BR112016003862B1 - Compostos esteroides neuroativos, suas composições e seus usos - Google Patents

Abstract

ESTEROIDES NEUROATIVOS, COMPOSIÇÕES E USOS DOS MESMOS. Trata-se de esteroides neuroativos da Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que , R1, R2, R5, A e L são conforme definido no presente documento. Tais compostos são previstos, em determinadas modalidades, que se comportem como moduladores de GABA. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e métodos de uso e tratamento, por exemplo, como para indução à sedação e/ou anestesia.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica a prioridade sob o artigo 35 U.S.C. § 119(e) dos pedidos de patente provisórios no U.S.S.N. 61/869.440, depositado em 23 de agosto de 2013, no U.S.S.N. 61/869.446, depositado em 23 de agosto de 2013, e no U.S.S.N. 62/014.018, depositado em 18 de junho de 2014, cada um dos quais é incorporado ao presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A excitabilidade cerebral é definida como o nível de excitação de um animal, uma sequência contínua que está na faixa de coma a convulsões e é regulada por vários neurotransmissores. Em geral, os neurotransmissores são responsáveis por regular a condutância de íons através das membranas neuronais. Em repouso, a membrana neuronal possui um potencial (ou tensão de membrana) de aproximadamente -70 mV, em que o interior da célula é negativo em relação ao exterior da célula. O potencial (tensão) é o resultado de equilíbrio iônico (K+, Na+, Cl-, ânions orgânicos) através da membrana semipermeável neuronal. Os neurotransmissores são armazenados em vesículas pré-sinápticas e são liberados sob a influência de potenciais de ação neuronais. Quando liberado na fenda sináptica, um transmissor químico excitatório, tal como acetilcolina, causará a despolarização da membrana, por exemplo, uma mudança de potencial de -70 mV para -50 mV. Esse efeito é mediado por receptores nicotínicos pós-sinápticos que são estimulados por acetilcolina para aumentar a permeabilidade da membrana a íons Na+. O potencial de membrana reduzido estimula a excitabilidade neuronal na forma de um potencial de ação pós-sináptico.

[0003] No caso do complexo de receptor de GABA (GRC), o efeito sobre a excitabilidade cerebral é mediado por GABA, um neurotransmissor. O GABA tem uma influência profunda sobre a excitabilidade cerebral geral devido ao fato de que até 40% dos neurônios no cérebro utilizam GABA como um neurotransmissor. O GABA regula a excitabilidade de neurônios individuais por regulagem da condutância de íons de cloreto através da membrana neuronal. O GABA interage com seu sítio de reconhecimento no GRC para facilitar o fluxo de íons de cloreto até um gradiente eletroquímico do GRC na célula. Um aumento intracelular nos níveis desse ânion causa hiperpolarização do potencial transmembrânico, tornando o neurônio menos suscetível às entradas excitatórias, isto é, excitabilidade neuronal reduzida. Em outras palavras, quanto mais alta a concentração de íons de cloreto no neurônio, mais baixa a excitabilidade cerebral e o nível de excitação.

[0004] É bem documentado que o GRC é responsável pela mediação de ansiedade, atividade convulsiva e sedação. Assim, o GABA e os fármacos que atuam como o GABA ou facilitam os efeitos de GABA (por exemplo, os barbituratos e benzodiazepinas (BZs) terapeuticamente úteis, tal como Valium®) produzem seus efeitos terapeuticamente úteis por interação com sítios reguladores específicos no GRC. A evidência acumulada agora indicou que, adicionalmente ao sítio de ligação de benzodiazepina e barbiturato, o GRC contém um sítio distinto para esteroides neuroativos. Consultar, por exemplo, Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347 a 356.

[0005] Os esteroides neuroativos podem ocorrer endogenamente. Os esteroides neuroativos mais potentes são pregnan-20-ona 3a-hidróxi-5- reduzida e pregnan-20-ona 3a-21-di-hidróxi-5-eduzida, metabólitos dos esteroides hormonais progesterona e desoxicorticosterona, respectivamente. A capacidade desses metabólitos esteroides de alterar a excitabilidade cerebral foi reconhecida em 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1.004 a 1.007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346 a 353 (1987)).

[0006] O hormônio ovariano progesterona e seus metabólitos demonstraram ter efeitos profundos sobre a excitabilidade cerebral (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19 a 24 (1985); Pfaff, D.W e McEwen, B. S., Science 219:808 a 814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224 a 227 (1987)). Os níveis de progesterona e seus metabólitos variam com as fases do ciclo menstrual. Tem sido bem documentado que os níveis de progesterona e seus metabólitos diminui antes do início da menstruação. A recorrência mensal de determinados sintomas físicos antes do início da menstruação também tem sido bem documentada. Esses sintomas, que se tornaram associados à tensão pré-menstrual (TPM), incluem estresse, ansiedade e enxaqueca (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edição, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Os indivíduos com TPM têm uma recorrência mensal de sintomas que estão presentes na pré-menstruação e ausentes na pós-menstruação.

[0007] De uma maneira similar, uma redução em progesterona foi também correlacionada temporariamente com um aumento em frequência de convulsão em epilépticos do sexo feminino, isto é, epilepsia catamenial (Laidlaw, J., Lancet, 1.235 a 1.237 (1956)). Uma correlação mais direta foi observada com uma redução em metabólitos de progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47 a 51 (1986)). Adicionalmente, para indivíduos com epilepsia de pequeno mal generalizada primária, a incidência temporal de convulsões foi correlacionada com a incidência dos sintomas da tensão pré-menstrual (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8 a 20 (1983)). O esteroide desoxicorticosterona mostrou ser eficaz no tratamento de indivíduos com crises epilépticas correlacionados com seus ciclos menstruais (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715 a 719 (1951)).

[0008] Uma síndrome também relacionada aos baixos níveis de progesterona é a depressão pós-parto (DPP). Imediatamente após o parto, os níveis de progesterona diminuem drasticamente, levando ao início da DPP. Os sintomas da DPP vão desde depressão branda até psicose que exige hospitalização. A DPP está também associada à ansiedade e à irritabilidade severas. A depressão associada à DPP não é receptiva ao tratamento por antidepressivos clássicos, e as mulheres que sofrem de DPP mostram uma incidência aumentada de TPM (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edição, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

[0009] Coletivamente, essas observações implicam um papel crucial para a progesterona e desoxicorticosterona e, mais especificamente, seus metabólitos na regulação homeostática da excitabilidade cerebral, que é manifesta como um aumento em atividade convulsiva ou sintomas associados à epilepsia catamenial, TPM e DPP. A correlação entre níveis reduzidos de progesterona e os sintomas associados à TMP, DPP e epilepsia catamenial (Backstrom, T. et al., J Psychosom.Obstet. Gynaecol. 2:8 a 20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edição, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) estimulou o uso de progesterona em seu tratamento (Mattson et al., “Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy”, em Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), páginas 279 a 282, e Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edição, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). No entanto, a progesterona não é consistentemente eficaz no tratamento das síndromes mencionadas anteriormente. Por exemplo, não existe nenhuma relação entre dose e resposta para progesterona no tratamento de TPM (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573 a 581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16 a 17 (1986)).

[0010] São necessários esteroides neuroativos novos e aprimorados que atuem como agentes de modulação para a excitabilidade cerebral, assim como agentes para a prevenção e o tratamento de doenças relacionadas ao SNC. Os compostos, composições e métodos descritos no presente documento são direcionados para esse fim.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] São fornecidos no presente documento esteroides neuroativos C21-substituídos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em determinadas modalidades, prevê-se que tais compostos são sejam úteis como agentes terapêuticos para o induzimento de anestesia e/ou sedação em um indivíduo. Em algumas modalidades, prevê-se que tais compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para tratar um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, distúrbio do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio de movimento, um distúrbio de personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, traumatismo craniano, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência ou zumbido) em um indivíduo que precisa (por exemplo, indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X frágil ou síndrome de Angelman).

[0012] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I):

[0013] uma heteroarila substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; R2 é hidrogênio, alquila de C1 a C6 (por exemplo, haloalquila de C1 a C6) ou alcóxi de C1 a C6; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra for uma ligação simples; e quando uma da for uma ligação dupla, R5 está ausente.

[0014] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e métodos de uso e tratamento, por exemplo, tal como para indução à sedação e/ou anestesia, para tratar um distúrbio relacionado ao SNC.

[0015] Os esteroides de Fórmula (I), subgêneros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são coletivamente referidos no presente documento como “compostos da presente invenção”.

[0016] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em determinadas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.

[0017] Os compostos da presente invenção, conforme descrito no presente documento, atuam, em determinadas modalidades, como moduladores de GABA, por exemplo, afetando o receptor de GABAA de uma maneira positiva ou negativa. Como moduladores da excitabilidade do sistema nervoso central (SNC), conforme mediado por sua capacidade de modular o receptor de GABAA, espera-se que tais compostos tenham atividade sobre o SNC.

[0018] Assim, em outro aspecto, são fornecidos métodos para tratar um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é selecionado a partir do grupo que consiste em um distúrbio do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio de movimento, um distúrbio de personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, traumatismo craniano, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência e zumbido. Em determinadas modalidades, o composto é administrado por via oral, subcutânea, intravenosa ou intramuscular. Em determinadas modalidades, o composto é administrado cronicamente. Em determinadas modalidades, o composto é administrado continuamente, por exemplo, por infusão intravenosa contínua.

[0019] Outros objetivos e vantagens serão tornados aparentes para aqueles versados na técnica a partir de uma consideração da seguinte Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações.

DEFINIÇÕES DEFINIÇÕES QUÍMICAS

[0020] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados em conformidade cm a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edição, contracapa, e os grupos funcionais específicos são, de modo geral, definidos conforme descrito no presente documento. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica, assim como porções químicas funcionais e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0021] Os compostos descritos no presente documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos no presente documento podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou pode estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados das misturas por métodos conhecido pelos versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferenciais podem ser preparados por sínteses assimétricas. Consultar, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2.725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adicionalmente os compostos descritos no presente documento como isômeros individuais substancialmente isentos de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[0022] Conforme usado no presente documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (isto é, um excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente isenta da forma “R” do composto e está, assim, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo “enantiomericamente puro” ou “enantiômero puro” denota que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso mais de 98,5% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,2% em peso, mais de 99,5% em peso, mais de 99,6% em peso, mais de 99,7% em peso, mais de 99,8% em peso ou mais de 99,9% em peso do enantiômero. Em determinadas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.

[0023] Nas composições fornecidas no presente documento, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto R enantiomericamente puro. Em determinadas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender pelo menos 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso de composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto S enantiomericamente puro. Em determinadas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender pelo menos 95% em peso de composto S e no máximo cerca de 5% em peso de composto R, em peso total do composto. Em determinadas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.

[0024] O composto descrito no presente documento pode também compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotrópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotrópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotrópica, incluindo 16O e 18O; e similares.

[0025] Os artigos “um”, “uma” e “o”, “a” podem ser usados no presente documento para referir-se a um ou mais de um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.

[0026] Quando uma faixa de valores é listada, a mesma destina- se a abranges cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo “alquila C1-6” destina-se a abranger alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6.

[0027] Os seguintes termos destinam-se a ter os significados apresentados com os mesmos abaixo e são úteis no entendimento da descrição e do escopo pretendido da presente invenção.

[0028] “Alquila” refere-se a um radical de grupo hidrocarboneto saturado de cadeia normal ou ramificada que tem de 1 a 20 átomos de carbono (“alquila C1-20”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 12 átomos de carbono (“alquila C1-12”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono (“alquila C1-8”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono (“alquila C1-6”, também referida no presente documento como alquila inferior). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 5 átomos de carbono (“alquila C1-5”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono (“alquila C1-4”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 3 átomos de carbono (“alquila C1-3”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono (“alquila C1-2”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono (“alquila C1”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 2 a 6 átomos de carbono (“alquila C2-6”). Os exemplos de grupos alquila C1-6 incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), 3-pentanila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3-metil-2-butanila (C5), amila terciária (C5) e n- hexila (C6). Os exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), noctila (C8) e similares. A não ser que especificado de outro modo, cada ocorrência de um grupo alquila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “alquila não substituída”) ou substituída (uma “alquila substituída”) por um ou mais substituintes; por exemplo, para a ocorrência de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em determinadas modalidades, o grupo alquila é alquila C1-10 não substituída (por exemplo, -CH3). Em determinadas modalidades, o grupo alquila é alquila C1-10 substituída. As abreviações de alquila comuns incluem Me (-CH3), Et (- CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i- Bu (-CH2CH(CH3)2).

[0029] “Alquenila” refere-se a um radical de um grupo hidrocarbonato de cadeia normal ou ramificada que tem de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla (“alquenila C2-20”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 10 átomos de carbono (“alquenila C2-10”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono (“alquenila C2-8”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono (“alquenila C26”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono (“alquenila C2-5”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 4 átomos de carbono (“alquenila C2-4”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono (“alquenila C2-3”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (“alquenila C2”). As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butenila) ou terminais (tal como em 1-butenila). Os exemplos de grupos alquenila C2-4 incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3), 1- butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4) e similares. Os exemplos de grupos alquenila C2-6 incluem os grupos alquenila C2-4 mencionados anteriormente, assim como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6) e similares. Os exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8) e similares. A não ser que especificado de outro modo, cada ocorrência de um grupo alquenila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “alquenila não substituída”) ou substituída (uma “alquenila substituída”) por um ou mais substituintes; por exemplo, para a ocorrência de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em determinadas modalidades, o grupo alquenila é alquenila C2-10 não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo alquenila é alquenila C2-10 substituída.

[0030] “Alquinila” refere-se a um radical de um grupo hidrocarbonato de cadeia normal ou ramificada que tem de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas (“alquinila C2-20”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 10 átomos de carbono (“alquinila C2-10”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono (“alquinila C2-8”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 6 átomos de carbono (“alquinila C2-6”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 5 átomos de carbono (“alquinila C2-5”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 4 átomos de carbono (“alquinila C2-4”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 3 átomos de carbono (“alquinila C2-3”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (“alquinila C2”). As uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butinila) ou terminais (tal como em 1-butinila). Os exemplos de grupos alquinila C2-4 incluem, sem limitação, etinila (C2), 1- propinila (C3), 2-propinila (C3), 1-butinila (C4), 2-butinila (C4) e similares. Os exemplos de grupos alquinila C2-6 incluem os grupos alquinila C2-4 mencionados anteriormente assim como pentinila (C5), hexinila (C6) e similares. Os exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (C8) e similares. A não ser que especificado de outro modo, cada ocorrência de um grupo alquinila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “alquinila não substituída”) ou substituída (uma “alquinila substituída”) por um ou mais substituintes; por exemplo, para a ocorrência de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em determinadas modalidades, o grupo alquinila é alquinila C2-10 não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo alquinila é alquinila C2-10 substituída.

[0031] “Arila” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, que tem 6, 10 ou 14 elétrons □ compartilhados em um arranjo cíclico) que tem 6 a 14 átomos de carbono de anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“arila C6-14”). Em algumas modalidades, um grupo arila tem seis átomos de carbono de anel (“arila C6”; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem dez átomos de carbono de anel (“arila C10”; por exemplo, naftila, tal como 1-naftila e 2- naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem quatorze átomos de carbono de anel (“arila C14”; por exemplo, antracila). “Arila” também inclui sistemas em que o anel arila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila, em que o radical ou ponto de fixação está no anel arila, e, em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel arila. Os grupos arila incluem, porém, sem limitação, fenila, nafitila, indenila e tetraidronaftila. A não ser que especificado de outro como, cada ocorrência de um grupo arila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “arila não substituída”) ou substituída (uma “arila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo arila é arila C6-14 não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo arila é arila C6-14 substituída.

[0032] Em determinadas modalidades, um grupo arila é substituído por um ou mais grupos selecionados halo, alquila de C1 a C8, haloalquila de C1 a C8, ciano, hidróxi, alcóxi de C1 a C8 e amino.

[0033] Os exemplos de arilas substituídas representativas incluem os seguintes

[0034] em que um dentre R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um dentre R56 e R57 é, cada um, independentemente selecionado dentre alquila de C1 a C8, haloalquila de C1 a C8, heterociclila com 4 a 10 membros, alcanoíla, alcóxi de C1 a C8, heteroarilóxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COOalquila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquila, SOalquila, SO2alquila, Sarila, SOarila, SO2arila; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo N, O, ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, alquila de C1 a C8, haloalquila de C1 a C4, cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 1 membros, arila de C6 a C10, arila de C6 a C10 substituída, heteroarila com 5 a 10 membros ou heteroarila com 5 a 10 membros substituída.

[0035] Outros grupos arila representativos que têm um grupo heterociclila fundido incluem os seguintes:

[0036] em que cada W é selecionado dentre C(R66)2, NR66, O e S; e cada Y é selecionado dentre carbonila, NR66, O e S; e R66 é independentemente hidrogênio, alquila de C1 a C8, cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10 e heteroarila com 5 a 10 membros.

[0037] “Halo” ou “halogênio”, independentemente ou como parte de outro substituinte, significam, a não ser que determinado de outro modo, um átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). O termo “haleto”, sozinho ou como parte de outro substituinte, refere-se a um átomo de fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto. Em determinadas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.

[0038] “Haloalquila” e “haloalcóxi” podem incluir estruturas de alquila e alcóxi que são substituídas por um ou mais grupos halo ou por combinações dos mesmos. Por exemplo, os termos “fluoroalquila” e “fluoroalcóxi” incluem grupos haloalquila e haloalcóxi, respectivamente, em que o halo é flúor.

[0039] “Heteroarila” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático a 4n+2 monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros (por exemplo, que tem 6 ou 10 elétrons □ compartilhados em um arranjo cíclico) que em átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 10 membros”). Em grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heteroarila” inclui sistemas em que o anel heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila, em que o ponto de fixação está no anel heteroarila, e, em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heteroarila. “Heteroarila” também inclui sistemas em que o anel heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila, em que o ponto de fixação está no anel arila ou heteroarila, e, em tais casos, o número de membros de anel designa o número de membros de anel no sistema de anel (arila/heteroarila) fundido. Nos grupos heteroarila bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e similares), o ponto de fixação pode ser no anel, isto é, o anel que porta um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolila).

[0040] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático com 5 a 10 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático com 5 a 8 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático com 5 a 6 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, a heteroarila com 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila com 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila com 5 a 6 membros tem 1 heteroátomo de anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. A não ser que especificado de outro como, cada ocorrência de um grupo heteroarila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “heteroarila não substituída”) ou substituída (uma “heteroarila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila com 5 a 14 membros não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila com 5 a 14 membros substituída.

[0041] Os grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Os grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Os grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Os grupos heteroarila com 5 membros exemplificativos que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Os grupos heteroarila com 6 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Os grupos heteroarila com 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Os grupos heteroarila com 6 membros exemplificativos que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Os grupos heteroarila com 7 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila e tiepinila. Os grupos heteroarila 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila e purinila. Os grupos heteroarila 6,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, crinolina, quinoxalinila, ftalazinila e quinazolinila.

[0042] Os exemplos de heteroarilas representativas incluem as fórmulas a seguir:

[0043] em que cada Y é selecionado dentre carbonila, N, NR65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, alquila de C1 a C8, cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10 e heteroarila com 5 a 10 membros.

[0044] “Carbociclila” ou “carbocíclico” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático que tem de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“carbociclila C3-10”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 8 átomos de carbono de anel (“carbociclila C3-8”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“carbociclila C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“carbociclila C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 10 átomos de carbono de anel (“carbociclila C5-10”). Os grupos carbociclila C36 exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), cicloexila (C6), cicloexenila (C6), cicloexadienila (C6) e similares. Os grupos carbociclila C3-8 exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos carbociclila C3-6 mencionados anteriormente assim como cicloeptila (C7), cicloeptenila (C7), cicloeptadienila (C7), cicloeptatrienila (C7), ciclooctila (C8), ciclooctenila (C8), biciclo[2.2.1]heptanila (C7), biciclo[2.2.2]octanila (C8) e similares. Os grupos carbociclila C3-10 exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos carbociclila C3-8 mencionados anteriormente assim como ciclononila (C9), ciclononenila (C9), ciclodecila (C10), ciclodecenila (C10), octaidro-1H-indenila (C9), decaidronaftalenila (C10), espiro[4.5]decanila (C10) e similares. Conforme os exemplos anteriores ilustram, em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é monocíclico (“carbociclila monocíclica”) ou contém um sistema de anel fundido, ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“carbociclila bicíclica”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclila” também inclui sistemas em que o anel carbociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de fixação está no anel carbociclila, e, em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbociclila. A não ser que especificado de outro como, cada ocorrência de um grupo carbociclila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “carbociclila não substituída”) ou substituída (uma “carbociclila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é carbociclila C3-10 não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é carbociclila C3-10 substituída.

[0045] Em algumas modalidades, “carbociclila” é um grupo carbociclila saturado e monocíclico que tem de 3 a 10 átomos de carbono (“cicloalquila C3-10”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono de anel (“cicloalquila C3-8”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“cicloalquila C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 6 átomos de carbono de anel (“cicloalquila C5-6”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 10 átomos de carbono de anel (“cicloalquila C5-10”). Os exemplos de grupos cicloalquila C5-6 incluem ciclopentila (C5) e cicloexila (C5). Os exemplos de grupos cicloalquila C3-6 incluem os grupos cicloalquila C5-6 mencionados anteriormente assim como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Os exemplos de grupos cicloalquila C3-8 incluem os grupos cicloalquila C3-6 mencionados anteriormente assim como cicloeptila (C7) e ciclooctila (C8). A não ser que especificado de outro como, cada ocorrência de um grupo cicloalquila é independentemente não substituída (uma “cicloalquila não substituída”) ou substituída (uma “cicloalquila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo cicloalquila é cicloalquila C3-10 não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo cicloalquila é cicloalquila C3-10 substituída.

[0046] “Heterociclila” ou “heterocíclico” refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático com 3 a 10 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclila com 3 a 10 membros”). Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico (“heterociclila monocíclica”) ou um sistema de anel fundido, ligado por ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“heterociclila bicíclica”) e pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Os sistemas de anel bicíclico heterociclila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heterociclila” também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclila, conforme definido acima, está fundido a um ou mais grupos carbociclila, em que o ponto de fixação está no anel carbociclila ou heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel heterociclila, conforme definido acima, está fundido a um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de fixação está no anel heterociclila, e, em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclila. A não ser que especificado de outro como, cada ocorrência de heterociclila é substituída de modo independentemente opcional, isto é, não substituída (uma “heterociclila não substituída”) ou substituída (uma “heterociclila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila com 3 a 10 membros não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila com 3 a 10 membros substituída.

[0047] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático com 5 a 10 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclila com 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático com 5 a 8 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila com 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático com 5 a 6 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila com 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, a heterociclila com 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila com 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila com 5 a 6 membros tem 1 heteroátomo de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0048] Os grupos heterociclila com 3 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila, tiorenila. Os grupos heterociclila com 4 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinila, oxetanila e tietanila. Os grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, di-hidrofuranila, tetraidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, di-hidropirrolila e pirrolil-2,5-diona. Os grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanila, oxassulfuranila, disulfuranila e oxazolidin-2-ona. Os grupos heterociclila com 5 membros que contêm um a três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolina. Os grupos heterociclila com 6 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetraidropiranila, di-hidropiridinila e tianila. Os grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morfolinila, ditianila, dioxanila. Os grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila. Os grupos heterociclila com 7 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanila, oxepanila e tiepanila. Os grupos heterociclila com 8 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanila, oxecanila e tiocanila. Os grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos fundidos a um anel arila C6 (também referido no presente documento como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotienila, benzoxazolinonila e similares. Os grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos fundidos a um anel arila (também referido no presente documento como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina e similares.

[0049] Os exemplos particulares de grupos heterociclila são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:

[0050] em que cada W é selecionado dentre CR67, C(R67)2, NR67, O e S; e cada Y é selecionado dentre NR67, O e S; e R67 é independentemente hidrogênio, alquila de C1 a C8, cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10 e heteroarila com 5 a 10 membros. Esses anéis heterociclila podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila (por exemplo, amido), aminocarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, cicloalquila, halogênio, hidróxi, ceto, nitro, tiol, - S-alquila, -S-arila, -S(O)-alquila, -S(O)-arila, -S(O)2-alquila e -S(O)2-arila. Os grupos substituintes incluem carbonila e tiocarbonila que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e ureia.

[0051] “Acila” refere-se a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, conforme definido no presente documento. “Alcanoíla” é um grupo acila em que R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Os grupo acila representativos incluem, porém, sem limitação, formila (-CHO), acetila (-C(=O)CH3), cicloexilcarbonila, cicloexilmetilcarbonila, benzoíla (-C(=O)Ph), benzilcarbonila (-C(=O)CH2Ph), - -C(O)-alquila de Ci a Ce, -C(O)-(CH2)t(arila de C6 a C10), -C(O)- (CH2)t(heteroarila com 5 a 10 membros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquila de C3 a C10) e -C(O)-(CH2)t(heterociclila com 4 a 10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em determinadas modalidades, R21 é alquila de C1 a Ce substituída por halo ou hidróxi; ou cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila com 5 a 10 membros, cada uma das quais é substituída por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1 a C4 não substituída ou haloalcóxi C1 a C4 não substituído ou hidróxi.

[0052] “Acilamino” refere-se a um radical -NR22C(O)R23, em que cada ocorrência de R22 e R23 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, conforme definido no presente documento, ou R22 é um grupo protetor amino. Os grupos “acilamino” exemplificativos incluem, porém, sem limitação, formilamino, acetilamino, cicloexilcarbonilamino, cicloexilmetil-carbonilamino, benzoilamino e benzilcarbonilamino. Os grupos “acilamino” exemplificativos particulares são - NR24C(O)-alquila de C1 a Ce, -NR24C(O)-(CH2)t(arila de C6 a C10), -NR24C(O)- (CH2)t(heteroarila com 5 a 10 membros), -NR24C(O)-(CH2)t(cicloalquila de C3 a C10) e -NR24C(O)-(CH2)t(heterociclila com 4 a 10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, e cada R24 representa independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a Ce. Em determinadas modalidades, R25 é H, alquila de C1 a Ce substituída por halo ou hidróxi; cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila com 5 a 10 membros, cada uma das quais é substituída por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1 a C4 não substituída ou haloalcóxi de C1 a C4 não substituído ou hidróxi; e R26 é H, alquila de C1 a C8, substituída por halo ou hidróxi; cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila com 5 a 10 membros, cada uma das quais é substituída por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1-C4 não substituída ou haloalcóxi de Ci a C4 não substituído ou hidróxi; contanto que pelo menos um dentre R25 e R26 seja diferente de H.

[0053] “Acilóxi” refere-se a um radical -OC(O)R27, em que R27 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos incluem, porém, sem limitação, formila, acetila, cicloexilcarbonila, cicloexilmetilcarbonila, benzoíla e benzilcarbonila. Em determinadas modalidades, R28 é alquila de C1 a C8 substituída por halo ou hidróxi; cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila com 5 a 10 membros, cada uma das quais é substituída por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1 a C4 não substituída ou haloalcóxi C1 a C4 não substituído ou hidróxi.

[0054] “Alcóxi” refere-se ao grupo -OR29, em que R29 é alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Os grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi. Os grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Os grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.

[0055] Em determinadas modalidades, R29 é um grupo que tem 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e, particularmente, de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionados a partir do grupo que consiste em amino, amino substituído, arila de C6 a C10, arilóxi, carboxila, ciano, cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, halogênio, heteroarila com 5 a 10 membros, hidróxi, nitro, tioalcóxi, tioarilóxi, tiol, alquil- S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Os grupos “alcóxi substituído” incluem, porém, sem limitação, -O-(CH2)t(arila de C6 a C10), -O- (CH2)t(heteroarila com 5 a 10 membros), -O-(CH2)t(cicloalquila de C3 a C10) e - O-(CH2)t(heterociclila com 4 a 10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila presentes podem ser, os próprios, substituídos por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1-C4 não substituída ou haloalcóxi de C1 a C4 não substituído ou hidróxi. Os grupos “alcóxi substituído” exemplificativos particulares são -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropila, - OCH2CH2OH e -OCH2CH2NMe2.

[0056] “Amino” refere-se ao radical -NH2.

[0057] “Amino substituído” refere-se a um grupo amino da fórmula -N(R38)2 em que R38 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou um grupo protetor amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em determinadas modalidades,

[0058] cada R38 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila de C1 a C8, alquenila de C3 a C8, alquinila de C3 a C8, arila de C6 a C10, heteroarila com 5 a 10 membros, heterociclila com 4 a 10 membros ou cicloalquila de C3 a C10; ou alquila de C1 a C8, substituída por halo ou hidróxi; alquenila de C3 a C8, substituída por halo ou hidróxi; alquinila de C3 a C8, substituída por halo ou hidróxi, ou -(CH2)t(arila de C6 a C10), - (CH2)t(heteroarila com 5 a 10 membros), -(CH2)t(cicloalquila de C3 a C10) ou - (CH2)t(heterociclila com 4 a 10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada uma das quais é substituída por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1 a C4 não substituída ou haloalcóxi de C1 a C4 não substituído ou hidróxi; ou ambos os grupos R38 são unidos para formar um grupo alquileno.

[0059] Os grupos “amino substituído” exemplificativos incluem, porém, sem limitação, -NR39-alquila de Ci a C8, -NR39-(CH2)t(arila de C6 a C10), -NR39-(CH2)t(heteroarila com 5 a 10 membros), -NR39-(CH2)t(cicloalquila de C3 a C10) e -NR39-(CH2)t(heterociclila com 4 a 10 membros), e que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, 1 ou 2, cada R39 representa independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C8; e quaisquer grupos alquila presentes podem ser, os próprios, substituídos por halo, amino substituído ou não substituído ou hidróxi; e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila presentes podem ser, os próprios, substituídos por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1 a C4 não substituída ou haloalcóxi de C1 a C4 não substituído ou hidróxi. Para evitar dúvidas, o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído, conforme definido abaixo. O amino substituído abrange grupos tanto amino monossubstituído como amino dissubstituído.

[0060] “Azido” refere-se ao radical -N3.

[0061] “Carbamoíla” ou “amido” refere-se ao radical -C(O)NH2.

[0062] “Carbamoíla substituída” ou “amino substituído” refere-se ao radical -C(O)N(R62)2 em que cada R62 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou um grupo protetor amino, em que pelo menos um de R62 não é um hidrogênio. Em determinadas modalidades, R62 é selecionado dentre H, alquila de C1 a C8, cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10 e heteroarila com 5 a 10 membros; ou alquila de C1-C8 substituída por halo ou hidróxi; ou cicloalquila de C3 a C10, heterociclila com 4 a 10 membros, arila de C6 a C10 ou heteroarila com 5 a 10 membros, cada uma das quais é substituída por alquila de C1 a C4 não substituída, halo, alcóxi de C1 a C4 não substituído, haloalquila de C1 a C4 não substituída, hidroxialquila de C1 a C4 não substituída ou haloalcóxi de C1 a C4 não substituído ou hidróxi; contanto que pelo menos um R62 seja diferente de H.

[0063] “Carbóxi” refere-se ao radical -C(O)OH.

[0064] “Ciano” refere-se ao radical -CN.

[0065] “Hidróxi” refere-se ao radical -OH.

[0066] “Nitro” refere-se ao radical -NO2.

[0067] “Etenila” refere-se a -(C=C)- substituído ou não substituído. “Etileno” refere-se a -(C-C)- substituído ou não substituído. “Etinila” refere-se a -(C=C)-.

[0068] O grupo “heterociclila que contém nitrogênio” significa um grupo cíclico não aromático com 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, porém, sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas, tal como N-metil piperazina. Os exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.

[0069] Os grupos alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila, conforme definidos no presente documento, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquila “substituída” ou “não substituída”, alquenila “substituída” ou “não substituída”, alquinila “substituída” ou “não substituída”, carbociclila “substituída” ou “não substituída”, heterociclila “substituída” ou “não substituída”, arila “substituída” ou “não substituída” ou heteroarila “substituída” ou “não substituída”). Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é trocado por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre espontaneamente transformação, tal como reorganização, ciclização, eliminação ou outra reação. A não ser que indicado de outro modo, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quando uma posição em qualquer dada estrutura for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir a substituição por todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos no presente documento que resulte na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas tais combinações a fim de chegar a um composto estável. Para os propósitos desta invenção, heteroátomos, tal como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado conforme descrito no presente documento que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção química estável.

[0070] Os substituintes de átomo de carbono exemplificativos incluem, porém, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, - SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, - OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, - NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, - OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, - NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, - SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, - OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, - P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, - OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, - B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquila C1-10, per-haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 membros, arila C6-14 e heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd;

[0071] cada ocorrência de Raa é, independentemente, selecionada dentre alquila C1-10, C1-10 per-haloalquila, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 membros, arila C6-14 e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um anel heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd;

[0072] cada ocorrência de Rbb é, independentemente, selecionada dentre hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, - SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, - P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquila C1-10, per-haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 membros, arila C6-14 e heteroarila com 5 a 14 membros ou dois grupos Rbb são unidos para formar um anel heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd;

[0073] cada ocorrência de Rcc é, independentemente, selecionada dentre hidrogênio, alquila C1-10, C1-10 per-haloalquila, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 membros, arila C6-14 e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um anel heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd;

[0074] cada ocorrência de Rdd é, independentemente, selecionada dentre halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, - N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, - CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, - Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, - P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquila C1-6, per- haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 10 membros, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg;

[0075] cada ocorrência de Ree é, independentemente, selecionada dentre alquila C1-6, per-haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, arila C6-10, heterociclila com 3 a 10 membros, e heteroarila com 3 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg;

[0076] cada ocorrência de Rff é, independentemente, selecionada dentre hidrogênio, alquila C1-6, C1-6 per-haloalquila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 10 membros, arila C6-10 e heteroarila com 5 a 10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um anel heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e

[0077] cada ocorrência de Rgg é, independentemente, halogênio, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquila, -ON(alquila C1-6)2, - N(alquila C1-6)2, -N(alquila C1-6)3+X-, -NH(alquila C1-6)2+X-, -NH2(alquila C1-6) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquila)(alquila C1-6), -N(OH)(alquila C1-6), -NH(OH), - SH, -SC1-6 alquila, -SS(alquila C1-6), -C(=O)(alquila C1-6), -CO2H, - CO2(alquila C1-6), -OC(=O)(alquila C1-6), -OCO2(alquila C1-6), -C(=O)NH2, - C(=O)N(alquila C1-6)2, -OC(=O)NH(alquila C1-6), -NHC(=O)(alquila C1-6), - N(alquila C1-6)C(=O)(alquila C1-6), -NHCO2(alquila C1-6), -NHC(=O)N(alquila C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquila C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquila C1-6),- OC(=NH)(alquila C1-6), -OC(=NH)OC1-6 alquila, -C(=NH)N(alquila C1-6)2, - C(=NH)NH(alquila C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquila C1-6)2, - OC(NH)NH(alquila C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquila C1-6)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquila C1-6), -SO2N(alquila C1-6)2, -SO2NH(alquila C1-6), -SO2NH2,-SO2C1-6 alquila, -SO2OC1-6 alquila, -OSO2C1-6 alquila, - SOC1-6 alquila, -Si(alquila C1-6)3, -OSi(alquila C1-6)3 -C(=S)N(alquila C1-6)2, C(=S)NH(alquila C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquila C1-6), -C(=S)SC1-6 alquila, -SC(=S)SC1-6 alquila, -P(=O)2(alquila C1-6), -P(=O)(alquila C1-6)2, - OP(=O)(alquila C1-6)2, -OP(=O)(OC1-6 alquila)2, alquila C1-6, per-haloalquila C1- 6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, arila C6-10, heterociclila com 3 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros; em que X- é um contraíon.

[0078] Um “contraíon” ou “contraíon aniônico” é um grupo negativamente carregado associado a um grupo amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Os contraíons exemplificativos incluem íons de haleto (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons de sulfonato (por exemplo, metansulfonato, trifluorometanossulfonato, p- toluenossulfonato, benzenossulfonato, sulfonato de 10-cânfora, naftaleno-2- sulfonato, 5-sulfonato de ácido naftaleno-1-sulfônico, 2-sulfonato de ácido etan-1-sulfônico, e similares) e íons de carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e similares).

[0079] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos conforme a valência permitir e incluem átomos de nitrogênio primário, secundário, terciário e quaternário. Os substituintes de átomo de nitrogênio exemplificativos incluem, porém sem limitação, hidrogênio, -OH, - ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, - SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, - P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquila C1-10, per-haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 membros, arila C6-14 e heteroarila com 5 a 14 membros, dois grupos Rcc fixados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um anel heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definidos acima.

[0080] Em determinadas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo protetor amino (também referido no presente documento como um grupo protetor nitrogênio). Os grupos protetores amino incluem, porém, sem limitação, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, - C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 membros, arila C6-14 e grupos heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é substituída independentemente por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definidos no presente documento. Os grupos protetores amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado ao presente documento a título de referência.

[0081] Os grupos protetores amino exemplificativos incluem, porém, sem limitação, grupos amida (por exemplo, -C(=O)Raa), que incluem, porém, sem limitação, formamida e acetamida; grupos carbamato (por exemplo, -C(=O)ORaa), que incluem, porém, sem limitação, carbamato de 9- fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de t-butila (BOC) e carbamato de benzila (Cbz); grupos sulfonamida (por exemplo, -S(=O)2Raa), que incluem, porém, sem limitação, p-toluenossulfonamida (Ts), metanossulfonamida (Ms) e N-[2- (trimetilsilil)etóxi]metilamina (SEM).

[0082] Em determinadas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo protetor oxigênio (também referido como um grupo protetor hidroxila). Os grupos protetores oxigênio incluem, porém, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, and -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb e Rcc são conforme definidos no presente documento. Os grupos protetores oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado ao presente documento a título de referência.

[0083] Os grupos protetores oxigênio exemplificativos incluem, porém, sem limitação, metila, metoxilmetila (MOM), 2-metoxietoximetila (MEM), benzila (Bn), triisopropilsilila (TIPS), t-butildimetilsilila (TBDMS), t- butilmetoxifenilsilila (TBMPS), metanossulfonato (mesilato) e tosilato (Ts).

[0084] Em determinadas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo protetor enxofre (também referido como um grupo protetor tiol). Os grupos protetores enxofre incluem, porém, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, and -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb e Rcc são conforme definidos no presente documento. Os grupos protetores enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado ao presente documento a título de referência.

[0085] Esses e outros substituintes exemplificativos são descritos em mais detalhes na Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações. A invenção não deve ser limitada de qualquer maneira pela listagem exemplificativa acima de substituintes.

OUTRAS DEFINIÇÕES

[0086] Conforme usado no presente documento, o termo “modulação” refere-se à inibição ou potencialização da função de receptor de GABA. Um “modulador” (por exemplo, um composto modulador) pode ser, por exemplo, um agonista, um agonista parcial, um antagonista, ou um antagonista parcial do receptor de GABA.

[0087] “Farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou a agência correspondente em países fora os Estados Unidos, ou que que está listado na Farmacopeia Americana ou outra farmacopeia reconhecida de modo geral para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0088] “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto original. Em particular, tais sais são não tóxicos e podem ser sais de adição ácidos e sais de adição básicos inorgânicos ou orgânicos. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição ácidos, formados com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2- eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Os sais incluem, ainda, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e similares; e, quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, bromitrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares. O termo “cátion farmaceuticamente aceitável” refere-se a um contraíon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Tais cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e similares. Consultar, por exemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1 a 79.

[0089] “Solvato” refere-se às formas do composto que estão associadas a um solvente ou água (também referido como “hidrato”), usualmente por uma reação de solvólise. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Os solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e similares. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, na forma cristalina, e podem ser solvatados ou hidratados. Os solvatos adequados incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, e incluem, ainda, tanto solvatos estequiométricos como solvatos não estequiométricos. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na retícula de cristal do sólido cristalino. “Solvato” abrange tanto solvatos isoláveis como de fase de solução. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.

[0090] Conforme usado no presente documento, o termo “variante isotópica” refere-se a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma “variante isotópica” de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos, tais como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono 13 (13C), nitrogênio 15 (15N) ou similares. Deve-se entender que, em um composto em que tal substituição isotópica é realizada, os seguintes átomos, quando presentes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio possa ser 2H/D, qualquer carbono possa ser13C ou qualquer nitrogênio possa ser 15N, e que a presença e o posicionamento de tais átomos possam ser determinados dentro da habilidade da técnica. De modo semelhante, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição de em tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono 14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse propósito, em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Ademais, podem ser preparados compostos que são substituídos por isótopos que emitem pósitrons, tais como, 11C, 18F, 15O e 13N, e poderiam ser úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato. Todas as variantes isotópicas dos compostos fornecidos no presente documento, radioativas ou não, devem ser abrangidas pelo escopo da invenção.

[0091] “Estereoisômeros”: Entende-se também que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço são chamados de “isômeros”. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Os estereoisômeros que não são imagens em espelho um do outro são denominados “diastereômeros”, e aqueles que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser distinguido pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento em R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e é designado como dextrorotatório ou levorotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como um enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada de uma “mistura racêmica”.

[0092] “Tautômeros” referem-se a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto particular e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de π elétrons e um átomo (usualmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros devido ao fato de que são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci e nitro de fenilnitrometano, que são similarmente formadas por tratamento com ácido ou base. As formas tautomérica podem ser relevantes para obtenção da reatividade química e atividade biológica ideais de um composto de interesse.

[0093] Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, porém, sem limitação, seres humanos (isto é, um homem ou uma mulher de qualquer grupo de idade, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, infante, criança, adolescente) ou um indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia idade ou adulto idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero, tal como primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos reso), gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos “ser humano”, “paciente” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável no presente documento.

[0094] Doença, distúrbio e afecção são usados de forma intercambiável no presente documento.

[0095] Conforme usado no presente documento, e a não ser que especificado de outro modo, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, distúrbio ou afecção especificada, que reduz a severidade da doença, distúrbio ou afecção, ou retarda ou desacelera a progressão da doença, distúrbio ou afecção (“tratamento terapêutico”), e também contempla uma ação que ocorre antes que um indivíduo comece a sofrer da doença, distúrbio ou afecção especificada (“tratamento profilático”).

[0096] Em geral, a “quantidade eficaz” de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para produzir a resposta biológica desejada, por exemplo, para tratar um distúrbio relacionado ao SNC, e é suficiente para induzir anestesia ou sedação. Conforme será percebido por aqueles de habilidade comum nessa técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependente de tais fatores como o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença que é tratada, o modo de administração e a idade, peso, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz abrange tratamento profilático e terapêutico.

[0097] Conforme usado no presente documento, e a não ser que especificado de outro modo, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou afecção ou atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados à distúrbio ou afecção. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou afecção. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que aprimora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou afecção ou intensifica a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[0098] Conforme usado no presente documento, e a não ser que especificado de outro modo, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença, distúrbio ou afecção, ou um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou afecção, ou prevenir sua reincidência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou afecção. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que aprimora a profilaxia geral ou intensifica a eficácia profilática de outro agente profilático.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[0099] Conforme descrito, de modo geral, no presente documento, a presente invenção fornece esteroides neuroativos C21-substituídos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em determinadas modalidades, prevê-se que tais compostos são sejam úteis como agentes terapêuticos para o induzimento de anestesia e/ou sedação em um indivíduo. Em determinadas modalidades, prevê-se que tais compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para tratar um distúrbio relacionado ao SNC.

COMPOSTOS

[0100] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I):

[0101] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila ou heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; R2 é hidrogênio, alquila de C1 a C6 (por exemplo, haloalquila de C1 a C6) ou alcóxi de C1 a C6; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra é uma ligação simples; e quando uma da for uma ligação dupla, R5 está ausente.

[0102] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (Ia):

[0103] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila ou heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra é uma ligação simples; e quando uma da for uma ligação dupla, R5 está ausente.

[0104] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ia-1):

[0105] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ia-2):

[0106] Em algumas modalidades, A é monocíclico ou bicíclico.

[0107] Em algumas modalidades, A é monocíclico. Em alguns aspectos dessas modalidades, A é fixado através de um nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila. Em alguns aspectos dessas modalidades, a heteroarila compreende até cinco átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila ou heterociclila com 5 membros. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila ou heterociclila com 5 membros que compreende até quatro átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila ou heterociclila com 5 membros que compreende 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é pirazol, triazol ou tetrazol. Em algumas modalidades, A é pirazol, triazol ou tetrazol não substituído. Em algumas modalidades, A é , ou .Em algumas modalidades, A é triazol não substituído. Em algumas modalidades, A é .

[0108] Em algumas modalidades, A é bicíclico. Em alguns aspectos dessas modalidades, A é fixado através de um nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila. Em alguns aspectos dessas modalidades, a heteroarila compreende até cinco átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, a heteroarila compreende pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila que compreende até quatro átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila que compreende até três átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila que compreende 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol ou diazabenzopirazol.

[0109] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ia-3):

[0110] em que R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de C1 a C6, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), - OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)o-2Ra, -S(O)o—2θRa ou -S(O)o- 2N(Rb)(Rc); cada Ra é hidrogênio ou alquila de Ci a Cβ; cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, alquila de Ci a Cβ, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila ou Rb e Rc, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um anel (por exemplo, um anel com 3 a 7 membros, por exemplo, um anel com 5 a 7 membros; um anel que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre); e n é o, i, 2 ou 3.

[0111] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ia-4):

[0112] em que R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de Ci a Cβ, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), - OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)o-2Ra, -S(O)o-2ORa ou -S(O)o- 2N(Rb)(Rc); cada Ra é hidrogênio ou alquila de Ci a Cβ; cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, alquila de Ci a Cβ, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila ou Rb e Rc, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um anel (por exemplo, um anel com 3 a 7 membros, por exemplo, um anel com 5 a 7 membros; um anel que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre); e n é o, i, 2 ou 3.

[0113] Em algumas modalidades, n é o.

[0114] Em algumas modalidades, n é i. Em alguns aspectos dessas modalidades, R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de Ci a Cβ, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, -C(O)ORa ou -S(O)o-2Ra. Em algumas modalidades, n é i e R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de Ci a Cβ, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, -C(O)ORa ou -S(O)o-2Ra. Em alguns aspectos dessas modalidades, R4 é halo (por exemplo, F, Cl, Br). Em algumas modalidades, R4 é F. Em algumas modalidades, R4 é Cl. Em algumas modalidades, R4 é Br. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi de C1 a C6 (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3). Em algumas modalidades, R4 é ciano. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)Ra ou -C(O)ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquila de Ci a C6 (por exemplo, -CH3, -CH2CH3). Em algumas modalidades, R4 é -S(O)o—2Ra. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2Ra, e Ra é alquila de Ci a C6. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é -CH3. Em algumas modalidades, R4 é - S(O)2CH3. Em algumas modalidades, R4 é alquila de Ci a C6 (por exemplo, - CH3, -CH2CH3).

[0115] Em algumas modalidades, n é 2. Em alguns aspectos dessas modalidades, R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de Ci a C6, alcóxi de Ci a C6, -C(O)Ra, -C(O)ORa ou -S(O)0-2Ra. Em algumas modalidades, n é 2 e R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de Ci a C6, alcóxi de Ci a C6, -C(O)Ra, -C(O)ORa ou -S(O)0-2Ra. Em alguns aspectos dessas modalidades, R4 é halo (por exemplo, F, Cl, Br). Em algumas modalidades, R4 é F. Em algumas modalidades, R4 é Cl. Em algumas modalidades, R4 é Br. Em algumas modalidades, R4 é alcóxi de Ci a C6 (por exemplo, -OCH3, -OCH2CH3). Em algumas modalidades, R4 é ciano. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)Ra ou -C(O)ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquila de Ci a C6 (por exemplo, -CH3, -CH2CH3). Em algumas modalidades, R4 é -S(O)0-2Ra. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2Ra, e Ra é alquila de Ci a C6. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é -CH3. Em algumas modalidades, R4 é alquila de Ci a C6 (por exemplo, -CH3, -CH2CH3).

[0116] Em algumas modalidades, n é i ou 2, e R4 é alquila de Ci a C6 ou C(O)ORa. Em algumas modalidades, o composto R4 é metila. Em algumas modalidades, o composto Ra é alquila de Ci a C6. Em algumas modalidades, Ra é etila.

[0117] Em algumas modalidades, Ri é hidrogênio ou alquila de Ci a C6, e R4 é -C(O)ORa.

[0118] Em algumas modalidades, Ri é alquila de Ci a C6, alquenila de Ci a C6, alquinila de Ci a C6, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, o composto R1 é alquila de C1 a C6. Em algumas modalidades, o composto R1 é metila, etila ou isopropila.

[0119] Em algumas modalidades, R1 é metila, e R4 é -C(O)OEt.

[0120] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre:

[0121] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (Ib):

[0122] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila ou heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; R2 é alquila de C1 a C6 (por exemplo, haloalquila de C1 a C6) ou alcóxi de C1 a C6; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra for uma ligação simples; e quando uma da for uma ligação dupla, R5 está ausente.

[0123] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ib-1):

[0124] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ib-2):

[0125] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ib-3):

[0126] em que R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de C1 a C6, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), - OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)o-2Ra, -S(O)o—2θRa ou -S(O)o- 2N(Rb)(Rc); cada Ra é hidrogênio ou alquila de Ci a Cβ; cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, alquila de Ci a Cβ, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila ou Rb e Rc, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um anel (por exemplo, um anel com 3 a 7 membros, por exemplo, um anel com 5 a 7 membros; um anel que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre); e n é o, i, 2 ou 3.

[0127] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula (Ib-4):

[0128] em que R4 é ciano, nitro, hidróxi, halo, alquila de Ci a Cβ, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), - OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)o-2Ra, -S(O)o-2ORa ou -S(O)o- 2N(Rb)(Rc); cada Ra é hidrogênio ou alquila de Ci a Cβ; cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, alquila de Ci a Cβ, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila ou Rb e Rc, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um anel (por exemplo, um anel com 3 a 7 membros, por exemplo, um anel com 5 a 7 membros; um anel que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre); e n é 0, 1, 2 ou 3.

[0129] Em algumas modalidades, A é monocíclico.

[0130] Em algumas modalidades, A é bicíclico.

[0131] Em algumas modalidades, A é fixado através de um nitrogênio.

[0132] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila ou heterociclila com 5 membros ou com 6 membros. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila ou heterociclila com 5 membros ou com 6 membros que compreende até quatro átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é uma heteroarila ou heterociclila com 5 membros ou com 6 membros que compreende 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio.

[0133] Em algumas modalidades, A é uma heterociclila. Em algumas modalidades, A é morfolina ou piperazina. Em algumas modalidades, H

[0134] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila. Em alguns aspectos dessas modalidades, a heteroarila compreende até cinco átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol ou

[0135]Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5 membros.

[0136]Em algumas modalidades, A compreende até quatro átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A compreende 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, A é pirazol, triazol ou tetrazol. Em algumas modalidades, A é pirazol, triazol ou tetrazol não substituído. Em

algumas modalidades, A é , , , , ou . Em algumas modalidades, A é triazol não substituído. Em algumas modalidades, A é .

[0137] Em algumas modalidades, R1 é alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R1 é alquila de C1 a C6. Em algumas modalidades, R1 é metila, etila ou isopropila. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é etila.

[0138] Em algumas modalidades, R2 é alquila de C1 a C6. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades, R2 é haloalquila de C1 a C6. Em algumas modalidades, R2 é -CF3.

[0139] Em algumas modalidades, n é 0.

[0140] Em algumas modalidades, n é 1 ou 2, e R4 é ciano, halo, alquila de Ci a Cβ, alcóxi de Ci a Cβ, -C(O)Ra, ou -S(O)o-2Ra.

[0141] Em algumas modalidades, R4 é Br, Cl ou F. Em algumas modalidades, R4 é F. Em algumas modalidades, R4 é Cl. Em algumas modalidades, R4 é Br. Em algumas modalidades, R4 é -OCH3. Em algumas modalidades, R4 é -OCF3. Em algumas modalidades, R4 é ciano. Em algumas modalidades, R4 é alquila de Ci a Cβ. Em algumas modalidades, R4 é metila. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)Ra. Em algumas modalidades, Ra é alquila de Ci a Cβ. Em algumas modalidades, Ra é metila. Em algumas modalidades, R4 é -CF3. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2Ra Em algumas modalidades, Ra é metila.

[0142] Em algumas modalidades, R1 é alquila de Ci a Cβ, e R4 é - C(O)Ra. Em algumas modalidades, R1 é metila, e R4 é -C(O)Me.

[0143] Em algumas modalidades, n é 2, e R4 é ciano, halo, alquila de C1 a Cβ, alcóxi de C1 a Cβ, -C(O)Ra, ou -S(O)0-2Ra. Em algumas modalidades, n é 2, um R4 é F, e um R4 é F. Em algumas modalidades, n é 2, um R4 é F, e um R4 é Cl. Em algumas modalidades, n é 2, um R4 é -OCH3, e um R4é -OCH3.

[0144] Em algumas modalidades, n é 0 ou 1; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6; e R2 é metila.

[0145] Em algumas modalidades, R1 é metila, etila ou isopropila. Em algumas modalidades, R1 é metila.

[0146] Em algumas modalidades, R4 é alquila de Ci a C6, -C(O)Ra ou -S(O)o-2Ra. Em algumas modalidades, R4 é metila. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)Me. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2Me. Em algumas modalidades, R4é ciano.

[0147] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre:

[0148] Em um aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações anteriores, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0149] Em um aspecto, é fornecido um método de indução de sedação e/ou anestesia em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I):

[0150] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila ou heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; R2 é hidrogênio, alquila de C1 a C6 (por exemplo, haloalquila de C1 a C6) ou alcóxi de C1 a C6; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra for uma ligação simples; e quando uma da for uma ligação dupla, R5 está ausente.

[0151] Em um aspecto, é fornecido um método de administração de uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de um composto, conforme descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) ou (Ib-4), a um indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo experimenta a sedação e/ou anestesia dentro de duas horas de administração.

[0152] Em algumas modalidades, o indivíduo experimenta a sedação e/ou anestesia dentro de uma hora de administração.

[0153] Em algumas modalidades, o indivíduo experimenta a sedação e/ou anestesia instantaneamente.

[0154] Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração intravenosa.

[0155] Em algumas modalidades, o composto é administrado cronicamente.

[0156] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.

[0157] Em algumas modalidades, o composto é administrado em combinação com outro agente terapêutico.

[0158] Em um aspecto, é fornecido um método para tratar convulsão em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I):

[0159] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila ou heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; R2 é hidrogênio, alquila de C1 a C6 (por exemplo, haloalquila de C1 a C6) ou alcóxi de C1 a C6; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra for uma ligação simples; e quando uma da está ausente.

[0160] Em um aspecto, é fornecido um método para tratar epilepsia ou estado ou estado de mal epilético em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I):

[0161] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é uma heteroarila ou heterociclila que contém nitrogênio opcionalmente substituído; L é -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ou -NR3-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6, alquenila de C1 a C6, alquinila de C1 a C6, carbociclila ou heterociclila; R2 é hidrogênio, alquila de C1 a C6 (por exemplo, haloalquila de C1 a C6) ou alcóxi de C1 a C6; cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de for uma ligação dupla, a outra for uma ligação simples; e quando uma da for uma ligação dupla, R5 está ausente.

[0162] Em um aspecto, é fornecido um método para tratar distúrbios relacionados à função de GABA em um indivíduo que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de um de um composto conforme descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib- 3) ou (Ib-4).

[0163] Em um aspecto, é fornecido um método para tratar um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) ou (Ib-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio de movimento, um distúrbio de personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, traumatismo craniano, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência ou zumbido. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X frágil ou síndrome de Angelman.

[0164] Em um aspecto, é fornecido um kit que compreende uma composição sólida que compreende um composto conforme descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia- 2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) ou (Ib-4), e um diluente estéril.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0165] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção (também referido como o “ingrediente ativo”) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz do ingrediente ativo. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade profilaticamente eficaz do ingrediente ativo.

[0166] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindo, porém, sem limitação, administração oral (enteral), administração parenteral (por injeção), administração retal, administração transdérmica, administração intradérmica, administração intratecal, administração subcutânea (SC), administração intravenosa (IV), administração intramuscular (IM) e administração intranasal.

[0167] De modo geral, os compostos fornecidos no presente documento são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a afecção a ser tratada, a escolha da via de administração, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similares.

[0168] Quando usados para impedir o início de um distúrbio relacionado ao SNC, os compostos fornecidos no presente documento serão administrados a um indivíduo em risco de desenvolver a afecção, tipicamente sob recomendação ou supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Os indivíduos em risco de desenvolver uma afecção particular, de modo geral, incluem aqueles que têm um histórico familiar da afecção ou aqueles que foram identificados por teste ou triagem genética como sendo particularmente suscetíveis a desenvolver a afecção.

[0169] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser também administradas cronicamente (“administração crônica”). A administração crônica refere-se à administração de um composto ou composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo estendido, por exemplo, durante 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos, etc, ou pode ser continuada indefinidamente, por exemplo, pelo resto da vida do indivíduo. Em determinadas modalidades, a administração crônica destina-se a fornecer um nível constante do composto no sangue, por exemplo, dentro da janela terapêutica durante o período de tempo estendido.

[0170] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser, ainda, entregues com o uso de uma variedade de métodos de dosagem. Por exemplo, em determinadas modalidades, a composição farmacêutica pode ser dada como um bolus, por exemplo, a fim de elevar a concentração do composto no sangue até um nível eficaz. A fixação da dose de bolus depende dos níveis sistêmicos do ingrediente ativo desejados por todo o corpo, por exemplo, um bolus intramuscular ou subcutâneo permite uma liberação lenta do ingrediente ativo, enquanto um bolus entregue diretamente às veias (por exemplo, através de um gotejamento IV) permite uma entrega muito mais rápida que eleva rapidamente a concentração do ingrediente ativo até um nível eficaz. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada como uma infusão contínua, por exemplo, por gotejamento IV, para fornecer manutenção de uma concentração em regime permanente do ingrediente ativo no corpo do indivíduo. Além disso, em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada primeiramente como uma dose de bolus, seguida por infusão contínua.

[0171] As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel ou pó a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitárias para facilitar a dosagem exata. O termo “formas de dosagem unitárias” refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos humanos e outros mamíferos; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-medidas e pré-preenchidas das composições líquidas ou pílulas, tabletes, cápsulas ou similares, no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto é usualmente o com (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou, de preferência, de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou excipientes e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.

[0172] Com dosagem oral, uma a cinco, especialmente duas a quatro e, tipicamente três doses orais por dia são regimes representativos. Com o uso desses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto fornecido no presente documento, com as doses preferenciais, cada uma, fornecendo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.

[0173] As doses transdérmicas são, de modo geral, selecionadas para fornecer níveis sanguíneos similares ou inferiores àqueles que são atingidos com o uso de doses de injeção, de modo geral, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso e, de maior preferência, de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso.

[0174] Os níveis de dose de injeção estão na faixa de cerca de 0,1 mg/kg/hora a pelo menos 20 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 a cerca de 120 horas e, especialmente, 24 a 96 horas. Um bolus de pré-carregamento de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais pode ser também administrado para atingir níveis em regime permanente adequados. Não se espera que a dose total máxima exceda cerca de 5 g/dia para um paciente humano com 40 a 80 kg.

[0175] As formas líquidas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispensação, corantes, sabores e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente de desintegração, tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante, tal como hortelã pimenta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.

[0176] As composições injetáveis são tipicamente à base de solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros excipientes injetáveis conhecidos na técnica. Como anteriormente, o composto ativo em tais composições é tipicamente um componente secundário, frequentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% em peso, com o restante sendo o excipiente injetável e similares.

[0177] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s). Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de pomada miscível em água ou parafínica. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base cremosa de óleo em água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica na técnica e, de modo geral, incluem ingredientes adicionais para intensificar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos para a Formulação. Todas tais formulações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão dentro do escopo fornecido no presente documento.

[0178] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser também administrados por um dispositivo transdérmico. De modo correspondente, a administração transdérmica pode ser realizada com o uso de um emplastro de qualquer um dentre o tipo membrana porosa ou reservatório, ou de uma variedade de matriz sólida.

[0179] Os compostos descritos acima para composições administráveis por via oral, injetáveis ou administráveis por via tópica são meramente representativos. Outros materiais assim como técnicas de processamento e similares são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que está incorporado ao presente documento a título de referência.

[0180] Os compostos da presente invenção podem ser também administrados em formas de liberação prolongada ou a partir de sistemas de entrega de fármaco de liberação prolongada. Uma descrição de materiais de liberação prolongada pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0181] A presente invenção refere-se ao sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção. O ácido pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é que forma um sal de adição ácido não tóxico, isto é, um sal que contém ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como cloridrato, iodidrato, bromidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenossulfonato e similares.

[0182] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma composição adequada para injeção, tal como para administração intravenosa (IV).

[0183] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem qualquer um e todos os diluentes ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, conservantes, lubrificantes e similares, conforme adequados para a forma de dosagem particular desejada, por exemplo, injeção. Considerações gerais sobre a formulação e/ou fabricação de agentes de composições farmacêuticas podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Décima-sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[0184] Por exemplo, as preparações injetáveis, tais como suspensões aquosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão. Os excipientes exemplificativos que podem ser empregados incluem, porém, sem limitação, água, solução salina estéril ou solução salina tamponada com fosfato ou solução de Ringer.

[0185] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende, ainda, um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α, β e Y-ciclodextrinas que consistem em 6, 7 e 8 unidades de glicose D-1,4-ligadas, respectivamente, que compreendem, opcionalmente, uma ou mais substituintes nas porções químicas de açúcar ligadas, que incluem, porém, sem limitação, substituição de sulfoalquiléter, acilada, hidroxialquilada, metilada, substituída ou não substituída. Em determinadas modalidades, a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina de éter sulfoalquílico, por exemplo, β-ciclodextrina de éter sulfobutílico, também conhecido como Captisol®. Consultar, por exemplo, o documento US 5.376.645. Em determinadas modalidades, a composição compreende hexapropila-D- ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a composição compreende hexapropila-D-ciclodextrina (10 a 50% em água).

[0186] A composição injetável pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando-se agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[0187] De modo geral, os compostos fornecidos no presente documento são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a afecção a ser tratada, a escolha da via de administração, o composto real administrado, a idade, peso, resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similares.

[0188] As composições são apresentadas em formas de dosagem unitárias para facilitar a dosagem exata. O termo “formas de dosagem unitárias” refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos humanos e outros mamíferos; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-preenchidas e pré-medidas das composições líquidas. Em tais composições, o composto é usualmente o com (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou, de preferência, de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.

[0189] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes ativos. Em um aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. A administração em combinação pode proceder por qualquer técnica percebida por aqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, concomitante e alternada.

[0190] Embora as descrições de composições farmacêuticas fornecidas no presente documento sejam principalmente direcionadas a composições farmacêuticas que são adequadas para administração a seres humanos, será entendido pelo versado na técnica que tais composições são, de modo geral, adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos a fim de tornar as composições adequadas para administração a vários animais é bem entendida, e o farmacologista veterinário com habilidade comum pode projetar e/ou realizar tal modificação com experimentação comum. Considerações gerais sobre a formulação e/ou fabricação de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

MÉTODOS DE USO E TRATAMENTO

[0191] Conforme descrito, de modo geral, no presente documento, a presente invenção é direcionada a esteroides neuroativos C21-substituídos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em determinadas modalidades, prevê-se que tais compostos são sejam úteis como agentes terapêuticos para o induzimento de anestesia e/ou sedação em um indivíduo. Em algumas modalidades, prevê-se que tais compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para tratar um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, distúrbio do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio de movimento, um distúrbio de personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, traumatismo craniano, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência ou zumbido) em um indivíduo que precisa (por exemplo, indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X frágil ou síndrome de Angelman).

[0192] Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece um método de indução de sedação e/ou anestesia em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição do mesmo. Em determinadas modalidades, o composto é administrado por administração intravenosa.

[0193] Estudos anteriores (consultar, por exemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419 a 423 (1987)) demostraram que determinados esteroides hidroxilados são ordens de magnitude mais potentes como moduladores do complexo de receptor de GABA (GRC) que outros que foram relatados (consultar, por exemplo, Majewska et al., Science 232:1.004 a 1.007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346 a 353 (1987)). Majewska et al. e Harrison et al. ensinam que esteroides 5-reduzidos 3- hidroxilados têm apenas capacidade de muitos níveis inferiores de eficácia. Dados experimentais in vitro e in vivo demonstraram agora que a alta potência desses esteroides permite que os mesmos sem terapeuticamente úteis na modulação de excitabilidade cerebral por meio do GRC (consultar, por exemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419 a 423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65 a 71 (1995)).

[0194] Vários esteroides sintéticos foram também preparados como esteroides neuroativos. Consultar, por exemplo, a Patente n° US 5,232,917, que revela compostos esteroides neuroativos úteis no tratamento de estresse, ansiedade, insônia, distúrbios convulsivos e transtornos do humor, que são receptivos a agentes ativos por GRC, tal como depressão, de uma maneira terapeuticamente benéfica. Além disso, foi demonstrado anteriormente que esses esteroides interagem em um sítio exclusivo no GRC que é distinto de outros sítios conhecidos de interação (por exemplo, barbituratos, benzodiazepinas e GABA) em que efeitos terapeuticamente benéficos sobre estresse, ansiedade, sono, transtornos do humor e distúrbios convulsivos foram anteriormente produzidos (consultar, por exemplo, Gee, K.W. and Yamamura, H.I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders”, em Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), páginas 123 a 147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs”, em Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), páginas 183 a 195; e Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419 a 423 (1987). Esses compostos são desejáveis por sua duração, potência e atividade oral (juntamente com outras formas de administração).

[0195] Os compostos da presente invenção, conforme descritos no presente documento, são, de modo geral, projetados para modular a função GABA e, portanto, atuam como esteroides neuroativos para o tratamento e prevenção de afecções relacionadas ao SNC em um indivíduo. Modulação, conforme usado no presente documento, refere-se à inibição ou potencialização da função de receptor de GABA. De modo correspondente, os compostos e as composições farmacêuticas fornecidos no presente documento encontram uso como agentes terapêuticos para prevenir e/ou tratar afecções do SNC em mamíferos, incluindo seres humanos e mamíferos não humanos. Assim, e conforme determinado anteriormente, a presente invenção inclui em seu escopo, e estende-se a, os métodos de tratamento mencionados, assim como aos compostos para tais métodos, e ao uso de tais compostos para a preparação de medicamentos úteis para tais métodos.

[0196] As afecções do SNC exemplificativas relacionadas à modulação de GABA incluem, porém, sem limitação, distúrbios do sono [por exemplo, insônia], transtornos do humor [por exemplo, depressão, distúrbio distímico (por exemplo, depressão leve), transtorno bipolar (por exemplo, I e/ou II), distúrbios de ansiedade (por exemplo, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), distúrbio de ansiedade social), estresse, distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD), transtornos compulsivos (por exemplo, transtorno obsessivo compulsivo (OCD))], transtornos do espectro da esquizofrenia [por exemplo, esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo], distúrbios convulsivos [por exemplo, epilepsia (por exemplo, estado epiléptico (SE)), convulsões], distúrbios de memória e/ou cognição [por exemplo, distúrbios de atenção (por exemplo, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (ADHD)), demência (por exemplo, demência do tipo Alzheimer, demência do tipo corpo de Lewis, demência do tipo vascular], distúrbios de movimento [por exemplo, doença de Huntington, doença de Parkinson], distúrbios de personalidade [por exemplo, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio de personalidade obsessiva compulsiva], transtornos do espectro do autismo (ASD) [por exemplo, autismo, causas monogenéticas de autismo, tal como sinaptopatias, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman], dor [por exemplo, dor neuroática, síndromes de dor relacionadas a lesão, dor aguda, dor crônica], traumatismo craniano (TBI), doenças vasculares [por exemplo, derrame, isquemia, malformações vasculares], transtornos de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência [por exemplo, vício em entorpecentes, cocaína e/ou álcool] e zumbido.

[0197] Em ainda outro aspecto, é fornecida uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos no presente documento podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode proceder por qualquer técnica percebida por aqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, concomitante e alternada.

[0198] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar ou prevenir excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível a ou afligido por uma afecção associada à excitabilidade cerebral que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao indivíduo.

[0199] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para tratar ou prevenir estresse ou ansiedade em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição do mesmo.

[0200] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para aliviar ou prevenir atividade convulsiva em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0201] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para aliviar ou prevenir insônia em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição do mesmo.

[0202] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para induzir o sono e manter substancialmente o nível de sono REM que é encontrado em sono normal, em que insônia rebote não é induzida, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0203] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para aliviar ou prevenir PMS ou PND em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0204] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para tratar ou prevenir transtornos do humor em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas modalidades, o transtorno do humor é depressão.

[0205] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de indução de anestesia em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0206] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de intensificação de cognição ou tratamento de distúrbio de memória administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas modalidades, o distúrbio é doença de Alzheimer. Em determinadas modalidades, o distúrbio é síndrome de Rett.

[0207] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de distúrbios de atenção administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas modalidades, o distúrbio de atenção é ADHD.

[0208] Em determinadas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo cronicamente. Em determinadas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo por via oral, subcutânea, intramuscular ou intravenosa.

ANESTESIA/SEDAÇÃO

[0209] Anestesia é um estado induzido farmacologicamente e reversível de amnésia, analgesia, perda de responsividade, perda de reflexos do músculo esquelético, resposta diminuída a estresse ou todos esses simultaneamente. Esses efeitos podem ser obtidos a partir de um único fármaco que sozinho fornece a combinação correta de efeitos ou, ocasionalmente, com uma combinação de fármacos (por exemplo, hipnóticos, sedativos, paralíticos, analgésicos) para atingir combinações muito específicas de resultados. A anestesia permite que os pacientes passem por cirurgia e outros procedimentos sem a agonia e dor que poderiam sofrer de outro modo.

[0210] A sedação é a redução de irritabilidade ou agitação por administração de um agente farmacológico, de modo geral, para facilitar um procedimento médico ou procedimento diagnóstico.

[0211] A sedação e a analgesia incluem uma sequência contínua de estados de consciência na faixa de sedação mínima (ansiólise) a anestesia geral.

[0212] A sedação mínima é também conhecida como ansiólise. A sedação mínima é um estado induzido por fármaco durante o qual o paciente responde normalmente a comandos verbais. A função cognitiva e a coordenação podem ser debilitadas. As funções ventilatória e cardiovascular não são tipicamente afetadas.

[0213] A sedação/analgesia moderada (sedação consciente) é uma depressão de consciência induzida por fármaco durante a qual o paciente responde intencionalmente a comandos verbais, sejam sozinhos ou acompanhados por estimulação tátil leve. Nenhuma intervenção é usualmente necessária para manter as vias aéreas desobstruídas. Ventilação espontânea é tipicamente adequada. A função cardiovascular é usualmente mantida.

[0214] A sedação/analgesia profunda é uma depressão de consciência induzida por fármaco durante a qual o paciente não pode ser facilmente excitado, mas responde intencionalmente (não um reflexo retirada de um estímulo doloroso) após estimulação repetida ou dolorosa. A função ventilatória independente pode ser debilitada e o paciente pode exigir auxílio para manter as vias aéreas desobstruídas. Ventilação espontânea pode ser inadequada. A função cardiovascular é usualmente mantida.

[0215] A anestesia geral é uma perda de consciência induzida por fármaco durante a qual o paciente não é excitável, mesmo por estímulos dolorosos. A capacidade de manter a função ventilatória independente é frequentemente debilitada e o auxílio é frequentemente necessário para manter as vias aéreas desobstruídas. Ventilação de pressão positiva pode ser exigida devido à ventilação espontânea reduzida ou depressão induzida por fármaco de função neuromuscular. A função cardiovascular pode ser debilitada.

[0216] A sedação na unidade de tratamento intensivo (UTI) permite a depressão de consciência dos pacientes do ambiente e redução de sua resposta à estimulação externa. A mesma pode exercer um papel nos cuidados do paciente em estado crítico e abrange um espectro amplo de controle de sintomas que variará entre pacientes e entre indivíduos por todo o curso de sua enfermidade. A sedação pesada em cuidados críticos tem sido usada para facilitar a tolerância ao tubo endotraqueal e à sincronização de ventilador, frequentemente com agentes de bloqueio neuromuscular.

[0217] Em algumas modalidades, a sedação (por exemplo, sedação a longo prazo, sedação contínua) é induzida e mantida na UTI por um período de tempo prolongado (por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses). Os agentes de sedação a longo prazo podem ter longa duração de ação. Os agentes de sedação na UTI podem ter meia-vida de eliminação curta.

[0218] A sedação e analgesia procedurais, também referidas como sedação consciente, é uma técnica de administração de sedativos ou agentes dissociativos com ou sem analgésicos para induzir um estado que permite que um indivíduo tolere procedimentos desagradáveis enquanto mantém a função cardiorrespiratória.

DISTÚRBIOS DE ANSIEDADE

[0219] Distúrbio de ansiedade é um termo geral que abrange diversas formas diferentes de ansiedade e medo anormal e patológico. Os critérios diagnósticos psiquiátricos atuais reconhecem uma ampla variedade de distúrbios de ansiedade.

[0220] O distúrbio de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum distinguido por ansiedade de longa duração que não é focada em qualquer objeto ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada experimentam medo e preocupação persistentes não específicos e tornam-se excessivamente preocupados com matérias do dia a dia. O distúrbio de ansiedade generalizada é o distúrbio de ansiedade mais comum a afetar adultos mais velhos.

[0221] Na síndrome do pânico, uma pessoa sofre de ataques breves de terror e apreensão intensos, frequentemente marcados por tremor, estremecimento, confusão, tontura, náusea, dificuldade para respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto que surge abruptamente e atinge o pico em menos de dez minutos, pode durar diversas horas e pode ser disparado por estresse, medo ou até mesmo exercício; embora a causa específica não seja sempre aparente. Adicionalmente aos ataques de pânico inesperados recorrentes, um diagnóstico de síndrome do pânico também exige que os ditos ataques tenham consequências crônicas: seja preocupação sobre as implicações potenciais dos ataques, medo persistente de ataques futuros ou mudanças significativas no comportamento relacionadas aos ataques. De modo correspondente, aqueles que sofrem de síndrome do pânico experimentam sintomas mesmo fora dos episódios de pânico específicos. Frequentemente, mudanças normais nos batimentos cardíacos são observadas por uma pessoa que sofre de pânico, levando a mesma a pensar que algo está errado com seu coração ou que está prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, uma consciência excessiva (hipervigilância) do funcionamento corporal ocorre durante os ataques de pânico, em que qualquer mudança fisiológica percebida é interpretada como uma possível enfermidade com risco de vida (isto é, hipocondria extrema).

[0222] O transtorno obsessivo-compulsivo é um tipo de ansiedade principalmente distinguida por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens agonizantes, persistentes e intrusivos) e compulsões (desejo de realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento de TOC pode ser comparado às superstições na medida em que envolve uma crença em uma relação causativa onde, na realidade, não existe. Frequentemente, o processo é totalmente ilógico; por exemplo, a compulsão de andar em um determinado padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de impedir um mal. E, em muitos casos, a compulsão é totalmente inexplicável, simplesmente um desejo de completar um ritual disparado por nervosismo. Em uma minoria dos casos, quem sofre de TOC pode apenas sofrer obsessões, sem nenhuma compulsão observável; um número muito menor de pessoas que sofrem de TOC experimenta apenas compulsões.

[0223] A maior categoria de distúrbio de ansiedade é aquela de Fobia, que inclui todos os casos em que o medo ou ansiedade é disparado por um estímulo ou situação específica. Aqueles que sofrerem da mesma tipicamente prevêem consequências terríveis do encontro com o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa desde um animal a um local ou um fluido corporal.

[0224] O distúrbio de estresse pós-traumático ou PTSD é um distúrbio de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, tal como combate, estupro, situações de refém ou mesmo acidente grave. Pode ser também resultado de exposição a longo prazo (crônica) a um fator de pressão severo, por exemplo, soldados que enfrentam batalhas individuais, mas não podem lidar com combate contínuo. Os sintomas comuns incluem recapitulações, comportamentos evasivos e depressão.

DOENÇAS E DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS

[0225] O termo “doença neurodegenerativa” inclui doenças e distúrbios que estão associados à perda progressiva de estrutura ou função de neurônios ou morte de neurônios. As doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem, porém, sem limitação, doença de Alzheimer (incluindo os sintomas associados de debilidade branda, moderada ou severa); esclerose lateral amiotrófica (ALS); lesões anóxicas e isquêmicas; ataxia e crise convulsiva (incluindo para o tratamento e prevenção de convulsões que são causadas por distúrbio esquizoafetivo ou por fármacos para tratar esquizofrenia); esquecimento benigno; edema cerebral; ataxia cerebelar, incluindo síndrome neuroacantocitose de McLeod (MLS); traumatismo craniano fechado; coma; lesões contusivas (por exemplo, lesão da medula espinhal e traumatismo craniano); demências, incluindo demência por múltiplos infartos e demência senil; perturbações da consciência; síndrome de Down; parkinsonismo induzido por medicação ou induzido por fármaco (tal como acatisia aguda induzida por neuroléptico, distonia aguda, parkinsonismo ou discinesia tardia, síndrome maligna neuroléptica ou tremor postural induzido por medicação); epilepsia; síndrome do X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; trauma na cabeça; deficiência ou perda auditiva; doença de Huntington; síndrome de Lennox; discinesia induzida por levodopa; retardo mental; distúrbios de movimento, incluindo acinesias e síndromes acinéticas (rigidez) (incluindo calcificação de gânglio basal, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, complexo de demência Parkinsonismo-ALS, doença de Parkinson, parkinsonismo pós-encefalítico e paralisia progressivamente supranuclear); espasmos musculares e distúrbios associados à convulsividade ou fraqueza muscular, incluindo coreia (tal como coreia hereditária benigna, coreia induzida por fármaco, hemibalismo, doença de Huntington, neuroacantocitose, coreia de Sydenham e coreia sintomática), discinesia (incluindo tiques, tais como tiques complexos, tiques simples e tiques sintomáticos), mioclonia (incluindo mieloclonia generalizada e ciloclonia focal), tremor (tal como tremor de repouso, tremor postural e tremor intencional) e distonia (incluindo distonia axial, cãimbra do escrivão distônica, distonia hemiplégica, distonia paroxismal e distonia focal, tal como blefarospasma, distonia oromandibular e disfonia espasmódica e torcicolo); dano neuronal, incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho; lesão neurotóxica após derrame cerebral, derrame tromboembólico, derrame hemorrágico, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca; doença de Parkinson; convulsão; estado epiléptico; derrame; zumbido; esclerose tubular e neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo, causada por síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e encefalopatias). As doenças neurodegenerativas também incluem, porém, sem limitação, lesão neurotóxica após derrame cerebral, derrame tromboembólico, derrame hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca. Os métodos para tratar ou prevenir uma doença neurodegenerativa também incluem tratar ou prevenir a perda de função neuronal característica de doença neurodegenerativa.

EPILEPSIA

[0226] A epilepsia é um distúrbio cerebral distinguido por convulsões repetidas ao longo do tempo. Os tipos de epilepsia incluem, porém, sem limitação, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência infantil, epilepsia nioclônica juvenil, epilepsia convulsões grade mal ao despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância.

ESTADO EPILÉPTICO (SE)

[0227] O estado epiléptico (SE) pode incluir, por exemplo, estado epiléptico convulsivo, por exemplo, estado epiléptico precoce, estado epiléptico estabelecido, estado epiléptico refratário, estado epiléptico super-refratário; estado epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. O estado epiléptico convulsivo é distinguido pela presença de convulsões epilépticas de estado convulsivo e pode incluir estado epiléptico precoce, estado epiléptico estabelecido, estado epiléptico refratário, estado epiléptico super-refratário. O estado epiléptico precoce é tratado com uma terapia de primeira linha. O estado epiléptico estabelecido é distinguido por convulsões de estado epiléptico que persistem a despeito de tratamento com terapia de primeira linha, e uma terapia de segunda linha é administrada. O estado epiléptico refratário é distinguido por convulsões de estado epiléptico que persistem a despeito de tratamento com terapia de primeira linha e de segunda linha e um anestésico geral é, de modo geral, administrado. O estado epiléptico super- refratário é distinguido por convulsões de estado epiléptico que persistem a despeito de tratamento com terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha e um anestésico geral por 24 horas ou mais.

[0228] O estado epiléptico não convulsivo pode incluir, por exemplo, estado epiléptico não convulsivo focal, por exemplo, estado epiléptico não convulsivo parcial complexo, estado epiléptico não convulsivo parcial simples, estado epiléptico não convulsivo sutil; estado epiléptico não convulsivo generalizado, por exemplo, estado epiléptico não convulsivo de ausência com início tardio, estado epiléptico não convulsivo de ausência atípico ou estado epiléptico não convulsivo de ausência típico.

[0229] As composições descritas no presente documento podem ser também administradas como um agente profilático a um indivíduo que tem um distúrbio do SNC, por exemplo, um traumatismo craniano, estado epiléptico, por exemplo, estado epiléptico convulsivo, por exemplo, estado epiléptico precoce, estado epiléptico estabelecido, estado epiléptico refratário, estado epiléptico super-refratário; estado epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas; antes do início de uma convulsão.

CONVULSÃO

[0230] Uma convulsão são os achados físicos ou mudanças de comportamento que ocorrem após um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo “convulsão” é frequentemente usado de modo intercambiável com “crise convulsiva”. As crises convulsivas ocorrem quando o corpo de uma pessoa se agita de modo rápido e descontrolado. Durante as crises convulsivas, os músculos da pessoa contraem-se e relaxam repetidamente.

[0231] Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as convulsões são divididas em duas categorias amplas: generalizadas e parciais (também chamadas de locais ou focais). Classificar o tipo de convulsão ajuda o médico a diagnosticar se o paciente tem epilepsia ou não.

[0232] As convulsões generalizadas são produzidas por impulsos elétricos de todo o cérebro, enquanto as convulsões parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as convulsões é algumas vezes chamada de foco.

[0233] Há seis tipos de convulsões generalizadas. A mais comum e mais drástica e, portanto, a mais bem conhecida, é a crise convulsiva generalizada, também chamada de convulsão grande mal. Nesse tipo de convulsão, o paciente perde consciência e usualmente sofre colapso. A perda de consciência é seguida por rigidez corporal generalizada (chamada de fase “tônica” da convulsão) por 30 a 60 segundos, então, por abalos violentos (a fase “clônica”) por 30 a 60 segundos, após os quais o paciente entra em um sono profundo (a fase “pós-ictal” ou pós-convulsão). Durante as convulsões do tipo grande mal, lesões e acidentes podem ocorrer, tal como morder a língua ou incontinência urinária.

[0234] As convulsões de ausência causam uma perda curta de consciência (apenas alguns segundos) com pouco ou nenhum sintoma. O paciente, mais frequentemente uma criança, tipicamente interrompe a atividade e fica sem expressão. Essas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer diversas vezes em um dia. Os pacientes usualmente não estão cientes que estão tendo uma convulsão, exceto pelo fato de que podem estar cientes de “perda de tempo”.

[0235] As convulsões mieloclônicas consistem em abalos esporádicos, usualmente em ambos os lados do corpo. Os pacientes algumas vezes descrevem os abalos como choques elétricos breves. Quando violentas, essas convulsões podem resultar em queda ou arremesso involuntário de objetos.

[0236] As convulsões clônicas são abalos rítmicos repetitivos que envolvem ambos os lados do corpo ao mesmo tempo.

[0237] As convulsões tônicas são distinguidas por enrijecimento dos músculos.

[0238] As convulsões atônicas consistem em uma perda repentina e geral de força muscular, particularmente, nos braços e nas pernas, que frequentemente resulta em uma queda.

[0239] As convulsões descritas no presente documento incluem convulsões epiléticas; convulsões repetitivas agudas; convulsões agrupadas; convulsões contínuas; convulsões constantes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; convulsões de estado epiléptico, por exemplo, estado epiléptico convulsivo refratário, convulsões de estado epiléptico não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; tônicas- clônicas; convulsões parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; convulsões de ausência atípicas; convulsões de ausência; convulsões atônicas; convulsões rolândicas benignas; convulsões febris; convulsões emocionais; convulsões focais; convulsões gelásticas; convulsões de início generalizado; espasmos infantis; convulsões jacksonianas; convulsões mieloclônicas bilaterais massivas; convulsões multidocais; convulsões de início neonatal; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumáticas; convulsões sutis; convulsões de Sylvan; convulsões de reflexo visual; ou convulsões de abstinência.

EQUIVALENTES E ESCOPO

[0240] Nas reivindicações, os artigos, tais como “um”, “uma”, “o” e “a”, podem significar um ou mais de um, a não ser que indicado ao contrário ou evidente de outro modo a partir do contexto. As reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes, forem empregados ou forem de outro modo relevantes para um dado produto ou processo, a não ser que indicado ao contrário ou seja evidente de outro modo a partir do contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente, é empregado ou é relevante de outro modo para um dado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou são relevantes de outro modo para um dado produto ou processo.

[0241] Além disso, a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que seja dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação base. Nos casos em que os elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos é também revelado, e qualquer elemento(s) podem(m) ser removido(s) do grupo. Deve-se entender que, em geral, nos casos em que a invenção, ou aspectos da invenção, é referida como compreendendo elementos e/ou recursos particulares, determinadas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente, em tais elementos e/ou recursos. Para propósitos de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente apresentadas in haec verba no presente documento. Percebe-se também que os termos “que compreende” e “que contém” destinam-se a serem abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Nos casos em que são dadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, a não ser que indicado de outro modo ou evidente de outro modo a partir do contexto e entendimento de um versado na técnica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor específico ou subfaixa dentro das faixas determinadas em diferentes modalidades da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a não ser que o contexto claramente determine de outro modo.

[0242] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigos de revista e outras publicações, todos os quais estão incorporados ao presente documento a título de referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descrito, o relatório descritivo prevalece. Adicionalmente, qualquer modalidade particular da presente invenção que esteja dentro da técnica anterior por ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Devido ao fato de que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas por um elemento de habilidade comum na técnica, as mesmas podem ser excluídas se a exclusão não for apresentada explicitamente no presente documento. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ou não relacionada à existência de técnica anterior.

[0243] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou terão capacidade de verificar, com o uso de não mais de experimentação rotineira, muitos equivalentes para as modalidades específicas descritas no presente documento. O escopo das presentes modalidades descritas no presente documento não se destina a ser limitado pela Descrição acima, mas, em vez disso, é conforme apresentado nas reivindicações anexas. Aqueles de habilidade comum na técnica perceberão que várias mudanças e modificações a essa descrição podem ser feitas sem afastamento do espírito e do escopo da presente invenção, conforme definidos nas seguintes reivindicações.

EXEMPLOS

[0244] A fim de que a invenção descrita no presente documento possa ser completamente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos no presente documento e não devem ser interpretados de nenhuma forma como limitantes a seu escopo.

MATERIAIS E MÉTODOS

[0245] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis com o uso dos seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que, nos casos em que condições de processo típicas ou preferenciais (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo podem ser usadas a não ser que determinado de outro modo. As condições de processo ideais podem variar com os reagentes particulares ou o solvente usado, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica por otimização rotineira.

[0246] Adicionalmente, conforme será percebido por aqueles versados na técnica, grupos protetores convencionais podem ser necessários para impedir que determinados grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particular assim como condições adequadas para proteção e desproteção é bem conhecida na técnica. Por exemplo, inúmeros grupos protetores, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a edição, Wiley, New York, 1991, e referências citadas no mesmo.

[0247] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser isolados e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Tais procedimentos incluem (porém, sem limitação) recristalização, cromatografia de coluna, HPLC ou cromatografia de fluido supercrítico (SFC). Os seguintes esquemas são apresentados com detalhes quanto à preparação de heteroarilas e heterociclilas representativas que foram listadas no presente documento. Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por um versado na técnica de síntese orgânica. As colunas quirais exemplificativas para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros fornecidas no presente documento incluem, porém, sem limitação, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.

[0248] A RMN de 1H relatada no presente documento (por exemplo, para intermediários) pode ser uma representação parcial do espectro de RMN completo de um composto, por exemplo, um composto descrito no presente documento. Por exemplo, a RMN de 1H relatada pode excluir a região entre δ (ppm) de cerca de 1 a cerca de 2,5 ppm.

[0249] Método geral exemplificativo para HPLC preparativa: Coluna: Waters RBridge prep 10 μm C18, 19*250 mm. Fase móvel: aectonitrila, água (NH4HCO3) (30 l de água, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Taxa de fluxo: 25 ml/min

[0250] Método geral exemplificativo para HPLC analítica: Fase móvel: A: água (10 mM de NH4HCO3), B: acetonitrila Gradiente: 5% a 95% de B em 1,6 ou 2 min Taxa de fluxo: 1,8 ou 2 ml/min; Coluna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 μm a 45 C.

MÉTODOS SINTÉTICOS

[0251] Exemplo 1. Procedimento Geral A: Preparação de arcabouços A/B-trans

[0252] Etapa 1. Preparação de composto A2. Hidróxido de potássio finamente triturado (28,0 g, 165 mmol) foi adicionado a uma solução de 19-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona comercialmente disponível (A1, 50,0 g, 165 mmol) em 1,2-dimetoxietano anidro (500 ml) a 0 °C sob nitrogênio, após o qual sulfato de metila (43,7 g, 208 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 18 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (2:1), para fornecer A2 como um sólido amarelo (26,8 g, 50%).

[0253] Etapa 2. Preparação de composto A3. Ortoformato de trietila (6,2 ml, 37 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (400 mg, 9,3 mmol) foram adicionados a uma solução de composto A2 (9,9 g, 31,0 mmol) em 1,4-dioxano anidro (40 ml) e etanol anidro (30 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi agitada por 1,5 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 ml), despejada em água (300 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os solventes de extrato orgânico combinados foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (2:1), para fornecer o composto A3 como um sólido branco (7,0 g, 66%).

[0254] Etapa 3. Preparação de composto A4. Uma mistura de composto A3 (7,0 g, 20,3) e paládio em carbono (3,0 g, 10% em peso) em acetato de etila anidro (200 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (101,32 kPa (1 atmosfera)) à temperatura ambiente por 1 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A atmosfera foi trocada para nitrogênio e a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite sob pressão reduzida, lavando-se a torta do filtro com acetato de etila (50 ml). Os solventes filtrados foram tratados com 10% de solução de ácido clorídrico aquoso (100 ml) e a mistura bifásica foi agitada por 30 min. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com soluções bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml cada), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (4:1), para fornecer o composto A4 como um óleo incolor (3,9 g, 60%).

[0255] Etapa 4. Preparação de composto A5. Hidreto de sódio (1,7 g, 45 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado em porções a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (9,1 g, 45 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (100 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, e a mistura foi agitada por 1 h, após a qual uma solução de composto A4 (9,5 g, 29,8 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (100 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água (500 ml) e extraída com éter metil terc-butílico (2 x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 300 ml), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto A5 como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (7,5 g, 76%).

[0256] Etapa 5. Preparação de composto A6. Hidreto de lítio e alumínio (67 ml, 67 mmol, solução a 1 M em tetraidrofurano) foi adicionado a uma solução de composto A5 cru (7,5 g, 22,2 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 ml) a 0 °C sob nitrogênio, após o qual a mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 2 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi cuidadosamente tratada com água (10 ml) seguida por solução de cloreto de sódio aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto A6 como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (5,5 g, 74%): LCMS m/z 319 [M+H- H2O]+.

[0257] Etapa 6. Preparação de composto A7. Clorocromato de piridínio (4,0 g, 19 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de composto A6 cru (4,2 g, 12,5 mmol) em diclorometano anidro (100 ml) a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 3 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes filtrados foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (7:3), para fornecer o composto A7 como um sólido amarelo claro (2,1 g, 50%): LCMS m/z 317 [M+H-H2O]+.

[0258] Etapa 7. Preparação de composto A8. Terc-butóxido de potássio (4,3 g, 38 mmol) foi adicionado a uma mistura de brometo de etiltrifenilfosfônio (14,2 g, 38 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, após o qual a mistura foi aquecida a 80 °C e agitada por 1 h. Uma solução de composto A7 (3,1 g, 9,3 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada, após a qual a agitação a 80 °C continuou por 2 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura resfriada foi diluída com água (30 ml) e solução de cloreto de sódio aquoso saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os solventes de extrato orgânico combinados foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (7:3), para fornecer o composto A8 como um sólido branco-sujo (2,0 g, 66%). LCMS m/z 329 [M+H-H2O]+.

[0259] Etapa 8. Preparação de composto A9. Complexo borano- tetraidrofurano (20,0 ml, 20 mmol, solução a 1 M em tetraidrofurano) foi adicionado a uma solução de composto A8 (2,0 g, 5,8 mmol) em tetraidrofurano anidro (15 ml) a 0 °C sob nitrogênio, após o qual a mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 1 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e 10% de solução de hidróxido de sódio aquoso (12 ml) foram adicionados lentamente, seguidos por 30% de solução de peróxido de hidrogênio aquoso (12 ml). A mistura resultante foi amornada até a temperatura ambiente e agitada por 12 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (25 ml), secos com sulfato de sódio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto A9 cru como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (2,5 g, >99%).

[0260] Etapa 9. Preparação de composto A10. Clorocromato de piridínio (2,4 g, 11 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de composto A9 cru (2,5 g, 6,9 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 2 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes filtrados foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (7:3), para fornecer o A10 como um sólido branco-sujo (1,5 g, 61%).

[0261] Etapa 10. Preparação de composto A11. Brometo de hidrogênio (3 gotas, 48% em água) foi adicionado a uma solução de A10, 1,4 g, 3,9 mmol) em metanol anidro (150 ml) à temperatura ambiente no escuro sob nitrogênio, após o qual bromo (0,4 ml, 7,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi despejada em água em gelo (100 ml), ratada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 60 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 x 100 ml) e solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secos com sulfato de magnésio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (1:1), para fornecer o composto A11 como um semissólido incolor (1,2 g, 71%): LCMS m/z 441 [M+H]+. EXEMPLO 2. PROCEDIMENTO GERAL A: PREPARAÇÃO DE ARCABOUÇOS A/B-TRANS

[0262] Etapa 1. Preparação de composto A12. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 1 a partir de A1, 10,0 g, 33 mmol) e sulfato de etila (17,3 ml, 132 mmol), com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto A12 como um óleo amarelo (4,6 g, 42%).

[0263] Etapa 2. Preparação de composto A13. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 2 a partir do composto A12 (4,6 g, 14 mmol) para fornecer composto A13 cru como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0264] Etapa 3. Preparação de composto A14. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 3 a partir do composto A13 cru, com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto A14 como um óleo amarelo (1,5 g, 31%).

[0265] Etapa 4. Preparação de composto A15. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 4 a partir do composto A14 (1,7 g, 5,1 mmol) para fornecer composto A15 cru como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0266] Etapa 5. Preparação de composto A16. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 5 a partir do composto A15 cru para fornecer o composto A16 cru como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0267] Etapa 6. Preparação de composto A17. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 6 a partir do composto A16 cru, com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto A17 como um sólido branco-sujo (751 mg, 40%).

[0268] Etapa 7. Preparação de composto A18. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 7 a partir do composto A17 (750 mg, 2,2 mmol), com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto A18 como um óleo incolor (757 mg, 97%).

[0269] Etapa 8. Preparação de composto A19. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 8 a partir do composto A18 (757 mg, 2,1 mmol) para fornecer composto A19 cru como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0270] Etapa 9. Preparação de A20. Preparado de acordo com o Procedimento Geral A, Etapa 9 a partir do composto A19 cru, com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer A20 como um sólido branco (515 mg, 65%): mp 106 a 107 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,51 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 3H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,18 - 1,96 (m, 6H), 1,74 - 0,92 (m, 25H), 0,84 - 0,82 (m, 1H), 0,62 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 359 [M+H-H2O]+.

[0271] Etapa 10. Preparação de A21. Brometo de hidrogênio (10 gotas, 48% em água) foi adicionado a uma solução de A20 (490 mg, 1,30 mmol) em metanol anidro (40 ml) à temperatura ambiente no escuro sob nitrogênio, após o qual bromo (235 mg, 13,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (7:3 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi despejada em água em gelo (100 ml), ratada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 60 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 x 100 ml) e solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secos com sulfato de magnésio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com heptano/acetato de etila (1:1), para fornecer o composto A21 como um sólido branco (468 mg, 79%): LCMS m/z 437 [M+H-H2O]+. EXEMPLO 3. PROCEDIMENTO GERAL B: PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS C-21 DE ARCABOUÇO A/B-TRANS

[0272] 5-Cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (470 mg, 3,06 mmol) e carbonato de potássio (704 mg, 5,1 mmol) foram adicionados a uma solução de composto A11 (225 mg, 0,51 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio e a mistura foi agitada por 16 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água (120 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (60 ml), secos com sulfato de sódio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi semipurificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (3:1), para fornecer uma mistura dos três regioisômeros. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 35 como um sólido branco-sujo (150 mg, 29%): mp 205 a 207 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 5,55 (d, JAB = 17,1 Hz, 1H), 5,46 (d, JAB = 17,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,38 (m, 11H), 1,38 - 1,06 (m, 10H), 1,06 - 0,92 (m, 1H), 0,92 - 0,80 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+.

[0273] Eluição adicional forneceu 36 como um sólido branco-sujo (86 mg, 17%): mp 97 a 101 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 5,42 (d, JAB = 18,3 Hz, 1H), 5,34 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 -2,10 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,85 - 1,40 (m, 11H), 1,39 - 0,80 (m, 12H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 5.140 [M+H]+.

[0274] Eluição adicional forneceu 37 como um sólido branco-sujo (112 mg, 21%): mp 106 a 110 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29 - 2,00 (m, 3H), 1,83 - 1,44 (m, 11H), 1,44 - 0,82 (m, 12H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+. EXEMPLO 4. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 8.

[0275] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (50 mg, 0,114 mmol) e N-metilpiperazina (227 mg, 2,27 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto 8 como um sólido branco (36,6 mg, 70%): mp 136 a 137 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,18 - 2,14 (m, 1H), 2,02 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 1,71 - 1,46 (m, 10H), 1,34 - 1,72 (m, 11H), 0,98 - 0,84 (m, 1H), 0,84 - 0,80 (m, 1H), 0,64 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 461 [M+H]+. EXEMPLO 5. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 3 E 1.

[0276] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (300 mg, 0,67 mmol) e 1H-1,2,3-triazol (188 mg, 2,71 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer composto 3 como um sólido branco (36,6 mg, 70%): mp 72 a 74 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 13H), 1,46 - 1,26 (m, 9H), 1,23 - 0,87 (m, 2H), 0,63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+.

[0277] Eluição adicional forneceu composto 1 como um sólido branco-sujo (110 mg, 38%): mp 157 a 150 °C; RMN de 1H δ 7,67 (s, 2H), 5,23 (q, J = 17,0 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,57 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,47 (m, 10H), 1,38 - 1,23 (m, 3H), 1,23 - 1,08 (m, 4H), 1,02 - 0,92 (m, 1H), 0,86 - 0,81 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+. EXEMPLO 6. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 13.

[0278] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (25 mg, 0,057 mmol) e 5-clorotriazol (106 mg, 1,14 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto 13 como um sólido branco (16,8 mg, 65%): mp 141 a 142 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 62,5, 17,5 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,69 (m, 4H), 1,63 - 1,49 (m, 7H), 1,47 - 1,10 (m, 10H), 0,99 - 0,97 (m, 1H), 0,87 - 0,85 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 436 [M+H-H2O]+. EXEMPLO 7. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 14 E 15.

[0279] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (60 mg, 0,14 mmol) e tetrazol (57 mg, 0,81 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto 15 como um sólido branco-sujo (6 mg, 10%): mp 88 a 91 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 5,30 (d, JAB = 18,5 Hz, 1H), 5,17 (d, JAB = 18,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 4H), 1,65 - 1,40 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 10H), 1,04 - 0,95 (m, 1H), 0,92 - 0,83 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 431 [M+H]+.

[0280] Eluição adicional forneceu 14 como um sólido branco-sujo (7 mg, 12%): mp 72 a 75 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 5,47 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,42 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,46 (m, 6H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,35 - 1,08 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 431 [M+H]+. EXEMPLO 8. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 16 E 17.

[0281] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (215 mg, 0,49 mmol) e 5-metil-1H-tetrazol (253 mg, 2,92 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 16 como um sólido branco-sujo (56 mg, 26%): mp 88 a 91 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 5,13 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,06 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,38 (m, 11H), 1,37 - 0,95 (m, 11H), 0,91 - 0,83 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 445 [M+H]+.

[0282] Eluição adicional proporcionou 17 como um sólido branco- sujo (95 mg, 44%): mp 71 a 74 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,37 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,32 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,65 - 1,46 (m, 6H), 1,43 - 1,08 (m, 11H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 445 [M+H]+. EXEMPLO 9. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 18.

[0283] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (21 mg, 0,047 mmol) e 4-cloro-1H-pirazol (29 mg, 0,28 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 18 como um sólido branco-sujo (10 mg, 46%): mp 100 a 104 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,90 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 4,80 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 4H), 1,63 - 1,46 (m, 6H), 1,41 - 1,07 (m, 11H), 1,03 - 0,92 (m, 1H), 0,91 - 0,80 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 463 [M+H]+. EXEMPLO 10. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 19.

[0284] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (30 mg, 0,06 mmol) e 1H-pirazol-3-carbonitrila (25 mg, 0,03 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 19 como um sólido branco-sujo (17 mg, 56%): mp 115 a 120 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 10H), 1,46 - 1,26 (m, 9H), 1,23 - 0,87 (m, 2H), 0,63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 436 [M+H- H2O]+. EXEMPLO 11. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 20.

[0285] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (130 mg, 0,29 mmol) e 4-metil-1H-pirazol (247 mg, 3,01 mmol) com a substituição de carbonato de césio (480 mg, 1,5 mmol) em acetonitrila anidra (8 ml), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 20 como um sólido branco-sujo (15 mg, 11%): mp 67 a 71 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,33 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,87 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 4,79 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,56 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,45 (m, 6H), 1,40 - 1,08 (m, 11H), 1,02 - 0,94 (m, 1H), 0,89 - 0,82 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 443 [M+H]+. EXEMPLO 12. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 21.

[0286] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (50 mg, 0,13 mmol) e cloreto de 2-fluoroimidazol (75 mg, 0,61 mmol) com a substituição de carbonato de césio (200 mg, 0,62 mmol) em acetonitrila anidra (4 ml), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 21 como um sólido amarelo (35 mg, 69%): mp 78 a 81 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (s, J = 1,5 Hz, 1H), 5,54 (d, JAB = 18,3 Hz, 1H), 4,41 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,54 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 4H), 1,64 - 1,46 (m, 6H), 1,44 - 0,80 (m, 13H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 470 [M+H]+. EXEMPLO 13. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 23.

[0287] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir de composto A11 (75 mg, 0,17 mmol) e 4-metilimidazol (279 mg, 3,4 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 23 como um sólido branco (18 mg, 24%): mp 87 a 89 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 18,0, 10,8 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 4H), 1,63 - 1,46 (m, 6H), 1,42 - 1,09 (m, 11H), 1,02 - 0,93 (m, 1H), 0,87 - 0,82 (m, 1H), 0,68 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 443 [M+H]+. EXEMPLO 14. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 24.

[0288] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (100 mg, 0,23 mmol) e 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (99 mg, 0,68 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 24 como um sólido branco (6 mg, 5%): mp 90 a 92 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,02 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 4,90 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 4H), 1,64 - 1,46 (m, 6H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,08 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,89 - 0,82 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 507 [M+H]+. EXEMPLO 15. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 25 E 26.

[0289] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A21 (150 mg, 0,33 mmol) e 5-metiltetrazol (554 mg, 6,6 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 25 como um sólido branco (43,6 mg, 28%): mp 71 a 72 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,34 (dd, J = 26,5, 17,5 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 3H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 2H), 1,75 - 1,48 (m, 11H), 1,39 - 1,08 (m, 13H), 0,99 - 0,98 (m, 1H), 0,86 - 0,85 (m, 1H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 459 [M+H]+.

[0290] Eluição adicional forneceu 26 como um sólido branco (14,9 mg, 7%): mp 82 a 83 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,09 (dd, J = 37,0, 18,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,06 - 2,03 (m, 2H), 1,75 - 1,41 (m, 11H), 1,33 - 1,09 (m, 13H), 0,99 - 0,98 (m, 1H), 0,87 - 0,86 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 459 [M+H]+. EXEMPLO 16. PROCEDIMENTO GERAL C: PREPARAÇÃO DE ARCABOUÇOS A/B-CIS

[0291] Etapa 1. Preparação de composto C2. Uma mistura de 19- hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona comercialmente disponível (A1, 13,6 g, 45 mmol) e paládio em carbono (3,2 g, 10% em peso) em tetraidrofurano anidro (150 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (344,74 kPa (50 psi) à temperatura ambiente por 12 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A atmosfera foi trocada para nitrogênio e a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite sob pressão reduzida, lavando-se a torta do filtro com etanol. Os solventes filtrados foram removidos sob pressão reduzida para fornecer C2 como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (13,0 g, 95%). LCMS m/z 305 [M+H]+.

[0292] Etapa 2. Preparação de composto C3. Cloridrato de piridina (750 mg, 6,5 mmol) foi adicionado a uma solução de composto C2 cru (15,0 g, 49 mmol) em etilenoglicol (65 ml) e tolueno anidro (180 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a refluxo por 12 h com remoção de água por aparelho Dean-Stark, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. Os solventes foram removidos da mistura resfriada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (3 x 10 ml), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto C3 como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (20,3 g, >99%): RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 4,11-3,81 (m, 8H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 3H), 1,81 - 163 (m, 4H), 1,59 - 1,35 (m, 12H), 1,28 - 1,12 (m, 5H), 0,8 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 393 [M+H]+.

[0293] Etapa 3. Preparação de composto C4. A solução de composto C3 cru (20,3 g, 49 mmol) em tetraidrofurano anidro (120 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de hidreto de sódio (7,9 g, 197 mmol, 60% em óleo mineral) em tetraidrofurano anidro (120 ml) a 0 °C sob nitrogênio, após o qual a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Iodometano (15,3 ml, 246 mmol) foi adicionado por gotejamento, após o qual a mistura foi aquecida a 35 °C e agitada por 3 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (3:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura resfriada foi tratada com solução de cloreto de amônio saturado (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 20 ml), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto C4 cru como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (25,6 g, >99%): LCMS m/z 407 [M+H]+.

[0294] Etapa 4. Preparação de composto C5. Uma mistura de composto C4 cru (25,5 g, 49 mmol) em tetraidrofurano (150 ml) e acetona (90 ml) à temperatura ambiente foi tratada com 2N de HCl (123 ml) e a mistura foi agitada por 16 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura de reação foi ajustada em pH 8 com adição lenta de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 125 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 20 ml), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (2:1), para fornecer o composto C5 como um sólido branco (10,6 g, 67%): RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,62 - 3,59 (m, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 4H), 2,67 - 2,63 (m, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 3H), 2,25 - 1,84 (m, 6H), 1,71 - 1,23 (m, 11H), 0,89 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 319 [M+H]+.

[0295] Etapa 5. Preparação de composto C6. Iodo (84 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de composto C5 (10,6 g, 33 mmol) em metanol anidro (200 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, após o qual a mistura foi aquecida a 60 °C e agitada por 90 min, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura resfriada foi tratada com 1N de hidróxido de sódio (200 ml) e extraída com hexanos/acetato de etila (3:1, 3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 25 ml), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto C6 como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (13,8 g, >99%); LCMS m/z 365 [M+H]+.

[0296] Etapa 6. Preparação de composto C7. Terc-butóxido de potássio (11,2 g, 100 mmol) foi adicionado a uma mistura de brometo de etiltrifenilfosfônio (36,9 g, 100 mmol) em tetraidrofurano anidro (150 ml) à temperatura ambiente, após o qual a mistura foi aquecida a 60 °C e agitada por 4 h. Uma solução de composto C6 (13,8 g, 33 mmol) em teraidrofurano anidro (100 ml) foi adicionada, após a qual a agitação a 60 °C continuou por 18 h. A mistura resfriada foi diluída com água (200 ml) e hexanos (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 25 ml), tratados com 2N de HCl (100 ml) e agitados à temperatura ambiente por 3 h. A mistura resultante foi lavada com soluções de bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e filtrada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (9:1), para fornecer o composto C7 como um óleo incolor (9,2 g, 84%): LCMS m/z 331 [M+H]+.

[0297] Etapa 7. Preparação de composto C8. Bis(2,6-di-terc-butil- 4-metilfenóxido)metilalumínio (40,6 ml, 16 mmol, 0,4 M em tolueno) foi adicionado em uma porção a uma solução de composto C7 (1,8 g, 5,4 mmol) em tolueno anidro (20 ml) a -78 °C sob nitrogênio, após o qual a mistura foi agitada por 10 min. Brometo de metilmagnésio (11,6 ml, 16 mmol, 1,4 M em tetraidrofurano/tolueno) foi adicionado por gotejamento, após o qual a mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. A mistura foi amornada à temperatura de banho de gelo e lentamente tratada com 2N de HCl (60 ml), amornada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 20 ml), secos com sulfato de sódio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (2:1), para fornecer o composto C8 cru como um semissólido branco (1,5 g, 91%); LCMS m/z 347 [M+H]+.

[0298] Etapa 8. Preparação de composto C9. Complexo borano- tetraidrofurano (27,6 ml, 27,6 mmol, solução a 1,0 M em tetraidrofurano) foi adicionado a uma solução de composto C8 (2,4 g, 6,9 mmol) em tetraidrofurano anidro (24 ml) a 0 °C sob nitrogênio, após o qual a mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 4 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e 10% de solução de hidróxido de sódio aquoso (20 ml) foram adicionados lentamente, seguidos por 30% de solução de peróxido de hidrogênio aquoso (20 ml). A mistura resultante foi amornada até a temperatura ambiente e agitada por 1 h e, então, tratada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml) e extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (25 ml), secos com sulfato de sódio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto C9 cru como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (2,7 g, >99%); LCMS m/z 365 [M+H]+.

[0299] Etapa 9. Preparação de C10. Clorocromato de piridínio (6,0 g, 28 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de composto C9 (2,7 g, 6,9 mmol) em diclorometano (100 ml) a 0 °C sob nitrogênio, após o qual a mistura foi amornada lentamente até a temperatura ambiente, com agitação por um total de 16 h. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes filtrados foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi semipurificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (1:1), seguido por purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer C10 como um sólido branco (2,15 g, 86%): mp 142 - 144 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 4H), 2,08 - 1,87 (m, 3H), 2,14 - 1,91 (m, 7H), 1,77 - 1,36 (m, 16H), 1,28 (s, 3H), 1,26 - 1,07 (m, 2H), 0,60 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 345 [M+H-H2O]+.

[0300] Etapa 10. Preparação de composto C11. Brometo de hidrogênio (5 gotas, 48% em água) foi adicionado a uma solução de (C10, 2,15 g, 5,9 mmol) em metanol anidro (150 ml) à temperatura ambiente no escuro sob nitrogênio, após o qual bromo (0,6 ml, 12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 90 min. A mistura foi despejada em água em gelo (250 ml) e tratada com solução de hidróxido de sódio a 2N (20 ml) seguida por solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml). Os sólidos foram removidos sob pressão reduzida e purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (1:1), para fornecer o composto C11 como um sólido branco (1,4 g, 53%): LCMS m/z 442 [M+H]+. EXEMPLO 17. PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE INTERMEDIÁRIO C9.

[0301] Etapa 1. Preparação de Composto C12. A uma solução de Pd/C (1 g, 10% úmido) em THF (10 ml), foi adicionada uma solução de A1 (10 g, 33,07 mmol) em THF seco (140 ml) adicionado na mistura. Após a TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura foi filtrada com CH2Cl2 (300 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EA=18:1 a 4:1 a 2:1 a 1:1-EA) para gerar C2 (8,3 g, 82,43%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 3,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,69 - 2,65 (m, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 4H), 2,12 - 1,69 (m, 8H), 1,63 - 1,23 (m, 7H), 0,88 (s, 3H)

[0302] Etapa 2. Preparação de Composto C20. A uma solução de composto C2 (15 g, 49,3 mmol) em THF (150 ml), foi adicionado KOH (8,4 g, 149,7 mmol) e Me2SO4 (12,9 g, 100,67 mol) a 0 oC. Então, a mistura foi amornada a 25 oC e agitada na mesma temperatura por 3 h. A TLC (PE:EA=1:4) mostrou que o material de partida foi quase consumido. A mistura foi arrefecida bruscamente com a adição de 300 ml de água. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 ml * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas a vácuo para gerar produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=4/1) para proporcionar o composto C20 (9,5 g, 60,5%) como um sólido branco.

[0303] Etapa 3. Preparação de Composto C21. A uma solução de composto 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (4,15 g, 18,84 mmol) em tolueno (8 ml) foi adicionado AlMe3 (4,7 ml, 9,42 mmol, 2 M em tolueno) por gotejamento abaixo de 25 oC. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, uma solução de composto C20 (1 g, 3,14 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionada por gotejamento a -78oC. Após agitação na mesma temperatura por 1 h, MeMgBr (5,23 ml, 15,7 mmol, 3M em éter etílico) foi adicionado por gotejamento a -78 oC. A solução resultante foi agitada a -78 oC a -50 oC por 3 h. A TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou que a reação foi completa. A reação foi arrefecida bruscamente por NH4Cl aquoso saturado (200 ml) a -78 oC. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de celite e o bloco foi lavado com EtOAc (100 ml). A camada orgânica combinada foi separada, lavada com salmoura (100 ml x 2) e concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por uma cromatografia de coluna em sílica (éter de petróleo/acetato de etila=4/1) para proporcionar o composto C21 (1 g, 95%) como um óleo amarelo pálido.

[0304] Etapa 4. Preparação de Composto C22. A uma solução de PPh3EtBr (42,17 g, 113,6 mmol) em THF (40 ml), foi adicionada uma solução de t-BuOK (12,75 g, 113,6 mmol) em THF (40 ml) a 0 oC. Após agitação a 60 oC por 1 h, uma solução de composto C21 (7,6 g, 22,72 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada por gotejamento a 60 oC. Então, a mistura de reação foi agitada a 60 oC por 8 h. A TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que o material de partida estava também sobrando. A uma solução de PPh3EtBr (42,17 g, 113,6 mmol) em THF (40 ml), foi adicionada uma solução de t-BuOK (12,75 g, 113,6 mmol) em THF (40 ml) a 0 oC. Após agitação a 60 oC por 1 h. A solução foi adicionada à mistura de reação. Então, a mistura de reação foi agitada a 60 oC por 8 h. A TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que o material de partida estava também sobrando e a reação estava quase inalterada. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para remover a maior parte do solvente. O resíduo foi dividido entre EtOAc (300 ml) e água (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por coluna de sílica (PE:EA=5:1) para gerar o composto C22 (4,0 g, 50,8%) como um óleo amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,15 - 5,09 (m, 1H), 3,58 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,49 - 2,46 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 8,8Hz, 1H), 2,40 - 1,10 (m, 28H), 0,85 (s, 3H).

[0305] Etapa 5. Preparação de Composto C9. A uma solução de composto C22 (2,5 g, 7,21 mmol) em THF (30 ml), foi adicionada por gotejamento uma solução de BH3-Me2S (7,21 ml, 32,88 mmol) a 0 oC. A solução foi agitada a 25 oC por 3 h. A TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou que a reação foi completa. Após resfriamento até 0 oC, uma solução de NaOH (27,5 ml, 3 M) foi adicionada muito lentamente. Após a adição ser concluída, H2O2 (15 ml, 30%) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 oC. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução resultante foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para gerar o composto de produto cru C23 (2,5 g, 95,15%) como um sólido branco. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. EXEMPLO 18. PROCEDIMENTO GERAL E: PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS C-21 DE ARCABOUÇO A/B-CIS

[0306] Preparação de Compostos 73, 74 e 75. 5-Fluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (112 mg, 0,82 mmol) e carbonato de potássio (373 mg, 2,7 mmol) foram adicionados a uma solução de composto C11 (120 mg, 0,27 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio e a mistura foi agitada por 16 h, em cujo ponto a análise TLC da mistura (2:1 de hexanos/acetato de etila) indicou a conclusão da reação. A mistura foi diluída com água (80 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 25 ml), secos com sulfato de sódio e filtrados. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi semipurificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo-se com hexanos/acetato de etila (3:1), para fornecer uma mistura dos três regioisômeros. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 73 como um sólido branco (44 mg, 33%): mp 82 a 84 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 9,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,50 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 5,46 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,83 - 1,40 (m, 12H), 1,39 - 1,10 (m, 10H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 496 [M-H]-.

[0307] Eluição adicional forneceu 75 como um sólido branco: mp 205 a 207 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 5,43 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,36 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 3H), 1,70 - 1,58 (m, 3H), 1,57 - 1,43 (m, 6H), 1,40 - 1,12 (m, 10H), 0,71 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+.

[0308] Eluição adicional forneceu 74 como um sólido branco-sujo (30 mg, 22%): mp 195 a 197 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,40 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,33 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,57 (m, 3H), 1,57 - 1,42 (m, 6H), 1,40 - 1,12 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+. EXEMPLO 19. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 27.

[0309] Preparado de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (60 mg, 0,14 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (63 mg, 0,67 mmol), com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto 27 como um sólido branco-sujo (27,3 mg, 44%): mp 176 a 178 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,95 (q, J = 18,3 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 - 1,35 (m, 17H), 1,31 - 1,08 (m, 9H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 437 [M+H-H2O]+. EXEMPLO 20. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 28.

[0310] Preparado de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (80 mg, 0,18 mmol) e 4-metil-1H-pirazol (45 mg, 0,54 mmol) com a substituição de carbonato de césio (177 mg, 0,54 mmol) em acetonitrila anidra (6 ml) a 65 °C, com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto 28 como um sólido branco (58 mg, 73%): mp 158 a 160 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,86 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 4,78 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,80 - 1,35 (m, 12H), 1,33 - 1,10 (m, 10H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 443 [M+H]+. EXEMPLO 21. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 29 E 30.

[0311] Preparados de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (100 mg, 0,23 mmol) e 5-metiltetrazol (95 mg, 1,13 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 29 como um sólido branco-sujo (12,2 mg, 12%): mp 90 a 92 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 5,09 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25-1,58 (m, 9H), 1,55-1,14 (m, 17H), 0,67 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 428 [M+H-H2O]+.

[0312] Eluição adicional forneceu 30 como um sólido branco-sujo (13,4 mg, 13%): mp 70 a 72 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 5,34 (s, 2H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64-2,57 (m, 4H), 2,43-1,91 (m, 6H), 1,81-1,10 (m, 20H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 428 [M+H-H2O]+. EXEMPLO 22. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 31 E 32.

[0313] Preparados de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (82 mg, 0,18 mmol) e 1H-1,2,3-triazol (75 mg, 1,08 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 32 como um sólido branco- sujo (17 mg, 22%): mp 80 a 83 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,26 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,13 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,70 (m, 6H), 1,66 - 1,42 (m, 6H), 1,35 - 1,10 (m, 11H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+.

[0314] Eluição adicional forneceu 31 como um sólido branco-sujo (12 mg, 16%): mp 71 a 74 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,24 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 5,21 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,66 - 1,40 (m, 6H), 1,40 - 1,09 (m, 11H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+. EXEMPLO 23. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 33. 5

[0315] Preparado de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (80 mg, 0,18 mmol) e 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (79 mg, 0,54 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 33 como um sólido branco (62 mg, 69%): mp 110 a 112 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,00 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 4,90 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 6H), 1,39 - 1,13 (m, 10H), 0,67 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 505 [M-H]-. EXEMPLO 24. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 34.

[0316] Preparado de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (80 mg, 0,18 mmol) e 4-cloro-1H-pirazol (45 mg, 0,54 mmol), com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer o composto 34 como um sólido branco (58 mg, 70%): mp 163 a 165 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,99 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 4,80 (d, JAB = 17,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 3H), 1,66 - 1,35 (m, 9H), 1,34 - 1,10 (m, 10H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 463 [M+H]+. EXEMPLO 25. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 38.

[0317] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (31 mg, 0,071 mmol) e 2H-pirazol[4,3-b]piridina (168 mg, 1,41 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 38 como um sólido branco (8,7 mg, 25%): mp 153 a 154 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 29,0, 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 1H), 2,13 - 2,11 (m, 1H), 2,10 - 2,08 (m, 1H), 1,79 - 1,40 (m, 11H), 1,33 - 1,11 (m, 10H), 0,99 - 0,97 (m, 1H), 0,88 - 0,86 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+. EXEMPLO 26. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 39 E 40.

[0318] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (21 mg, 0,047 mmol) e 1H-benzotriazol (33 mg, 0,28 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 39 como um sólido branco- sujo (13 mg, 58%): mp 78 a 80 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,5, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 4H), 1,67 - 1,42 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 10H), 1,05 - 0,95 (m, 1H), 0,91 - 0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+.

[0319] Eluição adicional forneceu 40 como um sólido branco-sujo (7 mg, 30%): mp 70 a 72 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 5,54 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,48 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,290 (s, 3H), 2,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,67 - 1,46 (m, 6H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,08 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+. EXEMPLO 27. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 41, 42 E 43.

[0320] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (100 mg, 0,23 mmol) e 5-fluorobenzotriazol (124 mg, 0,91 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 43 como um sólido branco-sujo (39,2 mg, 40%): mp 55 a 60 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, J = 4,8, 4,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 5,49 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29 - 2,01 (m, 3H), 1,79 - 1,50 (m, 15H), 1,45 - 1,05 (m, 6H), 1,01 - 0,82 (m, 2H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+.

[0321] Eluição adicional forneceu 41 como um sólido branco-sujo (21,2 mg, 34%): mp 65 a 70 °C; RMN de 1H MR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,99 - 6,58 (m, 1H), 5,37 (q, J = 18,3 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,79 - 1,33 (m, 13H), 1,29 - 0,84 (m, 10H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+.

[0322] Eluição adicional forneceu 42 como um sólido branco-sujo (21.2 mg, 34%): mp 60 a 65 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 2H), 5,40 (q, J = 18,3 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,03 (m, 3H), 1,82 - 1,46 (m, 9H), 1,37 - 1,16 (m, 12H), 1,06 - 0,84 (m, 2H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+. EXEMPLO 28. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 44 E 45.

[0323] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (50 mg, 0,11 mmol) e 1H-pirazol[3,4-c]piridina (67 mg, 0,57 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 44 como um sólido branco-sujo (7,5 mg, 14%): mp 160 a 162 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,18 - 2,01 (m, 3H), 1,79 - 1,64 (m, 5H), 1,61 - 1,45 (m, 7H), 1,39 - 1,08 (m, 8H), 1,05 - 0,84 (m, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+.

[0324] Eluição adicional forneceu 45 como um sólido branco-sujo (14.2 mg, 26%): mp 92 a 94 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,7, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27 - 1,98 (m, 3H), 1,81 - 1,44 (m, 10H), 1,34 - 1,12 (m, 9H), 1,10 - 0,81 (m, 2H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+. EXEMPLO 29. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 46.

[0325] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (50 mg, 0,114 mmol) e benzimidazol (268 mg, 2,3 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 46 como um sólido branco (36,5 mg, 67%): mp 104 a 105 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 4,93 (dd, J = 24,0, 18,5 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,80 - 1,42 (m, 11H), 1,34 - 1,11 (m, 11H), 0,99 - 0,98 (m, 1H), 0,88 - 0,86 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 479 [M+H]+. EXEMPLO 30. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 47, 48 E 49.

[0326] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (100 mg, 0,227 mmol) e 4-fluorobenzotriazol (311 mg, 2,27 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 49 como um sólido branco (22,5 mg, 20%): mp 125 a 126 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 28,0, 17,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 2,13 (m, 1H), 2,05 - 2,03 (m, 1H), 1,78 - 1,50 (m, 9H), 1,42 - 1,40 (m, 1H), 1,34 - 1,12 (m, 11H), 0,99 - 0,98 (m, 1H), 0,87 - 0,86 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+.

[0327] Eluição adicional forneceu 47 como um sólido branco (7,3 mg, 6%): mp 83 a 84 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 2,13 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 4H), 1,63 - 1,43 (m, 7H), 1,34 - 1,13 (m, 10H), 1,02 - 1,00 (m, 1H), 0,89 - 0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+.

[0328] Eluição adicional forneceu 48 como um sólido branco (26,3 mg, 23%): mp 129 a 130 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,42 (td, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 2,13 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 1H), 1,78 - 1,46 (m, 10H), 1,34 - 1,12 (m, 11H), 1,01 - 0,99 (m, 1H), 0,89 - 0,88 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+. EXEMPLO 31. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 50 E 51.

[0329] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (140 mg, 0,32 mmol) e 5-metoxibenzotriazol (132 mg, 0,89 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 50 como um sólido branco (12,9 mg, 8%): mp 165 a 166 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 29,5, 17,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,14 - 2,12 (m, 1H), 2,05 - 2,04 (m, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 4H), 1,62 - 1,10 (m, 17H), 0,99 - 0,98 (m, 1H), 0,86 - 0,84 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 510 [M+H]+.

[0330] Eluição adicional forneceu 51 como um sólido branco (11,8 mg, 7%): mp 106 a 107 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,88 - 3,86 (m, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 2,13 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 4H), 1,64 - 1,44 (m, 6H), 1,34 - 1,13 (m, 11H), 0,99 - 0,98 (m, 1H), 0,89 - 0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 510 [M+H]+. EXEMPLO 32. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 52, 53 E 54.

[0331] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (100 mg, 0,23 mmol) e 4,5-difluorobenzotriazol (352 mg, 2,3 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 54 como um sólido branco (46,0 mg, 32%): mp 86 a 87 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 31,5, 17,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,14 - 2,12 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 1H), 1,78 - 1,73 (m, 4H), 1,63 - 1,41 (m, 7H), 1,34 - 1,12 (m, 10H), 1,03 - 1,00 (m, 1H), 0,88 - 0,86 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H-H2O]+

[0332] Eluição adicional forneceu 52 como um sólido branco (19,3 mg, 13%): mp 82 a 83 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23 - 2,21 (m, 1H), 2,14 - 2,12 (m, 1H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 4H), 1,64 - 1,44 (m, 7H), 1,35 - 1,13 (m, 10H), 1,02 - 1,01 (m, 1H), 0,89 - 0,88 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+.

[0333] Eluição adicional forneceu 53 como um sólido branco (34,3 mg, 24%): mp 144 a 145 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,37 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 22,5, 18,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 7,22 (m, 1H), 2,12,14 - 2,12 (m, 1H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,78 - 1,71 (m, 4H), 1,64 - 1,47 (m, 7H), 1,34 - 1,13 (m, 10H), 1,02 - 1,01 (m, 1H), 0,89 - 0,88 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+. EXEMPLO 33. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 55 E 56.

[0334] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (125 mg, 0,28 mmol) e 4,6-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (219 mg, 1,60 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 55 como um sólido branco-sujo (28 mg, 19%): mp 182 a 186 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,30 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9,9, 9,9, 2,1 Hz, 1H), 5,55 (d, JAB = 17,1 Hz, 1H), 5,47 (d, JAB = 17,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,66 (m, 4H), 1,66 - 1,40 (m, 7H), 1,40 - 0,81 (m, 12H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+.

[0335] Eluição adicional forneceu 56 como um sólido branco-sujo (19 mg, 13%): mp 96 a 100 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,87 (ddd, J = 9,6, 9,6, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 7,5, 2,1, 0,6 Hz, 1H), 5,41 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,34 (d, JAB = 18,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 - 2,00 (m, 3H), 1,85 - 1,41 (m, 11H), 1,38 - 0,82 (m, 12H), 0,74 (s, 3H) ppm; SI MS m/z 516 [M+H]+. EXEMPLO 34. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 57 E 58.

[0336] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (100 mg, 0,23 mmol) e 4-metoxibenzotriazol (675 mg, 4,5 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 58 como um sólido marrom claro (27 mg, 23%): mp 78 a 80 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 18,0, 2,7 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,55 (m, 3H), 1,54 - 1,37 (m, 4H), 1,36 - 1,19 (m, 10H), 1,18 - 1,08 (m, 2H), 1,04 - 0,93 (m, 1H), 0,90 - 0,84 (m, 2H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 510 [M+H]+.

[0337] Eluição proporcional proporcionou 57 como um sólido branco-sujo (33 mg, 29%): mp 200 a 202 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 17,9, 9,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,15 - 2,11 (m, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 3H), 1,65 - 1,47 (m, 7H), 1,42 - 1,11 (m, 12H), 1,04 - 0,95 (m, 1H), 0,89 - 10,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 510 [M+H]+. EXEMPLO 35. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 59, 60 E 61.

[0338] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (150 mg, 0,34 mmol) e 4-clorobenzotriazol (156 mg, 1,02 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 61 como um sólido marrom claro (64 mg, 37%): mp 170 a 172 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,0, 0,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 5,57 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,53 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,46 (m, 6H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,08 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+.

[0339] Eluição adicional proporcionou 59 como um sólido marrom claro (8 mg, 4%): mp 162 a 164 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,29 (t, J = 7,5, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,85 - 1,37 (m, 11H), 1,35 - 1,09 (m, 10H), 1,05 - 0,95 (m, 1H), 0,91 - 0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+.

[0340] Eluição adicional forneceu 60 como um sólido marrom claro (32 mg, 18%): mp 105 a 107 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 4H), 1,67 - 1,42 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 10H), 1,05 - 0,95 (m, 1H), 0,91 - 0,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+. EXEMPLO 36. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 62, 63 E 64.

[0341] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (100 mg, 0,23 mmol) e 4,5-dimetoxi-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (101 mg, 0,57 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 64 como um sólido amarelo claro (32 mg, 26%): mp 188 a 190 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,49 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,43 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 4H), 1,65 - 1,46 (m, 7H), 1,42 - 1,08 (m, 10H), 1,03 - 0,93 (m, 1H), 0,89 - 0,81 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+.

[0342] Eluição adicional forneceu 63 como um sólido branco (19 mg, 15%): mp 88 a 90 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,32 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - 1,41 (m, 7H), 1,36 - 1,09 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+.

[0343] Eluição adicional forneceu 62 como um sólido branco (13 mg, 11%): mp 110 a 112 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (br s, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,54 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,50 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,01 (m, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 4H), 1,65 - 1,47 (m, 6H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,08 (m, 10H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,90 - 0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+. EXEMPLO 37. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 65 E 66.

[0344] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (125 mg, 0,28 mmol) e 4,6-dimetoxi-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (127 mg, 0,71 mmol), com purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica para fornecer 65 como um sólido amarelo claro (42 mg, 28%): mp 106 a 108 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,43 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,38 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,13 - 2,17 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 4H), 1,63 - 1,46 (m, 7H), 1,39 - 1,08 (m, 10H), 1,02 - 0,93 (m, 1H), 0,88 - 0,80 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+.

[0345] Eluição adicional forneceu 66 como um sólido branco-sujo (52 mg, 34%): mp 110 a 112 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,13 - 2,08 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 4H), 1,64 - 1,46 (m, 6H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,35 - 1,08 (m, 10H), 1,03 - 0,93 (m, 1H), 0,89 - 0,82 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+. EXEMPLO 38. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 67.

[0346] Preparado de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (200 mg, 0,45 mmol) e 6-bromo-1H-pirazol [4,3-b]piridina (450 mg, 2,27 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 67 como um sólido branco-sujo (43 mg, 17%): mp 102 a 105 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,16 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,06 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30 - 1,93 (m, 3H), 1,921,38 (m, 11H), 1,37 - 0,80 (m, 12H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 558 [M+H]+. EXEMPLO 39. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 68 E 69.

[0347] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A11 (86 mg, 0,19 mmol) e 6-cloro-1H-pirazol[4,3-b]piridina (570 mg, 3,7 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 68 como um sólido branco (12 mg, 12%): mp 88 a 90 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,40 - 5,22 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 2,11 - 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,41 (m, 11H), 1,34 - 1,09 (m, 11H), 1,04 - 0,93 (m, 1H), 0,91 - 0,81 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+.

[0348] Eluição adicional forneceu 69 como um sólido branco (40 mg, 40%): mp 115 a 117 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 18,0, 32,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 2,14 - 2,10 (m, 1H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,67 - 1,56 (m, 3H), 1,55 - 1,42 (m, 4H), 1,39 - 1,11 (m, 10H), 1,05 - 0,98 (m, 1H), 0,91 - 0,85 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+. EXEMPLO 40. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 70, 71 E 72.

[0349] Preparados de acordo com o Procedimento Geral B a partir do composto A21 (200 mg, 0,44 mmol) e 5-clorobenzotriazol (1,35 g, 8,8 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 72 como um sólido branco (12,6 mg, 5%): mp 76 a 77 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 32,5, 17,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,23 (m, 1H), 2,14 - 2,13 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 1H), 1,77 - 1,48 (m, 10H), 1,41 - 1,38 (m, 1H), 1,33 - 1,11 (m, 13H), 1,02 - 1,00 (m, 1H), 0,88 - 0,86 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+.

[0350] Eluição adicional forneceu 70 como um sólido branco (17.1 mg, 7%): mp 69 a 70 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 40,5, 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,23 (m, 1H), 2,16 - 2,14 (m, 1H), 2,08 - 2,06 (m, 1H), 1,79 - 1,42 (m, 11H), 1,37 - 1,13 (m, 11H), 1,01 - 0,99 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+.

[0351] Eluição adicional forneceu 71 como um sólido branco (23,6 mg, 10%): mp 82 a 83 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 29,5, 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,23 (m, 1H), 2,16 - 2,14 (m, 1H), 2,08 - 2,05 (m, 1H), 1,77 - 1,48 (m, 11H), 1,33 - 1,13 (m, 11H), 1,02 - 0,99 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+. EXEMPLO 41. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 76.

[0352] Preparado de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (120 mg, 0,27 mmol) e 5-clorobenzimidazol (125 mg, 0,82 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 76 como um sólido branco (19 mg, 14%): mp 85 a 87 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,36 (m, 15H), 1,35 - 1,14 (m, 10H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+. EXEMPLO 42. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 77, 78 E 79.

[0353] Preparados de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (120 mg, 0,27 mmol) e 4,5-difluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (126 mg, 0,82 mmol), com semipurificação por cromatografia de coluna em gel de sílica seguida por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 79 como um sólido branco (62 mg, 44%): mp 103 a 105 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,64 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 5,54 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 5,49 (d, JAB = 17,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,68 - 1,40 (m, 9H), 1,40 - 1,11 (m, 10H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]-.

[0354] Eluição adicional forneceu 77 como um sólido branco (20 mg, 14%): mp 98 a 100 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 (ddd, J = 9,0, 4,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 5,54 (d, JAB = 18,5 Hz, 1H), 5,50 (d, JAB = 18,5 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 3H), 1,70 - 1,42 (m, 9H), 1,40 - 1,10 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]-.

[0355] Eluição adicional forneceu 78 como um sólido branco-sujo (39 mg, 28%): mp 100 a 102 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,44 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 5,36 (d, JAB = 18,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,69 - 1,42 (m, 9H), 1,41 - 1,12 (m, 10H), 0,71 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]-. EXEMPLO 43. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 80.

[0356] Preparado de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (100 mg, 0,23 mmol) e benzimidazol (80 mg, 0,68 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 80 como um sólido branco (68 mg, 63%): mp 130 a 132 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (b s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 18,3, 5,8 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29 - 2,08 (m, 2H), 1,94 - 1,09 (m, 26H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 479 [M+H]+. EXEMPLO 44. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 81, 82 E 83.

[0357] Preparados de acordo com o Procedimento Geral E, Etapa 2 a partir do composto C11 (120 mg, 0,27 mmol) e 4-fluoro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (112 mg, 0,82 mmol), com purificação por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 82 como um sólido branco-sujo (40 mg, 30%): mp 199 a 201 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 18,0, 9,2 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 5H), 1,67 - 1,43 (m, 9H), 1,41 - 1,12 (m, 9H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+.

[0358] Eluição adicional forneceu 81 como um sólido branco (20 mg, 15%): mp 98 a 100 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 18,2, 0,95 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 6H), 1,70 - 1,44 (m, 9H), 1,39 - 1,13 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+.

[0359] Eluição adicional forneceu 83 como um sólido branco-sujo (48 mg, 36%): mp 172 a 174 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,0, 2,6 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 3H), 1,67 - 1,40 (m, 9H), 1,37 - 1,11 (m, 9H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+. EXEMPLO 45. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 4.

[0360] A uma solução de composto A11 (40 mg, 0,09 mmol) em THF (2 ml), foi adicionada morfolina (390 mg, 4,5 mmol) e K2CO3 (120 mg, 0,9 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Então, a LCMS mostrou que a reação foi completa. A reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com salmoura (15 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar o composto 4 (18 mg, 45%) como um sólido branco. Composto 4: RMN de 1H: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3,79 - 3,77 (m, 4H), 3,48 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,38 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,58 (t, 1H, J=9,3 Hz), 2,5 (s, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). EXEMPLO 46. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 2.

[0361] A uma solução de composto A11 (40 mg, 0,09 mmol) em THF (2 ml), foi adicionada 1H-pirazol (300 mg, 4,5 mmol) e K2CO3 (120 mg, 0,9 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Então, a LCMS mostrou que a reação foi completa. A reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com salmoura (15 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar 2 (16 mg, 40%) como um sólido branco. Composto 2: RMN de 1H: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7,57 (d, 1H, J=1 Hz), 7,43 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 4,98 (AB, 1H, J=17,5 Hz), 4,90 (AB, 1H, J=18 Hz), 3,48 (AB, 1H, J=10,5 Hz), 3,39 (AB, 1H, J=9,5 Hz), 3,31 (s, 3H), 2,60 (t, 1H, J=8,8 Hz), 1,25 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). EXEMPLO 47. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 5.

[0362] O composto A11 (30 mg, 0,07 mmol), K2CO3 (50 mg) e 1- (piperazin-1-il)etanona (200 mg) foram dissolvidos em THF (3 ml) e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar o composto 5 (6 mg, 20%) como um sólido branco. Composto 5: RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3,68 - 3,66 (m, 2H), 3,51 (t, 2H, J=5 Hz), 3,45 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,37 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). EXEMPLO 48. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO B11.

[0363] Etapa 1. Preparação de Composto B2. O composto B1 (10,0 g, 33 mmol) foi dissolvido em 100 ml de THF. Di-hidropirano (25 ml, 270 mmol) e PPTS (4,16, 16 mmol) foram adicionados e a mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente por 15 h à temperatura ambiente. Mediante concentração sob pressão reduzida, a mistura de reação foi recolhida em EtOAc (500 ml), lavada com água (300 ml) e salmoura (300 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo seco foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc =10/1 a aproximadamente 3/1) para proporcionar o composto B2 12,52 g (97,65%). Composto B2: LC-MS: m/z=409,0 [M +Na]+

[0364] Etapa 2. Preparação de Composto B3. Metal lítio (3,0 g, 0,4 mmol) foi adicionado à amônia condensada (500 ml) em um frasco com três gargalos a -70 oC. Então, uma solução de Composto B2 (5,0 g, 13 mmol) e terc-BuOH (0,95 g, 13 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 ml) foi adicionada por gotejamento e agitada por 0,8 horas. Cloreto de amônio (30,0 g) foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação e a amônia foi deixada evaporar de um dia para o outro. O resíduo foi extraído com EtOAc (300 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaCl saturada (2 x 200 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc =10/1 a aproximadamente 2/1) para proporcionar 2,0 g de composto 3 (39,60%). Composto B3: LC-MS: m/z=413,3 [M +Na]+

[0365] Etapa 3. Preparação de Composto B4. Me3SOI (16,9 g,76,80 mmol) foi dissolvido em 80 ml de DMSO e NaH (1,84 g,76,80 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, então, o composto B3 (6,0 g, 15,36 mmol) dissolvido em 60 ml de DMSO foi lavado. A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (10 ml) foi, então, adicionada à mistura de reação. A mistura de reação aquosa foi extraída com EtOAc (300 ml x 3). Os extratos foram secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados. O composto B4 cru foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0366] Etapa 4. Preparação de Composto B5. O composto B4 cru foi adicionado lentamente em uma suspensão de LiAlH4 (1,75 g, 51 mmol) em 100 ml de THF seco a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, então, 2,1 g de 15% de NaOH aq foram adicionados lentamente para arrefecer bruscamente a reação. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O composto B5 cru foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0367] Etapa 5. Preparação de Composto B6. O composto B5 cru foi dissolvido em 100 ml de CH2Cl2 seco, e 4,0 g de PCC foram adicionados a 0 oC. Então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi, então, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de média pressão em gel de sílica com o uso de 10/1 a aproximadamente 3/1 de éster de petróleo: acetato de etila=10/1 a 3/1 de eluição para gerar o composto B6, 3,10 g (50,89%, rendimento de três etapas).

[0368] Etapa 6. Preparação de Composto B7. A uma suspensão de brometo de etiltrifenilfosfônio (14,20 g, 38,3 mmol) em THF seco (40 ml), foi adicionado KOtBu (4,30 g, 38,3 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida a refluxo por 1 hora, durante cujo tempo a mistura tornou-se laranja brilhante. Então, o composto B6 (3,1 g, 7,66 mmol) em THF seco (25 ml), foi adicionada a composição em refluxo acima e agitada em refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi despejada em salmoura (100 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). Os extratos foram lavados com salmoura (30 ml x 2), secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAC de 10/1 a 4/1) para gerar o composto B7 2,2 g (68,97%) como um sólido branco. Além disso, o isômero C3 (0,30 g, 9,63%) foi também obtido.

[0369] Etapa 7. Preparação de Composto B8. A uma solução de composto B7 (3 g, 7,2 mmol) em THF seco (20 ml), foi adicionado complexo borano-tetraidrofurano (29 ml de solução a 1,0 M em THF) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 10% de NaOH aquoso (20 ml) foram adicionados lentamente. A mistura foi resfriada em gelo e 30% de solução aquosa de H202 (20 ml) foram adicionados lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, então, extraída com CH2Cl2 (3 x 100 ml). Os extratos de CH2Cl2 combinados foram lavados com 10% de Na2S203 aquoso (50 ml), que foram usados diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0370] Etapa 8. Preparação de Composto B9. Os extratos de CH2Cl2 combinados do composto B8 da última etapa foram usados sem purificação adicional. 3,5 g de PCC foram adicionados a 0 oC. Então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de média pressão em gel de sílica com o uso de eluição a 12/1 a aproximadamente 7/1(éter de petróleo:acetato de etila) para gerar 1,28 g de composto B9 (41,23% em duas etapas). Composto B9: LC-MS: m/z=455,3 [M +Na]+ RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4,57 e 4,53(1H,t,J=3,5Hz), 3,96 e 3,87(1H,AB, J=11,0Hz,), 3,82 (1H,t, J=9,5Hz), 3,56 ~ 3,53 (1H,m), 3,44 e 3,27 (1H,AB, J=10,5Hz), 2,53 (1H,t, J=9,0Hz), 2,12 e 2,11 (3H,s), 1,22 e 1,21 (3H,s), 0,64 e 0,61 (1H,s).

[0371] Etapa 9. Preparação de Composto B10. O Composto B9 (1,28 g, 2,96 mmol) foi dissolvido em 50 ml de MeOH seco e 100 mg de PTSA foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida. Essa mistura de produto foi separada por cromatografia de média pressão em gel de sílica com o uso de eluição a 8/1 a aproximadamente 2/1 (éter de petróleo:EtOAc) para gerar 674 mg de composto B10 (65,32%). Composto B10: LC-MS: m/z=331,3 [M-H2O+H]+, m/z=349,2 [M +H]+ RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89 (1H, AB, J=12,0 Hz), 3,72 (1H, AB, J=12,0 Hz), 2,53 (1H, t, J=9,0 Hz), 2,11 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,64 (3H, s). RMN de 13C (125,77 MHz, CDCl3) δ(ppm): 209,78, 69,68, 63,80, 60,12, 57,07, 54,39, 44,36, 42,04, 41,18, 39,62, 39,31, 36,05, 35,39, 31,85, 31,68, 31,54,28,04, 27,91, 24,39, 22,86, 22,75, 13,72.

[0372] Etapa 10. Preparação de Composto B11. O Composto B10 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 5 ml de MeOH seco e 3 gotas de Br2 e 2 gotas de HBr aq. foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, então, a mistura de reação foi tratada com trietilamina a 0 oC, concentrada sob pressão reduzida e foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto B11: LC-MS: m/z=410,1 e 411,2 [M-H2O+H]+. EXEMPLO 49. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 9.

[0373] O composto B11 cru foi usado diretamente, 8 ml de THF e 100 mg de K2CO3, 0,5 ml de morfolina foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi diluída com acetato de etila (100 ml). A solução resultante foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep de fase reversa para gerar 25 mg (41,18%, duas etapas de 50 mg de composto B10) de produto 9 como um sólido branco. Composto 9: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89 (1H,dd, J=4,0Hz, J=11,5Hz), 3,76 (4H,t, J=4,5Hz), 3,72 (1H,dd, J=3,0Hz, J=11,0Hz), 3,19 (2H,s), 2,58 (1H,t, J=9,5Hz), 2,45 - 2,55 (4H, m), 2,20 ~ 2,15(1H,m), 2,07 ~ 2,04 (1H,m), 1,92 ~ 1,89 (1H,m),1,23 (3H,s), 0,67 (3H, s). EXEMPLO 50. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 12 E 10.

[0374] O composto B11 cru foi usado diretamente, e 8 ml de THF seco e 100 mg de K2CO3, 0,5 ml de 1H-1,2,3-triazol foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi diluída com EtOAc (100 ml). A solução resultante foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep de fase reversa para gerar 10 mg de Composto 12 e 19 mg de Composto 10 como um sólido branco.

[0375] Composto 12: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,76(1H,s), 7,64(1H, s), 5,24 (1H,AB, J=17,5Hz), 5,16 (1H,AB, J=18,0Hz),3,89 (1H,AB, J=11,5Hz), 3,73 (1H,AB, J=11,5Hz), 2,65 (1H,t, J=9,0Hz), 2,25 ~ 2,19 (1H,m), 2,10 ~ 2,05 (2H,m), 1,23 (3H,s), 0,71 (3H, s).

[0376] Composto 10: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,68 (2H,s), 5,25(1H,AB,J=17,5Hz), 5,22(1H,AB, J=17,5Hz), 3,89 (1H,AB, J=11,5Hz), 3,73 (1H,AB, J=11,5Hz), 2,58 (1H,t, J=8,5Hz), 2,24 ~ 2,20 (1H,m), 2,11 ~ 2,04 (21H,m), 1,23 (3H,s), 0,75 (3H, s). EXEMPLO 51. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 11.

[0377] O composto B11 cru foi usado diretamente, 8 ml de THF seco e 100 mg de K2CO3, 0,5 ml de pirazol foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi diluída com acetato de etila (100 ml). A solução resultante foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep de fase reversa para gerar 30 mg de Composto 11 como um sólido branco. Composto 11: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,54 (1H,d, J=1,0Hz), 7,40 (1H,dt, J=2,0Hz), 6,33 (1H,t, J=1,5Hz), 4,94 (1H,AB, J=17,5 Hz), 4,90 (1H,AB, J=17,0 Hz), 3,88 (1H,AB, J=11,5 Hz), 3,73 (1H,AB, J=12,0 Hz), 2,58 (1H,t, J=8,5Hz) 2,23 ~ 2,17 (1H,m), 2,07 ~ 2,05(2H,m), 1,23 (3H,s), 0,72 (3H, s). EXEMPLO 52. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 6.

[0378] O composto B11 cru foi diretamente usado, 8 ml de THF seco e 100 mg de K2CO3, 0,5 ml de 1-(piperazin-1-il)etanona foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi, então, diluída com acetato de etila (100 ml). A solução resultante foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep de fase reversa para gerar 29 mg (43,64%, duas etapas de 50 mg de composto B10) de Composto 6 como um sólido branco. Composto 6: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89 (1H,AB, J=11,5 Hz), 3,72 (1H,AB, J=11,5 Hz), 3,68 ~ 3,65 (2H,m), 3,51 (2H,t, J=5,0Hz), 3,21 (3H,s), 2,55 (1H,t, J=9,5Hz), 2,45 (3H, t, J=5,0Hz), 1,23 (3H, s), 0,67 (3H, s) EXEMPLO 53. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 7.

[0379] 59 mg (0,12 mmol) de Composto B11 cru foram dissolvidos em 8 ml de THF e 100 mg (0,77 mmol) de K2CO3, 100 mg (0,61 mmol) de 1- (Metilsulfonil)piperazina foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi diluída com acetato de etila (100 ml). A solução resultante foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com HPLC prep de fase reversa para gerar 8 mg (0,02 mmol,10,9%) de produto 7 como um sólido branco. Composto 7: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89 (1H,AB, J=11,5Hz), 3,72 (1H,AB, J=12Hz), 3,30 (4H,t, J=5,0Hz), 3,25 (2H, s), 2,78 (3H, s) 2,61 (4H,t, J=5,0Hz), 2,52 (1H,t, J=8,5Hz), 2,13 ~ 2,01 (1H,m), 1,23 (3H,s), 0,67 (3H, s). EXEMPLO 54. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO E15.

[0380] Etapa 1. Preparação de E2. A uma solução de E1 (250,0 g, 0,83 mol) em piridina (1 l), foi adicionado Ac2O (168,8 g, 1,65 mol) por gotejamento a 19 oC. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada a 19 oC de um dia para o outro. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =1:1) mostrou que a reação foi concluída. Então, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi despejado em água e extraído com diclorometano (3 x 500 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com 2 N de HCl (200 ml), NaHCO3 saturado (300 ml), salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas para gerar o produto alvo cru E2 (283,7 g, 99,7%) como um óleo marrom. RMN de 1H (E2): (400 MHz, CDCl3) δ 5,95 - 5,90 (m, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,54 - 2,30 (m, 5H), 2,15 - 1,90 (m, 6H), 1,90 - 1,75 (m, 4H), 1,63 - 1,38 (m, 2H), 1,33 - 1,07 (m, 4H), 0,90 (s, 3H).

[0381] Etapa 2. Preparação de E3. A uma solução de E2 (250,0 g, 0,73 mol) em 1,4-dioxano (700 ml) e EtOH (467 ml), foi adicionado CH(OEt)3 (227,2 g, 1,53 mol) e p-TsOH (2,8 g, 14,60 mmol) a 29 oC. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 29 oC. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) mostrou que a reação foi concluída. Então, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (300 ml) e despejada em água, extraída com EtOAc (3 x 500 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas, recristalizadas a partir de éter de petróleo:acetato de etila=10:1 para gerar o produto alvo E3 (155,8 g, 57,6%) como um sólido branco. RMN de 1H (E3): (400 MHz, CDCl3) δ 5,42 - 5,38 (m, 1H), 5,15 - 5,10 (m, 1H), 4,46 - 4,50 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 3H), 2,18 - 1,91 (m, 7H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,62 - 1,48 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 6H), 1,20 - 1,12 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).

[0382] Etapa 3. Preparação de E4. A uma solução de E3 (30,0 g, 80,54 mmol) em EtOAc (400 ml), foi adicionado Pd/C (1,5 g, 50% de água) sob N2. A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2diversas vezes. Então, a mistura de reação foi agitada por 1 h a 15 oC sob atmosfera de H2. Então, a mesma foi filtrada e o filtrado foi agitado a 15 oC, 10% de HCl (100 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 1 h a 15 oC. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com EtOAc (3 x 200 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado, salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila=10:1 a 3:1) para gerar o produto E4 (33,0 g, rendimento: 59,1%) como um óleo incolor. RMN de 1H (E4): (400 MHz, CDCl3) δ 4,75 - 4,50 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 2,55 - 2,35 (m, 5H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 1,65 (m, 6H), 1,60 - 1,15 (m, 7H), 1,15 - 1,00 (m, 1H), 0,95 - 0,85 (m, 4H).

[0383] Etapa 4. Preparação de E5. A uma solução de E4 (31,0 g, 89,48 mmol) e etano-1,2-diol (50 ml) em tolueno (200 ml), foi adicionada uma quantidade cat. de piridina.HCl (0,3 g, 2,60 mmol) a 16 oC. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi aquecida a refluxo e a água é removida por coletor Dean-Stark por 18 h. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) mostrou que a reação foi concluída. Então, a mistura de reação foi resfriada 16 oC, despejada em água e extraída com EtOAc (3 x 100 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas para gerar o produto cru E5 (36,9 g, rendimento: 94,8%) como um sólido branco, que foi usado para a etapa seguinte. RMN de 1H (E5): (400 MHz, CDCl3) δ 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,00 - 3,80 (m, 8H), 2,20 - 1,90 (m, 5H), 1,85 - 1,05 (m, 20H), 1,05 - 0,75 (m, 5H).

[0384] Etapa 5. Preparação de E6. A uma solução de E5 (55,0 g, 126,56 mmol) em THF (200 ml) e MeOH (50 ml), foram adicionados 4 N de LiOH (94,9 ml, 379,69 mmol) a 20 oC. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada por 18 hora a 20 oC. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) mostrou que a reação foi concluída. Então, a mistura de reação foi despejada em água e extraída com EtOAc (3 x 200 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas para gerar o produto cru E6 (46,3 g, rendimento: 93,1%) como um sólido branco. RMN de 1H (E6): (400 MHz, CDCl3) δ 4,00 - 3,75 (m, 10H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,60 (m, 8H), 1,60 - 1,40 (m, 7H), 1,35 - 1,00 (m, 5H), 1,00 - 0,75 (m, 5H).

[0385] Etapa 6. Preparação de E7. A uma suspensão de 60% de NaH (9,6 g, 0,24 mol) em THF seco (100 ml), foi adicionada por gotejamento uma solução de composto E6 (46,3 g, 0,12 mol) em THF seco (200 ml) a 25 oC sob N2. A mistura foi agitada por 30 min, então, MeI (51,1 g, 0,36 mol) foi adicionado por gotejamento a 25 oC. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada por 4 hora a 45 oC. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) mostrou que a reação foi concluída. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado (200 ml), despejada em água, extraída com EtOAc (3 x 200 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas para gerar o produto cru E7 (50,0 g, cru) como um sólido amarelo. RMN de 1H (E7): (400 MHz, CDCl3) δ 3,95 - 3,80 (m, 8H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,57 (m, 8H), 1,46 - 1,37 (m, 8H), 1,29 - 1,18 (m, 4H), 1,02 - 0,85 (m, 7H).

[0386] Etapa 7. Preparação de E8. A uma solução de composto E7 (50,0 g, 0,12 mol) em THF (200 ml) e acetona (40 ml), foi adicionado 2 N de HCl aquoso (40 ml). Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada por 18 hora a 25 oC. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) indicou que a reação foi concluída. Então, a mistura de reação foi despejada em água, extraída com EtOAc (3 x 200 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado, salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas para gerar o produto cru E8 (41,0 g, cru) como um sólido amarelo que foi usado para a etapa seguinte diretamente. RMN de 1H (E8): (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 - 3,58 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,55 - 2,40 (m, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,20 - 1,65 (m, 8H), 1,60 - 1,20 (m, 10H), 1,10 - 0,75 (m, 7H).

[0387] Etapa 8. Preparação de E9. A uma solução de E8 (40,0 g, 125,7 mmol) em THF seco (500 ml), foi adicionada por gotejamento K- selectrida (151 ml, 150,8 mmol, 1 M em THF) a -78 oC sob N2. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada por 3 hora a -78 oC. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila =3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi lentamente arrefecida bruscamente com 30% de H2O2 (17,1 g, 150,5 mmol) a -78 oC, então, a mistura de reação foi despejada em NH4Cl saturado, extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com Na2S2O3 saturada, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para gerar o produto cru. O produto cru foi purificado por lavagem com PE: EtOAc=10:1 para gerar o produto alvo E9 (23,5 g, 58%) como um sólido branco. RMN de 1H (E9): (400 MHz, CDCl3) δ 4,10 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,86 - 1,64 (m, 10H), 1,55 - 1,47 (m, 3H), 1,32 - 1,17 (m, 6H), 1,12 - 0,95 (m, 1H), 0,88 - 0,81 (m, 4H).

[0388] Etapa 9. Preparação de E10. A uma suspensão de Ph3PEtBr (25,97 g, 70 mmol) em THF seco (100 ml), foi adicionada por gotejamento uma solução de t-BuOK (7,70 g, 70 mmol) em THF seco (50 ml) sob N2 a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. Então, uma solução de E9 (2,8 g, 8,75 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 60 oC por 12 h. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila=3:1) indicou que o material de partida foi completamente consumido. A reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl aquosa saturada (100 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etila=40:1) para gerar E10 (1,8 g, 62%) como um pó branco. RMN de 1H (E10) : (400 MHz, CDCI3) δ 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,55 - 3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,45 - 1,90 (m, 4H), 1,80 - 1,35 (m, 13H), 1,30 - 0,95 (m, 8H), 0,90 (s, 3H), 0,85 - 0,70 (m, 1H).

[0389] Etapa 10. Preparação de E11. A uma solução de E10 (1,8 g, 5,41 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado imidazol (737 mg, 10,82 mmol) e TBSCl (1,22 g, 8,12 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de gel de sílica em gel de sílica eluído com éter de petróleo para gerar E11 (2,33 g, 96%) como um sólido branco. RMN de 1H( E11): (400 MHz, CDCl3) δ 5,11 - 5,09 (m, 1H), 4,01 - 4,00 (m, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 5H), 1,30 - 0,95 (m, 8H), 0,89 - 0,88 (m, 9H), 0,86 - 0,75 (m, 2H), 0,02 - 0,01 (m, 6H).

[0390] Etapa 11. Preparação de E12. A uma solução de 9-BBN (81 ml, 40,84 mmol), foi adicionado E11 (2,33 g, 5,06 mmol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada a 60 oC por 16 h. Então, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionados 10% de NaOH aquoso (40 ml) e H2O2 (20 ml) por gotejamento. Após agitação por 1 h, a mistura foi arrefecida bruscamente com Na2S2O3 aquoso e extraída com EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etila=40:1) para gerar E12 (2,3 g, 90%) como um sólido branco. RMN de 1H ( E12) : (400 MHz, CDCl3) δ 4,00 - 3,99 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,42 - 2,39 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 5H), 1,75 - 1,46 (m, 17H), 1,38 - 1,00 (m, 14H), 0,89 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,00 (m, 6H).

[0391] Etapa 12. Preparação de E13. A uma solução de E12 (2,1 g, 4,52 mmol) em CH2Cl2 (20 ml), foi adicionado Dess-Martin (3,8 g, 9,04 mmol). A mistura foi agitada a 12 oC por 5 h. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila=3:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi arrefecida bruscamente com uma solução de mistura de Na2S2O3/NaHCO3 (3:1, 12 g) em água (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (200 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar E13 como um sólido branco (2,3 g, cru). RMN de 1H(E13): (400 MHz, CDCl3) 4,00 - 3,99 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,41 - 2,39 (m, 2H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,89 - 1,84 (m, 3H), 1,75 - 1,45 (m, 14H), 1,42 - 0,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,87 - 0,82 (m, 1H), 0,62 (s, 3H), 0,00 (m, 6H).

[0392] Etapa 13. Preparação de E14. A uma solução de E13 (230 mg, 0,48 mmol) em CH2Cl2 (6 ml), foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada a 15 oC por 30 min. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila=3:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 aquoso (10 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etila=10:1) para gerar E14 (166 mg, 95%) como um sólido branco. RMN de 1H (E14) : (400 MHz, CDCI3) 4,12 - 4,11 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 8H), 1,59 - 1,10 (m, 11H), 1,03 - 0,92 (m, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).

[0393] Etapa 14. Preparação de E15. A uma solução de E14 (2 g, 5,21 mmol) em MeOH (25 ml), foi adicionado HBr (5 gotas) e Br2 (8 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A LC-MS mostrou que o material de partida foi consumido. A reação foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etila=10:1) para gerar E15 (1 g, 41%) como um sólido branco. A RMN de 1H mostrou que há 70% de E15 e 30% de E14. RMN de 1H(E15):(400 MHz, CDCl3) 4,11 - 4,10 (m, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,84 - 2,79 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,04 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 8H), 1,57 - 1,16 (m, 12H), 1,03 - 0,76 (m, 2H), 0,64 (s, 3H). EXEMPLO 55. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 90 E 91.

[0394] A uma solução de K2CO3 (952 mg, 6,9 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado 2H-1,2,3-triazol (969 mg, 13,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e, então, foi adicionada uma solução de E15 (1 g, 2,3 mmol) em DMF (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etila= 5:1) para gerar 90 (204 mg, 21%) como um pó branco 91 (437 mg, 45%) como um pó branco. RMN de 1H (90) : (400 MHz, CDCl3) 7,70 (s, 2H), 5,31 - 5,20 (m, 2H), 4,13 - 4,12 (m, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 9H), 1,54 - 1,10 (m, 10H), 1,09 - 0,96 (m, 1H), 0,91 - 0,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). RMN de 1H(91): (400 MHz, CDCl3) 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,27 - 5,11 (m, 2H), 4,13 - 4,10 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,74 - 1,25 (m, 15H), 1,19 - 0,87 (m, 8H), 0,69 (s, 3H). EXEMPLO 56. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 92.

[0395] Uma mistura de E15 (200 mg, 0,45 mmol), K2CO3 (188 mg, 1,36 mmol), 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (317 mg, 2,27 mmol) e DMF (2 ml) foi agitada a 25 oC por 12 horas. A TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com salmoura (30 ml*3), e camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e, então, concentrada para gerar produto cru. A mesma foi purificada por cromatografia de coluna (éter de petróleo:acetato de etila= 4:1) para gerar o 92 (96 mg, 44,4%) como um sólido branco. RMN de 1H (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 2H), 4,39 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 2,22 - 1,91 (m, 3H), 1,75 - 1,50 (m, 6H), 1,45 - 1,10 (m, 15H), 1,05 - 0,92 (m, 1H), 0,90 - 0,84 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) EXEMPLO 57. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 93.

[0396] A uma solução de E15 (200 mg, 0,47 mmol) em CH3CN (15 ml) a 29 oC, então, K2CO3 (194,01 g, 1,4 mmol) e 4-metil-1H-pirazol (192,09 mg, 2,34 mmol) foram adicionados na mistura a 29 oC. A solução foi agitada a 60 oC por 10 h. Após a TLC mostrar que o material de partida foi completamente consumido, então, a mistura foi concentrada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (30 ml) e NaCl (aq) (20 ml *2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar produto cru. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluído com (éter de petróleo/acetato de etila=10:1 a 6:1) para gerar 93 (94,4 mg, rendimento: 46,81%). RMN de 1H (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (s, 1H ), 7,18 (s, 1H), 4,85 (dd, J = 34 Hz, J = 17,6 Hz, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 28,8Hz, J = 10 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 5H), 1,78 - 1,64 (m, 8H), 1,48 - 1,13 (m, 10H), 1,04 - 0,84 (m, 2H), 0,71 (s, 3H) EXEMPLO 58. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 94, 95 E 96.

[0397] A uma solução de E15 (150 mg, 0,35 mmol) em DMF (6 ml), foi adicionado Cs2CO3 (343 mg, 1,05 mmol) e 4-metil-1, 2, 3-triazol (145 mg, 1,75 mmol) a 28 oC. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 6 h. A TLC mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi despejada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (10 ml *2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar produto cru. O produto cru foi purificado por pré-HPLC para gerar 94 puro (35,8 mg) e uma mistura de 95 e 96 (20 mg). Então, a mistura foi purificada por SFC para gerar 95 (3,9 mg) e 96 (5,6 mg). Rendimento total: 23,7%. A estrutura dos três alvos foi confirmada por NOE.

[0398] RMN de 1H (94): (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 5,19 - 5,08 (m, 2H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), 1,78 - 1,61 (m, 9H), 1,52 - 1,06 (m, 9H), 1,04 - 0,81 (m, 2H), 0,72 (s, 3H).

[0399] RMN de 1H (95): (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 5,23 - 5,05 (m, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,33 - 2,14 (m, 6H), 2,12 - 1,96 (m, 4H), 1,34 - 1,18 (m, 10H), 1,06 - 0,83 (m, 6H), 0,70 (s, 3H).

[0400] RMN de 1H (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 5,22 - 5,02 (m, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 - 1,88 (m, 10H), 1,33 - 1,22 (m, 10H), 1,02 - 0,97 (m, 1H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), 0,70 (s, 3H). EXEMPLO 59. PREPARAÇÃO DE 97 E 98.

[0401] A uma solução de A11 (360 mg, 0,82 mmol) em acetona (2,5 ml) foi adicionado 5,6-difluoro-2H-benzo[d] [1,2,3]triazol (BB-1) (190 mg, 1,23 mmol) e K2CO3 (230 mg, 1,64 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C por 3 horas. A TLC mostrou que a reação foi concluída. À mistura, foi adicionada água (2 ml), extraída com EtOAc (5 ml * 2). A camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo, purificada por HPLC prep para gerar 97 (25 mg, 6%) e 98 (141 mg, 33%) como um sólido branco.

[0402] RMN de 1H (97): (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,53 - 5,42 (m, 2H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,02 (m, 3H), 1,80 - 0,85 (m, 23H), 0,75 (s, 3H). LCMS (97) tR = 1,366 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 96,3%, calculado por MS ESI para C29H40F2N3O3 [M+H]+ 516, encontrado 498 ([M+H-18]+).

[0403] RMN de 1H (98): (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,32 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,30 - 2,02 (m, 3H), 1,80 - 0,85 (m, 23H), 0,75 (s, 3H). LCMS (98) tR = 1,317 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 99,6%, calculado por MS ESI para C29H40F2N3O3 [M+H]+ 516, encontrado 516. ESQUEMA A. PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 99 A 146.

[0404] A uma solução de composto D6 (300 mg, 0,679 mmol) em acetona (5 ml), foi adicionado K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol) e 2H-pirazol[3,4- b]pirazina (120 mg, 1,01 mmol). Após agitação a 25 oC por 3 h, a LCMS mostrou que a reação foi completa, um produto (27%) e um produto (21%). A mistura de reação foi concentrada a vácuo para remover a maior parte do solvente para gerar o resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com água (50 ml). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 ml * 3). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para gerar o produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (FA) para gerar o composto 154 (4 mg, 1,22%) como um sólido branco e o composto 155 (4 mg, 1,22%) como um sólido branco.

[0405] RMN de 1H (154) (rendimento 1,2%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,40 - 5,19 (m, 2H), 3,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30 - 1,20 (m, 26H), 0,72 (d, J = 13,2 Hz, 3H). LCMS tR = 1,155 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 96,2%, calculado por MS ESI para C28H41N4O3 [M+H]+ 481, encontrado 481.

[0406] RMN de 1H (155) (rendimento 1,2%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30 - 1,20 (m, 26H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR = 0,854 min em 1,5 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 96,8%, calculado por MS ESI para C28H41N4O3 [M+H]+ 481, encontrado 463[M+H-18]+. EXEMPLO 77. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 156.

[0407] RMN de 1H (156) (rendimento 41%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,07 - 4,87 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,82 - 1,40 (m, 14H), 1,35 - 1,09 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). LCMS tR = 2,744 min em 4 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100,0%, calculado por MS ESI para C27H39N3O3Na [M+Na]+ 477, encontrado 477. EXEMPLO 78. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 147.

[0408] RMN de 1H (147) (rendimento 4%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,20 - 5,03 (m, 2H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 1,99 - 1,91(m, 2H), 1,77 - 1,45 (m, 14H), 1,34 - 1,14 (m, 8H), 0,73 (s, 3H). LCMS tR = 3,185 min em 4 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100,0%, calculado por MS ESI para C30H42ClN2O3 [M+H]+ 513, encontrado 513. EXEMPLO 79. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 157.

[0409] RMN de 1H (157) (rendimento 3,5%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 5,49 - 5,38 (m, 2H), 3,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,30 - 1,20 (m, 26H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR = 0,931 min em 1,5 min de cromatografia, 5- 95AB, pureza 96,8%, calculado por MS ESI para C29H41FN3O3 [M+H]+ 498, encontrado 520[M+Na]+. EXEMPLO 80. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 158.

[0410] RMN de 1H (158) (rendimento 18%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08 - 4,90 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,37 - 3,31 (m, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,28 - 01 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,40 (m, 14H), 1,39 - 1,08 (m, 8H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR = 2,821 min em 4 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100,0%, calculado por MS ESI para C27H39N3O3Na [M+Na]+ 476, encontrado 476. EXEMPLO 81. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 159.

[0411] RMN de 1H (159) (rendimento: 13%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,07 - 4,88 (m, 2H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,84 - 1,37 (m, 14 H), 1,36 - 1,07 (m, 8 H), 0,68 (s, 3H). LCMS tR = 3,049 min em 4 min de cromatografia, 10- 80AB, pureza 100,0%, calculado por MS ESI para C27H40F3N2O3 [M+H]+ 497, encontrado 479 [M+H-H2O]+. EXEMPLO 82. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 160.

[0412] RMN de 1H (160) (rendimento 11%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,41 (m, 14H), 1,40 - 1,11 (m, 9H), 0,72 (s, 3H). LCMS tR = 2,667 min em 4 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100,0%, calculado por MS ESI para C24H39N4O3 [M+H]+ 431, encontrado 413 [M+H-18]+. EXEMPLO 83. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO F5.

[0413] Etapa 1. Preparação de Composto F1. A uma solução de C2 (2 g, 6,28 mmol) em THF (30 ml) em um frasco foi adicionado CsF (953 mg, 6,28 mmol) a 0 oC, então, TMSCF3 (1,33 g, 9,42 mmol) foi adicionado por gotejamento. Permitiu-se que a reação amornasse até 25 oC e fosse agitada por 2 h. A TLC (PE:EtOAc=3:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. Então, a mistura de reação foi tratada com 2 M de HCl aq.(10 ml) e agitada por 6 h. A reação foi, então, diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto cru que foi purificado por coluna de gel de sílica (PE:EtOAc=50:1 a 10:1) para proporcionar o produto F1 (1,1 g, 45,0% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,49 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 4H), 2,46 - 2,39(m, 1H), 2,10 - 1,71 (m, 8H), 1,68 - 1,10 (m, 14H), 0,85 (s, 3H).

[0414] Etapa 2. Preparação de Composto F2. A uma solução de brometo de etiltrifenilfosfônio (5,19 g, 14,0 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado t-BuOK (1,57 g, 14,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 1 h e F1 (1,1 g, 2,83 mmol) foi adicionado à mistura, que foi agitada a 60 °C por 8 h adicionais. A TLC (PE:EtOAc= 3:1) mostrou que a reação foi completa. A reação de reação foi resfriada, então, diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (PE:EtOAc=100:1 a 15:1) para proporcionar o produto F2 (1 g, 88,6% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,15 - 5,02 (m, 1H), 3,56 (d, J = 8,0Hz, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (d, J = 8,0Hz, 1H), 2,43 - 1,80 (m, 7H), 1,58 - 1,10 (m, 19H), 0,90 (s, 3H).

[0415] Etapa 3. Preparação de Composto F3. A uma solução de F2 (1 g, 2,49 mmol) em THF (15 ml) sob proteção de N2 foi adicionada por gotejamento uma solução de BH3-Me2S (2,48 ml, 10 M) a 0 oC. A solução foi agitada a 25 oC por 4 h. A TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi completa. Após resfriamento até 0 oC, uma solução de NaOH (9,93 ml, 3 M) foi adicionada muito lentamente, uma grande quantidade de gás foi liberada. Após a adição ser concluída, H2O2 (4,53 ml, 33%) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 oC. A solução resultante foi agitada a 25 oC por 1 h. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (20 ml x 3), salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para gerar o produto cru (1 g) como um óleo amarelo. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0416] Etapa 4. Preparação de Composto F4. Uma mistura de F3 (1,0 g, 2,38 mmol), PCC (0,767 g, 3,56 mmol) e gel de sílica (0,843 g, p/p = 1/1,1) em DCM (15 ml) foi agitada a 25 oC por 2 h, a cor da mistura de reação tornou-se marrom. A TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi completa. A solução foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (20 ml). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica eluída com PE:EtOAc = 15:1 a 8:1 para gerar F5 (800 mg, 80,6%) como um sólido branco. Calculado por MS ESI para C24H41O4 [M+H]+ 417, encontrado 399 ([M+H-18]+). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,52 (d, J=8.0Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (d, J=8.0Hz, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,20 - 1,60(m, 15H), 1,53 - 1,10 (m, 11H), 0,62 (s, 3H).

[0417] Etapa 5. Preparação de Composto F5. A uma solução de F4 (0,5 g, 1,20 mmol) e uma quantidade catalítica de HBr concentrado (12,1 mg, 40% em água) em MeOH (15 ml) foi adicionado por gotejamento dibromo (230 mg, 1,44 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a 25 oC por 1 h. A TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi completa. A reação foi arrefecida bruscamente por NaHCO3 aquoso saturado e o pH foi ajustado a 7 a aproximadamente 8. A mistura de reação foi extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto cru F5 (500 mg) como um óleo amarelo. EXEMPLO 84. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 161 E 162.

[0418] A uma solução de composto F5 (150 mg, 0,302 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (62,6 mg, 0,453 mmol) e 4,5-difluoro-2H- benzo[d][1,2,3]triazol (70,2 mg, 0,453 mmol). Após agitação a 25 oC por 3 h, a TLC (PE:EA=3:1) mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para gerar o produto cru (150 mg). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (HCl) para gerar o composto 162 (18 mg, 10,4%) como um sólido branco e o composto 161 (31 mg, 18%) como um sólido branco.

[0419] RMN de 1H (161) (rendimento 10,4%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 5,53 - 5,35 (m, 2H), 3,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20 - 1,00 (m, 23H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR = 1,350 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C29H37F5N3O3 [M+H]+ 570, encontrado 570.

[0420] RMN de 1H (162) (rendimento 18%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 5,59 - 5,49 (m, 2H), 3,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 2,69 (d, J = 8,8Hz, 1H), 2,24 - 1,14 (m, 23H), 0,77 (s, 3H). LCMS tR = 1,398 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C29H37F5N3O3 [M+H]+ 570, encontrado 570. EXEMPLO 85. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 163, 164 E 165.

[0421] RMN de 1H (163) (rendimento 11%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 5,48 - 5,38 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (d, J=8,8Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,17 - 1,11 (m, 23H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR = 1,354 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C30H41F3N3O4 [M+H]+ 564, encontrado 564.

[0422] RMN de 1H (164) (rendimento 11%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 5,34(s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,35 - 1,10 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR = 0,964 min em 1,5 min de cromatografia, 5-95AB, pureza 95%, calculado por MS ESI para C30H41F3N3O4 [M+H]+ 564, encontrado 564.

[0423] RMN de 1H (165) (rendimento 19%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38 - 5,27(m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (brs, 1H), 2,30 - 1,05 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR = 1,354 min em 2 min de cromatografia, 10- 80AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C30H41F3N3O4 [M+H]+ 564, encontrado 564. EXEMPLO 86. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 166.

[0424] RMN de 1H (166) (rendimento 10,5%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 5,48 - 5,38 (m, 2H), 3,88(s, 3H), 3,50 (d, J=8,8Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,17 - 1,11 (m, 22H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR = 1,354 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C30H41F3N3O4 [M+H]+ 564, encontrado 564. EXEMPLO 87. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 167, 168 E 169.

[0425] RMN de 1H (167) (rendimento 1%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,56 - 5,46 (m, 2H), 3,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,30 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,65 (t, J = 4,4Hz, 1H), 2,26 - 1,07 (m, 25H), 0,76 (s, 3H). LCMS tR = 1,424 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, pureza 99%, calculado por MS ESI para C29H38CIF3N3O3 [M+H]+ 568, encontrado 568.

[0426] RMN de 1H (168) (rendimento 6%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 5,43 - 5,31 (m, 2H), 3,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,28 - 3,35 (m, 4H), 2,70 (t, J = 8,8Hz, 1H), 2,24 - 1,13 (m, 23H), 0,73 (s, 3H). LCMS tR = 1,009 min em 1,5 min de cromatografia, 5-95AB, pureza 97%, calculado por MS ESI para C29H38CIF3N3O3 [M+H]+ 568, encontrado 568.

[0427] RMN de 1H (169) (rendimento 8%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,34 - 5,45 (m, 2H), 3,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,28 - 3,32(m, 4H), 2,70 (t, J = 9,2Hz, 1H), 2,20 - 0,88 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR = 0,995 min em 1,5 min de cromatografia, 5-95AB, pureza 99%, calculado por MS ESI para C29H38CIF3N3O3 [M+H]+ 568, encontrado 568. EXEMPLO 88. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO C19.

[0428] Etapa 1. Preparação de Composto C12. A uma solução de C2 (4 g, 13,14 mmol) em 15 ml de CH2Cl2 foi adicionado 1H-imidazol (2,68 g, 39,42 mmol) e terc-butilclorodimetilsilano (2,97 g, 19,71 mmol) a 25 oC, a reação foi agitada a 25 oC por 16 h. A mistura de reação foi filtrada com 50 ml de CH2Cl2 e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EtOAc= 50:1 a 30:1 a 20:1 a 15:1 a 10:1) para proporcionar C12 (5 g, 90,87% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 3,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 3H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 1,87 - 1,86 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 4 H), 1,56 - 1,27 (m, 10H), 0,87 (s, 12H), 0,042 (s, 6H).

[0429] Etapa 2. Preparação de Composto C13. A uma solução de C12 (15,79g, 71,64 mmol) em 30 ml de tolueno foi adicionada uma solução de AlMe3(17,91 ml, 3 eq) por gotejamento a 0 oC. Após 1 h, uma solução de (5R,8R,9S,10R,13S,14S)-10-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-13-metildodeca- hidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H,4H)-diona (5 g, 11,94 mmol) em tolueno (40 ml) foi adicionada por gotejamento a -78 oC, a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 h e, então, uma solução de MeMgBr (11,94 ml, 3 eq) foi adicionada por gotejamento à mistura a -78 oC, que foi agitada a -78 °C por mais 2 h. Após a TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl aq. (15 ml), filtrada e lavada com 500 ml de EtOAc. A camada orgânica foi extraída com 300 ml de EtOAc, lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EA=100 a 50:1 a 20:1 a 10:1 a 4:1) para gerar C13 (5 g, 96,3%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), δ 3,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 2,09 - 1,70 (m, 6H), 1,61 - 1,18 (m, 19H), 0,89 (s, 12H), 0,04 (s, 6H).

[0430] Etapa 3. Preparação de Composto C14. A uma solução de C13 (7 g, 16,1 mmol) em 70 ml de MeOH foi adicionada uma solução de HBr (6,5 g, 32,2 mmol, 40% em água). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 0,7 h. Após a TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrar que o material de partida foi completamente consumido, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 sat.aq. (200 ml) e extraída com 500 ml de EtOAc, lavada com salmoura (100 ml) e concentrada para gerar o produto C14 (5,6 g, cru) como um sólido branco.

[0431] Etapa 4. Preparação de Composto C15. A uma solução de PPh3EtBr (51,8 g, 140 mmol) em THF (40 ml), foi adicionada uma solução de t- BuOK (15,7 g, 140 mmol) em THF (40 ml) a 0 oC. Após agitação a 60 oC por 1 h, uma solução de composto C14 (9 g, 28,0 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada por gotejamento a 60 oC. Então, a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 8 h. A TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída, e um produto principal foi encontrado com polaridade mais baixa. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (300 ml) por três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para gerar o produto cru. O produto cru foi purificado por uma coluna de gel de sílica (PE:EA=5:1) para gerar o composto C15 (5,0 g, 53,5%) como um óleo amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,8Hz, 1H), 2,40 - 2,12 (m, 3H), 2,01 - 1,71 (m, 3H), 1,69 - 1,12 (m, 24H), 0,85 (s, 3H).

[0432] Etapa 5. Preparação de Composto C16. A uma solução de C15 (500 mg, 1,50 mmol) em THF (15 ml) em um frasco sob proteção de N2 foi adicionado NaH (171 mg, 4,5 mmol, 60% em óleo) em porções. A mistura de reação foi agitada por 10 min. Então, iodoetano (701 mg, 4,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida e agitada a 50 oC por mais 2 h. A TLC (PE:EA=3:1) mostrou que a reação foi completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade mais baixa. A reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl aq. (10 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. (20 ml) e secas sobre Na2SO4, então, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EtOAc=15:1 a 8:1) para proporcionar o produto C16 (500 mg, 91,9% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,12 - 5,09 (m, 1H), 3,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,38 - 2,12 (m, 3H), 1,95 - 1,72 (m, 3H), 1,65 - 1,10 (m, 26H), 0,85 (s, 3H).

[0433] Etapa 6. Preparação de Composto C17. A uma solução de C16 (500 mg, 1,38 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de BH3-Me2S (1,38 ml, 10 M) a 0 oC. A solução foi agitada a 25 oC por 4 h. A TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi quase completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade mais alta. Após resfriamento até 0 oC, uma solução de NaOH (5,5 ml, 3 M) foi adicionada muito lentamente. Após a adição ser concluída, H2O2 (2,51 ml, 33%) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 oC. A solução resultante foi agitada a 25 oC por 2 h. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (30 ml x 3), salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para gerar o produto cru (500 mg) como um óleo amarelo. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0434] Etapa 7. Preparação de Composto C18. Uma suspensão de C17 (500 mg, 1,32 mmol), PCC (426 mg, 1,98 mmol) e gel de sílica (469 mg, p/p = 1/1,1) em DCM (15 ml) foi agitada a 30 oC por 2 h, a cor da mistura de reação tornou-se marrom. A TLC (PE:EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade mais baixa. A solução foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (20 ml). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluída com PE/EtOAc = 15/1 a 5/1 para gerar C18 (400 mg, 80,3%) como um sólido branco. Calculado por MS ESI para C24H40O3 [M+H]+ 377, encontrado 359 ([M+H-18]+). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,24 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,18 - 1,65 (m, 12H), 1,60 - 1,10 (m, 19H), 0,61 (s, 3H).

[0435] Etapa 8. Preparação de Composto C19. A uma solução de C18 (400 mg, 1,06 mmol) e uma quantidade catalítica de HBr concentrado (10,7 mg, 40% em água) em MeOH (15 ml) foi adicionado por gotejamento dibromo (254 mg, 1,59 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a 25 oC por 1 h. A TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade mais baixa. A reação foi arrefecida bruscamente por NaHCO3 aquoso saturado e o pH foi ajustado a 7 a aproximadamente 8. A mistura de reação foi extraída com DCM (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto cru C19 (400 mg, 82,8% de rendimento) como um óleo amarelo. EXEMPLO 89. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 170.

[0436] A uma solução de composto F5 (150 mg, 0,329 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (68,1 mg, 0,493 mmol) e 1H-pirazol-4- carbonitrila (45,8 mg, 0,493 mmol). Após agitação a 25 oC por 3 h, a LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para gerar o produto cru (150 mg). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (HCl) para gerar o produto desejado 170 (13 mg, 8,41%) como um sólido branco.

[0437] RMN de 1H (170) (rendimento 8,4%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s,1H), 7,81 (s, 1H), 5,03 - 4,87 (m, 2H), 3,54 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,68 - 3,41 (m, 2H), 3,24 (d, J = 9,2Hz,1H), 2,59 (t, J = 9,2Hz, 1H), 2,21 - 1,15 (m, 29H), 0,65 (s, 3H). LCMS tR = 0,949 min em 1,5 min de cromatografia, 5-95AB, pureza 98,6%, calculado por MS ESI para C28H42N3O3 [M+H]+ 467, encontrado 450[M+H-18]+. EXEMPLO 90. PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE COMPOSTO A21.

[0438] Etapa 1. Preparação de Composto E16. A uma solução de acetato de ((5S,8R,9S,10R,13S,14S)-13-metil-3,17-dioxo-hexadeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-10-il)metila (E4, 5 g, 14,4 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado MeMgBr (15 ml, 3 M em éter, 450 mmol) por gotejamento para controlar a temperatura interna abaixo de -70 oC. A mistura foi, então, agitada por 1 hora a -78 oC. A TLC mostrou que a reação foi completa. À mistura, foi adicionada uma solução de NH4Cl (6 g) em água (30 ml) e a temperatura interna foi elevada até -20 oC. A mistura foi, então, amornada até 20 oC. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna (PE: EtOAc =6:1 a 3:1) para gerar acetato de ((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S) -3-hidroxi-3,13-dimetil-17-oxo- hexadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-10-il)metila (E16, 2,4 g, 46%) e acetato de ((3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hidroxi-3,13-dimetil-17-oxo- hexadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-10-il)metila (1 g, 19%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,29 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,11 - 1,85 (m, 7H), 1,85 - 1,59 (m, 6H), 1,55 - 1,22 (m, 11H), 1,09 - 0,74 (m, 7H).

[0439] Etapa 2. Preparação de Composto E17. A uma suspensão de PPh3EtBr (4,61 g, 12,4 mmol) em THF (10 ml), foi adicionada uma solução de t-BuOK (1,86 g, 16,6 mmol) em THF (20 ml) a 20 oC. A cor da suspensão tornou-se vermelho escuro. Após agitação a 60 oC por 1 h, uma solução de acetato de ((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S) -3-hidroxi-3,13-dimetil-17-oxo- hexadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-10-il)metila (E16, 1,5 g, 4,14 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada por gotejamento a 60 oC. Então, a mistura de reação foi agitada a 60 oC por 16 h. A TLC mostrou que a reação foi completa. À mistura de reação, foi adicionado NH4Cl (50 ml, sat. aq.). A cor da mistura tornou-se amarelo claro. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em gel de sílica (PE: EtOAc =10:1 a 4:1) para gerar (3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S)-17-etilideno-10-(hidroximetil)-3,13- dimetilexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (E17, 1,0 g, 72,6%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,19 - 5,08 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,32 - 2,13 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,43 (m, 12H), 1,38 - 1,08 (m, 11H), 1,07 - 0,74 (m, 6H)

[0440] Etapa 3. Preparação de Composto A18. A uma solução de E17 (0,8 g, 2,4 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (475 mg, 11,9 mmol) em porções e iodoetano (1,85 g, 11,9 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C por 12 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente em água e extraída com EtOAc (10 ml * 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EA = 50:1) para gerar A18 (0,5 g, 57,5%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,13 - 5,08 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 3H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 6H), 1,31 - 1,27 (m, 2H), 1,24 - 1,16 (m, 11H), 1,14 - 1,07 (m, 2H), 1,05 - 0,91 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 0,87 - 0,74 (m, 3H).

[0441] Etapa 4. Preparação de Composto A19. A uma solução de A18 (0,5 g, 1,38 mmol) em THF (5 ml) a 0°C, foi adicionado BH3-Me2S (0,69 ml, 6,9 mmol) por gotejamento. A solução foi agitada a 30 oC por 2 h. A TLC (PE/EtOAc = 5/1) mostrou que a reação foi concluída. Após resfriamento até 0 oC, um NaOH aquoso (5,51 g, 10% em água) foi adicionado muito lentamente. Após a adição ser concluída, H2O2 (1,56 g, 30%) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 oC. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Um sólido branco foi formado. À mistura, foi adicionado EtOAc (5 ml) e filtrado. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (5 ml). A camada orgânica combinada foi separada, lavada com Na2S2O3 (5 ml, 20%, aq.), seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para gerar A19 (0,4 g, pureza: 78%, rendimento: 59,7%) como um óleo incolor que foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS tR = 1,085 min em 2 min de cromatografia, 30-90AB, pureza 77,6%, calculado por MS ESI para C24H42O3 [M+H]+ 379, encontrado 361 ([M+H-18]+).

[0442] Etapa 5. Preparação de Composto A20. A uma solução de A19 (0,4 g, 0,824 mmol, pureza: 78%) em diclorometano (5 ml), foi adicionado gel de sílica (1 g) e PCC (0,885 g, 4,11 mmol). A suspensão foi agitada a 30 °C por 16 horas. A TLC (PE:EA = 5:1) mostrou que a reação foi completamente consumida. A mistura de reação foi filtrada e, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EA = 10:1) para gerar A20 (0,2 g, 64,4%) como um óleo amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 3,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 3H), 2,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 4H), 1,50 - 1,47 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 6H), 1,21 - 1,14 (m, 9H), 1,12 - 0,75 (m, 5H), 0,61 (s, 3H). LCMS tR = 1,124 min em 2 min de cromatografia, 30- 90AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C24H40O3 [M+H]+ 377, encontrado 359 ([M+H-18]+).

[0443] Etapa 6. Preparação de Composto A21. A uma solução de A20 (0,2 g, 0,531 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado HBr (8,93 mg, 0,053 mmol, 48% em água) e Br2 (127 mg, 0,796 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 aquoso para ajustar o pH em cerca de 8. A mistura foi despejada em água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml*2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar A21 (0,2 g, 82,6%) como um sólido amarelo claro que foi usado sem purificação adicional. LCMS tR = 1,184 min em 2 min de cromatografia, 30-90AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C24H39BRO3 [M+H]+ 455, encontrado 437 ([M+H-18]+). EXEMPLO 91. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 171.

[0444] A uma solução de A21 (90 mg, 0,197 mmol) em acetona (2 ml), foi adicionado carbonato de potássio (67,9 mg, 0,492 mmol) e 1H-purazol- 4-carbonitrila (27,4 mg, 0,295 mmol). A suspensão foi agitada a 40°C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para gerar 171 (22 mg, 23,8%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,02 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,89 (m, J = 18,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 3H), 2,60 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 4H), 1,54 - 1,50 (m, 3H), 1,46 - 0,81 (m, 19H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR = 1,109 min em 2 min de cromatografia, 30-90AB, pureza 100%, calculado por MS ESI para C28H41N3O3 [M+H]+ 468, encontrado 490 ([M+Na]+). EXEMPLO 92. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 172 E 173.

[0445] A uma solução de 2-bromo-1- ((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoximetil)-3-hidroxi-3,13- dimetilexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (90 mg, 0,197 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado carbonato de potássio (67,9 mg, 0,492 mmol) e 4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (45,7 mg, 0,295 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar 2-(4,5-difluoro-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5S, 8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoximetil)- 3-hidroxi-3,13-dimetilexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (172, 10 mg, 9.28%, pureza: 97%) como um sólido amarelo claro e 2-(4,5-difluoro- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S, 14S,17S)-10- (etoximetil)-3-hidroxi-3,13-dimetilexadecaidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etanona (173, 15 mg, 14,0%, pureza: 98%) como um sólido amarelo claro.

[0446] RMN de 1H (172): (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (dd, J = 3,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 5,57 - 5,46 (m, 2H), 3,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 3H), 2,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,03 (m, 3H), 1,79 - 1,69 (m, 4H), 1,65 - 1,57 (m, 4H), 1,32 - 1,26 (m, 6H), 1,22 - 1,12 (m, 8H), 1,09 - 0,82 (m, 4H), 0,76 (s, 3H). LCMS tR = 1,066 min em 1,5 min de cromatografia, 5- 95AB, pureza 97%, calculado por MS ESI para C30H42F2N3O3 [M+H]+ 530, encontrado 512([M+H-18]+).

[0447] RMN de 1H (173): (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,46 - 5,35 (m, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 3H), 2,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,03 (m, 3H), 1,75 - 1,69 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 4H), 1,32 - 1,16 (m, 14H), 1,13 - 0,83 (m, 4H), 0.72 (s, 3H). LCMS tR = 1,037 min em 1,5 min de cromatografia, 5-95AB, pureza 98%, calculado por MS ESI para C30H42F2N3O3 [M+H]+ 530, encontrado 530([M+H]+).

MÉTODOS DE ENSAIO

[0448] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser avaliados com o uso de vários ensaios; cujos exemplos são descritos abaixo.

INIBIÇÃO ESTEROIDE DE LIGAÇÃO DE TBPS

[0449] Ensaios de ligação de TBPS que usam membranas corticais do cérebro de ratos na presença de 5 μM de GABA foram descritos (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346 a 353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977 a 985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189 a 194).

[0450] Em suma, os córtices são rapidamente removidos após decapitação de ratos de Sprague-Dawley anestesiados com dióxido de carbono (200 a 250 g). Os córtices são homogeneizados em 10 volumes de sacarose a 0,32 M resfriada por gelo com o uso de um homogeneizador de vidro/teflon e centrifugados a 1.500 x g por 10 min a 4 oC. Os sobrenadantes resultantes são centrifugados a 10.000 x g por 20 min a 4 oC para obter péletes de P2. Os péletes de P2 são ressuspensos em 200 mM de NaCl/50 mM de fosfato de Na- K pH 7,4 tampão e centrifugados a 10.000 x g por 10 min a 4 oC. Esse procedimento de lavagem é repetido duas vezes e os péletes são ressuspensos em 10 volumes de tampão. Alíquotas (100 μM) das suspensões de membrana são incubadas com 3 nM de [35S]-TBPS e alíquotas de 5 μM de fármaco de teste são dissolvidas em sulfóxido de dimetila (DMSO) (final 0,5%) na presença de 5 μM de GABA. A incubação é trazida a um volume final de 1,0 ml com tampão. A ligação não específica é determinada na presença de 2 μM de TBPS não identificado e estava na faixa de 15 a 25%. Após uma incubação por 90 min à temperatura ambiente, os ensaios são finalizados por filtração através de filtros de fibra de vidro (Schleicher and Schuell N° 32) com o uso de um coletor de células (Brandel) e enxaguados três vezes com tampão resfriado por gelo. A radiatividade ligada a filtro é medida por espectrometria de cintilação de líquido. O ajuste de curva não linear dos dados gerais para cada fármaco com média calculada para cada concentração é realizado com o uso de Prism (GraphPad). Os dados são ajustados para um modelo de inibição parcial em vez de um completo se a soma de quadrados for significativamente menor por teste F. Similarmente, os dados são ajustados para um modelo de inibição de dois componentes em vez de um componente se a soma de quadrados for significativamente menor por teste F. A concentração de composto de teste que produz inibição de 50% (IC50) de ligação específica e a extensão máxima de inibição (Imax) são determinadas para os experimentos individuais com o mesmo modelo usado para os dados gerais e, então, médias + SEM.s dos experimentos individuais são calculadas. A picrotoxina serve como o controle positivo para esses estudos já que a mesma demonstrou inibir robustamente a ligação de TBPS.

[0451] Vários compostos são ou podem ser triados para determinar seu potencial como moduladores de ligação de [35S]-TBPS in vitro. Esses ensaios são ou podem ser realizados em conformidade com os procedimentos discutidos acima.

[0452] Para a Tabela 1, “A” indica uma IC50< 10 nM, “B” indica uma IC50 de 10 nM a 50 nM, “C” indica uma IC50>50 nM a 100 nM, “D” indica uma IC50> 100 nM a 500 nM, e “E” indica IC50> 500 nM.

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ELETROFISIOLOGIA DE CLAMPEAMENTO DE CANAIS IÔNICOS (PATCH CLAMP) DE RECEPTORES DE GABAA A1B2R E A4B3Δ RECOMBINANTES

[0453] A eletrofisiologia celular é usada para medir as propriedades farmacológicas dos presentes moduladores de receptor de GABAA em sistemas celulares heterólogos. Cada composto é testado por sua capacidade de afetar as correntes mediadas por GABA em uma dose de agonista submáxima (GABA EC20 = 2μM). Células LTK são estavelmente transfectadas com as subunidades αiβ2Y2 do receptor de GABA e células CHO são transientemente infectadas com as subunidades α4β3δ por meio do método de Lipofecatamina. As células foram subcultivadas em uma confluência de cerca de 50 a 80% e, então, semeadas em placas de cultura estéreis de 35 mm contendo 2 ml de meio completo de cultura sem antibióticos ou antimicóticos. As aglomerações confluentes de células são acopladas eletricamente (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1.306 a 1.308). Devido ao fato de que as respostas em células distantes não são adequadamente clampeadas por tensão e devido às incertezas quanto à extensão do acoplamento (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919 a 928), as células foram cultivadas a uma densidade que possibilita o registro de células únicas (sem conexões visíveis com outras células).

[0454] Correntes de células inteiras foram medidas com amplificadores HEKA EPC-10 com o uso do software PatchMaster ou com o uso da plataforma QPatch de alto rendimento (Sophion). A solução de banho para todos os experimentos continha (em mM): NaCl a 137 mM, KCl a 4 mM, CaCl2 a 1,8 mM, MgCl2 a 1 mM, HEPES a 10 mM, D-Glicose a 10 mM, pH (NaOH) 7,4. Em alguns casos, 0,005% de cremofor foi também adicionado. A solução intracelular (pipeta) continha: KCl a 130 mM, MgCl2 a 1 mM, Mg-ATP a 5mM, HEPES a 10 mM, EGTA a 5mM, pH 7,2. Durante os experimentos, as células e soluções foram mantidas à temperatura ambiente (19 °C a 30 °C). Para registros de clampeamento de canais iônicos (patch clamp) manual, placas de cultura celular foram colocadas no retentor de placa do microscópio e gotejadas continuamente (1 ml/min) com solução de banho. Após a formação de uma vedação de Gigaohm entre os eletrodos de emplastro e a célula (faixa de resistência de pipeta: 2,5 MO a 6,0 MO; faixa de resistência de vedação:>1 GO) a membrana celular sobre a ponta da pipeta foi rompida para garantir acesso elétrico ao interior da célula (configuração de emplastro de célula inteira). Para experimentos com o uso do sistema QPatch, as células foram transferidas como suspensão para o sistema QPatch na solução de banho e registros de célula inteira automatizados foram realizados.

[0455] As células foram clampeadas por tensão a um potencial de retenção de -80 mV. Para a análise de artigos de teste, os receptores de GABA foram estimulados por 2 μM de GABA após pré-incubação sequencial de concentrações crescentes do artigo de teste. A duração da pré-incubação foi de 30 s e a duração do estímulo de GABA foi de 2 s. Os artigos de teste foram dissolvidos em DMSO para formar soluções de estoque (10 mM). Os artigos de teste foram diluídos a 0,01, 0,1, 1, e 10 μM em solução de banho. Todas as concentrações de artigos de teste foram testadas em cada célula. A potenciação de porcentagem relativa foi definida como a amplitude de pico em resposta a EC20 de GABA na presença do artigo de teste dividida pela amplitude de pico em resposta a EC20 de GABA apenas, multiplicado por 100. TABELA 2. AVALIAÇÃO ELETROFISIOLÓGICA DE COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS EM GABAA-R.

[0456] Para a Tabela 2. % de eficácia de receptores de GABAA α1β2Y2 e α4β3δ: “A” 10 a 100, “B” >100 a 500, “C” >500; D indica que os dados não estão disponíveis ou não foram determinados.

POTENCIAÇÃO DE RECEPTOR DE GABA

[0457] A técnica Clampeamento de Tensão de Dois Eletrodos (TEVC) foi usada para investigar os efeitos de compostos a uma concentração de 10 μM sobre receptores de GABAA compostos pelas subunidades αiβ2Y2 ou α4β3δ expressas em oócitos de Xenopus laevis. As correntes incitadas por GABA foram registradas a partir de oócitos que expressavam os receptores de GABA e os efeitos moduladores dos itens de teste sobre essas correntes foram investigados.

[0458] Ovários foram coletados de fêmeas de Xenopus Laevis que foram profundamente anestesiadas por resfriamento a 4 oC e imersão em metanossulfonato de tricaína (MS-222 a uma concentração de 150 mg/l) em bicarbonato de sódio (300 mg/l). Uma vez anestesiado, o animal foi decapitado e teve a medula extraída seguindo-se as regras de direitos dos animais do cantão de Genebra. Um pequeno pedaço de ovário foi isolado para preparação imediata enquanto a parte restante foi colocada a 4 oC em uma solução de banho estéril contendo, em mM, NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 2,4, HEPES 10, MgSO4.7H2O 0,82, Ca(NO3)2.4H2O 0,33, CaCl2.6H2O 0,41, em pH 7,4, e suplementada com 20 μg/ml de canamicina, 100 unidades/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina. Todos os registros foram realizados a 18 oC, e as células foram superfundidas com meio contendo, em mM: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl2.2H2O, 6H2O 1, pH 7,4.

[0459] Plasmídeos contendo os RNAs dos genes humanos GABRA1/GABRB2/GABRG2 e GABRA4/GABRB3/GABRD foram injetados nos oócitos com o uso de um dispositivo de injeção automatizada patenteado (Hogg et al., J. Neurosci. Methods, (2008) 169: 65 a 75). Esses genes codificam as subunidades de GABAA αiβ2Y2 e α4β3δ, respectivamente. A expressão de receptor foi avaliada com o uso de eletrofisiologia pelo menos dois dias depois. A razão entre injeção de RNA e αiβ2Y2 foi de 1:1:1 e para α4β3δ foi de 5:1:5. Os registros eletrofisiológicos foram realizados com o uso de um processo automatizado equipado com ETEVC padrão e os dados foram capturados e analisados com o uso de um software de aquisição e análise de dados patenteado executado sob Matlab (Mathworks Inc.). O potencial de membrana dos oócitos foi mantido a -80mV por todos os experimentos. Para explorar os efeitos de compostos patenteados, correntes foram incitadas aplicando-se 10 μM (α1β2Y2) ou 3 μM (α4β3δ) de GABA por 30s. Essas concentrações aproximaram-se à concentração EC50 de GABA em cada subtipo do receptor. Os oócitos foram, então, expostos novamente ao GABA por mais 30 s. 15 s após começar a aplicação de GABA, o artigo de teste foi coaplicado a uma concentração de 10 μM por 15 s. A potenciação da corrente de pico foi avaliada. Os dados foram filtrados a 10 Hz, capturados a 100 Hz e analisados com o uso de um software de aquisição e análise de dados patenteado executado sob Matlab (Mathworks Inc.). Para análise estatística, os valores foram computados com Excel (Microsoft) ou Matlab (mathworks Inc.). Para obter as medições médias com desvios padrão, todos os experimentos foram executados com o uso de pelo menos três células.

[0460] O GABA foi preparado como uma solução de estoque concentrada (10-1 M) em água e, então, diluído no meio de registro para obter a concentração de teste desejada. Os compostos foram preparados como uma solução de estoque (10-2 M) em DMSO e, então, diluídos no meio de registro para obter a concentração de teste desejada. O DMSO residual não excedeu a concentração de 1%, uma concentração que não mostrou ter efeitos sobre a função dos oócitos de Xenopus. TABELA 3. AVALIAÇÃO ELETROFISIOLÓGICA DE COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS EM GABAA-R.

[0461] Para a Tabela 3. % de eficácia de receptores de GABAA α1β2Y2 e α4β3δ: “A” 50 a 500, “B” >500 a 1.000, “C” >1.000 a 1.500, “D” >1.500 a 2.000; “E” >2.000.

Claims (14)

1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (I): (

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 2-4 átomos de nitrogênio, uma heteroarila 5,6-bicíclica com 2-4 átomos de nitrogênio ou uma heterociclila de 6 membros com 2 heteroátomos selecionados, independentemente, a partir de nitrogênio e oxigênio, em que A é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir de ciano, halogênio, alquila de C1 a C6, haloalquila de CI a C6, alcóxi de CI a C6, haloalquila de -OC1-C6, -C(O)Ra, -C(O)ORa e -S(O)2Ra, e em que cada Ra é alquila de C1 a C6; L é -C(R3)(R3)-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R2 é hidrogênio, alquila de C1 a C6 ou haloalquila de C1 a C6; cada R3 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; e representa uma ligação simples.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (Ia-3):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é alquila de Ci a C6 ou -C(O)ORa; Ra é alquila de C1 a C6; e n é 0 ou i.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto caracterizado por ser da Fórmula (Ib):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 2-4 átomos de nitrogênio, uma heteroarila 5,6-bicíclica com 2-4 átomos de nitrogênio ou uma heterociclila de 6 membros com 2 heteroátomos selecionados, independentemente, dentre nitrogênio e oxigênio, em que A é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir de ciano, halogênio, alquila de C1 a C6, haloalquila de CI a C6, alcóxi de CI a C6, haloalquila de -OC1-C6, - C(O)Ra, -C(O)ORa e -S(O)2Ra, e em que cada Ra é alquila de C1 a C6; L é -C(R3)(R3)-; R1 é hidrogênio ou alquila de C1 a C6; R2 é alquila de C1 a C6; cada R3 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; e — representa uma ligação simples.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (Ib-3)

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R4 é ciano, halo, alquila de Ci a C6, alcóxi de Ci a C6, -C(O)Ra, - S(O)2Ra, haloalquila de C1 a C6 ou haloalquila-O de C1-C6; cada Ra é alquila de Ci a C6; e n é 0, i ou 2; ou em que o composto é da Fórmula (Ib-4)

ou um al farmaceuticamente aceitável deste, em que R4 é ciano, halo, alquila de Ci a C6, alcóxi de Ci a C6, -C(O)Ra, - S(O)2Ra, ou haloalquila de Ci a C6; cada Ra é alquila de Ci a C6; e n é 0, i ou 2.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é: a) monocíclico; b) bicíclico; c) ligada através de um nitrogênio; d) uma heteroarila com 5 membros, uma heteroarila 5,6 bicíclica ou uma heterociclila com 6 membros e está ligada através de um nitrogênio; e) uma heterociclila com 6 membros com 2 heteroátomos, independentemente, selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio; f) uma heterociclila com 6 membros selecionada a partir de morfolina ou piperazina; g) uma heteroarila com 5 membros ou uma heteroarila 5,6 bicíclica compreendendo 2-4 átomos de nitrogênio; h) uma heteroarila 5,6 bicíclica selecionada a partir de benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol ou diazabenzopirazol; i) uma heteroarila de 5 membros compreendendo 2-4 átomos de nitrogênio; ou j) uma heteroarila de 5 membros selecionada a partir de pirazol, triazol ou tetrazol.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, etila ou isopropila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n é 0.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2 e R4 é ciano, halo, alquila de C1 a C6, alcóxi de C1 a C6, -C(O)Ra ou -S(O)2Ra; Br, Cl, ou F, -OCH3 ou metila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1; R1 é metila, etila ou isopropila; e R2 é metila.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de:

ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

13. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmacêuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

14. Uso de um composto de Fórmula (I):

ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que: A é uma heteroarila de 5 membros com 2-4 átomos de nitrogênio, uma heteroarila 5,6-bicíclica com 2-4 átomos de nitrogênio ou uma heterociclila de 6 membros com 2 heteroátomos selecionados, independentemente, a partir de nitrogênio e oxigênio, em que A é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir de ciano, halogênio, alquila de C1 a C6, haloalquila de Ci a C6, alcóxi de Ci a C6, haloalquila de -OC1-C6, -C(O)Ra, -C(O)ORa e -S(O)2Ra, e em que cada Ra é alquila de Ci a C6; L é -C(R3)(R3)-; Ri é hidrogênio ou alquila de Ci a C6; R2 é hidrogênio, alquila de Ci a C6 ou haloalquila de Ci a C6; cada R3 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; e representa uma ligação simples; caracterizado por ser na preparação de um medicamento para: a) induzir a sedação e/ou anestesia em um humano; b) tratar convulsões em um humano; ou c) tratar epilepsia ou status epilético em um humano.