc lohexanon-Derivat en durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion ohne Verwendung von Beweis Säuren durchzuführen oder andere Katalysatoren wie Bortrifluorid, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff zu verwenden.
  • Führt man die Reaktion unter Verwendung substituierter Aniline durch, so wird das substituierte Anilin zweckmäßigerweise in Überschuß, vorzugsweise mit 2,2 bis 2,5 molares Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol und Butanol oder äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan usw-, eingesetzt. Rei Arbeiten ohne Lösungsmittel den Überschuß der kann als Lösungsmittel dienen. In beiden Fällen kann ein Katalysator wie z.B. Anilinkomponente zugesetzt Zinkchlorid Die Reaktion wird vorzugsweise unter werden.
  • Stickstoff- oder Schutzgasatmosphäre, z.B. Edelgasatmosphäre, ausgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt 80 - 2000C., vorzugsweise - vor allen beim Arbeiten ohne Lösungsmittel oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten - 140 bis 15000 Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei 100 mm Hg.
  • Verwendet man als Ausgangssubstanzen substituierte Phenylhydrazi (IV), so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 150°C und kann mit oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung der von der Fischer-Indol-Synthese her bekannten Katalysatoren wie z.B. Zinkchlorid, Chlorwasserstoff, Schwefe säure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid usw. durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Essigsäure, Eisessig und Alkohole. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem Zinkchlorid oder in Polyphosphorsäure und Phosphorsäure erfolgen.
  • Die bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel II und die 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure selbst sowie deren Ester und Amide zeichnen sich überraschenderweise ebenfalls durch eine ausgeprägte inflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus und können in der gleichen Weise als Arzneimitte lwirkstoffe verwendet werden wie die Carbazol-Deriva-te.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die unbekannten 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Anwendung Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erz in dungsgemäßen Verfahren.
  • Beispiel 1 a) 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-äthylester werden mit 10 g 3-Methoxyanilin vermischt und unter leichtem Vakuum (ca. 100 torr) und Rühren 7 Stunden lang auf 140°C erhitzt.
  • Nach dem Erkalten verdünnt man die Mischung mit Tetrachlorkohlenstoff, filtriert, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclohexan-Benzol als Eluens und erhält den 6-Methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester.
  • b) 2,05 g 6-Methoxy-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäureäthylester werden in 20 ml Xylol gelöst, mit 2 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösungs im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Benzyl -nl 1 und erhält 1,5 g 6-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 107 C.
  • Beispiel 2 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2-Methoxyanilin zum 8-Methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Der 8-Methoxy-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäureäthylester wird in Chlorbenzol gelöst, nach Zusatz von 10%iger Palladium-Kohle dehydriert wie in Beispiel lb beschrieben, und man erhält nach Umkristallisatlon aus Äthanol in 73%iger Ausbeute den 3-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 76°C.
  • Beispiel 3 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2-Methylanilin zum 8-Methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Der 8-Methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-athylester wird in Cymol gelöst, nach Zusatz von iO¼'iger Palladium-Kohle wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 75%iger Ausbeute den 8-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schne lzpunkt-68°C.
  • Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Fluor-anilin zum 7-Fluor-1 2.3. 4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäureäthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lO0Jiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben, dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 77%iger Ausbeute den 7-Fluor-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 13200.
  • Beispiel 5 -a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Erom-2-oxa-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 4-Fluor-anilin zum 6-Fluor -1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie i im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 60%iger Ausbeute den 6- Fluor -carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 130°C Beispiel 6 a) Unter don Bedingungen des Beispiels la werden 10 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Trif luorne thyl-anilIn zum 7-'2rifluormethyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Detrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach: Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 55;ger Ausbeute den 7-Trifluormethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 80°C.
  • Beispiel 7 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la, jedoch unter Zusatz von 0,5 g Zinkchlorid nach 2 Stunden, werden 10 g 3-Brom-- -oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 5-Chlor-2-methyl-anilin zum 5-Chlor-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestelite Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol-Methanol in 85%iger Ausbeute den 5-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsalare-thylester vom Schmelzpunkt 10200.
  • Beispiel 8 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-2-methyl-anilin zum 7-Chlor.8-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol-Methanol in 70%iger Ausbeute den 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäureäthylester von Schmelzpunkt 98°C.
  • Beispiel 9 600 mg 7-Chlor-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsaure-äthylester werden mit 1 g Chloranil und 15 ml Xylol versetzt und 25 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Natriumdithionit und verdünnter Natronlauge und cxtrahiert mehrfach mit Benzol. Die organische Phase wird gewaschen, eingeengt, der Rückstand aus Isopropylalkohol-Methanol umkristallisiert, und man erhält 350 mg (= 61 %) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 97°C.
  • Beispiel 10 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Bron-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 5-Chlor-2-methoxy-anilin zum 5-Chlor-8-methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 52%iger Aus-- beute den 5-Chlor-8-nethoxy-carbazol-l-carbonsäure-äthyl ester vom Schmelzpunkt 113 C.
  • Beispiel 11 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a den 10 g -Erom-2-oxo-5-methyl-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-2-methyl-anilin zum 7-Chlor-3,8-dimethyl-1.2.3.4.-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte miotrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben, dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 70%iger Ausbeute den 7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 137°C.
  • Beispiel 12 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10g3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2,3-Dichloranilin zum 7,8-Dichlor-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in CO%iger Ausbeute den 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 107°C.
  • Beispiel 13 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-isoamylester mit 2,3-Dichloranilin zum 7,8-Dichlor-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-isoamylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydrier-t, und man erhält nach Umkristallisation aus Me-thanol in 45%iger Ausbeute den 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure-isoamylester vom Schmelzpunkt 66°C.
  • Beispiel 14 a) Unter den Bedingunf,en des Beispiels 7a werden 10g3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2,3-Dimethylanilin zum 7,8-Dimethyl-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 66%iger Ausbeute den 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 93°C.
  • Beispiel. 15 Unter den Bedingungen des Beispiels 9 wird der 7,8-Dimethyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester mit Chloranil dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 50%iger Ausbeute den 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 92°C.
  • Beispiel 16 3,1 g 5-Chlor-8-methoxy-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester werden mit 20 ml Xylol und 3 g 10%iger Palladium-Xohle 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Mischung erkalten, filtriert den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakunri ein, kristalliert den Rückstand aus Äthanol am und erhält 2,0 g (=66.%) 8-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 75°C.
  • Beispiel 17 Unter den Bedingungen des Beispiols 16 wird der 7-Chlor-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 60%'iger Ausbeute den 8-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 68°C.
  • Beispiel 18 1,2 g 6-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure-äthylester werden mit 2 ml Äthanol und einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
  • Dairn gießt man die Mischung in Wasser, filtriert, säuert das Filtrat tropfenweise mit Salzsäure an, kristallisiert das abgeschiedene Rohprodukt aus Aceton-Äthylacetat um und erhält 0,8 g (= 80 %) 6-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 262°C.
  • Beispiel 19 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 8-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift,und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 65%iger Ausbeute die 8-Methoxycarbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2520C.
  • Beispiel 20 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 8-Nethylcarbazol-carbonsäfure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Essigsäure in 70%iger Ausbeute die 8-Methyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 286°C.
  • Beispiel 21 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der ?-luor-carbazoll-carbonsaure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkriste lisation aus Dioxan-Wasser in 70%iger Ausbeute die 7-Fluor-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 26000.
  • Beispiel 22 2,2 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester werden mit einer Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann verdünnt man die Mischung mit 50 ml heißen Wasser, filtriert, säuert das Filtrat tropfenweise mit Salzsäure an, kristallisiert das abgeschiedene Produkt aus Dioxan-Wasser um und erhitzt 1,5 g (= 77 %) 7-Chlor-8-meihyl-carbazol-l-carbonsäure von Schmelzpunkt 249°C.
  • Beispiel 23 Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 5-Chlor-8-methylcarbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 55c;SIger Ausbeute die 5-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 303°C.
  • Beispiel 24 Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhWlt nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 85%iger Ausbeute die 7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 29400.
  • Beispiel 25 Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 5-Chlor-8-methoxycarbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkiistallisation aus Dioxan in 70%iger Ausbeute die 5-Chlor-3-methoxy-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 328°C.
  • Beispiel 26 Unter den Bedingungen des Beispiel 22 wird der 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 83%iger Ausbeute die 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 290°C.
  • Beispiel 27 Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7,8-Dimethylcarbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan in 65%iger Ausbeute die 7,8-Dimethylcarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 239°C.
  • Beispiel 28 Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 6-Fluor-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 92%iger Ausbeute die 6-Fluor-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 254°C.
  • Beispiel 29 Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7-Trifluormethylcarbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 83%iger Ausbeute die 7-Trifluormethyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 266°C.
  • Beispiel 30 a) Zu einer Suspension von 0.3 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 0.560 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester, gelöst in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran, eingetropft und die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann erhitzt man eine Stunde lang unter Rückfluß läßt erkalten, verdünnt mit 20 ml Essigester, versetzt das Gemisch unter Kühlung troplenweise mit Salzsäure, trenn-s die organische Phase ab, wäscht sie und engt sie im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird aus Toluol Umkristallisiert, und man erhält in 95%iger Ausbeute das 7-Chlor-1-hydroxymethyl-8-methyl-carbazol vom Schmelzpunkt 18?oC.
  • b) Die so erhaltene Hydroxymethylverbindung wird mit Pyridin und-Acetanhydrid versetzt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen und in Chloroform aufgenommen. Die Chlorformlösung wird gewaschen, im Vakuum eingeengt, und man erhält in 85%iger Ausbeute das 7-Chlor-1-acetoxymethyl-8-methylcarbazol als glasig erstarrende Masse.
  • Beispiel 31 7,8 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure werden mit 200 ml Diäthyläther versetzt und auf -10°C ge-ühlt. In die Suspension werden unter Rühren 8,7 g Phosphorpentachlorid eingetragen und das Gemisch 2 Stunden lang bei ca. 0°C gerührt. Dann leitet man unter Rühren eine Stunde lang trockenen Ammoniat ein und Führt weitere 10 Stunden lang bei Raumtemperatur.
  • Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser eingegossen, mit Essigester extrahiert, der Extrakt gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert, und man erhält 7,1 g (= 91 %) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 223 0C.
  • Beispiel 32 Unter den Bedingungen des Beispiels 31, jedoch mit dem Unterschied daß man anstelle von Ammoniak überschüssiges Morpholin zur Real=-tionsmischung gibt, wird 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure in das Carbonsäure-morpholinid überführt, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 75%iger Ausbeute das 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-morpholinid von Schmelzpunkt 183°C Beispiel 33 1. Zu einer Lösung von 200 mg Hydroxylamin in 15 ml Äthanol werden 10 ml einer 1 % Natrium enthaltenden Natriumäthylatlösung sowie portionsweise 1,0 g 7-Chlor-8-riethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester unter Kühlung hinzugefügt. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 0°C und weitere 1.2 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure auf PH 1 angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Extrakt gewaschen und eingeengt, der Rückstand Äthanol-Wasser umkristallisiert, und man erhält in 20%iger Ausbeute die 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbo-hydroxamsäure vom Schmelzpunkt 2O00C.
  • 2. 1,8 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure werden in 13 g Thionylchlorid eingetragen, mit 0,5 ml Dimethylformamid versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man die Mischung mit 10 ml absolutem Chloroform, erhitzt sie zwei Stunden lang auf 60°C und engt sie im Vakuum ein. Zur Entfernung des Thionylchlorids wird der Rückstand mehrfach in Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 3enzin-Chloroform umkristallisiert und ergibt das 7-Chlor-8-methylcarbazol-1-carbonsäurechlorid vom Schmelzpunkt 130°C.
  • Das so dargestellte Säurechlorid wird mit 15 ml Äther und 1,3 g kristallinem Hydroxylamin versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und löst ihn in Wasser.
  • Die wässrige Lösung wird mit 2 n Salzsäure auf PH 1 angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Extrakt eingeengt, der Rückstand aus Dioxan-Wasser umkristallisiert, und man erhäl 0,72 g (= 40 %) der 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbohydroxamsäure vom Schmelzpunkt 200°C.
  • Beispiel 34 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-4-methyl-anilin zum 7-Chlor-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester und 5-Chlor-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt, welche durch Chromatographie getrennt crden.
  • b) Das so dargestellte 7-Chlor-6-methyl-tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 75%iger Ausbeu@ den 7-Chlor-6-methyl-carbazol-lwcarbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 155°C.
  • Beispiel 35 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol-Dioxan in 856-iger Ausbeute die 7-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure vom Scmmelzpunkt 310 0C Beispiel 36 Das gemäß Beispiel 33a dargestellte 5-Chlor-tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in SO?--üer Ausbeute den 5-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 160°C.
  • Beispiel 37 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 5-Chlor:-6-methylcarbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 70,%'iger Ausbeute die 5-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305°C.
  • Beispiel 38 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3- Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-äthylester mit 2-Chlor-3-methyl-anilin zum 8-Chlor-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriort, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 60%iger Ausbeute den 8-Chlor-7-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 73°C.
  • BeIspiel 39 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 8-Chlor-7-methylcarbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan in 75%iger Ausbeute die 8-Chlor-7-methyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2660C.
  • Beispiel 40 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-2-äthyl-anilin zum 7-Chlor-8-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoll-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel 1b beschrieben dehydriert, und man erhält den 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester.
  • Beispiel 41 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Ghlor-3-äthyl -carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift und man erhält die 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-1-carbonsäure.
  • Beispiel 42 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Bron-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit α-Naphthylamin zum Benzo [a]-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, nit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 70%iger Ausbeute den Benzo [a]-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelz punkt 93°C.
  • Beispiel 43 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der Benzo [a]-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol-Dioxan in 80%iger Ausbeute die Benzo [a]-carbazol-1-carbonsäure vom Schmolzpunkt 343°C.
  • Beispiel 44 1,3 g 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure werden in 30 ml absolutem Dimethylglykol gelöst und mit 0,6 g Triäthylamin versetzt.
  • Man kühlt die Mischung auf -100C, versetzt sie mit 0,63 g Chlorameisensäure-isobutylester und rührt 20 Minuten lang bei -100C.
  • Dann wird der entstandene Niderschlag rasch abgesaugt, das Biltrat mit 0,5 g Dimethylaminoäthanol in 2 ml Dimethylglykol versetzt, 10 Minuten lang bei -100C gerührt und ca. 16 Stunden lang bei etwa 0 0C stehengelassen.
  • Dann wirddie Reaktionschung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhält 1,6 g (= 99 ,tó) 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure-(2'-dimethylamino-äthyl)-ester als Öl.
  • Beispiel 45 Unter den @@@ingunger des Beispiels 31 wird jedoch unter Zusatz von 2-Dimethylamino-äthanol anstelle von Ammoniak die 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-(2'-dimethylamino-äthyl)-ester vom Schmelzpunkt 91°C (aus Cyclohexan) umgesetzt.
  • Beispiel 46 1,0 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester in 20 ml Dimethylformamid werden mit 0,2 g ca. 50%iger Natriumhydrid-Suspension versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man der Mischung 0,8 g Methyl jodid zu und rührt weitere 12 Stunde Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestiiliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Cyclohexan-Toluol über eine Kieselgelsäule gereinigt, und man erhält 0,74 g (70 %) 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester als Öl.
  • Beispiel 47 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 75%iger Ausbeute die 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 237°C.
  • Beispiel 48 Unter den Bedingungen des Beispiels 45, jedoch unter Verwendung von Benzylchlorid anstelle des Methyljodidswird der 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester in 65%iger Ausbeute in den 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 81°C (aus Methanol) umgewandelt.
  • Beispiel 49 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-8-methyl 9-benzyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 75%iger Ausbeute die 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 190°C.
  • Beispiel 50 In 15 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren portionsweise 3,9 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäureamio U etr.a,en.
  • Dann erhitzt man die Mischung langsam auf 100 und h;.1t Sie 2 Stunden lang bei dieser Temperatur.
  • Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie unter starkem Rühren in eine lösung von 100ml Eiswasser und 25 ml wässrige Ammoniaklösung, sangt den gebildeten @ie@erschlag ab, kristallisiert ihn aus Iso@@opylalhohol @@ und erhält 2,7 g (= 75 %) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonitril vom Schmelzpunkt 267°C.
  • Beispiel 51 2,1 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonitril werden in 50 ml Hexamethylphophorsäure-triamid gelöst und unter Rühren mit 5,2 g Natriumazid versetzt. Man rührt die Mischung 20 Minuten lang und tropft unter Kühlung 6,1 ml 98%iger Ameisensäure ein und rührt das Gemisch 3 Tage lang bei 60 - 70°C.
  • Dann gießt man die Mischung in ein Gemisch aus 50 g Eis und 200ml 0,5 n Natronlauge und setzt weitere Mengen Natronlauge zu, bis ein PH-Wert von 10 erreicht ist.
  • Die Mischung wird mit Chloröform extrahiert, die Chloroformphase verworfen, die wässrige Phase mit Salzsäure auf PH 3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhält 2,5 g (= 98 %) 7-Chlor-8-methyl-1-(5-tetrazolyl)-carbazol vom Schmelzpunkt 279°C.
  • Beispiel 52 a) 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure werden mit Chlorwasserstoff-haltigem Methanol versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.
  • Dann verdünnt man mit Methanol, neutralisiert die Lösung durch Schütteln mit Amberlite IR 4B, engt sie im Vaku@@@ ein, kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol um und erhält den 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäuremethylester.
  • b) Des so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel 1b beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylakohol in 65%iger Ausbeute den 4-Chlor-carbazol-1-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 136°C.
  • Beispiel 53 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 4-Chlor-carbazol-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristal lisation aus Isopropylalkohol in 70%iger Ausbeute die 4-Chlorcarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 280°C.
  • Beisniel 54 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 5-Chloranthranilsäure-methylester mit 2-Brom-cyclohexanon zum 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure- @@thylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel 1b beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 65%iger Ausbeute den 3-Chlor-carbazol-1-carbonsäure-methylester vol Schmelzpunkt 169°C.
  • Beispiel 55 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 3-Chlor-carbazol-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristal lisation aus rssigester in 85%iger Ausbeute die 3-Chlor-carbazoll-carbonsaure vom Schmelzpunkt 245°C.
  • Beispiel 56 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 4-Methylanthranilsäure-methylester mit 2-Brom-cyclohexanon zum 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-methylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt, wie in Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält den 4-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-methylester.
  • Beispiel 57 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 44'Iothyl-carbazom-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält die 4-Methylcarbazol-1-carbonsäure.
  • Beispiel 58 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 5-liethylanthranilsäure-methylester mit 10 g 2-Bron-cyclohexanon zum 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-methylester umgesetzt.
  • b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit 10%iger Palladium-Kohle versetzt, wie im Beispiel lb beschrioben dehydriert, und man erhält den 3-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-methylester.
  • Beispiel 59 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 3-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält die 3-Methyl-carbazol-1-carbonsäure.
  • Beispiel 60 15,7 g 2-Amino-5-chlor-benzoesäure-methylester werden mit 0,5 g Zinkchlorid und 7,1 g 2-Bromcyclohexanon versetzt und 5 Stunden lang auf 160°C erhitzt.
  • Dann läßt man die Mischung erkalten, verdünnt mit Toluel, wäscht die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und engt- sie im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol-Cyclohexanon umkristallisiert, und man erhält 4,5 g (= 42 %) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester.
  • Beispiel 61 1,2 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester werden 10 Minuten lang in einer Mischung aus 15 ml Isopropylalkohol und 35%iger wässriger Natronlauge in einem 110°C heißen Bad gerührt. Dann destilliert man den Isopropylalkohol langsam ab, filtriert das Natriumsalz der 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure ab, wäscht es mit Äther und trocknet es.
  • Das Salz wird in verdünnter Salssäure aufgenommen und mit Essigester extrahiert, der Extrakt eingeengt, der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 0,9 g (=80%) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 251 0 Beispiel 62 Unter den Bedingungen des Beispiel 59 wird 2-Brom-cyclohexanon mit 2-Amino-5-methyl-benzoesäuremethylester umgesetzt, und man erhält nach Umkristallisation aus Cyclohexan in 55%iger Ausbeut den 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester von Schmelzpunkt 111°C, Beispiel 63 Unter den Bedingungen des Beispiels 60 wird der 3-Methyl-5,6,7, O-tetrahydrocarbaz ol-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhalt rauch Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 75%iger Ausbeute die 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 225°C.
  • Beispiel 64 1. Unter den Bedingungen das Beispiels 59 wird 2-Bromcyclohexanon mit N-Methylanthranilsäure-methylester umgesetzt, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 15%iger Ausbeute den 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol 1-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 56°C.
  • 2. Unter den Bedingungen des Beispiels 45 wird der 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester methyliert, und man erhält in 65%iger Ausbeute den 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester.
  • Beispiel 65 Unter den Bedingungen des Beispiels 60 wird der 9-Methyl-5,6,7, 8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol in 75%iger Ausbeute di 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 18000.
  • Beispiel 66 Zusammensetzung für eine Salbe 0,05 % 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812(R) 3,50 % Stearylalkohol 1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,35 % entsalztes Wasser Beispiel 67 Zusammensetzung für eine Salbe 0,05 g 8-Chlor-7-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester 5,00 g Weißes Wachs DAB 6 5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 20,CO g Vaseline, weiß DAB 6 25,00 g Amphocerin K "Dehydag" 14,95 g Paraffinöl, flüssig DAB 6 30,00 g Wasser, entsalzt 0,02 g Crematest Parfümöl Nr. 6580 "Dragee" Beispiel 68 1,000 g mikronisierter 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester (mittlere Korngräße: kleiner als 7 j) und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt. Je 40 mg der Mischung werden in Steckkapseln abgefüllt. Das Inhalationsmittel kann nach Öffnen der Kapsel durch Einatmen vorzugsweise durch Schnupfen appliziert werden oder man verwendet zur Applikation des Inhalationsmittels einem Spnhaler(R).

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    1 Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine CyanoQruppe, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch vertra chen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen aminen bedeutet, R2 bis R4 Wassersto@@atome, Falogenatore, niede@ A@@yl@@@@-pen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, mit der Maßgabe, daß R2 die Positionen 3 oder 4 einnehmen kann und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen i isocyclischen Ringes bedeuten und R7 einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrestes, oder, falls mindestens eie der Reste R2 bis einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, auch ein Wasserstoffatom eine Methylgruppe oder eine Athylgruppe bedeutet.
    2) 1-Äthoxycarbonyl-6-methoxy-carbazol.
    3) 1-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-carbazol.
    4) 1-Äthoxycarbonyl-8-methyl-carbazol.
    5) 1-Äthoxycarbonyl-7-fluor-carbazol.
    6) 1-Äthoxycarbonyl-6-flur-carbazol.
    7) 1-Äthoxycarbonyl-7-trifluormethyl-carbazol.
    8) 1-Äthoxycarbonyl-5-chlor-8-methyl-carbazol.
    9) 1-Äthoxycarbonyl-7-chlor-8-methyl-carbazol.
    10) 1-Äthoxycarbonyl-5-chlor-8-methoxy-carbazol.
    11) 1-Äthoxycarbonyl-7-chlor-3,8-dimethyl-carbazol.
    12) 1-Äthoxycarbonyl-7,8-dichlor-carbazol.
    13) 1-Isoamyloxycarbonyl-7,8-dichlor-carbazol.
    14) 1-Äthoxycarbonyl-7,8-dimethyl-carbazol.
    15) 6-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure.
    16) 8-Methoxy-carbazol-1-carbonsäure.
    17) 8-Methyl-carbazol -l-carbons au-e .
    18) 7-Fluor-carbazol-1-carbonsäure.
    19) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure.
    20) 5-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure.
    21) 7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure.
    22) 5-Chlor-8-methoxy-carbazol-1-carbonsäure.
    23) 7,8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure.
    24) 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure.
    25) 6-Fluor-carbazol-1-carbonsäure.
    26) 7-Trifluormethyl-carbazol-1-carbonsäure.
    27) 7-Chlor-1-hydroxymethyl-8-methyl-carbazol.
    28) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäureamid.
    29) 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-morpholinid.
    30) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbohydroxamsäure.
    31) 7-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester.
    32) 7-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure.
    33) 5-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester.
    34) 5-Chlor-6-methyl-carbazol-1-carbonsäure.
    35) 8-Chlor-7-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester.
    36) 8-Chlor-7-methyl-carbazol-1-carbonsäure.
    37) 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester.
    38) 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-1-carbonsäure.
    39) 4-Chlor-carbazol-1-carbonsäure-methylester.
    40) 4-Chlor-carbazol-1-carbonsäure.
    41) 3-Chlor-carbazol-1-carbonsäure-methylester.
    42) 3-Chlor-carbazol-1-carbonsäure.
    43) 4-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-methylester.
    44) 4-Methyl-carbazol-1-carbonsäure.
    45) Benzo [a]-carbazol-carbonsäure-äthylester.
    46) Benzo [a]-carbazol-1-carbonsäure.
    47) 7.8-Dichlor-carbazol-1-carbonsäure-(2'-dimethylaminoäthyl)-estcr.
    48) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-(2'-dimethylaminoäthyl)-ester.
    49) 7-Chlor-8.9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester.
    50) 7-Chlor-8.9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure.
    51) 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carbonsäureäthyle ster.
    52) 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carbonsäure 53) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonitril 54) 7-Chlor-8-methyl-1-(5-tetrazolyl)-carbazol.
    55) 7-Chlor-1-acetoxymethyl-8-methyl-carbazol.
    56) Arzneimittel, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie als Wirks-toff ein oder zwei Carbazol-Derivate der falls meinen Formel IV worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine @@@@@@@@@@@@lgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, mit der Maßgabe, daß R2 die Positionen 3 oder 4 einnehmen kann, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes bedeuten und R7 ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest darstellt.
    57) Methode zur topischen Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 56 verabfolgt.
    58) Verfahren zur Herstellung von Carbazol-D@rivater der allgemeinen Formel I worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von phyiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen. Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, mit der Maßgabe, daß R2 die Positionen 3 oder 4 einnehmen kann, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes bedeuten und R7 einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrestes, oder, falls mindestens einer der Reste R2 bis R6 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, auch ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Athylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II oder III worin R1 bis R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in an sich bekannter Weise dehydriert, gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxylgruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester Amide, Oximinocarbonylgruppen, Cyanogruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt.
    59) 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel II worin R1 bis R 7 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
    60) SChlor-5, 6, 7, 8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäuremethylester.
    61) 3-Chlor-5,6, 7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.
    62) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.
    63) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.
    64) 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäuremethylester.
    65) 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.
    66) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel X enthalten, worin R1 bis R7 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 56 besitzen.
    67) Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-Derivaten genau Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel VIII worin R3 bis R6 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 59 besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX worin R2 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 59 besitzt, X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellt und R8 eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellt, kondensiert, gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxylgruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester Amide, Oximinocarbonylgruppen, Cyanogruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt.
    68) 3-Methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester 69) 3-Methyl-carbazol-1-carbonsäure
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
EP1677794A2 (de) * 2003-09-12 2006-07-12 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung einer erkrankung
US8486990B2 (en) 2003-09-12 2013-07-16 Elixir Pharmaceuticals, Inc. SirT inhibitors that bind to NAD
US20140303382A1 (en) * 2011-10-20 2014-10-09 Siena Biotech S.P.A. Process for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide and intermediates thereof
CN113372261A (zh) * 2021-07-14 2021-09-10 中国科学院兰州化学物理研究所 一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法
US12084419B2 (en) 2020-06-27 2024-09-10 Crescenta Biosciences Cell metabolism modulating compounds and uses thereof

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
EP1677794A2 (de) * 2003-09-12 2006-07-12 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung einer erkrankung
EP1677794A4 (de) * 2003-09-12 2010-05-19 Elixir Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung einer erkrankung
US8486990B2 (en) 2003-09-12 2013-07-16 Elixir Pharmaceuticals, Inc. SirT inhibitors that bind to NAD
US20140303382A1 (en) * 2011-10-20 2014-10-09 Siena Biotech S.P.A. Process for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide and intermediates thereof
US10329254B2 (en) 2011-10-20 2019-06-25 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Process for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide and intermediates thereof
US12084419B2 (en) 2020-06-27 2024-09-10 Crescenta Biosciences Cell metabolism modulating compounds and uses thereof
CN113372261A (zh) * 2021-07-14 2021-09-10 中国科学院兰州化学物理研究所 一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法
CN113372261B (zh) * 2021-07-14 2023-06-27 中国科学院兰州化学物理研究所 一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法

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