DE2162595A1 - Steroide der Androstanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Steroide der Androstanreihe und Verfahren- zu ihrer Herstellung

Es ist seit langem bekannt, dass eine ganze Anzahl von Steroiden eine tiefgreifende Depression des zentralen Nervensystems bewirken und deshalb pharmakodynamisch als Anästhetica oder Hypnotlca wirken. Diese Verbindungen wurden eingehend untersucht und in der Hoffnung erforscht, Anästhetica zu finden, die so häufig verwendete Substanzen, wie beispielsweise "Thiopenton" (freie' internationale Kurzbezeichnung für Aethylisoamylthiobarbital-natrium), ersetzen können. Weiss man doch von den letzteren, dass si^a. gewisse Gefahrenmomente und Machteile aufweisen. Die Literatur zeigt auch, dass in dieser Hinsicht bereits viele Steroidvertindungen untersucht wurden. So sind beispielsweise in den folgenden Schriften Berichte und Diskussionen über das vorliegende Thema aufgeführt: Methods in Hormone Research (herausgegeben von Ralph J. Dorfmann, Band J5, Teil A, Academic Press, London and New York, 1964, Seiten 415 bis 475); H. Witzel, Z.Vitamin Hormon-Fermentforso.hung 1959, .10, Seiten 46 bis 74; H, Selye, Endocrinology, 19²!2, 20, Seiten 4^7 bis 455;

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S.K. Figdor, Journ. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 13.9, .Seiten 299 bis 309 und Atkinson, Journ. Med. Chem. 19β5, 8, Seiten 426 bis

Ein gründliches Studium der Literatur zeigt, dass die anästhetisch wirkenden Steroide im allgemeinen nur eine geringe Wirksamkeit und/oder eine lange Induktionszeit aufweisen. Bei solchen Verbindungen können oftmehrere Nebenwirkungen, wie beispielsweise Parästhesie- und Venenschäden, bemerkt v/erden. Die hier beschriebenen Steroide mit anästhetischer Wirkung sind im allgemeinen verhältnismässig einfache Pregnanderiv.ate, die oft in der 3-Stellung hydroxyliert sind, wobei im letzteren Fall mehr die ^-Hydroxyverbindungen untersucht wurden als die ^^-Hydroxyverbindungen.

Es hat sich nun herausgestellt, dass gewisse Verbindungen der Androstanreihe, die unter anderem eine J5a-Hydroxygruppe besitzen, bemerkenswerte anästhetisch wirkende Eigenschaften aufweisen.

Die erfindungsgeml^sen neuen Androstanverbindungen können im allgemeinen als Steroide der Androstanreihe mit anästhetischen Eigenschaften bezeichnet werden, die in α-Konfiguration in der >-Steilung eine Hydroxylgruppe, in der 11-Stellung eine Ketogruppe, in α-Konfiguration in der 17-Stellung Wasserstoff und in ß-Konfiguration in der 17-Stellung eine Gruppe R aufweisen, die eine veresterte Carboxylgruppe, eine N-mono- oder •N-disubstituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe oder eine acetalisierte Formylgruppe bedeutet.

Der hier verwendete Ausdruck "Androstan-Reihe" umfasst nicht nur Verbindungen mit der herkömmlichen Androstanringstruktur, sondern auch die entsprechenden 19-nor-Verbindungen, wobei

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das Vorhandensein oder Fehlen einer Methylgruppe in der 10-Stellung wenig Einfluss auf die anästhetischen Eigenschaften hat. Ferner werden auch die ungesättigten Androstane, z.B. die £*- - und/oder Ä- - oder ^- -Steroide, erfasst. Die neuen Steroide sind 5^a-Verbindungen, ausgenommen dann, wenn in der 5-Stellung eine Doppelbindung vorliegt.

Die neuen anästhetisch wirkenden j5a-Hydroxy-androstane bewirken im allgemeinen eine Anästhesie mit einer kurzen Induktionszeit, wobei zumeist die anästhetische Wirkung mittels geeigneter Dosen tatsächlich sofort eintritt. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich deshalb ausgezeichnet zur Einleitung einer Anästhesie, die beispielsweise durch ein Inhalationsanästheticum, wie z.B. Aether, Trifluorbromchlorathan, Lachgas und Trichloräthylen usw. fortgesetzt werden soll. Natürlich kann auch durch die neuen Verbindungen eine genügend starke Anästhesie und Analgesie aufrecht erhalten werden, um verschiedene chirurgische Eingriffe ohne Inhälationsanästhesle durchzuführen. Nötigenfalls kann der erforderliche Grad der Anästhesie durch wiederholte oder sogar durch eine kontinuierliche Verabreichung aufrechterhalten werden. Darüberhinaus weisen die neuen Anästhetica im Vergleich zu den vorhergehend beschriebenen Anästhetica der Steroidreihe nur minimale Nebenwirkungen auf.

Die neuen Verbindungen umfassen auch die 3^a-Ester der 3a-Hydroxyandrostane, insbesonders die Niederalkanoylester, die beispielsweise in der Alkanoylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome .aufweisen. Diese Ester können auch einen oder mehrere Substituenten in dem Alkanoylteil aufweisen, wie beispielsweise Cax-boxylgruppen, Amino- oder substituierte Aminogruppen oder Halogene. Für gewöhnlich ist die Induktionszeit eines 3-Bsters langer als die der entsprechenden jja-Hydroxyverbindung. Beide Verbindungen, die ^-Hydroxyverbindungen und die entsprechenden

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3-Ester, können als Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems bezeichnet werden, und eignen sich deshalb in der entsprechenden Dosierung als Hypnotica oder Sedativa.

Die oben beschriebenen anästhetisch wirkenden Steroide ^ Hydroxyandrostane und die entsprechenden 3^-Ester werden nachfolgend als anästhetisch wirkende ^a-oxygenierte Androstane bezeichnet.

Der in 17-Stellung substituierte Rest R ist vorzugsweise eine

Gruppe der Formel -COR , worin

R I) eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxy-

gruppe,
II) eine substituierte oder unsubstituierte Aralkoxy-

gruppe,

III) eine Gruppe der Formel -NR R , wobei R und R gleich oder verschieden sein können, und worin R eine Alkyl-, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl- oder eine substituierte

odor urnubstituierte Arylgruppe und

5 " 4

^R V/asserstoff oder eine R -Gruppe 4 5 bedeuten, oder worin R und R zusammen mit dem

Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom, enthalten kann und substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder rv) eine gerad- oder verzweigtkettige substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe

bedeutet.

Im allgemeinen enthalten die obigen Gruppen, welche Alkylreste aufweisen, in diesen 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, Kohlenstoffatome (z.B. ein Methyl- oder Aebhylrest). Die Aryl-

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und Aralkylgruppen sind vorzugsweise monocyclisch (z.B. eine Phenyl- oder Benzy!gruppe) und können Substituenten, wie beispielsweise eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe oder Halogene aufweisen.

Die heterocyclischen Gruppen umfassen beispielsweise die Piperidino-, Piperazino- und Morpholinogruppen, die einen oder mehrere Alkylsubstituenten, die z.B. einen Methylrest, aufweisen können. Ein Beispiel.für einen Halogensubstituenten ist beispielsweise Chlor. Acyloxygruppen sind vorzugsweise Niederalkanoyloxygruppen, wie beispielsweise Acetoxygruppen.

So kann beispielsweise R eine Aryloxygruppe sein, die mit einer oder mehreren Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder es kann R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe sein, die mit einem oder mehreren Halogenen (z.B. Chlor) oder mit Aryl- (z.B. Phenyl-), Hydroxy-, Acyloxy- (z.B. Acetoxy-), Cyano-, Alkoxy-carbonyl~

4 5 (z.B. Aethoxy-carbonyl-), Alkoxy- oder -NR R- oder -NH^-Gruppen substituiert ist.- Die zuletzt aufgeführten Alkoxygruppen können

4 5
ebenfalls durch eine -NR R- oder -NH_O-Gruppe substituiert

4 5
sein. R und R können beispielsweise Methyl- oder Aethylgruppen sowie Arylgruppen sein, die mit einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit Halogenen

4 5 ■ substituiert sein können. R und R können zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch ein weiteres Heteroatom, wie z.B. Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann und/oder einen· oder mehrere Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppen (z.B. eine Phenylgruppe) aufweisen kann.

Ferner kann R eine Gruppe der Formel -COR bedeuten, worin R¹ i) eine Alkoxygruppe mit 1 bis β Kohlenstoff-

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atomen, die unsubstituiert oder mit einer Hydroxy-, Acyloxy- oder N-Morpholinogruppe substituiert sein kann, oder II) eine Gruppe der Formel -NR Br**, worin R*~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Br eine Alkylgruppe mit 1 bis

4 Kohlen- oder Wasserstoffatomen bedeuten,

2 3 ■ ■ oder worin R und R zusammen mit dem

Stickstoff einen heterocyclischen Ring bil-

t den, der auch noch ein weiteres Stickstoff

oder Sauerstoffatom enthalten kann,

bedeutet.

Beispiele für R -Gruppen sind u.a. die

Methoxy-, Aethoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Morpholinoäthoxy-, Merpholino-n-propoxy-, Morpholino-n-butoxy-, Morpholino-n-pentyloxy-, Morpholino-n-hexyloxy-, Morpholino-1-methyläthoxy-, Morpholino-2-methyläthoxy-, Morpholino-1-phenyläthoxy-, Di(morpholinomethyl)methoxy-, Dibenzylaminoäthoxy-, N-Phenyl-N-äthylaminoäthoxy-, N-(p-Methoxyphenyl)-N-äthylaminoäthoxy-, Cyanomethoxy-, Aethoxycarbonylmethoxy-, 3-Chlor-n-propoxy-, 4-Chlorn-butoxy-, 5-Chlor-n-pentyloxy-, 6-Chlor-n-hexyloxy-, Di-(chlormethyl)-methoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, 3,5-Dihydroxyphenoxy-, Acetoxymethoxy-, Dimethylamino-, Diäthylamino- oder die Morpholinogruppe.

Bedeutet R eine acetalisierte Formylgruppe, so kann diese beispielsweise aus einem niederen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol oder Aethanol, oder aus einem Glykol gebildet sein.

Weist der Substituent R oder eine andere substituierende Gruppe

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eine basische Stickstoffunktion auf, so kann die resultierende Verbindung als ihr Säureadditionssalz verwendet werden, welches mit physiologisch verwendbaren Mineralsäuren oder organischen L-äuren gebildet werden kann. Beispiele für solche Säuren sind unter anderem die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Tol'uolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure·. Liegt in den Verbindungen eine saure Gruppe vor, so können die Verbindungen als Salze von Basen verwendet werden, wie beispielsweise als Alkalimetall- oder Ammoniumsalze oder als Salze von physiologisch verwendbaren Aminen.

Die neuen anästhetisch wirkenden Androstane können ferner beispielsweise in der 2a-, 2ß-, j5ß- oder l6-Stellung substituiert sein.

Beispiele von Substituenten, die in der 16-Stellung vorliegen können, umfassen entweder eine oder zwei Alkylgruppen (besonders Nisderalkylgruppen mit 1 bis 6 Kolalenstoffatomen), wie z.B. Methylgruppen, Niederalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. die Methoxygruppe) oder Halogene (z.B. Fluor oder Chlor).

Beispiele für Substituenten, die in der 2ß-Stellung vorliegen können, sind unter anderem die Acyloxygruppe mit beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Aether- oder Thioäthergruppe (z.B. der Rest eines Alkohols, eines Phenols oder eines Thiols) mit beispielsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen (Methoxy-), eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit beispielsweise bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe), eine Aralkylgr-uppe (z.B. eine Benzylgruppe), eine Hydroxylgruppe, eine Thiocyanatogruppe, eine Nltro-oxygruppe, eine Acidogruppe, eine SuIfonyloxygruppe (z.B. eine Tosyloxygruppe) oder eine

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Acylthiogruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die z.B. eine Mono- oder Di-alky!aminogruppen · oder eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische -Aminogruppe (z.B. eine Morpholinogruppe) oder ein Halogen (z.B. Brqm).

Acyloxysubstituenten, die in der 2ß-Stellung vorliegen und gesättigt oder ungesättigt sein können, umfassen Niederalkanoyloxygruppen mit 1 bis 6-Kohlenstoffatomen. Sie können bei Be-Ik darf substituiert sein, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenen, wie z.B. Chlor, ferner mit Niederalkoxy-, Amino- und substituierten Aminogruppen. Ferner umfassen die Acyloxysubstituenten die Aroyloxygruppen, wie z.B. eine Benzoyloxygruppe oder die Aralkanoyloxygruppen, wie z.B. eine Phenylacetoxygruppe.

Aethersubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, umfassen die Niederalkoxygruppen mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, die Niederalkenyloxygruppen (z.B. eine Allyloxygruppe), die Cycloalkoxygruppen, wie beispielsweise eine Cyclohexyloxygruppe, die Aryloxygruppen, wie z.B. eine Phenoxygruppe, sowie W die Aralkoxygruppeh, wie z.B. eine Benzyloxygruppe. Thioäthergruppen, die den zuletzt erwähnten Sauerstoffgruppen entsprechen, stehen für die 2ß-Thioäthersubstituenten.

Beispiele für Alkylgruppen umfassen insbesondere Niederalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsitfeise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tertiäre Butylgruppe. Ein Beispiel für ejne Cycloalkylgruppe ist die Cyclohexylgruppe.

Beispiele für Niederalkanoyloxysubstituenten in der 2ß-Stellung sind unter anderem die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, >

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Piper idinoacet oxy *-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxygruppe. Beispiele für Niederalkoxygruppen sind unter anderem die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und die tert.-Butoxygruppe. Die entsprechenden Thioverbindungen werden z.B. von den' Niederalkylthiosubstituenten vertreten.

Die Niederalkoxy- und Niederalkylthio-Substituenten in der 2ß-Stellung können selbst wieder substituiert sein. Als Substituenten kommen dafür beispielsweise folgende Gruppen infrage: ein oder mehrere Halogene (z.B. Chlor), Niederalkoxygruppen,veresterte Carboxylgruppen (z.B. die Aethoxycarbonylgruppe), . Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen (z.B. die Morpholinogruppe) oder substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppen (z.B. die Morpholino-acetoxygruppe), Chloracetoxygruppen oder die Aethylaminoacetoxygruppe, sowie heterocyclische Gruppen (z.B. eine Tetra-hydrofuranyl-Gruppe). Ferner können Alkyl-, Cycloalkyl- und Ary!gruppen substituiert sein. '

In der 2a-St.ellunn können beispielsweise folgende Substituenten vorliegen: eine Alkylgruppe, insbesondere eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. die Methylgruppe) oder ein Halogen (z.B. Chlor odor Brom).

Die neuen Steroide können auch zusätzlich zu der 5a-Hydroxylgruppe oder Acyloxygruppe einen 2ß~Substituenten, z.B.· eine Niederalkylgruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methyl-, Aethyl- oder Pentylgruppe.

Wie bereits erwähnt können die Steroide ungesättigt sein und können beispielsweise in der 8,9- und/oder 1,2- oder 4,5-Stellung Doppelbindungen aufweisen.

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- ίο -

Nachfolgend sind nun einige Verbindungen aufgeführt, die eine·: . besonders gute anästhetische Wirkung besitzen: -H-

;5a-Hydroxy-17ß-methoxycarbonyl~5a--androstan-ll-on; 5a-Hydroxy-17ß-äthoxycarbonyl~5a-androstan~ll-on; jja-Hydroxy-^ß-methoxycarbonylandrost-^-en-ll-on; 3a-Hydroxy-17ß-dimethylcarbamoyl-5a-androstan~ll-on; 3a-Hydroxy-17ß-(2' -morpholinoäthoxycarbonyl )-5a-a"ndrostan-ll-on,

insbesondere als Säureadditionssalze mit Mineral säuren oder organischen Säuren, wie z.B. das Hydrochlorid oder das Zitrat.

^a-Hydroxy-17ß-cyano-5ci-androstan-ll-on;

j5a-Hydroxy-2ß-methoxy-17ß~methoxycarbonyl~5a~androstan-ll-on; 2a-Hydroxy-17ß-(2^! -morpholinoäthoxycarbonyl)-5a-androstan-ll-ontartrat;

jJci-Hy droxy-17ß-methoxycarbonyl-19-nor-5α-androstan-ll-on; 5a-Hydroxy-2ß-äthoxy-17ß-(2' - morpholinoäthoxycarbonyl )-5a-androstan-11-on;

^a-Hydroxy-2ß~äthoxy-17ß-(2' - morpholinoäthoxycarbonyl )-5^a~androstan-11-onzitrat;

17ß-Cyanomethoxy carbonyl-3a-hydroxy-5^a-androstan-ll-on; 5a-Hydroxy-17ß-(4'-morpholinobutoxy carbonyl )-5a-androstan-ll-on; -Chlorpröpoxycarbonyl)-^ct-hydroxy-5^ci-androstan-ll-on;

^ß-il' -methyl-2^! -morpholln oäthoxycarbonyl )-5a-androgtan-11-on;

3a-Hydroxy-2ß-äthoxy-17ß-(2^f -morpholin oäthoxycarbonyl)-5a-androstan-11-on-hydrochlorid;
5a-Hydroxy-17ß«(2'-morpholinopropoxy carbonyl>-5a-androstan-ll-on; 3a-Hydroxy-2ß-äthQxy-17ß-(2^l -morpholin ο äthoxy carbonyl) -Sa-andro-

stan-11-onmesylat;

3a-Hydroxy-2ß-äthoxy-17ß-(2' -morpholino äthoxycarbony 1)-5a-andro-

stan-11-on-dlhydrogenphosphat;

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- ii -

3a-Hydroxy-17ß-cyano-5^a~andröst-l-en~ll~on;

>a-Hydroxy-17ß-(5-morpholinopentyloxy)-carbonyl-5a-androstan~ll-

on; und

Jct-Hy droxy-17ß-(bismorpholinometh;/l-methoxycarbonyl)-5^a-andro-

stan-11-on. ·

Die anästhetisch wirkenden 3a-oxygenierte Androstane lassen sich mit Hilfe eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger- oder Hilfsstoffe auf die übliche Weise zu Arzneizubereitungen für die Human- und Veterinärmedizin verarbeiten. Zu anästhetischen Zwecken werden die Steroide vorzugsweise injiziert, wobei eine ariästhetisch wirkende Zubereitung zur parenteralen Darreichung verwendet werden kann, die ein anästhetisch wirkendes 5^a-oxygeniertes Androstan in einem parenteral verwendbaren Trägerstoff enthält. Die Zubereitung kann beispielsweise eine oder mehrere parenteral verwendbare wasserlösliche Substanzen enthalten, die dazu beitragen, die Zubereitung nahezu isotonisch mit Blut zu machen, wie beispielsweise Dextrose oder Glycerin.

Viele der oben beschriebenen Ja- oxygenierten Androstane sind nur schlecht in Wasse:' löslich. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass sie mit Hilfe eines parenteral verwendbaren nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels in eine wässrige Lösung zur parenteralen Darreichung gebracht werden können.

Diese nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffe sind im allgemeinen wasserlöslich und weisen einen HLB-Wert von mindestens ■9> vorzugsweise mindestens 12, am vorteilhaftesten jedoch mindestens 15, auf. Vorzugsweise ist der HLB-Wert des obeflächenaktiven Mittels nicht grosser als ungefähr 15, obwohl er beispielsweise bis l8 sein kann. Das oberflächenaktive Mittel muss natürlich physiologisch verträglich sein, d.h. es darf bei dem zu behandelnden Patient, sei es Mensch oder Tier, in .

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der verwendeten Dosierung keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Zur Verarbeitung mit den neuen Androstanen eignen sich z.B. die folgenden nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel:·

Polyoxyäthylierte Derivate von Fettsäureglyceridölen mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen im Fettsäureanteil, z.B. Rhicinusö'l, vorzugsweise mit wenigstens 35, beispielsweise 35 bis 45 oder 6o oder mehr Oxyäthylengruppen pro Mol OeI. Polyoxyäthylenäther mit 10 bis 30 Oxyäthylengruppen von langkettigen Alkoholen mit beispielsweise 12 bis l8 Kohlenstoffatomen wie Dodecanol.

Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther vorzugsweise mit je 5 bis l60, beispielsweise mit 15 bis 150 und 15 bis 50, Oxyäthylen- und Oxypropyleneinheiten. Polyoxyäthylenäther mit 6 bis 12 Oxyäthylengruppen von Alkylphenolen mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.

Polyoxyäthylier'te Fettsäureester mit beispielsweise 12 bis l8 Kohlenstoffatomen im Fettsäureteil und vorzugsweise 15 bis 30 Oxyäthylengruppen von Zuckeralkoholanhydriden, beispielsiveise Sorbitan oder Mannitan.

Polyäthlenglycolester, vorzugsweise mit 6 bis 4o Aethylenoxydeinheiten von langkettigen Fettsäuren mit beispielsweise 12 bis l8 Kohlenstoffatomen, wie Polyäthylenglycolmonooleat, vorzugsweise mit 8 Aethylenoxydeinheiten.

Langkettige Alkanoylmono- und Dialkanolamidß mit 10 bis 16 Kohlenstoffdtomon im Alkanoylteil und 1 bis 5 Kohlenstoffato-

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men im AlKanolteil, beispielsweise Lauroylmono- und Diätbanolamide.

Andere geeignete oberflächenaktive Mittel s^ind Phosphoriipide wie Lecithine, beispielsweise Ei- oder Soyabohnenlecithin.

Beispiele für nichtionogene oberflächenaktive Mittel der oben genannten Klassen, die sich besonders für die Verwendung in '" den erfindungsgemässen Zubereitungen eignen, sind:

"Cremophor EL", polyoxyäthyliertes Rhicinusöl mit etwa 4o Aethylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit;.

"Tween 8o", Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheiten; , ,

"Tween 6o", Polyoxyäthylensorbitanmonostearat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheiten;

"Tween 4o", Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheiten;

Der hier verwendeteAusdruck Lösung bezeichnet Flüssigkeiten, die das Aussehen von echten Lösungen besitzen,, optisch klar sind und beispielsweise ein mikroporöses Filter passieren können, ungeachtet ob es sich urn eine echte Lösung im klassischen Sinn oder um eine stabile oder metastabile Lösung handelt So kann es sein, dass das Steroid mit Micelleη assoziiert ist. Die Lösungen gelten jedoch ungeachtet ihrer genauen physikalischen Natur als echte Lösungen und eignen sich für die intravenöse Injektion. .

Die Menge des benötigten oberflächenaktiven Mittels für die vorliegenden Zubereitungen hangt von der Art des oberflächen-

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aktiven Mittels und von der Konzentration des Steroids in der endgültigen Zubereitung ab. . .

Vorzugsweise besitzen die vorliegenden Zubereitungen einen Gehalt an oberflächenaktiven Mitteln von mindestens 5 Gevr.-$, vorzugsweise von mehr als 10 Gew.-^. Am häufigsten werden die oberflächenaktiven Mittel in einer Menge von 20 Gew.-% verwendet, jedoch können auch 30 bis sogar 50 Gew.-^ davon vor-, liegen. Der Gehalt an oberflächenaktiven Mitteln wird in Gew.-^ ausgedrückt, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zubereitung in metrischen Einheiten.

Es ist natürlich klar, dass der Gehalt des Steroids in der wässrigen Lösung ebenfalls von der Art und der Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zubereitung enthält vorzugsweise mindestens 1 mg/ml Steroid, es können jedoch Lösungen bis zu beispielsweise"J mg/ml, ja sogar bis zu 10 mg/ml Lösung hergestellt vrerden.

In allen Fällen wird das Mengenverhältnis der verschiedenen Komponenten eingestellt, um eine klare Lösung zu ergeben.

In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Lösungen wird das Steroid zuerst in dem gewählten oberflächenaktiven Mittel beispielsweise .inter Erhitzen gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt. Andererseits kann das Steroid jedoch auch in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Siedepunkt von weniger als 80 C, gelöst werden, welches mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist. Solch ein flüchtiges organisches Lösungsmittel ist beispielsweise ein flüchtiges niederaliphatisches Keton, wie z.B. Aceton oder Methyläthyl-keton oder ein flüchtiger Halogenkohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid. Ganz besonders eignet sich für diesen Zweck Aceton. Das oberflächenaktive Mittel wird sodann zu dieser Lösung gegeben, das organische Lo-

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sungsmittel durch Abdampfen entfernt. Dies kann beispielsweise, mittels Durchblasen eines inerten Gasstromes, wie beispielsweise eines Stickstoffstromes, bewirkt werden, wonach die resultierende Lösung des Steroids im oberflächenaktiven Mittel mit Wasser vermischt werden kann.

Die Lösungen können auch durch Schütteln des Steroids mit einer wässrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.

In all diesen Fällen können durch einfache Versuche die Mengenverhältnisse des erforderlichen oberflächenaktiven Mittels festgestellt werden.

Die vorliegenden anästhetisch wirkenden Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl bekannt ist, dass in gewissen Fällen, wie z.B. bei kleinen Kindern, eine intramuskuläre.Injektion bevorzugt wird.

Wie es in allen Fällen von Anästhetiea üblich ist, hängt die Menge des Steroids^ mit dem eine Anästhesie bewirkt werden soll, von dem Gewicht dos zu anästhesierenden Individiums ab. Im allgemeinen genügt bei einem Mann mittlerer Grosse für die intravenöse Darreichung eine Dosis von 0,45 bis 50 mg/kg Körpergewicht, um eine befriedigende Anästhesie hervorzurufen, die bevorzugte Dosis liegt dabei im Bereich vom 0,7 bis 20 mg/kg Körpergewicht» Die Dosierung hängt natürlich sehr stark von der physischen Verfassung des Patienten und dem Grad und der Dauer der erforderlichen Anästhesie ab, was ja bereits bekannt ist. Deshalb ist es möglich, durch Einstellung der Dosis Anästhesien von 10 Minuten bis zu einer Stunde oder mehr hervorzurufen. Soll eine prolongierte Anästhesie aufrechterhalten werden, so können wiederholte Dosen der vorliegenden Lösungen verwendet werden, wobei die Wiederholungsdosen im allgemeinen entweder gleich gross oder kleiner als die ursprüngliche Dosis

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sind. Andererseits können auch kontinuierliche Verabreichungen erfolgen.,beispielsweise in einer Geschwindigkeit von 0,09 bis 14 mg/kg/Minute. ■

V/erden die vorliegenden anästhetisch wirkenden Lösungen intramuskulär Verabreicht, so sind natürlich höhere Do sea im allgemeinen erforderlich* Die wasserlöslichen Anästhetica brauchen" nicht unbedingt mit einem oberflächenaktiven" Mittel zusammen verarbeitet werden, obwohl dies in manchen Fällen nützlich sein kann, nämlich durch das Herabsetzen der von dem Anasthe-,ticum bewirkten Venenschäden.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen werden vorzugsweise am besten zuerst die entsprechenden 17ß-Carbonsäuren hergestellt, die ebenfalls neu sind. Diese 17ß-Carbonsäuren können durch Oxydation der 17ß-Acetylgruppe eines entsprechenden Pregnans hergestellt werden. Diese Oxydation kann beispielsweise in Lösung unter Verwendung eines Hypohalogenidsalzes, beispielsweise eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetall-Hypohalo-. genits als Oxydationsmittel vorgenommen werden. Geeignete Hypohalogenite sind beispielsweise das Natrium- oder das Kaliumhypochlorit, fern'^j.· die Hypobromite und Hypojodite.

Der Oxydationsvorgang wird für .gewöhnlich in wässrigem oder in nichtwässrigem Medium durchgeführt* So kann diese Reaktion bei spielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungs mittel, wie z.B. in einem mit Wasser mischbaren Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther und 1,2-Dirnethoxyäthan, oder in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, wie z.B. tertiäres Butanole vonstatten gehen. Das bevorzugte Lösungsmittel dafür ist wässriges Dioxan.

Die Oxydation kann bei einer Temperatur von -20 bis+100 C vorgenommen werden, wobei eine Temperatur vor: 5 bis 10 C zu bevorzugen ist.

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Die neuen Verbindungen, welche in der 17ß-Stellung eine veresterte Carboxylgruppe aufweisen, lassen sich aus der entsprechenden Carbonsäure oder einem aktivierten Derivat mittels bekannter Veresterungsverfahren herstellen.

Es hat sich besonders für die Herstellung von Niederalky!estern als vorteilhaft erwiesen, die Carbonsäure mit einem Diazoalkan, beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan, umzusetzen.

Die Umsetzung mit dem Diazoalkan wird für gewöhnlich in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Aether wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem niederen Alkohol, wie z.B. in Methanol, durchgeführt. Die Diazoverbindung selbst wird dabei ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst verwendet, wobei man z.B. das Lösungsmittel verwenden kann, mit dem sie während ihrer Herstellung extrahiert wurde, z.B. Diä'ohylather. Die Umsetzung wird für gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -25 und +30°C durchgeführt.

Die 17ß-veresterten Carboxylverbindungen können ebenfalls durch Umsetzen der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden. Als Katalysatoren erweisen sich Säureüsatalysatoren als besonders geeignet, z.B. die. Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder die p-Toluolsulfonsäu:'e. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Carbonsäure in dem Alkohol in Ueberschuss gelöst, von dem sich der Ester ableitet, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, wobei dieser trockenen Chlorwasserstoff enthält. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Rückflusstemperatur, vorgenommen.

Die Umsetzung der Carbonsäure mit einem Alkohol, von dem sich

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der gewünschte Aether ableitet, wird für gewöhnlich bei den Estern verwendet, die sich von Alkohol ableiten, die bei Zimmertemperatur flüssig sind. Sollen jedoch Alkohole verwen'-"* det werden, die bei Zimmertemperatur für gewöhnlich fest sind, so empfiehlt sich die Verwendung eines aktivierten Derivats der Carbonsäure. Die Verwendung eines aktivierten Derivats der Säure ist jedoch nicht nur auf die Umsetzung mit solchen Alkoholen beschränkt, und kann bei jedem Alkohol angewendet werden.

Geeignete aktivierte Derivate der 17ß-Carbonsäureverbindungen sind z.B. die Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid.

Die Umsetzung des Säurehalogenlds mit einem Alkohol oder Phenol wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organjsehen Lösungsmittels, z.B. eines Halogenkohlenwasserstoffes, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, oder in einem Aether, wie z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise Ijι Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, wie z.B. Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonate wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, vorgenommen. Weist jedoch der Alkohol, der mit dem Säurehalogenid umgesetzt wird, selbst einen basischen Substituenten auf, wie z.B. eine Amino- oder eine substituierte Aminogruppe, wie z.B. die 2-Morpholinoäthanolgruppe, so kann dieser basische Substituent selber als säurebindendes Kittel wirken.

Die Umsetzung des Carbonsäurehalogenide mit dem Alkohol kann bei Temperaturen zwischen -20 bis +110⁰C durchgeführt werden.

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Die in der obigen Umsetzung verwendeten Säurehalogenide lassen sich auf die herkömmliche Weise- herstellen, z.B. durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Carbonsäure, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionyl-, Phosphoryl- oder Oxalylhalogenid. Soll das Säurechlorid für die Herstellung der neuen Ester verwendet werden, so eignen sich dazu vorzugsweise Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Oxalylchiorid.

Die neuen Verbindungen, Vielehe einen Estersubstituenten in der 17ß-Stellung aufweisen, lassen sich auch durch Umsetzen eines Salzes der entsprechenden 17ß-Carbonsäure, für gewöhnlich ein tertiäres Amiiisalz oder ein quaternüres Ärnmoniumsalz (z.B. ein Trialkylaminsalz oder Tetraalkyl-ammoniumsalz) mit einem Alkylhalogenid herstellen, welches dem Alkoholteil des gewünschten Esters entspricht, z.B< mit n-Butyljodid, Chloraeetonitril, Aethyl-bromacetat oder Acetoxy-methylchlorid. Diese Umsetzung wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel [z.B. ein niederaliphatisches Keton (wie. z.B. Aceton oder Methyläthy!keton) oder Dimethylformamid] bei Temperaturen von 20 bis 100°C durchgeführt.

Neue Verbindungen, die eine 17ß~Alkoxycarbonyl~Gruppe aufweisen, die mit einer Arninogruppe substituiert ist, können derart hergestellt werden, dass man zuerst die entsprechende 17ß-Carbonsäure mit einem Alkohol umsetzt, welcher einen leicht zu entfernenden Substituenten (z.B. ein Halogen wie z.B. Chlor oder Brom) aufweist. Der entstandene Ester (der natürlich auch auf andere Weise hergestellt werden kann) trägt in der Estergruppe den einfach zu entfernenden Substituenten. Dieses Reak™ tion-sprodukt wird sodann mit Ammoniak oder einem Amin (z.B. der Formel HNH R) umgesetzt.

Die N-substituierten 17ß-Carbamoy!verbindungen lassen sich ebenfalls durch Umsetzen einer 17ß-Carbonsäure oder eines al·:-·

0 9 8 2 8/1185 ^₀ original

tiven- Derivats davon mit einem entsprechenden Amin herstellen»

Geeignete aktivierte Derivate der Carbonsäure sind beispielsweise das entsprechende Säurehalogenid, wie z.B. das Säurechlorid oder die Ester der entsprechenden Säure, z.B. Niederalkylester, wie beispielsweise die Methyl- oder Aethylester.

Wenn ein Säurehalogenid für die Herstellung des gevriinschten Ämids verwendet wird," so führt man diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durch. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise tertiäre organische Basen, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, oder anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, v»^Tie beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder vorzugsweise des zur Umsetzung verwendeten Amins.

Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das entweder überschüssiges verwendetes Amin und/oder ein inertes Lösungsmittel sein kann, wie beispielsweise Halogenkohlenwasserstoff, z.B. MethylenchloriJ. oder· Chloroform, ferner Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise Benzol.

Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur -durchgeführt werden, jedoch können bei Bedarf auch höhere oder tiefere Temperaturen, z.B. bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, angewandt werden.

Die Bildung der Amide aus den Estern der 17ß-Carbonsäui'en durch Umsetzung eines geeigneten Amins kann durch bekannte Verfahren bewirkt werden. Im allgemeinen ist es. vorteilhaft, als Ausgangsverbindung einoiNiedcralkylester, z.B. einen Methyl- oder Aethylester, zu verwenden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem

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Lösungsmittel, wie beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. in Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einem Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Jedoch kann auch das für die Umsetzung verwendete Amin im Uebersohuss . als Lösungsmittel verwendet v/erden.

Im allgemeinen ist es von Vorteil, das entsprechende Amin wenigstens in einem leichten Ueberschuss zu verwenden. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

Die Verbindungen mit einer Pormylgruppe in der 17ß-Stellung können beispielsweise derart hergestellt werden, dass man ein entsprechendes 20ß,21~Dihydroxypregnan einem GIykolspaltungsprozess unterwirft, beispielsweise durch Oxydation mit Perjodsäure oder einem Perjodat oder Para-perjodat, beispielsweise eines Alkalimetalles (Natrium oder Kalium). Pur gewöhnlich wird die Reaktion in einem Alkohol oder Aether als Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Methanol, Aethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder deren Mischungen mit V/asser.'

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 17ß-Pormylverbindungen ist die Reduktion eines entsprechenden 17ß-Carbonsäurehalogenids, wobei bei spielsweise nach den Bedingungen der bekannten Rosenmund-Reduktion verfahren wird. Die Reduktion kann durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bewirkt werden, wobei der Katalysator beispielsweise ein Palladiumkatalysator ist, der vorzugsweise mit Bariumsulfat und Schwefel entaktiviert ist.

Die Acetale der neuen 17ß~Formylverbindungen können beispielsweise durch eine mit Säure katalysierte Reaktion der 17ß-Formyl-

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verbindung mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. -

Die neuen 17ß-Cyanoverbindungen lassen sich beispielsweise durch Dfchydrieren der entsprechenden 17ß-Carbamoy!verbindungen herstellen, beispielsweise unter Verwendung eines Polyphosphat-äthy!esters (s. Y. Kanaoka, Chem. Pharm. Bull. 1970, !δ, 597) oder durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit Sulfamidsäure (Chimia 2J5, 94, 1971). Die 17ß-Carbamoylverbindungen können durch Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenids mit Ammoniak hergestellt werden.

Die Jcc-Acyloxy-androstane, die anästhetische Wirkung besitzen, lassen sich, aus den entsprechenden 5^a-Hydroxy~androstanen durch Acylierung in an sich bekannter Weise herstellen. Die Acylierung unter alkalischen Bedingungen wird dabei im allgemeinen bevorzugt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.

Das -Aoylierungsmittel kann beispielsweise das Anhydrid oder Halogenid (vorzugsweise das Chlorid) der entsprechenden Carbonsäure sein. Im allgemeinen wird die Acylierung in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie beispielsweise Pyridin, 4-Methylpyridin oder N-MethyImorpholino, durchgeführt. Auch wird die Acylierung im al]g emeinen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Dies kann beispielsweise ebenfalls das überschüssige Acylierungsmittel und/oder ein Ueberschuss einer tertiären organischen Base sein, im Bedarfsfall sogar in Gegenwart eines v/eiteren Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran.

Es hat sich herausgestellt, dass die anästhetisch wirkenden 3a-oxygenierten A-Androstane im allgemeinen durch nukleophilen Ersatz des 5ß-Substituenten in einem entsprechenden Glied

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- 25 - .

von leichter erhältlichen 3ß-oxygenierten Steroiden hergestellt werden können.

Der Jß-Substituent in dem vorliegend verwendeten jß-Steroid sollte ein solcher sein* der durch nukleophilen Ersatz gegen -eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ausgetauscht werden kann. Demnach sollte das 3ß-Steroid in der 3-Stellung einen ally lisch ersetzbaren Substituenten in ß-Konfiguration aufweisen, z.B. eine j5ß-Hydroxygruppe oder einen Aether, Carbonsäureester oder SuIfonyloxyester einer solchen 3ß-Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom. Die Ester der j5ß-Hydroxygruppe sind bevorzugt Acyl« oder SuIfonylester. Die Acylester enthalten im allgemeinen mindestens einen elektronenanziehenden Substituenten, wodurch die Verschiebung der Acyloxygruppe erleichtert wird. Die für die Herstellung solcher Allyl-acylester verwendeten Säuren sind vorzugsweise α-substituierte Essigsäuren.oder im Kern substituierte Benzoesäuren, wobei in Jedem Fall mindestens ein Substituent elelctronenanziehend sein sollte. Einige wesentliche Beispiele für geeignete Säuren sind Halogenessigsäuren, die Methoxyessigsäure, die AlleyIthloessigsäuren, die Cyanoessigsäure, die Glyoxylsäure, die Pheny!glyoxylsäure, diesubstituierte Phenylglyoxyliiäuren, d.h. die GIyoxylsauren, welche durch ein oder mehrere Halogene (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Methoxygruppen oder Methylgrupperi. Ein weiteres Beispiel sind die Benzoesäuren, welche durch 4-Methyl-, 2- oder 2-Chlor- oder -Brom-, 2-, 5- oder 4-Nitro- oder 3i5-Dinitro-, 2-, j5- oder A-Trifluormethyl-, 2-Carbamoyl, 2-, Ji- oder 4-veresterte Carboxyl- oder 4-Cyanogruppen substituiert sind»

Die für die Herstellung der ^-Hydroxyverbindungen verwendeten 33ß-Sulfonyloxysteroide sind im allgemeinen Ester von Alkyl- . oder Arylsulfonsäuren. Die bevorzugton Sulfonsäuren sind dabei

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die Methansulfonsäure und die Para-toluolsulfonsäure.

Der bevorzugte J5ß-Substituent für die Verwendung bei der Hydrolyse, ist eine jJß-Dichloracety!gruppe.

Für die Herstellung von ^-Hydroxyverbindungen ist der Ersatz im allgemeinen eine Hydrolyse und wird vorzugsweise in wässriger Lösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 4 bis 8, noch besser bei einem pH-Wert 3» durchgeführt werden. Um gang allgemein die Löslichkeit der Steroide im jeweiligen Reaktionsmedium zu verbessern, kann ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Das Reaktionsgemisch kann gepuffert werden, um den pH-Wert in den gewünschten Grenzen zu halten. Bevorzugte Puffersysteme sind unter anderem die bekannten Phosphat-, Borat-, Acetat- und Formiat-Puffersysteme.

Anstelle von der Verwendung eines Puffersystems kann der pH-Wert von Zeit zu Zeit mit einem schwachen Alkali, beispielsweise mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, wieder eingestellt werden. .

Die Hydrolyse kann bei Zimmertemperatur.durchgeführt werden, obwohl erhöhte Temperaturen, z.B. die Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, im allgemeinen zu bevorzugen ist.

Ein anderes Verfahren zur Durchführung der gewünschten Hydrolyse in einem nicht-gepufferten System verläuft derart, dass das 3ß-Steroid der hydrolytische Ersatz in einer wässrigen Lösung eines stark polaren organischen Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin, unterworfen wird.. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei

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erhöhten Temperaturen vollzogen, beispielsweise zwischen 75°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelt.

Die verwendeten 3>ß-substituierten /£* -Androstane für die Herstellung der J)CL- oxy geniert en ^ -Androstansteroide lassen sich auf die herkömmliche Weise herstellen. Im allgemeinen werden die ^ß-oxygenierten Δ -Androstane beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden J-Oxo-.^ -androstane hergestellt und anschliessend bei Bedarf die hergestellten ;5ß-Hydroxy~^ androstane acyliert.

Die ^a-oxygenierten 5^a-Androstane können beispielsweise aus dem entsprechenden jJß-Hydrocarbonsulfonyloxy-Sa-androstan-ll-on auf die V/eise hergestellt werden, wie es von Negata beschrieben ist (helv. Chirn. Acta, 1959* ^, 1399). Diese Umsetzung wird mit einer Carbonsäure oder einem Salz davon vorgenommen, wobei ein ^a-Acyloxy-Sa-androstan gebildet wird. Isz .jedoch ein Jct-Hydroxysteroid erwünscht, so kann das Ja-Acylat z.B. der alkalischen Hydrolyse unterworfen werden.

Ebenso lassen sich die neuen Verbindungen, welche eine Hydroxygruppe aufweisen, aus der entsprechenden 2-Oxoverbindung durch stereospezifische Reduktion, z.B. unter Verwendung eines Iridium-Katalysators, herstellen.

Die Reduktion mittels Iridium wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass man zuerst ein Iridium-Katalysator-Reduktionssystern aus einem Iridiumsalz oder einer Iridiumsäure (z.B. Chloriridiumsäure), aus einem Ester der phospftorigen Säure (z.B. Trimethylphosphit),-Wasser und einem organischen Reduktionsmodiurn (z.B. einem Alkohol wie Isopropanol) zubereitet. Dieses Reduktionssystern wird sodann vorzugsweise mit einer organischen Base (z.B. Triäthylamin) neutralisiert und sodanr.

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- 2β -

mit dem Steroid umgesetzt.

Ferner lassen sich die Verbindungen, welche eine ^a-oxygenierte 5a-Androst-l-en~Struktur aufweisen, vorzugsweise durch Halogenwasserst off abspaltung der entsprechenden Ja-oxygenierten 2ß-Halogen-5«-androstanverbindungen, z.B. der 2ß-Bromverbinäungen, herstellen.

Die Halogenwasserstoffabspaltüng kann beispielsweise unter Verwendung einer stickstoffhaltigen Lewis-Base, wie z.B. einem Di-Niederalkyl-niederacylamid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetall·- oder Erdalkalimetallcarbonats, bei spielsweise Calciumcarbonate, durchgeführt. ■

Im allgemeinen ist es am günstigsten, die Halogenwasserstoffabspaltung b<
vorzunehmen.

abspaltung bei erhöhter. Temperatur, z.B. bei 80 bis I70 C,

Diese oben beschriebene Halogenwasserstoffabspaltung kann beispielsweise bei den 3^a-Hydroxy-2ß-halogen-5a-androstanen oder geschützten Derivaten dieser Verbindungen, wie beispielsweise bei den 3^a-Estern oder bei den Tetrahydropyranyl-äthern, durchgeführt werden. Soll beispielsweise ein 3^a-Hydroxy-5^a-androst-1-en aus einer 2a-Acyloxy-2ß-halogenverbindung hergestellt werden, so stellt man vorzugsweise zuerst das entsprechende jja-Acyloxy-Sa-androst-l-en her und führt anschliessend die ^a-Acyloxygruppe davon in die entsprechende ^a-Hydroxygruppe über. Bei einem Verfahren wird beispielsweise durch die Umsetzung mit einem niederen Alkohol, z.B. mit Methanol oder Aethanoi, oder mit Wasser in Gegenwart einer Säure oder einer Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarnonaU, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd, -carbonat

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oder -bicarbonate eine Solvolyse-"bewirkt. Der niedere Alkohol wirkt im allgemeinen als organisches Lösungsmittel bei der Umsetzung. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 40⁰C bei der Verwendung eines AlkalimetallhydiOxyds als Base, und vorzugsweise bei einer Temperatur von .50 bis 100 C bei der Verwendung eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats durchgeführt. Niedere Temperaturen werden jedoch dann angewendet, wenn Lithiumhalogenid oder Caleiurahälogenid zugesetzt v/erden.

Besonders vorteilhaft ist es, während der Halogenwasserstoffabspaltung die 3>^a-Hydroxygruppe durch Bildung eines Ja-Tetrahydropyranyl-äthers während der Kalogenwasserstoffabspaltung zu schützen. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit Dihydropyran und einem Protonendonator, z.B. einer Säure wie die p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen werden. Diese Aethergruppe kann selektiv einfach wieder entfernt v/erden, ohne dass die 17ß-Estergruppe angegriffen wird.

Die neuen/3ß-Alk:"l-;3^a-nydroxysterolde lassen sich durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Ketons mit einer Metall-alkylverbindung, z.B. einem Alkalmagnesiumhalogenid, vorzugsweise unter den bei Grignarä-Reaktionen verwendeten- Bedingungen, herstellen. Andererseits lassen sich die Jß-Alkyl-J-hydroxysteroide auch durch Reduktion der entsprechenden Spiro-2'-oxirane mit einem komplexen Metallhydrid, sofern eine 3ß-Methylgruppe gewünscht wird, oder mit einem Metallalkyl, wenn eine ,5ß-Alky!gruppe gewünscht wird, hergestellt werden. Als Metallhydrid kann beispielsweise Liihium-aluminiumhydrid verwendet werden. Wird die 11-Oxogruppe durch das Metallhydrid reduziert>-> so kann die 11-Hydroxygruppe beispielsweise durch Chromsäure wieder zurück oxydiert werden. Diese Reaktion kann ebenso bei . den entsprechenden Pregnanen erfolgen, die sodann der Oxyda-

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tion durch 17ß-Carbonsäuren wie oben beschrieben unterworfen werden, und sodann in die neuen vorliegenden Verbindungen übergeführt werden. ·

Neue Verbindungen, welche einen 2a,2ß- oder 16-Substituenten oder in der 4,5-Stellung oder in der 8,9-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, lassen sich beispielsweise durch eines der oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer geeigneten substituierten oder ungesättigten Verbindung herstellen»

Andererseits lassen sich 2ß~substituierte Verbindungen über die entsprechende 2a,^a-Epoxyverbindung herstellen. Die Epoxyverbindung selbst kann wiederum hergestellt werden, indem man

zuerst eine 3a-Hydroxyverbindung in die entsprechende Verbindung dehydriert (durch Tosylierung der Hydroxylgruppe und anschliessende Entfernung der Bestandteile der p-Toluolsulfonsäure) und sodann die Z^ -Verbindung mittels

einer Persäure-in den 2a,^a-Epoxydring überführt. Sodann kann ein 2ß-Substituent Z eingeführt ?ierden uni die 3a-Hydroxygruppe durch Umsetzen der Epoxyverbindung mit einer Verbindung ™ der Formel ZH oder mit einer Verbindung die ein Anion Ζ" und ein Kation liefert, regeneriert werden. Wird zuerst ein Metallderivat der ^a-Hydroxygruppe gebildet, so wird anschliessend mit einem Protonendonator behandelt.

Verbindungen mit einer ΐβα-Alkylgruppe lassen sich ebenfalls durch Umsetzen des entsprechenden έϊ± -Steroids mit einem Lithiumdialkylcuprat, vorzugsweise in Gegenwart eines ätherischen Lösungsmittels (z.B. Diäthylather) herstellen* Diese Umsetzung kann bei Bedarf gleichzeitig mit der Einführung einer 2ß-Alkylgruppe erfolgen, indem man das 2a,j5a-Epöxy-

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A -Steroid mit dem Lithiumreagens umsetzt.

Bei vielen der hier beschriebenen Umsetzungen ist es natürlich notwendig, eine vorhandene j^-Hydroxygruppe zu schützen. So ist dies beispielsweise bei Oxydationsvorgängen und während der Ueberführung einer 17ß-Carboxylatgruppe in eine Säurehalogenidgruppe notwendig. Solche temporären Schutzmassnahrnen können nach bekannten Verfahren vorgenommen werden, z.B. durch Bildung einer ^(!-Estergruppe, die einfach wieder in eine freie Hydroxygruppe zurückverwandelt werden kann. Häufig zeigen Niederalkanoylgruppen sehr befriedigende Ergebnisse und können durch Hydrolyse wieder entfernt werden. Vielfach hat sich gezeigt, dass der temporäre Schutz der Ja-Hydroxygruppe durch Bildung eines Nitratesters besonders vorteilhaft ist. 3<x~ Nitro-oxygruppen können einfach durch katalytische Hydrierung oder durch chemische Reduktion mit beispielsweise einem Metall/ Säuresystem, wie beispielsweise Zink- und Essigsäure, in die ^-Hydroxygruppen übergeführt werden.

Die erfindungsgemassen Verbindungen sowie deren Herstellung werden nachfolgend anhand der Beispiele noch näher beschrieben.

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Der in den folgenden Beispielen verwendete_J*etroliätJiec besitzt einen Siedepunkt von 60° bis 80⁰C,

Die Stammlösung der Iridiurachlorsäure i<ird durch Erhitzen einer Mischung von 0,09 g Iridiumchlorsäure, 200 ml 90-%igem Isopropyl alkohol und 16 ml Trimethylphosphit unter Rückfluss während 16 Stunden neutralisiert.

Die Drehungen werden in Chloroform bei einer Konzentration von etwa 1 Gew./Vol.% bestimmt, sofern nicht anders angegeben. Die präparat!ve Dünnschicht Chromatographie wird anSilicagel ausgeführt.

Beispiel 1 3a-Hvdroxy-17ß-methoxvcarbonyl-5a-androst.an-ll-on

Eine Lösung von 350 mg 3a-Hydroxy-ll-oxo-5a-androstan-17ßcarbonsäure in 20 ml Methanol und 10. mi Aether wird mit einer trockenen ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Nach 10 Minuten wird etwa nichtumgesetztes Diazomethan durch Zugabe eines Tropfens Eisessig zerstört und dasGemisch weitgehend eingedampft. Es wird in Aether aufgenommen , mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Das Produkt wird aus Aceton und Petroläther kristallisiert und ergibt 287 mg der Titelverbindung als schmutzigweis se Nadeln, Schmelzpunkt 162° bis 163⁰C, [α]_& = +77°.

Beispiel 2 17g-Aothoxycarbonyl-3a-hydroxy-5a-androstan-ll-on

Eine Lösung von 500 mg 3a-Hydroxy-ll-oxo-5a-androstan-17ßcarbonsäure in trockenem Aethanol, der 3,3 Gew.% (100 ml) Chlorwasserstoff enthält, wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit

Aether verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser

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"⁵¹ ~ 2182595

gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der nach Kristallisation aus Aceton und Petroläther 380 mg der Titelverbjndung dls farblose Nadeln liefert, Schmelzpunkt 105° bis 107⁰C, [α]_β = +63°,

Beispiel 3 Sa-Hydroxy-lTß-isopropoxycarbonyl-Sa-androstan-ll-on

Eine Lösung von 550 mg Sa-Hydroxy-ll-oxo-Sa-androstan-17 β-carbonsäure in trockenem Isojpropanol, der 3,7 Gew,fe (100 ml) Chlorwasserstoff enthält, wird 6 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Aether verdünnt, mit gesättigter Katriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der nach Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie 540 mg der Titelverbindung als einen weissen Schaum liefert, [aLj ⁼ +73 .

Beispiel 4 3K-Hydroxy-2ß'-methoxy-17ß-methoxycarbonyl-5a-androstan-ll-on

200 mg ^a^Sa-Epoxy-Sa-pregnan-ll^O-dion werden in 20 ml trockenem Methanol gelöst und 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure wird zugegeben. Die Lösung wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 125 ml Wasser gegossen. Man erhält einen weissen kristallinen Niederschlag, der nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd 175 mg, 3oc-Hydroxy-2ß-methoxy-oa-pregnan-ll,20-dion ergibt, Schmelzpunkt 163° bis 164⁰C, [a]_D ^= +109°. " Eine Lösung von 1,4 g des obigen Produkts in 55 ml Dioxan

und 16 ml Wasser wird gerührt und auf 8⁰C abgekühlt,

30 ml Natriumhypobromitlösung, die wieunten angegeben hergestellt worden ist, werden zugesetzt. Das Gemisch wird drei^: Stunden bei einer Temperatur zwischen 5 und 10 C gerührt. '

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0,8 g, Natriumsulfitheptahydrat in 5 ml Wasser werden zugegeben, worauf die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss erhit-.it wir Die heisse Lösung wird mit 2,5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert filtriert, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es verbleibt ein fester Rückstand unreiner 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-ll-oxo-5a~androstan-17ß-carbonsäure.

Das gesamte Produkt wird in 30 ml Methanol und 30 ml Aether gelöst und mit einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Nach 10 Minuten wird ein Tropfen Eisessig zugegeben. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand eingedampft, der nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aethylacetat und Petroläther 300 mg der Titelverbindung als schmutzigweisse Nadeln ergibt, Schmelzpunkt 182° bis 186⁰C, [a]_D = +73°.

Beispiel 5 3a-Hydroxy-2ß-methoxY-17ß-methoxycarbonvl-5a-androstan-ll-on

500 mg 2a,3a-Epoxy-17ß-methoxycarbonyl-5a-androstan-ll-on die in 30 ml warmem trockenem Methanol gelöst sind, werden mit 0,15 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 30 Minuten wird die Lösung unter Rühren in Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt isoliert, mit Wasser gewaschen und über Natriumhydroxyd im. Vakuum getrocknet. Man erhält 420 mg der ziemlich reinen Titelverbindung als ein weisses Pulver, Schmelzpunkt 170 bis 182 C, [al. =+6t

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Beispiel 6 2ß-Bix)m~3a-hydroxy-17ß~methoxycarbonyl-5a"androstan--ll--on

500 mg 2a,3a-Eooxy-17ß-methoxyearbonyl-5a-androstan-ll~on, die in 32 ml Chloroform gelöst sind, werden mit 10 ml 48-$>iger wässriger Bronmasserstoffsäure gerührt. Nach einer Stunde wird das Gemisch mit überschüssigem wässrigem -Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 628 mg eines Schaumes eingedampft. Die Kristallisation aus Aethylacetat/Fetroläther ergibt 330 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 205° bis 208⁰G, [a]_D = +76°.

Beispiel 7 17ß-Formyl-ätt-hydroxy-Sa-androstan-lJ-on

Eine Lösung von 400 mg 3a,20ß,21-Trihydroxy-Ba-pregnan-11-on in 30 ml Methanol wird mit 250 mg Natrium-m-perjodat in 3 ml Wasser während 18 Stunden gerührt.

Das Gemisch wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der nach Kristallisation aus Benzol, Aceton und Petroläther 80 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 226° bis 23O⁰C, [α]_β - -73°.

Beispiel 8 3a-Hydroxy-17ß-dimethoxymethyl-5a-androstan-ll-on

Eine Lösung von 1 g 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion in }.00 ml Methanol wird unter Stickstoff mit 4 ml einer 10-^igen wässrigen Kaliumbicarbonatlösung 1 Stunde lang gerührt.

Die Mischung wird mit Eisessig neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform

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gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3a,21-Dihydroxy-5apregnan-ll,20-diOn eingedampft. Dieses wird in 50 ml Aethanol gelöst und 40 Minuten mit 110 mg Natriumborhydrid in 5 ml V/asser gerührt. Ein wenig Eisessig wird zugesetzt, und die Lösungsmittel werden auf ein kleines Volumen verdampft«, Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3a,20ß-,-21-Trihydroxy~5a~ pregnan-11-on. Dieses wird in 50 ml Methanol gelöst und 43 Stunden mit 550 mg Natrium-m-perjodat in 3 ml Wasser gerührt. Die Mischung ^ wird in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 17ß-Formyl-3a-hydroxy-5a-androstan-ll-on als einen Schaum.

Der Schaum wird in 10 ml Methanol gelöst und 2 ml p-Toluolsulfonsäure werden zugesetzt. Die Mischung wird erwärmt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann gibt man 2 Tropfen Pyridin zu und dampft die Mischung zu einem Rückstand ein, der durch Säulenchromatographie r.n Aluniiniumoxyd gereinigt wird. Das Produkt wird aus Äethylacetat und Petrolather, der etwas Pyridin enthält, kristallisiert und ergibt 177 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 136° bis 142⁰C, [a]_D *? +47°.

Beispiel 9

3a-Hydroxy-17ß-(2' -N-morpholinoäthoxycarbonylJ-Sa-androstan-ll-on-

_; c it rat ;

Eine Lösung von 89,5 mg 3a-Hydroxy-17ß-( 2^f -N-morpholine»- äthoxycarbonyl)-5a-androstan-ll-on in 1 ml Aethanol wird mit 2 ml 0,lmolarer Zitronsäure behandelt. Das Aethanol wird verdampft und die

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erhaltene Lösung zu einem weissen Pulver gefriergetrocknet. 5 ml Wasser werden zugegeben und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Man erhält eine Lösung von 3a-Hydroxy-17J3-( 2' -N-morpholinoäthoxycarbon}'-!) -Sa-androstan-ll-on-citrat in einer Konzentration von 10 mg/ml, bezogen auf das Steroid.Aehnliche wässrige Lösungen liegen in Konzentrationen von 10 mg/ml, bezogen auf das ^roeroid 3a-Hydroxy-17ß-(2-N-morpholinoäthoxycarbonyl)-5a-androstan~ 11-on-hydrochlorid oder -tartrat unter Verwendung von O,ln-Salzsäure und p,lmolarer Weinsäure anstelle von Ojlmolarer Zitronsäure vor.

Beispiel 10

3a-Hydroxy-17p-methoxycarbonyl-ll-oxo-Ba-androstan-S-bernsteinsäurehaibester __ ..--." .

Eine Lösung von 400 rag 3a-Hydroxy-17ß-methoxycarbonyl~5aandrostan-11-on und 400 mg Bernsteinsäureanhydrid in 10 ml wassei"-freiem Pyridin lässt man 21 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Mischung wird 8 Stunden auf 100⁰G erhitzt. Die Umsetzung ist noch unvollständig. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewannen, \ über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Nach Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie erhält man 175 mg der Titelverbindung als einen weissen Schaum, [<*]η ~ +66,5

. Beispiel 11 .

17ß.-Carbamoyl-3α-hvdroxv-5α-androstan-ll·-on

1 g 17ß-Chlorcarbönyl-Sa-nitrooxy-Sa-androstan-ll-on, aus der entsprechenden I7ß- Carbonsäure- hergestellt, wie nachstehend beschrie-

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ben, wird mit 8 ml Ammoniak .(Dichte 0,880Jbei 15°C), 5 ml Benzol und 5 ml Wasser fünf Minuten geschüttelt. Nach 18 Stunden wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Aethylacetat und Petroläther erhält man 520 mg 17ß-Carbamoyl-3a-nitrooxy-5a-androstan-ll-on als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 193° bis 196⁰C, [a]_D = +53°.

Eine Lösung von 400 mg des obigen 3-Nitrats in 10 ml Eisessig wird 1 1/2 Stunden mit 1,2 g Zinkstaub gerührt. Die Mischung wird filtriert und der zinkhaltige Niederschlag mit Chloroform gewa-™ sehen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Nach Kristallisation aus Aethylacetat und Petroläther erhält man 190 mg der Titelverbindung als farblose Stäbchen, Schmelzpunkt 242° bis 250⁰C . (Zers. ), [a]_D = +54°.

Beispiel 12 3a-Hydroxy-17ß-N-me thylcarbamoyl-»5a-androstan-11-on

954 mg 17ß-Chlorcarbonyl-3a-nitro-oxy-5a-androstan~ll-on, die in 20 ml trockenem Aether und 20 ml trockenem Methylenchlorid

gelöst sind, werden mit 6 ml 25-%iger wässriger Methylaminlösung beaandelt. Nach 18 Stunden wird die Mischung eingedampft und eine Lösung des Rückstandes in Aether und Aethylacetat mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Nach Kristallisation aus Aether und Chloroform erhält man 525 mg 17ß-N-Methylcarbamoyl-3a-nitro-oxy~5a-androstan-ll-on, Schmelzpunkt 184° bis 186°n, [_α]_β - +51,5°.

Eine Lösung von 400 mg des obigen 3-Nitrats in 10 ml Eisessig wird bei 16°c während 1 1/4 Stunden mit 1,5 g Zinkstaub gerührt.

209828/1185

Die Mischung wird filtriert und der zinkhaltige Niederschlag mit Chloroform gewaschon.Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser,gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft.Nach Kristallisation

aus Aethylacetat und Petroläther erhält man 230 mg der Titelverbindung als farblose Plättchen, Schmelzpunkt 229° bis 234⁰C,

Beispiel 13

1 g lYß-Chlorcarbonyl-Sa-nitro-oxy-Ba-androstan-ll-on-, aus der entsprechenden 17ß-Carbonsäure hergestellt, wie nachstehend unter E beschrieben wird, in. 20 ml trockenem Aether wird mit einer Lösung von 6 ml Dimethylamin in 10 ml trockenem Aether behandelt* Nach 18 Stunden wird die Mischung mit Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Die Kristallisation aus Aethylacetat und Petroläther ergibt ' . 560 mg rrß-NjN-Dimethylcarbamoyl-Sa-riitro-oxy-Ba-androstan-ll-on als Gchmutzigweisse Stäbchen, Schmelzpunkt 172 bis 176 C, [cc],-, = +45,9°.

Eine Lösung von 360 mg des obigen 3-Nitrats in 10 ml Eisessig wird 1 1/4 Stunde mit 1,2 g Zinkpulver gerührt. Die Mischung wird filtriert und der zinkhaltige Niederschlag mit Chloroform gewaschen, Die vereinigten Filtrate werden mitWasser,gesättigter· Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Nach Kristallisation aus Aethylaceta't und Petroläthor erhält man 198 mg der Titelverbindung, Schmelzpunkt 215° bis 221°C, [c] = +33°.

209828/1 185 bad original

Beispiel 14 3a-Hvdroxy-lYß-methoxycarbonylandro5t-4-en~ll-on

2,8 g 17ß-Methoxycarboriylandrost-4-en-3,ll-dion v/erden in 250 ml trockenem Methanol gelöst. Zu der gerührten Lösung gxVf man 600 mg Natriumborhydrid in Portionen während 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten stehen gelassen, dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck, konzentriert und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird in Chloroform extrahiert, die·organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft, das nach Reinigung durch präparative Dünnschicht Chromatographie 506 mg 3ß-Hydroxy-17ß-methoxycarbonylandrost~4-en-ll-on als farblose Plättchen ergibt, Schmelzpunkt 197° bis 201⁰C, [a]_D = <- 144°.

500 mg des obigen Produkts werden in 10 ml trockenem Methylen-Chlorid gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,20 ml Pyridin und 0,24 rnl Dichloracetylchlorid. "Die gelbe Lösung wird 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das rohe Dichloracetat als ein OeI.

" Etwa 600 mg dieses rohen Esters werden in 50 ml Aceton gelöst. Dann wird ein pH 5 Acetatpuffer zugesetzt. Die Lösung wird 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, darauf durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert; Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft, das durch präparativo Dünnschichtchromatographie und Umkristallisation das Hauptband aus Aceton/Petrolather gereinigt wird und 176 mg der Titelverbindung als schmutzigweis se Prismen ergibt, Schmelzpunkt 121° bis 125⁰C, [α ]_D = +215°..

209828/1186

BAD ORIGINAL

Beispiel 15 17ß-Cyano-3a-hjdro:>cy-5oc-androstan--ll~on

907 mg ^ß-Carbamoyl-Sa-nitro-oxy-Sa-androstan-ll-on und 7,26 g Polyphosphatester (hergestellt nach dem Verfahren von Y.Kanaoka et al, Chem^Pbarm.ßull. , JL3 (1965), 1065) werden in 50 ml Chloroform vier Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit 15 ml 30~%igem wässrigem Natriumcarbonat eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wird mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der in Chloroform aufgenommen , Ί durch eine Silicagelsäule filtriert und aus Chloroform/Aether umkristallisiert wird. Man erhält 610 mg 17ß-Cyano-3a-nitro-oxy-5a-androstan-11-on als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 208 bis 214 C, [o.]q = +79°. - · ■ ■ .

499 mg des obigen 3-Nitrats in 15 ml Eisessig und 10 ml Tetrahydrofuran werden eine Stunde bei Zimmertemperatur mit 1 g Zinkpulver gerührt. Das Zink wird entfernt,der Niederschlag mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden mit Wasser, 50 ml wässrigem Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen,über Natri sulfat getrocknet und zu 446 mg eines Schaumes eingedampft.Nach Kristal lisation aus Aether/Petroläther erhält man 246 mg der Titelverbindung al farblose Nadeln, Schmelzpunkt 256° bis 262°C, [oc]_D = +74°.

Beispiel 16, . .

17ß-N,N-Diäthylcarbamoyl-Sa-hydroxy-Sff-androstan-ll-on

946 mg 17β -Chlorcarbonyl-3a-nitro-oxy.-5a-androstan-11-on in 30 ml Aether, 20 ml MethylenChlorid ,und 1 ml Diethylamin gelöst,,

209828 Alia I

werden über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird Aether zugesetzt, die Mischung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfa getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der nach Umkristallxsation aus Aethylacetat/Petroläther 485 mg 17ß₇N,N-Diäthylcarbamo/l-3a-nitro-oxy-5$-androstan-ll~on als farblose Stäbchen ergibt·, Schmelzpunkt 168° bis 173⁰C, [α]_β = +41,5°.

381 mg des obigen 3-Nitrats, die in 10 ml Eisessig gelöst, sind, v/erden eine Stunde lang bei Zimmertemperatur mit 1 g Zinkpulver gerührt. Das Zink wird entfernt, der Niederschlag mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden mit Wasser, 50 ml wässrigem Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es fallen 268 mg der Titelverbindung als weisser Schaum an, [a]_ß = +26°.

Beispiel 17 17ß-Morpholinocarbonyl-3a-hydrqxy-5a-androstan-11-on

820 mg 17ß-Chlorcarbonyl-3a-nitro-oxy-5a-androstan--ll-on, die in 25 ml trockenem Aether und 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst sind, werden bei Zimmertemperatur mit 3 nl Morpholin behandelt. Nach zwei Stunden wird die Lösung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 855 rig eines Schaumes eingedampft. Die Kristallisation aus Aethylacetat ergibt 622 mg 17ß-Morpholino-carbonyl-3a-nitro-oxy-5a-androstan-11-on als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 201° bis 207⁰C, [a]_ß ~ +32°.

Eine Lösung von 400 mg des obigen 3-Nitrats in 10 ml Eisessig wird 1 1/4 Stunde bei Zimmertemperatur mit 1 g Zinkpulver gerührt. Die Mischung wird filtriert und der zinkhaltige Niederschlag mit Chloroform gewaschen.

2152595

Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Nach Kristallisation aus Aceton und Aether erhält man 264 mg der Titelv-erbindung als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 210° bis 212⁰G, [α]_β = +15°.

Beispiel 18 lTß-n-Butoxycarbonyl-Sa-hydroxy-Sq-androstan-ll-ori

Eine Lösung von 521 mg 3a-Hydroxy-ll-oxo-5a-androstan~17ßcarbonsäure in 50 ml trockenem Aceton wird 16 Stunden lang mit 1,04 ml Triäthylamin und 0,87 ml n-Butyljodid unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zu einem Rückstand eingedampft, der in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 534 mg eines Schaumes eingedampft wird. Eine Lösung des Schaumes in Aether v/ird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 443 mg der

Titelverbindung als weissen Schaum, [a]n ~

Beispiel 19 17ß-Acetoxymethoxycarbonvl-3a-hvdroxy-5a-androstan-ll-on

1 g 3a-Hydroxy-ll-oxo-5a-androstan-17ß-carbonsäure wird mit 1,94 g einer 40-^igen Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxyd und 10 ml Aceton zum Lösen erwärmt. Die Lösung wird mit 100 mg Natriumjodid, 150 mg Kaliumbicarbonat und 0,6 ml Chlormethylacetat zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Nach Reinigung durch präparat!ve DünnschichtChromatographie "erhält man

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318 mg der Titelverbindung (weniger polares band ) als weissen Schaum, [a]_ß = +52°.

Beispiel 20

Herstellung von lYp-Alkoxycarbonyl-Sa-hydroxy-Sa-androstari-ll-onen _ (Tabelle I)
Stufe 1: 17ß-Chlorcar'bonvl-3a-nitrato-5a-androstan"ll^on

3<x-Nitrato-5a-androstan-ll-on-17ß-carbonsäure und Oxalylchlorid (etwa 2,5 ml/g Steroid) werden in trockenem Benzol (30 bis 100 ml/g Steroid) ca. 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.

ψ Nach Eindampfen zur Trockne erhält man die Titelverbindung, die direkt bei der nächsten Stufe verwendet wird. Stufe 2: 17ß-Alkoxycarbonvl-3a-nfcrato.-5a-androstan-ll~one

Eine Lösung von 17ß-Chlorcarbonyl-3oc~ritrato-5a-androstan-11-on und des geeigneten Alkohols (ROH) in trockenem Aether (ca. 15 ml/ mMol Steroid) wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem 2-%igem Natriumhydroxyd gewaschen und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt

^ wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt eingedampft, das durch präparati've Dünnschichtchromatographie gereinigt wird.
Stufe 3; 17ß-Alkoxvcarbonyl-3a-hydroxy-5a~androstan-ll-one

Zinkstaub (2 bis 3 g/g Steroid) wird zu der gerührten Lösung von lYß-Alkoxycarbonyl-Sa-nfcrato-Sa-androstan-ll-on, das in Eisessig (etwa 15 ml/g Steroid) gelöst ist, -zugesetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit wässrigem 10-^igem Natriumcarbonat auf pH 6 eingestellt · und filtriert. Die Chloroform-

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s.chicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen .und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man die Titelverbindung als einen Schaum, der durch praparatlve IKinnschichtchromatographie gereinigt werden kann.

2 03828/1185

Tabelle I
Herstellung von 17ß-AlkoxycarbDrxvl-3oHh.ydroxy-5cx--androstan--ll-on

Stufe

Stufe 2

Stufe 5

-CH₂CH₂N;

_{0 0}

2 2 Ν,

₅
CH₂CHlQ?

Ausgangsmaterial mMol

2,5

5,5

4,1

4,0

4,0

Ausgangsmaterial

0,98

2,2

1,75

1,55

1,65

ROH
mMol

Reinheit
/Vusbeute

7,5

ca.10

ca.

Produkt

CA] [B]18

+59

+55

+50

+52,5

Ausgangsmaterial
mMol ■

1,0

0,4

O,5^C

>a.4,7-

1,5

1,8

²^

0,6

o,48:

0,42^c

Produkt

Ausbeute

.13

6?

44
9Y

[α]

+39

1,0 0,4

+40 .

1,0

+44

+82

+44

o,7

o,3 0,5

(Fortsetzung) Tabelle I. Herstellung; von 17ß-Alkoxycarbon.yl-3ct-hydroxy--5Q-androstan--ll-on

Stufe

Stufe 2

Stufe 3

Ausgang'smaterial mMol

Ausgangsmaterial

ROH
mMol

Reinheit
Ausbeute

Produkt'

[α]

C fo

Ausgangsmaterial
mMol

Produkt

Ausbeute
■ %

c fo

-CHCH₂F])

OH

, OH

5,3

9,0 0,89

2,6

1,55

2,0

3,5 0,32

0,82

5,0

[A]H

10
10

+83,5
+37

0,5 0,5

57

77"

12

+98

+51,5

+54

0,7

1,0

0,8

0,53

78?/

59'^5ilj

100

13

13

<βο

+31

+131

+94
+43

+47

1,0 o,5

0,4

Ο,β

1,0

1,1

15

ta

.Λ

Bemerkungen zur Tabelle I_

1. Gewicht des unlöslichen Steroids, aas nach Verreiben mit Petrol« äther zwecks Entfernung von 2'-Ν,Ν-Dibenzylaminoäthanol verbleibt»

2. Rein .

3. Ausbeute in % mit Bezug auf den reinen Nitratester

4. Die Reaktion über Nacht unvollständig. Weitere 2,5 g (15 "mMol) 2-N,N-Aethylanilinoäthanol werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 4 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

5. Roher Nitratester aus der vorhergehenden Stufe.

6. Ausbeute in fo mit Bezug auf reine 3a-Nitrato-5a~androstan-il-ori-17ß-carbonsäure.

7. Reaktion über Nacht unvollständig. Weitere 4,5 mMol 2-N,N-Aethyl-p-methoxyanilinoäthanol werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerühr

8. Trockenes Pyridin wird zur Entfernung von Chlorwasserstoff zugesetzt.

9. Mischung von Diastereoisomeren.

10. Einzelnes Diastereoisomer

11. Reagenzmittel wird als eine Suspension von trockenem Fyridin (5 ml) zugegeben.

12. Während der Extraktion des Nitratesters wird Chloroform oder Aethylacetat zugegeben, um das ausgefallene organische Material zu lösen. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Chloroform/ Aether gereinigt,

13. Die Einstellung auf pH 6 wird bei dem Aufarbeiten unterlassen, aber der Chloroformextrakt wird mit wässrigem 10-^l/oigem Natriumbicarbonat gewaschen.

209828/1185

14. Methylenchlorid wird als Co-Lösungsmittel (10 bis 20 ml/g) zugegeben.

15. Als Lösungsmittel wird Aethanol verwendet.

Beispiel 21

Herstellung von 3a-Hydroxy~17ß-morpholinoalkoxycarbOhyl-5a-androstan-

11-onen

(Tabelle II)
Stufe 1: 17ß-Chloralkoxycarbonyl-Sa-nitrato-Sa-androstan-ll-one

Sa-Nitrato-Sa-randrostan-ll-on -17ß-carbonsäure und Oxalyl-Chlorid (ca, 2,5 ml/g Steroid) werden in.trockenem Benzol (etwa 37 ml/g j Steroid) 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird in einer Mischung von trockenem Aether (etwa 20 ml/mMol Steroid) und trockenem Pyridin (etwa 2 ml/g Steroid) gelöst. Das Chlorhydrin (R-,OH, 4 mMol/g Steroid) wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, bevor es mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft wird. Man erhält die Titelverbindung als einen Rückstand, der entweder durch Umkristallisation oder durch präparative Dünnschicht Chromatographie gereinigt wird/ Stufs 2: 3α-Hydroxy-17ß-morpholinoal·koxycarbonyl·"5α-androstan-ll-one

Eine Mischung von 17ß-Chloralkoxycarbonyl-3a-nitrato-5aandrostan-11-on und Morpholin (ca. 5 ml/g Steroid) wird eine halbe bis 1 Std. vorsichtig unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in wäss-. riges Natriumbicarbonat gegosseri.Nach Extraktion mit Chloroform und anschliessenden üblichen Aufarbeitungsverfahren erhält man das 17ß-Morpholinoalkoxycarbonyl-Soc-nitrato-Ba-androstan-ll-on als eine harzartige Mass'e. '

209828/1185

Das rohe Nitrat wird .in Eisessig (ca. 15 ml/g) gelöst und Zinkstaub (3 g/g Steroid) unter Rühren zugegeben. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und mit wässrigem 10-foigem Natriumcarbonat neutral is iert'i Das nach Waschen und Trocknen des Chloroformextrakts gewonnene Produkt wird durch präparative Dünnschicht Chromatographie gereinigt, worauf man die reinen Titelverbindungen erhält.

Bemerkungen zur Tabelle II ^ 1. Rohprodukt ' .

2. Ungereinigter Ester, wie er bei der vorhergehenden Stufe erhalten wird.

3. Ausbeuten des reinen Produkts.

4. Ausbeute, bezogen auf 3a-Nitrato-5a-androstan-ll-on-17ß-carbonsäure.

209828/1 186

Tabelle II Herstellung von 5Q-Hydroxy-17ß-morpholinalkoxycarbonyl-5a--androstan-ll-»on

Stufe

Stufe 2

Ausgangsmaterial mMol

Produkt

Ausbeute

1?

C fo

Ausgangs·

material

mMol

Produkt

Ausbeute

[α]

c ft>

5,2 5,3 5,3 3,8

5,4

■85

-(CHg)₆Cl

-CH

ca.90

65.

68

+61

+54,5 +61,5

+58

+57

CH₂Cl.

0,9 0,6

0,5 0,5

0,9

2,2

2,1

2 ca.1,7

ca.2,8² 0,98

82 40

-CH

45

15

+49 +42 +47 +47

. +57

1,0

0,4 1,0

1,0

CC

Beispiel 22

2ß-Aetboxy-3a-.hydroxy—17ß-( 2-morpholinoäthoxycarbonyl)-5a-androstan-' 11-on [ ____ .

Eine- Lösung von 510 mg 2ß-Aethoxy~3a-nitrato-5a-androstanll-on-17ß-carbonsäure und 1,0 ml Oxalylchlorid in 2b ml trockenem Benzol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende 17ß-Chlorcarbonyl-2ß-äthoxy-Sanitrato-5oc-androstan-ll-on (etwa 510 mg) wird in 15 ml Aether gelöst und 1 ml Morpholinoäthanol zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 18 Stunden stehen gelassen worden ist, wird es mit Aether verdünnt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen fallen 573 mg 2ß-Aethoxy-17ß~(2-morpholinoäthoxycarbonyl)-3a-nitrato-5a-androstan-ll-on als ein OeI an. 510 mg dieses Rohprodukts werden in 10 ml Eisessig gelöst, worauf 1,5 g Zink zugegeben wird. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch filtriert, und die Feststoffe mit Chloroform gewaschen. Das FiItrat wird mit Wasser, wässrigem 10-foigem Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen, bevor es getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man einen weissen Schaum, der nach Reinigung mittels präparat:iver Dünnschicht Chromatographie 332 mg der Titelverbindung ergibt, [α]™ = +50 .

209828/1185

Beispiel 23
17 β -Aethoxycai •oonvlmethoxycarbonyl-Sa-hydroxy-Sa-androstan-ll-on

4,5 mMol Triatiiylamin werden zu einer Lösung von 1,025 g 3a-Hydroxy~5a-androstan-ll-on-17ß-carbonsäure in 50 ml warmem Aceton und anschliessend 6 mMol Aethylbromacetat zugegeben. Da₁S Reaktionsgemisch lasst man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die Umsetzung wird durch einstündiges·Erhitzen unter Rückfluss, Eindampfen zur Trockne und Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Aether beendet. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,61 g'eines Rückstandes, der durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wird und die reine Titelverbindung ergibt, [a]_ß = +76°..

Beispiel 24 l7ß-Cyanomethoxycarbonyl-3a-hydroxy-5a'-anärostan-ll~on

4,5 mMol Triäthylamin werden zu einer Lösung von 1,025 g 3a-Hydroxy-5a-androstan-ll-on-l7ß-carbonsäure in 50 ml warmem Aceton und anschliessend 6 mMol Chloracetonitril zugesetzt. Nachdem dieses Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss,erhitzt worden ist, werden weitere 6 mMol Chloracetonitril zugegeben,und das Erhitzen unter Rückfluss · wird 4 Stunden fortgesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der zwischen Aether und Wasser verteilt wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,-187 g eines Schaumes, der nach Reinigung mittels p^äparativer Dünnschichtchromatographie die reine Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt.142 bis 146 C, [α]·η = + 74°

.2 09828/1186

Beispiel 25 .

3a-Hvdroxy-17P--,net.hoxvc:arbonvl-16g-methvl-5a-androstan-ll-on

Eine Lösung von 1,0 g 3a-Hydroxy~16a-metbyl-!5a-andro3tanll-on-17|3-carbonsäure in 20 ml trockenem 4-%igem. methanolischem Chlorwasserstoff wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in 200 ml V/asser gegossen. Nach dem Neutralisieren wird die Mischung 30 Minuten gerührt und anschliessend filtriert. Man erhält einen Feststoff, der nach Passieren einer kleinen "Florisil"-Säule und Kristallisation aus Methylenchlorid und Cyclohexan 580 mg der Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt 173° bis 174°C, [a__D= +76,3°.

Beispiel 26

2ß-Aethoxy-3a-hydroxy-17ß-(2^f-morpholinoathoxycarbonyl)-5α-androstan-11-on ,salze (Lihydrogencitrat, Hydrochlorid, Mesylat, Dihydrogeriphqspiiat) ; _—

1 Aequivalent wässrige 0,1-molare Zitronensäure (Salzsäui-e, Methansulfonsäure, Phosphorsäure) wird zu einer Lösung von 2ß-Aethoxy-3a-hydroxy-17ß-(2 -morpholinoathoxycarbonyl)-5-androstan-11-on in Aethanol zugesetzt. Diese Lösung wird zur Trockne eingedampft, Wasser zugesetzt und die Mischung filtriert. Das Filtrat P wird mit Wasser verdünnt und ergibt Lösungen der Titelverbindungen bei einer Konzentration von 10 mg/ml, bezogen auf das als freie Base vorliegende Steroid, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Material durch Filtrieren entfernt wird.

Beispiel 27 . 2ß-Brom-17pi-cyano-3oc-hydroxy-5a-androstan-ll-on

60 ml wässrige 48-%ige Bromwasserstoffsäure werden zu einer Lösung von 3,03 g l7ß-Cyano-2a₎3a-epoxy-5a-androstan-ll-on in 175 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur

209828/1185

gerührt, dann die organische Phase abgetrennt, mit wässrigem 10-%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen und anschliessend.e präparative Dünnschicht Chromatographie erhält man 2,16 g der reinen' Titelverbindung als einen weissen Schaum, [α]_β = +68,5° (c = 0,6).

Beispiel 28 - " 17ß-Cyano-3a-4iydroxy-5a--androst-l-en-ll-on

Eine Lösung von 3,0 g· 2ß-Brom-17ß-cyano-3oc-hydroxy-5a-androstan-11-on (Reinheit 60 %)'_% 7,5 ml Dihydropyran und 60 mg p-Toluolsulfonsäure, die in 150 ml Benzol gelöst ist, wird 15 Minuten bei . Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem 10-%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, bevor es getrocknet •und eingedampft wird» Man erhält den Tetrahydropyranyläther als einen harzartigen Stoff, Dieser wird in 75 ,ml trockenem Dimethylacetamid gelöst, dem man 13,5 g wasserfreies Lithiumbromid und 10 g Galciumcarbonat zugesetzt hat. Diese Mischung wird 6 Stunden auf 100 G erhitzt. Dann wird gekühlt, mit Chloroform verdünnt und filtriert. Die Chlöroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml Methanol, der wässrige 2n-Salzsäure enthält, gelöst. Nach 4 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Methanol durch Verdampfen entfernt und Chloroform zugegeben. Nachdem diese Lösung mit wässrigem 10-%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen worden ist, wird sie getrocknet, filtriert und zu einem harzartigen Stoff eingedampft, das nach präparativer Dünnschicht Chromatographie und Kristallisation aus Chloroform/Petroläther 418 mg der reinen Titelverbindung als v/eis se Nadeln liefert, Schmelzpunkt 168 bis 175⁰C, [a]_ü = +31,5°.

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Beispiel 29 3a-Hydroxy-17ß-methoxycarbonyl~3ß-Tnethyl-5a-androstan~ll~Qn

0,54 ml Brom v/erden . zu .einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxyd in 13 ml Wasser bei -5°G während 5 Minuten zugesetzt-, y ml kaltes Dioxan wird eingebracht und die erhaltene Lösung zu einer Lösung von l,ü g 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5o;-pregnan-ll,20-dion in 40 ml · Dioxan bei 0 C zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde bei 5⁰G gehalten, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und in Wasser gegossen. Ueberschüssige 2n-Salzsäure wird dann zugesetzt und der ausgefallene Feststoff durch Filtrieren gesammelt, im Vakuum getrocknet und in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit überschüssigem ätherischem Diazomethan bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang behandelt. Einige Tropfen Essigsäure werden zugegeben, worauf die Mischung zwischen Wasser und Aether verteilt wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Urakristallisation des Rückstandes fallen 0,49 g (45 % d.Th.) Titelverbindung als weisse Nadeln an, Schmelzpunkt 150⁰G, [a]_Q =+77° (c « 1,0). ·

Für ^C23^H34°4 berechnet: G 72,7 $ H 9,4 % gefunden: C 72,4 % H 9,2 %

Beispiel 30 Sa-Hydroxy-^-methoxycarbonyl-Sa-androst-l-en-U^-gii

Eine Lösung von 3,48 g 2ß-Brom-3a-hydroxy-17ß-methoxycarbonyl 5a-androstan-ll-on, 8 ml Dihydropyran und 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Benzol wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, bevor sie mit wässriger 10-?oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewascher

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Y/ird. Die ßenzollösung wird getrocknet und zu einem harzartigen Stoff eingedampft, aar in 120.ml Dimethylacetamid gelöst wird. Nach der Zugabe von 14,4 g. wasserfreiem Lithiumbromid und 11,2 g Calciumcarbonat wird die Mischung 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Chloroform und Filtrieren erhält man eine Lösung, die mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft^ wird. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol, die 1 ml wässrige 2n-Salzsäure . enthalten, gelöst. Nach 4 Stünden wird das Methanol durch Verdampfen entfernt und Chloroform zugesetzt. Diese Lösung.-wird nach Waschen mit wässriger 10-$>iger Nat riumb icarbonat lösung und Wasser getrocknet, filtriert und zu einem OeI eingedampft. Die Zugabe von Aether bewirkt die Kristallisation der Titelverbindung (1,125 g), Schmelzpunkt 172° bis 175°C, [a]_D = +40° (c = 0,7)..

Beispiel 31 a) llg-Hydroxy~19-norprefina-4,16-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 4 g lla,17a-Dihydroxy~19-norpregna~4-en-3,20-dion und 4 g Semicarbazid-hydrochlorid in 200 ml ^ethanol wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird durch Destillation unter vermindertem. Druck entfernt und Wasser zum Rückstand zugegeben.' Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Pp^c getrocknet.

Eine Lösung dieses Feststoffs in einer Mischung von 80 ml Eisessig, 28 ml Wasser und 4 ml Brenztraubensäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonat

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lösung und Aethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit ^:

Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne einge-

wird
dampft. Der Rückstand/der präparativen Dünnschichtchromatographie,

CHC1„, (CH.-.),,CO im Verhältnis 15 : 1, unterworfen und aus Aceton-Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,6 g Titelverbindung- als
weisse Nadeln, Schmelzpunkt 149⁰G.

^b) 19-Hor-5g-pregna-3_t11.20-tripn

Eine Lösung von lla-Hydroxy-19-norpregna-4,lG-dien-3,20-dion in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in 5 Minuten zu einer Lösung von 5 g Lithium in 2,5 Litern flüssigem Ammoniak zugesetzt. Die
Lösung lässt man 30 Minuten stehen und gibt dann etwa 100 ml
Aethanol zu, bis die Blaufärbung verschwunden ist, und lässt das
Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether
verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,5 g rohem 3fc,lia-20£.-Trihydroxy-l9-nor-5a-pregnan eingedampft.

Eine Lösung desselben in 40 ml Aceton wird tropfenweise mit 5 ml Jones-Reagens (eine Lösung von 267 g Chromtrioxyd in einer
Mischung von 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Wasser, mit Wasser (8N w.r.t. Sauerstoff)auf 1 Liter aufgefüllt) bei Zimmertemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wird zwischen Wasser und Aethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschicht Chromatographie (GHCl₃) unterworfen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 44 g Titelverbindung.

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c) 3~a-HYdroxy-lV-nor-5a-prefinan-lI„20-dion

Eine Lösung von 0,9 g (0,28 mMol) 1.9-Nor-5a~pregnan-3,11,20-trion (IV) in 75 ml der Stammlösung von Iridiumchlorsäure wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt, zwischen Wasser und Aether verteilt und die Schicht gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (Aethanol) unterworfen und aus Aceton zu 0,6 g TitelverbincLur;g umkristallisiert. Sie fällt als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 154⁰C an, [a]_D = +200°. ·

d) 3a-Hydroxv-17ß~methoxycarbqny_iI-l·^

5,25 ml Brom werden unter Rühren zu einer Lösung von 14,7 g Natriumhydroxyd in 110 ml Wasser bei -5⁰C mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen -5 und 0°G gehalten wird. 85 ml gekühltes Dioxan werden zugegeben und die Mischung bei 0°G gehalten. 9 ml dieser Lösung werden zu einer Lösung von 0,4 g Sa-Hydroxy-liJ-nor-Ba-pregnan-ir, 20-dion in 15 ml Dioxan und 4 ml Wasser bei 8 C zugesetzt und die erhaltene Mischung 3 Stunden zwischen 5° und 10°C gerührt. Eine Lösung von 250 mg Natriumsulfit in 1 ml Wasser wird eingebracht und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert, heiss filtriert und eingedampft, bis die Kristallisation beginnt Unter Rühren gibt man 80 ml Wasser zu und sammelt den erhaltenen Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet im Vakuum

über P rj

2 b.

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Eine Lösung von 174 mg dieses Feststoffs in 5 ml Methanol und 5 ml Aether wird bei O⁰G mit überschüssigem trockenem ätherische"^ Diazomethan, hergestellt durch Zugabe von 5 g N-Nitrosomethylharnskoff zu einer gerührten Mischung von 50 ml Aether und 15 ml 50 gew./vol.-%igem wässrigem Kaliumhydroxyd, bei 5⁰G behandelt. Die ätherische
Schicht wird verworfen und über Kaliurahydroxydplättchen getrocknet. Die Lösung wird 5 Minuten bei 0⁰C- stehen gelassen und dann ein Tropfen Essigsäure zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 100 ml Aether
verdünnt, nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther umkristallisiart und ergibt 115 mg Titelverbindung als weisse Nadeln, Schmelzpunkt
'•i [<x]_D = +140° (c = 0,8).

Beispiel J32

17ß-(^-morpholinoprOPOX^
Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 3l(c) beschriebenen Methode aus dem entsprechenden 3,11-Dion hergestellt.

Konfekt! onierunp;sbei spiel

0,065 g 17ß-Aethoxycarbonyl-3a-hydroxy-5a-androstan-ll-on werden in 2 g "Tween 80" gelöst. Das System wird in einem Strom von Np mechanisch gerührt, bis sich das Steroid gelöst hat. Die erhaltene Lösung wird mit sterilem destilliertem V/asser, das 0,025 g Natriumchlorid enthält, bis auf ein Endvolumen von 10 ml verdünnt.

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Die folgenden Verfahren zeigen die Herstellung einiger in den Beispielen verwendeter Ausgangsstoffe.

^. l·7ß-Methoxγcarbonyl"3ß-p-toluol·sul.fonyloxy·-5α■.-andl-ostan-ll-on

4.75 g 3ß-Hydroxy-l7ß-methoxycarbonyl«-5a-androstan-ll~on und 5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 5Q ml Pyridin lässt man bei Zimtnertemperatur vier Tage stehen. Dann gibt man 10 ml Wasser zu. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde gerührt und dann in 1 Liter V/asser gegossen. Die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert, das Produkt gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im .Vakuum über Natriumhydroxyd getrocknet. Nach Umkristallisation aus Chloroform/Hexan, ' das eine Spur Aether enthält, fallen 3,4 g reine Titelverbiiidung als Nadeln an, Schmelzpunkt 158° bis 16O⁰C, [a]_D = +42,5° (c = 1,09).

Bj, rfß-Methoxycarbonyl-Sa-androstan-g-en-ll-on -.

Eine Lösung von 1,01 g 17ß-Methoxycarbonyl-3ß-p-toluolsulfonyloxy-5a~androstan-ll~on in 5 ml heissem Coüidin wird.30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und unter Rühren in verdünnte Salzsäure uni Eis gegossen» Das Produkt wird filtriert mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Filtrieren durch eine Aluminiumoxydsäule gereinigt. Als Eluierungsmittel wird Aether verwendet. Das Eluat wird zu einem Rückstand eingedampft, und nach Kristallisation aus Aether und Hexan erhält man 340 mg Titelverbindung als farblose Stäbchen, Schmelzpunkt 169° bis 175⁰C, [a]_ß = +139°.

C. 2a,3a-Bpoxy-17ß-methoxycarbonyl-5a-androstan-ll-on

6,63 g 17ß-Methoxyearbonyl-5<x-androst-2-en-ll-on und 4,84 g m-Chlorperbenzoesäure werden 16 Stunden mit 115 ml Chloroform gerührt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit 2-$>igem wässrigem Kalium-.

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bicarbonat gewaschen^: über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem harzartigen Stoff eingedampft. Die Kristallisation aus Aethylacetat/ Petroläther liefert 1,64 g reine Titelverbindung als farblose Stäbchen, Schmelzpunkt 140° bis 145⁰C, [a]_D = +74,2°.

D. 3a,20ß,21-TrihYdroxy-5a-prefinan-ll-on

1 g 3a,21-Dihydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion in 50 ml Aethanol wird 20 Minuten mit 110 mg Natriumborhydrid in 5 ml Wasser gerührt. Ein wenig Eisessig wird zugegeben, die Lösung auf ein kleines Volumen . eingedampft, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der * Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der nach Kristallisation aus Methylacetat 633 mg Titelverbindung als farblose Nadeln liefert. Schmelzpunkt 222° bis 223°C, [a]_D = +36°.

E, 17ß-Chlorcarbonyl-3g~nitro-oxy-5«~androstan-ll-on

500 mg 3a-Nitro-oxy-ll-oxo-5a-androstan-17ß"-carbon5äure und 2 ml Oxalyl Chlorid v/erden mit 50 ml trockenem Benzol unter Rückfluss erhitzt. Nach fünf Stunden werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Schaum wird mit 70 ml trockenem Aethe

verrieben. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und im Vakuum getrocknet. Wan erhält 353 mg T it el verbindung, )} ,■- = 1780, 1705 und

max.

1620 cm" in Bromoform.

F» 3a-Nitro-oxy-ll-oxo-5a-androstan-17(3-carbonsäure

13 ml rauchende Salpetersäure werden langsam unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid zwischen -5° und O⁰C zugegeben. Dieses Nitrierungsgemisch wird mit einer Lösung von 8 g Sa-Hydroxy-ll-oxo-öaandrostan-17ß-carbonsäure in 240 ml Chloroform eine Stunde zwischen

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-5 und O C gerührt. Die Mischung wird in 2n-Natriumhydroxydlösung gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird 1 Stunde mit 50 ml Aethanol, 250 ml Aether und 500 el Wasser gerührt, wobei der pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 10 bis 11 eingestellt wird. Die wässrig; Schicht wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Die Kristallisation aus Chloroform und Benzol liefert 4,707 g Titelverbindung als farblose Stäbchen, | Schmelzpunkt 214° bis 218⁰C (Zers. ), [σ. J₀ « +73°.

G. 3α-Hydroxy-ll-oxo-Sg-andrpstan-lTP-carbonsäure

Eine Lösung von 2,1 g Natriumhydroxyd in 18 ml Wasser wird bei -5°C gerührt, worauf 0,75 ml Brom langsam zugesetzt werden. Die Temperatur wird zwischen -5° und O⁰C gehalten. 12 ml kaltes Dioxan werden zugegeben. Diese Natriumhypobromitlösung wird bei O⁰C gerührt, bis die Umsetzung erfolgt ist.

1,4 g 3oc-Hydroxy-5a-pregnan-ll,2ü-dion werden in 5 5 ml Dioxan und 16 ml Wasser gelöst, worauf bei 5⁰C gerührt wird. Die Natriumhypobromitlösung wird zugesetzt und die Mischung drei Stunden zwischen p°- und 10⁰C gerührt,

800 mg Natriumsulfitheptahydrat in 5 ml Wasser .werden zugesetzt und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt.Sie wird mit konzentrierter Salzsäure heiss angesäuert, filtriert-, eingedampft, bis sich Kristalle gebildet haben, und in Chloroform extrahiert.

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Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der nach Kristallisation aus Benzol, Chloroform und Petroläther 660 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln ergibt, Schmelzpunkt 265° bis 27O⁰C.

H. 5a-Androst-2-en-ll-on-17ß»carbonsäure

Eine Lösung von 4,6 g 17ß-Methoxycarbonyl-5a-androst-2-en-11-on in 50 ml 3-^igem äthanolischem Kaliumhydroxyd wird 36 Stunden unter N„ unter Rückfluss erhitzt und auf ein kleines Volumen konzentriert, bevor sie in V/asser gegossen wird. Nach Ansäuern wird das feste Produkt filtriert, getrocknet und aus Chloroform/Benzol umkristallisiert» Man erhält 2,53 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 201° bis 214⁰C, [a]_D = +129°. ■

-"-· 2a,3a~Epoxy-5a-androstan-ll-on-17ß-carbonsäure

Eine Lösung von 1,397 g 5a-Androst-2-en-ll-on-17ß-carbonsäure und 850 mg m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Chloroform wird 3 1/4 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 75 ml Chloroform verdünnt, bevor sie mit 10-%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen wird. Die Chloroformlösung wird getrocknet,filtriert und zu 1,04 g eines Schaumes eingedampft, der nach präparativer Dünnschichtchrorcatographie die reine Titelverbindung als einen Schaum liefert, [a]^ = +69° (c = 0,3).
K. 2ß-Aethoxy-3a-hydroxy-5q-androstan-ll-on-17ß-carbonsäure

Eine Lösung von 940 mg 2a,3a-Epoxy-5a-androstan-ll-on-17ßcarbonsäure und 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 30 ml trockenen: Aethanol wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. 100 ml Wasser werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird'mit Wasser gewaschen, getrocknet,

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filtriert und zu einem Schaum eingedampft, der nach Verreiben mit Chloroforrn/Petroläther fest wird. Nach dem Filtrieren erhält man 752 mg festes Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Aethanol/ Wasser die reine Titelvex-bindung ergibt, Schmelzpunkt 249 bis 260 G,

[cc]_D « +74° (c = 0,33).

L, 2.ß-Aethoxy-3a-nitrato-5«--andro5tan-ll-on-17ß-carbonsäure

1,3 ml rauchende- Salpetersäure werden tropfenweise zu 4 ml Essxgsäureanhydrid zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen -5 und O⁰C gehalten wird. Eine Lösung von 806 mg 2ß-Aethoxy-3a-hydroxy-5a-androstan-ll-on-17ß-carbonsäure in 30 ml Chloroform wird zu dem Nitrierungsmittel zugegeben, wobei die Temperatur 1 Stunde zwischen -5° und 0⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in '29 ml wässriges'2n-Natriumhydroxyd gegossen, nach 20-minütigem Rühren abgetrennt.und die wässrige Phase weiter mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wird nach Verdampfen des Chloroforms in 25 ml Aether, 5 ml Aethanol und 50 ml Wasser gelöst, bevor er alkalisch gemacht wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt, angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt liefert nach dem Waschen, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen 570 mg Titelverbindung als einen vreissen | Schaum, [a L ^ +77°, -

M. 3a-Hydroxv-16a-methvl-5q-andröstan-ll-on-17ß-carbonsäure

Eine Lösung von 7,35 g Natriumhydroxyd in 55 ml Wasser wird bei -5 C gerührt und Brom langsam zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -5° und 0°C gehalten wird, 45 ml kaltes Dioxan werden zugegeben. Die hellgelbe Natriumhypobromitlösung wird bei 0 C gerührt, ■ bis.die Umsetzung beendet ist. 5,0 g 3a-Hydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-

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ll,20~dion werden in ROO ml Dioxan und 55 ml Wasser gelöst. Die· Hypobromitlösung ward in fünf Minuten zugegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rühren.zwischen 5° und 10⁰C gehalten. 2,8 g Natriumsulfit hept any dr at in 15 ml Wasser werden eingebracht, und die·Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird angesäuert und konzentriert, um die Kristallisation einzuleiten, bevor sie in 1 Liter Wasser gegossen wird. Nach dem Filtrieren fallen 3,85 g Titelverbindung vom Schmelzpunkt 265 bis 268 C an,

N. 17ß-Garbamoyl-5a-andrQSt-2-en-ll-on

Eine Lösung von 6,3 g 5a-Androst-2-en-ll-on-17ß~carbonsäure in 200 ml trockenem Benaol-und 15,75 ml Oxalylchlorid wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird eingedampft und liefert 17ß-Ghlorcarbonyl-5a-androst-2-en-ll-on als einen harzartigen Stoff, der mit 100 ml Ammoniak '(Dichte 0,880 bei 15°G), 32 ml Benzol und 32 ml Wasser.geschüttelt wird. Nach 1 Stunde wird die Mischung mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Die Kristallisation aus Chloroform/Petroläther ergibt 1,9 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 92° bis 96⁰C, [α]_β = +95,5° (c = 0,75).

0. 17ß-Cyano-5a-androst-2-en-ll-on . ■

4,0 g (13 mMol) 17ß-Carbamoyl-5a-androst-2-en-ll-on und 20 g Polyphosphatester werden 20 Stunden in 200 ml Chloroform unter Rückfluss erhitzt. Das Chloroform wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand 1 Stunde mit 150 ml 10-%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gerührt. Die Mischung wird mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff einge- · dampft, der naoh

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Umkriställisation aus Chloroforrn/Cyclohexan 2,17 g der Titelverbindung liefert, Schmelzpunkt 189° bis 191⁰C, [a]_Q = +152° (c = 0,9).

Eine Lösung von 2,8 g 17ß-Cyano-5a-androst-2-en-ll-on und 2,0 g 85-%iger m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform wird 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 75 ml Chloroform verdünnt. Diese Lösung wird vor dem Trocknen mit wässrigem lO-^igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 3,18 g eines Feststoffs, der nach tlmkristallisation aus Aether/Petroläther die reine Titelverbindung ergibt, Schmelzpunkt 206° bis 2Ob⁰C, [ct]_D = +93° (c = 0,7).

Q-. 3a-Hydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-ll, 20-dion

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 950ng Kupfer-I-jodid in 75 ml trockenem Aether unter trockenem Stickstoff bei 0⁰C wird eine Lösung von 6 ml 1,6-molarem Methyllithium in Aether zugegeben, bis sich der anfänglich gebildete gelbe Niederschlag nochmals zu einer klaren Lösung auflöst. Zu der gerührten Lösung bei 0 C wird eine Lösung von 600 mg 3a-Hydroxy-5a-pregn-16-en-ll,20-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Während der Zugabe bildet sich ein leuchtend gelber Niederschlag.· Die Mischung wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann in 200 ml kalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Weitere 200 ml Aether werden zügegeben, die organische Schicht wird abgetrennt, mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch präparative Dünnschichtchromatographie in Aethylacetat gereinigt. Das erhaltene Produkt wird weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie in Aethylacetat/

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Chloroform (1:1) gereinigt und ergibt 3BO mg eines weissen .Feststoffs. der nach Umkristallisation aus Aether/Petroläther 248 mg Titelverbindung als farblose Plättchen liefert, Schmelzpunkt 138° bis 140⁰C, [<x]_D. = +99° (c = 0,95).

R. 2} -x{ N,N-Aechyl-p-rnethoxyanilino)äthanol

15 g N-Aethylanisidinhydrochlorid werden in 65 ml wässrigem 2n-Natriumhydroxyd gelöst und die freie Base mit Aether extrahiert. Nach Entfernung des Aethers wird das Amin auf etwa 120⁰C erhitzt, während Aethylenchlorhydrin innerhalb 15 Minuten zugesetzt wird. F Das Reaktionsgemisch wird weitere 45 Minuten erhitzt, gekühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, bevor es in wässriigr:» 5n-Natriumhydroxyd gegossen wird. Die Extraktion mit Benzol und anschliessende Destillation unter vermindertem Druck liefert 7,7 g Titelverbindung, Siedepunkt 135° bis 140°C/0,2 mm Hg.

S;. l7ß-( 3* -Morpholinopropoxycarbonyl) -5a-androstan-3 ,11-dion

0,4 ml Jones-Reagens werden zu einer Lösung von 325 mg 3a-Iiydroxy-17ß-(3^f -morpholinopropoxycarbonyl)-5a-androstan-11-on | ' in 5 ml Aceton zugegeben. Nach Rühren während "20 Minuten wird das Reaktionsgeniisch mit Chloroform verdünnt und mit wässrigem 10-%igem Natriumbicarbonaf und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, filtriert und zu 238 mg eines harzartigen Stoffes eingedampft, der nach Reinigung durch präparative Dickschichtchromatographie die reine Titelverbindung ergibt, V? „ CHBr_Q = 1703 (-C=O) und

max. ο

1720 cm"¹· (-COOR), (-OH abwesend).

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T. (a) (3R)-20, 20-Α6ΐΑν1θηάΐοχγ-11~οχθ"οα-ρΓ6κη3η-3"3ρίΓθ-2^<-oxiran Eine Mischung von 17 mg Natriumhydrid, 300 mg Trimethyl-■ sulfoxoniumjodid und 2 m. Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt» Dann gibt man 100 mg 5a-Pregnan-3,ll,20-trion-20-ketal zu und rührt die erhaltene Mischung weitere 2 Stunden, worauf sie in Wasser gegossen wird. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über PpO₅ im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Petroläther erhält man 50 mg (46.% d.Th.) der Titelverbindung als weisse Nadeln, Schmelzpunkt 176° bis 177⁰C, [α]_β = +49°.

(b) 20.20-Aethvlendioxv-3ß-metbvl-5a-pregnan~3a ₁llß-diol

Eine Lösung von 1,0 g (3R)-20,20-Aethylendioxy-ll-oxo-5a-pregnan-3-spiro-2^T-oxiran in 5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Aether zugesetzt. Die erhaltene Mischung witJd 2 Stunden mit gesättigtem wässrigem Aimnoniumchlorid behandelt und zwischen Wasser und Aether verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton erhält man 0,9 g (90 % d.Th.) Titelverbindung als weisse Nadeln, Schmelzpunkt 162°C, [ocjß = +35 .

Für C₂₄H₄₀O₄.1/4 H₂O berechnet: C 72,8 fo H 10,3 %

gefunden: C 72,8 % H 10,2 %

(c) 3a-Hvdroxy-3ß-methyl-5a-prep;nan-ll. 20-dion

Eine Lösung von 1,5 g 20,20-Aethylendioxy-3ß-methyl-5apregnan-3oc,llß-diol in 60 ml Aceton wird mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumdichromat in 15 ml 2n-Schwefelsäure 2 Stunden bei Zimmertempera-

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- 60 - ■

tür behandelt. Die Mischung v/ird dann in Wasser gegossen, der ausgefallene Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther fallen 0,75 g (60 % d.Th.) Titelverbindung als weisse Nadeln an, Schmelzpunkt 175⁰C, [a]_Q = +116°.

Für ^G ₂₂ ^H34⁰3 berechnet: C 75,5 % ' Il 9,9 % gefunden: C 75,7 % H 9,8 %.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Steroide der Androstanreihe, welche In ^α-Stellung eine Hydroxygruppen in 10-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, in 11-Stellung eine Oxogruppe, in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom und in 17ß-Stellung einen Substituenten R, vrdbel R eine veresterte Carboxylgruppe, eine N-mono- oder N-disubstituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe oder eine acetalisierte Formylgruppe bedeutet, besitzen, und deren 3^a-Ester.

   2. Steroidenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel -COR bedeutet, worin R

   I. einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert oder durch - . eine Hydroxy-, Acyloxy- oder N~Morpholinogruppe substituiert sein kann; oder

   2 3 2 II. einer Gruppe der Formel -NR R , worin R

   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis k

   Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom

   2 ~5

   oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclis.ehen Ring, der noch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom aufweisen kann, bedeuten,

   entspricht.

   Steroidenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel -COR bedeutet, worin R

   I. einer substituierten oder unsubstituierten

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   Aryloxygruppe;

   II. einer substituierten oder unsubstituierben

   Aralkoxygruppe;

   4 5 κ III. einer Gruppe der Formel -NR R , worin R.

   (i) eine Alkylgruppe, (ii) eine gegebenenfalls substituierte Aralky!gruppe oder (iii)

   eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe

   5
   und R ein.Wasserstoffatom oder eine Gruppe

   445
   R oder R und R^ zusammen mit dem Stick-

   fc ■ stoffatom einen heterocyclischen Ring., der

   noch ein weiteres Heteroatom aufweisen und substituiert oder unsubstltuiert sein kann, bedeuten; oder

   IV. einer gegebenenfalls substituierten Alkoxy■-gruppe mit gerader oder verzweigter Kette

   entspricht.

   4. Steroide nach Anspruch j5> dadurch gekennzeichnet, dass R

   I. eine durch eine oder monrere Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-P atomen substituierte Aryloxygruppe;

   l| 5 4 II. eine Gruppe der Formel -NR H , worin R eine

   durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substitu-

   4 ς . ierte Arylgruppe, oder R und R zusammen

   mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der ein weiteres Ringstickstoff- oder -sauerstoffatom aufweisen und durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bxs 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten; oder _;.

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   III. eine Alkoxygruppe rait gerader oder verzweigter Kette, welche durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein kann: (a) eine Hydroxygruppen (tr) eine Acyloxygruppe; (c) eine Cyanogruppe; (d) ein Halogenatorn; (e) eine Alkoxy carbony!gruppe; (f) eine Gruppe der For-

   )\ 5
   mel -NR R wie in Anspruch 3 oder vorstehend

   )\ unter II definiert, ausgenommen, dass R

   zusätzlich ein Wasserstoffatom bedeuten kann; (g) eine unsubstituierte oder durch eine Gruppe der Formel -NR R wie in Anspruch 3 oder vorstehend unter II definiert,

   ausgenommen, dass R zusätzlich ein Wasserstoffatom bedeuten kann, substituierte Alkoxy gruppe; oder (h) eine Ary!gruppe

   bedeutet.

   5. Steroide nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in 2ß-Stellung eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder ein Halogenatom; in l6-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Doppelbindung in 1,2- oder 4,5-Stellung aufweist.

   6. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um folgende Verbindungen handelt: .

   j5cc-Hydroxy-17ß-methoxy carbony l-5^a~androstan-ll-on; jja-Hydroxy-lTß-äthoxycarbonyl-Sci-androstan-ll-on; ;5a-Hydroxy-17ß-methoxy carbony landrost-4-en-ll-on; 5a-Hydroxy-17|-^:--dimethylearbamOyl-5ci-androstan-ll-on;

   -Hydroxy-17ß-(2'-morpholinoäthoxycarbonyl)-5^a-androstan-

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   _ 72 -

   11-on, sowie dessen Hydrochloric! und Citrat/ 3a-Hydroxy-17ß-cyano-5a~androstan-ll~on; und 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-17ß-methoxyearbonyl-5a-androstan-ll~ on.

   7. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um folgende Verbindungen handelt:

   ^a-Hydroxy-^ß-methoxy-carbonyl-lcj-nor-Sa-androstan-ll-on; 3>a~Hydroxy-2ß-äthoxy~17ß-(2' -morpholinoäthoxycarbonyl)~5^α~ androstan-11-on;

   Ja-Hydroxy-2ß-äthoxy-17ß-(2' --morpholinoäthoxycarbonyl) -5aandrostan-11-on, Citrat)

   17ß-Cyanomethoxycarbonyl~^a-hydröxy-5c^t-androstan-ll-ony 5a-Hydroxy-17ß-(^'-morpholinobutoxycarbonyl)-5^a-androstan-11-on; ' . ■

   17ß-(?' -Chlorpropoxycarbonyl)-3^-h.ydroxy-5cⁱ-andrcGtan-ll-on;

   ^a-Hydroxy-17ß-(l-methy1-2'-morpholinoäthoxycarbonyl)-5^a~ androstan-11-on;

   3a-Hydroxy-2ß-äthoxy-17ß~(2' -morpholir.oäthoxycarbonyl)-5^α~ androstan-11-on, Hydrochloride

   j5a-Hydroxy-17ß-(2' -morpholinopropoxycarbonyl)-5o-androstan-11-on;

   ^a-Hydroxy^ß-äthoxy-^ß- (2 '-morpholinoäthoxy carbonyl )-5^α-androstan-11-on, Mesylat, Tartrat oder Dihyclrogenphosphat; ^a-Hydroxy-2ß-äthoxy-17ß-(2'-morpholinoäthoxycarbonyl)-5«-androstan-ll-on;

   ^cx-Hydroxy-17ß-cyano-5^a-andrOst-l-en-ll-on; 5ct-Hydroxy-17ß-(5-morpholinopentyloxy)-carbonyl-5^a-androstan-11-on; und

   5a-Hydroxy-17ß-(bismorpholinomethyl)-methoxycarbonyl-5a-. androstan-11-on.

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   8. Steroidenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine saure oder basische Gruppe aufweist und in Form eines Salzes mit einer Base oder einer Säure vorliegt.

   9. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gernäss Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) falls R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, eine entsprechende 17ß-Carbonsäure oder ein aktiviertes Derivat davon verestert, wobei eine veresterte 17ß~Carboxylgruppe gebildet wird;

   (b) falls R eine Cyanogruppe bedeutet, ein entsprechendes Steroid, welches eine unsubstituierte Carbamoy!gruppe in 17ß-Stellung besitzt, dehydratisiert;

   (c) falls R eine mono- oder disubstitüierte Carbamoylgruppe bedeutet, eine entsprechende 17ß-Carbonsäure oder einen Ester oder ein Halogenid davon mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt;

   (d) falls R eine Formy!gruppe bedeutet, das entsprechende 17ß-Carbonsäurehalogenid reduziert;

   (e) falls R eine Formy!gruppe bedeutet, das entsprechende 20,21-Dihydroxypregnan oxydiert, wobei aine Formy1-gruppe gebildet wird;

   (f) falls R eine acetaüsierte Formylgruppe bedeutet, ein entsprechendes Steroid, welches eine 17ß-Formylgruppe aufweist, mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt;

   (g) falls das Steroid eine ^a-Estergruppe bedeutet, die entsprechende 2 ct-Hydr oxy verbindung acyliert;

   (Ii) in einem entsprechenden Steroid, welches in 4,5-Stellung eine Doppelbindung aufweist, einen in 3ß-Stellun£j

   2 0 9 8 2 8 / 11 8 S ⁸^ ohks*nal

   befindlichen allybisch ersetzbaren Substituenten mit - Hilfe einer nukleophilen Austauschreaktion durch eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ersetzt;

   (i) die entsprechende j5-0xoverbindung einer stereospezifischen Reduktion unterwirft/ wobei eine Jo-Hydroxygrupp gebildet wird;

   (j) falls das Steroid eine j>ß-Alkylgruppe besitzt, die

   entsprechende 3-Spiro-2'-oxiran-Verbindung mit einem ^ komplexen Metallhydrid oder einem Me.tallalkyl umsetzt;

   (k) falls das Steroid in 2ß-Stellung einen Substituenten Z trägt, die entsprechende 2a_J35a-Epoxyverbindung mit einer ein Anion Z¹ liefernden Verbindung ZH in Gegenwart eines Kations umsetzt, wobei zunächst ein Metallderivat der j5a-Hydroxyverbindung gebildet wird, und anschliessend durch Behandlung mit einem Protonendonator die 35a-Hydroxygi'uppe wiederherstellt;

   (1) falls das Steroid eine Doppelbindung in 1,2-Stellung besitzt, aus der entsprechenden 2ß-Halogenverbindung Halogenwasserstoff abspaltet.

   10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet,.dass man zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1, worin R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, eine entsprechende 17ß-Carbonsäure mit einem Diazoalk&n umsetzt.

   11. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1,. worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

   (i) ein Salz der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Halogenid, welches dem Alkoholanteil des gewünschten Esters entspricht, oder

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   (ii) ein Säurehalogenid der entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Alkohol oder Phenol

   umsetzt. ·

   12. Verfahren nach Anspruch 9>. zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1, worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 17ß-Car~ bonsäure oder ein aktiviertes Derivat davon zuerst mit einem Alkohol oder Phenol, Vielehe einen leicht eliminierbaren Substituenten aufweisen, umsetzt und anschliessend den so erhaltenen Ester mit Ammoniak oder einem Arnin umsetzt, wobei ein 21-Ester gebildet wird, welcher eine, primäre, sekundäre, tertiäre oder heterocyclische Amingruppe trägt.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Steroid verwendet, welches in l6-Stellung Wasserstoffatome oder eine oder zwei Alkylgruppen und/oder in 2ß~Stellung ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Acyloxy-, Aether-, Thioäther-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Thiocyanato- oder Nitro-oxygruppe und/oder in 4,5-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.

   14. Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines Steroids gemäss Anspruch 1, welches entweder ein basisches Stickstoffatom oder eine saure Gruppe aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man das Steroid mit einer Säure oder einer Base umsetzt.

   15· Steroide, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 1.4.

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   - 76 -

   1β. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Steroid gemäss Anspruch 1, welches eine 3^a-Hydroxy~ gruppe besitzt,, und wenigstens einen pharmazeutisch .annehmbaren Träger- oder Zusatzstoff enthält.

   17- Zur parenteralen Verabreichung geeignete anästhetische . Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Steroid gemäss Anspruch 1 in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.

   18. Verfahren zur Einleitung der Anästhesie, dadurch gekennzeichnet, dass man dem zu behandelnden Individium ein Steroid nach einem der Ansprüche 1 bis 8 verabreicht.

   19. Abwandlung der Erfindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid eine 17ß-Carboxyl- oder 17ß-Qarbamoylgruppe besitzt.

   20. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man die 17ß-Acety!gruppe eines entsprechenden Pregnans oxydiert.

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