CZ301216B6 - Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301216B6 CZ301216B6 CZ20080434A CZ2008434A CZ301216B6 CZ 301216 B6 CZ301216 B6 CZ 301216B6 CZ 20080434 A CZ20080434 A CZ 20080434A CZ 2008434 A CZ2008434 A CZ 2008434A CZ 301216 B6 CZ301216 B6 CZ 301216B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pregnan
- sulfate
- diyl
- oxo
- Prior art date
Links
- -1 Pregnane anionic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QYPWRPSMKLUGJZ-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 QYPWRPSMKLUGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 231100000858 damage to nervous tissue Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 18
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N pregnenolone sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- MENQCIVHHONJLU-YZRLXODZSA-N 3alpha-Hydroxy-5beta-pregnane-20-one sulfate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 MENQCIVHHONJLU-YZRLXODZSA-N 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- CWVMWSZEMZOUPC-JUAXIXHSSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s,16r)-16-bromo-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](Br)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CWVMWSZEMZOUPC-JUAXIXHSSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JQTSQYXKMAXGNS-MSFXPVEOSA-N [(8R,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-15-yl] hydrogen sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(O)OC1[C@@H]2[C@]([C@H](C1)CC)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JQTSQYXKMAXGNS-MSFXPVEOSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L disodium;4-[(z)-[tert-butyl(oxido)azaniumylidene]methyl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYYJCOXYBYJLIK-MCDZGGTQSA-L magnesium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [Mg+2].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O CYYJCOXYBYJLIK-MCDZGGTQSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003924 mental process Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical class O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Pregnanové anionické slouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená esterovou skupinu obecného vzorce R.sup.4.n.O-, která je schopna tvorit ion, kde R.sup.4.n. znamená skupinu HSO.sub.3.n.-, pyridin-SO.sub.3.n.-, HOOC-(CH.sub.2.n.).sub.2.n.-CO-, R.sup.2.n. znamená atom vodíku v konfiguraci alfa nebo beta, R.sup.3.n. znamená esterovou skupinu obecného vzorce R.sup.5.n.-COO-, kde R.sup.5.n. znamená CH.sub.3.n.-, nebo C.sub.5.n.H.sub.4.n.N-, a jejich farmaceuticky použitelné soli. Slouceniny obecného vzorce I se pripraví ze slouceniny vzorce II nebo slouceniny vzorce VIII. Slouceniny obecného vzorce I se používají pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení neurologických a psychiatrických onemocnení a stavu spojených s nadmernou aktivací NMDA receptoru jakými jsou neuroprotektiva proti excitotoxickému poškození centrálního nervového systému (CNS), stavy spojené s nadmernou aktivací NMDA podtypu glutamátových receptoru nebo tam, kde se tento typ receptoru podílí na vzniku nebo prubehu nekterých duševních a neurologických onemocnení, zvlášte jde o traumatické a hypoxické poškození nervové tkáne pri chorobách centrální nervové soustavy, jako jsou napr. Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, dále pri kognitivních poruchách vznikajících ve stárí, dalšími indikacemi jsou tardivní dyskineze, amyotrofická laterální skleróza, olivopontocerebelární degenerace, neurologické obtíže spojené s AIDS infekcí, alergická encefalomyelitida, a pro medikaci epilepsie, úzkosti, deprese, schizofrenie, chronické bolesti i lékové závislosti.
Description
Vynález se týká pregnanových aníonických sloučenin a způsobu jejich výroby. Dále se týká farmaceutických prostředků, které obsahují tyto anionické steroidní sloučeniny, a jejich použití jako neuroprotektiv proti excitotoxickému poškození centrálního nervového systému (CNS), stavů spojených s nadměrnou aktivací NMDA podtypu glutamátových receptorů nebo kde se to tento typ receptorů podílí na vzniku nebo průběhu některých duševních a neurologických onemocnění. Jedná se především o traumatické a hypoxické poškození nervové tkáně při chorobách centrální nervové soustavy, jako jsou např. Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, dále také při kognitivních poruchách vznikajících ve stáří. Dalšími indikacemi by mohly být tardivní dyskineze, amyotrofická laterální skleróza, olivopontocerebelámí degenerace, neuro15 logické obtíže spojené s AÍDS infekcí, alergická encefalomyelitida, a pro medikaci epilepsie, úzkosti, deprese, schizofrenie, chronické bolesti i lékové závislosti.
Dosavadní stav technikv
Neurony jsou součástí systému, který adekvátní reakcí na nejrůznější podněty chrání stabilitu organismu. Nepostradatelnou součástí aktivity neuronů je obvykle excitace, ale za určitých podmínek může být zejména nadměrná excitace pro neurony škodlivá. Takový stav, označovaný jako excitotoxicita, může vést k symptomům charakteristickým pro závažná onemocnění nervového systému, jako jsou Alzheimerova, Huntingtonova nebo Parkinsonova choroba. Uvedené choroby začínají být vážným a stále rostoucím problémem zejména pro stárnoucí populaci. Léky pro prevenci a péči o nemocné jsou naléhavě potřeba. Jedním z cílů, kde lze proti zmíněným chorobám zasahovat, je NMDA receptor. Jde o iontový kanál aktivovaný kyselinou glutamovou, přítomný ve všech oblastech mozku a míchy.
Medikace patologických stavů, jako je kraniocerebrální poranění, mozková mrtvice a další neurologické stavy spojené s excitotoxicitou, je v současné době předmětem intenzivního výzkumu. Dosud neexistují spolehlivé preparáty ani jednoznačně určené aktivní látky použitelné jako univerzální léčiva. V roce 2006 byla neúspěšně ukončena 3. fáze klinického výzkumu NXY- 059 (disufenton disodný; Chacon M.R., Jensen M.B., Sattin J.A., Živin J.A.: Neuroprotection in cerebral ischemia: emphasis of SAINT trial, Curr. Cardiol. Rep. 2008, 10, 37 až 42), slibné látky pro vylepšení šancí na přežití a zmenšení následků po mozkové příhodě. Pro léčbu raných stadií Alzheimerovy choroby se používá memantin s diskutabilní terapeutickou využitelností. Využití látek, které prokázaly velmi dobré neuroprotektivní působení na excitotoxicitu vyvolanou nad40 měrnou aktivací NMDA receptorů, a to jak v in vitro testech, tak v animálních studiích, jako léčiv brání to, že jejich aplikace způsobuje v některých případech závažné psychické obtíže (časté jsou psychózy). Tato skupina látek je představovaná např. ketaminem.
Neurosteroidy jsou látky, které vznikají v nervové tkáni z cholesterolu nebo ze steroidních pre45 kurzorů z periferních zdrojů (Baulieu EE. Neurosteroids: a novel function of the brain. Psychoneuroendocrinology 1998; 23, 963 až 87). Působí na membránových receptorech pro neuropřenašeče (např. γ-aminomáselná kyselina (GABA) a V-metyl-D-aspartát (NMDA)). Schopnost neurosteroidů ovlivnit neuronální excitabilitu prostřednictvím modulace aktivity iontových kanálů (Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. Faseb J 1992; 6, 2311 až 22; Biggio G,
Concas A, Costa E. Steroid modulation of amino acid neurotransmitter receptors. v: Farb DH, Gibbs TT, Wu FS, Gyenes M, Fríedman L, Russek SJ. GABAergic Synaptic Transmission: Molecular, Pharmacological, and Clinical Aspects, New York: Raven Press; 1999, str. 119 až 131) hraje klíčovou roli v etiologii duševních procesů, jako jsou např. učení (Tsíen JZ, Huerta PT, Tonegawa S. The essential role of hippocampal CA1 NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial memoiy. Cell 1996; 87, 1327 až 38), stárnutí (Vallee M, Mayo W,
Damaudery M, Corpechot C, Young J, Koehl M, a spol. Neurosteroids: deficient cognitive performance in aged rats depends on low pregnenolone sulfáte levels in the hippocampus. Proč
Nati Acad Sci USA 1997; 94, 14865 až 70), stres (Grobin AC, Roth HR, Deutch AY. Regulation ofthe prefrontal cortical dopamine systém by the neuroactive steroid 3a,21-dihydroxy-5a5 pregnane-20-one. Brain Res 1992; 578, 351 až56„) atd., a také v řadě neurologických a psychiatrických poruch, např. u Alzheimerovy choroby (Nasman B, Olsson T, Backstrom T, Eriksson S, Grankvist K, Viitanen M, et al. Sérum dehydroepiandrosterone sulfáte in Alzheimer's disease and in multi-infarct dementia. Biol Psychiatry 1991; 30, 684 až 90) a epilepsie (Gasior M, Carter RB, Witkin JM. Neuroactive steroids: potential therapeutic use in neurological and ío psychiatrical disorders. Trends in Pharmacol Sci 1999; 20, 107-112.) atd.
Nalezení vazebného místa pro neurosteroidy a rozklíčování molekulárního mechanismu účinku představují v současné době základní pilíře pro design a vývoj nových terapeutik. Mechanismus účinku neurosteroidů na ligandem aktivované iontové kanály nebyl doposud zcela objasněn. Je známo, že neurosteroidy mění pravděpodobnost otevření příslušného iontového kanálu (Twyman RE, Macdonald RL. Neurosteroid regulation of GABA(A) receptor singlechannel kineticproperties of mouše spinal-cord neurons in culture. J Physiol 1992; 456, 215-45; Callachan H, Cottrell GA, Hather NY, Lambert JJ, Nooney JM, Peters JA. Modulation of the GABA-A receptor by progesterone metabolites. Proč R Soc Loud B Biol Sci 1987; 231, 359-369).
Současný výzkum se také intenzivně věnuje rozpoznání vazebných míst neurosteroidů, která dosud nebyla jednoznačně identifikováno ani pro GABA, ani pro NMDA receptor. Výsledky současných studií naznačují, že neurosteroidy mají své vlastní vazebné místo, které je nezávislé na vazebných místech pro příslušné agonisty nebo allosterické modulátory (Park- Chung M, Wu
FS, Purdy RH, Malayev AA, Gibbs TT, Farb DH. Distinct sites for inverse modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by sulfated steroids. Mol Pharmacol 1997; 52, 1113-23; Akk G, Bracamontes JR, Covey DF, Evers A, Dao T, Steinbach JH. Neuroactive steroids háve multiple actions to potentiate GABAA receptors J Physiol 2004; 558, 59-74.).
Povědomí o vazebném místě neurosteroidů na NMDA receptoru není tak obsáhlé jako poznatky o vazebném místě na GABA receptoru, nicméně již bylo prokázáno, že steroidy působí extracelulámě (Park-Chung M, Wu FS, Farb DH. 3a-Hydroxy-5(ý-pregnan-20-one sulfáte: a negative modulátor of the NDMA-induced current in cultured neurons. Mol Pharmacol 1994; 46,1 46—50; Horák M, Vlček K, Chodounska H, Vyklicky L. Subtype-dependence of N-methyl35 D-aspartate receptor modulation by pregnenolone sulfáte, Neuroscience 2006; 137, 93-102.). Pokusy s chimérickými receptory rovněž objasnily klíčový význam extracelulámí smyčky mezi třetí a čtvrtou transmembránovou doménou NR2 podjednotky v mechanismech potenciačního a inhibičního účinku pregnenolonsulfátu a 3a,5p-pregnanolonsulfátu (Horák M, Vlček K, Chodounska H, Vyklicky L. Subtype-dependence of N-methyl-D-aspartate receptor modulation by pregnenolone sulfáte. Neuroscience 2006; 137,93-102; Petrovic M, Sedlaček M, Horák, Chodounska H, Vyklicky L. 20-Oxo-5|3-pregnan-3a-yl sulfáte is a use-dependent NMDA receptor inhibitor. J Neurosci 2005; 25, 8439-50.).
Je zřejmé, že mnoho dalších aspektů může ovlivňovat vlastnosti receptoru a následnou vazbu neurosteroidů na NMDA receptor; stereochemie substrátu by měla být zmíněna na prvním místě. Struktuměn-aktivitní studie shrnují základní strukturní rysy nezbytné pro účinnost neurosteroidů: přítomnost sulfátové skupiny v poloze C3 a ketoskupina v poloze C20 (Cais O, Vyklicky L. Psychiatrie Suppl 2006; 10, 8-11). Sulfátová skupina v poloze C3 může příp. být nahrazena hemisukcinátovou, hemiglutarátovou či hemioxalátovou, aniž by došlo ke ztrátě funkce steroidu, což naznačuje, že klíčová je přítomnost skupiny nesoucí záporný náboj (Park-Chung M, Wu FS, Purdy RH, Malayev A A, Gibbs TT, Farb DH. Distinct sites for inverse modulation of N-methylD-aspartate receptors by sulfated steroids. Mol Pharmacol 1997; 52, 1113-23; Weaver CE, Land MB, Purdy RH, Richards KG, Gibbs TT, Farb DH. Geometry and charge determine pharmacological effects of steroids on N-methyl-D-aspartate receptor-induced Ca(2+) accumulation and cell death. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293,747-54).
Řada preklinických studií dokládá výraznou schopnost NMDA antagonistů zabránit výlevu glutamátu a tím omezit narušení funkcí CNS. Nicméně jejich neuroprotektivní potenciál je z klinického pohledu malý. Vzhledem k faktu, že NMDA receptory jsou jedním z nejrozšířenějších typů receptorů v CNS, vede podání NMDA antagonistů k řadě závažných nežádoucích účinků, od narušení motoriky po indukci psychóz schizofrenního typu. Na druhou stranu rozdílné podjednotkové složení NMDA receptorů na presynaptickém a postsynaptickém elementu, na různých typech nervových buněk i v různých částech mozku nabízí možnost hledat látky selektivně ovlivňující pouze určitou podmnožinu NMDA receptorů, a tím omezit výskyt neočekávaných a nežádoucích účinků při zachování neuroprotektivního působení. Ve spisu US 2003/0069425 je popsána příprava a aktivita hemiskucinátu 16a-brom-3fkhydroxy-5a-androstan-17-onu, kde se tvrdí, že zlepšuje imunitu, což může zmírnit příznaky četných nemocí a poruch.
Steroidní deriváty, přestože je dlouho známa jejich neuroaktivita, v současné době po vyřazení alfaxolonu z lékařské praxe, pro medikaci zatím využívány nejsou. Cílem autorů předloženého vynálezu jsou neuroaktivní sloučeniny na bázi anionických sloučenin, které mají vysoký index selektivity a efektivity, tzn. jsou méně toxické, avšak účinnější než dříve známá analoga.
Autoři předloženého vynálezu zahájili proto vývoj a testování nových NMDA antagonistů odvo20 zených od neurosteroidů. Během tohoto studia zjistili, že nově syntetizované látky vykazují afinitu k extrasynaptickým NMDA receptorům. Co je však ještě důležitější, elektrofyziologické studie ukázaly, že tento typ látek se váže pouze na dlouhodobě otevřené NMDA receptory. Předpokládaný neuroprotektivní mechanismus účinku je tedy blokování nadměrného vtoku vápníku do buňky prostřednictvím dlouho otevřených NMDA receptorů.
Během uvedených studií byly syntetizovány nové pregnanové deriváty, které inhibují NMDA receptor a mohou být tedy užitečné pro léčení onemocnění CNS, jako jsou kognitivní poruchy při stárnutí, Alzheimerova choroba, cévní mozková příhoda, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba a další onemocnění a poruchy vzniklé v důsledku nadměrné aktivace NMDA receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové pregnanové anionické sloučeniny obecného vzorce I (I), v němž
R1 znamená esterovou skupinu obecného vzorce R4O-, která je schopna tvořit ion, kde R4 znamená skupinu HSO3-, pyridin-SO3, HOOC-fCFbjr-CO“ apod.,
R2 znamená atom vodíku s konfigurací alfa nebo beta a
R3 znamená esterovou skupinu obecného vzorce R5OO-, kde R5 znamená CH3- nebo C5H4N-, jako je acetoxyskupína, nikotinyloxyskupina apod., ajejich farmaceuticky použitelné soli.
Tento vynález zahrnuje také způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, v němž R2 znamená atom vodíku s konfigurací alfa a R1 a R3 znamenají jak shora uvedeno, podle kterého se sloučenina vzorce II
(Ιϊ) převede na 3,7-dichráněný derivát, s výhodou d i acetát vzorce III
který se parciální hydrolýzou, s výhodou působením hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid draselný, sodný nebo lithný, nebo kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, chloristá apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, vodný alkohol, nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi methanolu s benzenem, převede na monoester vzorce IV
(IV), z něhož se působením anhydridů kyseliny jantarové v pyridinu za přítomnosti DMAP připraví příslušný ester, s výhodou hemisukcinát vzorce I
(I), v němž R1 znamená hemisukcinátovou skupinu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená acetoxyskupinu, nebo reakcí komplexu pyridinu—oxid sírový v inertním rozpouštědle, s výhodou v chloroformu, pyridiniumsulfát vzorce I
(D, v němž R1 znamená pyridiniumsulfátovou skupinu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená acetoxyskupinu. Popřípadě se posledně uvedená sloučenina vzorce I
v němž R1 znamená pyridiniumsulfátovou skupinu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 5 znamená acetoxyskupinu, může reakcí s hydroxidem alkalického kovu, s výhodou hydroxidem sodným, v alkoholu, s výhodou v methanolu, převést na sloučeninu obecného vzorce
acetoxyskupinu.
Sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená pyridiniumsulfát, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená nikotinyloxyskupinu, se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce IV
převede reakcí s /erc-butyldimethylsilylchloridem a imidazolem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v DMF, na /erc-butyldimethylsilylderivát vzorce V
který obvyklým zmýdelněním acetátové skupiny v poloze 7, s výhodou hydroxidem draselným ve směsi ethanolu a benzenu za zvýšené teploty, poskytl sloučeninu vzorce VI
(VI), která se esterifikuje nikotinoylchloridem v pyridinu za přítomnosti DMAP za vzniku nikotiny 1oxy derivátu vzorce VII
v němž R znamená TBDMS, a ta působením p-toluensulfonové kyseliny v methanolu poskytne sloučeninu vzorce VII, v němž R znamená atom vodíku, která pak působením komplexu pyridinu s oxidem sírovým ve vhodném nereagujícím rozpouštědle, s výhodou v chloroformu, poskytne sloučeninu obecného vzorce I
ío v němž R1 znamená sodnou sůl pyridiniumsulfátu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená nikotinyloxyskupinu.
Podobným sledem reakcí se mohou vyrábět sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená atom vodíku s konfigurací beta, ze sloučeniny vzorce Vlil
která se od sloučeniny vzorce II liší pouze konfigurací atomu vodíku v poloze 5.
Podobným sledem reakcí, jako je shora uvedeno, se tak vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I:
20-Oxo-5 a-pregnan-3a,7a-diyl 3-hem i sukcinát 7-acetát,
200xO“5a-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát pyridiniová sůl,
20-Oxo-5a-pregnan-3tt,7tt-dÍyl 3-sulfát 7-acetát sodná sůl,
20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-nikotinát pyridiniová sůl,
CZ 301216 Bó
20-Oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát,
20-0x0-5 p-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát pyridiniová sůl,
20-0x0-5(J-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát sodná sůl a 20-Oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-níkotinát pyridiniová sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce 1 jako neuroprotektiv při traumatickém poranění mozku, míchy, cévní mozkové příhodě, pří chorobách centrální nervové soustavy, jako jsou např, Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, dále také při prevenci onemocnění CNS a pro medikaci stavů spojených s excitotoxicitou. Indikací by mohla ío být prevence nebo zpomalení nástupu neurodegenerace u Alzheimerovy choroby, důsledky mozkové příhody, traumatické poškození mozku, Parkinsonova choroba, tardivní dyskineze, Huntingtonova choroba, amyotroflcká laterální skleróza, olivopontocerebellamí degeneraci, AIDS, alergickou encefalomyelitidu, a pro medikaci epilepsie, anxiety, deprese, schizofrenie, chronické bolesti i lékové závislosti.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které jako účinnou složku zahrnují shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, v něm R1, R2 a R3 znamenají jak shora uvedeno nebo jejich substituované analogy buď samotné, nebo v kombinaci spolu s jakýmkoliv farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem či adjuvans.
Pregnanolonsulfát a jeho homology vykazují příznivou roli v různých modelech onemocnění člověka, jako jsou NMDA-indukované epileptické záchvaty, bolest indukovaná formalinem a neuroprotektivní účinek, jak v in vitro, tak in vivo modelech. Na základě našich zjištění (podrobnosti viz v příkladu 20) se domníváme, že homology pregnanolonsulfátu mohou mít terapeutickou hodnotu při léčení onemocnění centrálního nervového systému člověka.
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci uvedených předmětů vynálezu, aniž by se tím jakkoliv omezovaly tento vynález, který je dán rozsahem pouze přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 20-oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl diacetátu
Anhydrid kyseliny octové (0,42 ml, 4,4 mmol) byl přidán k roztoku 20-oxo-5a-pregnan-3a,7adiolu (100 mg, 0,3 mmol) v pyridinu (5 ml). Reakční směs byla zahřívána 6 hodin při 50 °C a poté stála ještě 2 dny za laboratorní teploty. Po nalití do směsi led-voda byla reakční směs extrahována ethyl-acetátem, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodou a sušena. Rozpouštědla byla odpařena a olejovitý odparek čištěn deskovou chromatografií na tenké vrstvě ve směsí rozpouštědel petrolether/aceton (1:1). Byl izolován diacetát uvedený v nadpisu (67 mg, 54 %), t.t. 112 až 114 °C, [a]D+21,8 (c 0.363, CHC13). IR spektrum (CHC13): 1726 (C=O, acetát); 1702 (C=O, keton); 1259,1241, 1030 (C-O). 'H NMR (200 MHz): 0,60 (s, 3 H, 3 χ H18); 0,80 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,05 (s, 3 H, C(3)-OAc); 2,08 (s, 3 H, C(7)-OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x
H-21); 2,54 (t, 1 H, J - 8.8, H-17); 4,92 (q, 1 H, J = 2.9, H-7); 5,03 (m, 1 H, H-3). FAB MS:
399 (12 %, M + Na), 359 (8 %, M+1 - H2O), 299 (80 %, M+1 - H2O, AcOH). Pro CmHjjO, vypočteno: C, 71,74; H, 9,15, nalezeno: C, 72,44; H, 9,22.
Příklad 2
Syntéza 3a-hydroxy-20~oxo-5a-pregnan-7a-yl acetátu
K roztoku diacetátu z příkladu 1 (90 mg, 0,22 mmol) v benzenu (10 ml) byl přidán methanolický roztok (1 ml) hydroxidu draselného (15,4 mg, 0,27 mmol). Reakční směs stála za laboratorní teploty přes noc, poté byla nalita do vody a extrahována ethyl-acetátem (50 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena a rozpouštědla byla odpařena. Odparek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě ve směsi rozpouštědel aceton/petrolether (1:1). Byla izolována titulní sloučenina (69 mg, 85 %): t.t. 148 až 150 °C (ether-petrolether), [a]D +64,5 (c 0,346, CHC13). IR spektrum (CHCI,): 3616 (O-H); 1717 (C=O, acetát); 1701 (C-O, keton); 1256 (C-O). 'H NMR (200 MHz): 0,59 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,78 (s, 3 H, 3 x H-l9); 2,07 (s, 3 H, OAc); 2,11 (s, 3 H, 3 x
H-21); 2,55 (t, 1 H, J = 8,8, H-l 7); 4,06 (kvintet, 1 H, J = 2,4, H-3); 4,91 (q, 1 H, J = 2,9, H-7). FAB MS: 399 (17 %, M + Na), 317 (8 %, Μ + 1 - AcOH), 299 (9 %, M + AcOH, H2O). Pro C23H36O4 vypočteno: C, 73.37; H, 9.64, nalezeno: C, 74.12; H, 9.87.
io Příklad 3
20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát
Ke směsi látky vyrobené podle příkladu 2 (100 mg, 0,27 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (100 mg, 2 mmol), která byla sušena na vakuu (25 °C, 100 Pa) po dobu 30 minut, byl přidán suchý pyridin (10 ml) a 4-dimethylaminopyridin (20 mg, 0,17 mmol). Reakční směs byla zahřívána 6 hodin při 140 °C. Další anhydrid kyseliny jantarové (200 mg, 4 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (20 mg, 0,17 mmol) byly přidány a reakční směs byla míchána 10 hodin při 140 °C. Po nalití do vody byla organická Část extrahována ethyl-acetátem (50 ml), vodná fáze znovu extrahována ethyl-acetátem a spojené organické fáze promyty vodou a sušeny. Rozpouš20 tědla byla odpařena a odparek krystalován z horkého ethyl-acetátu za vzniku titulního hemisukcinátu (71 mg, 35 %): t.t. 193 až 195 °C, [<x]D +43,3 (c 0,246, CHC13). IR spektrum (CHC13): 3516 (COOH); 3100 (COOH); 1717 (C=O, acetát); 1701 (C=O, keton); 1379 (CH3); 1257, 1248 (C-O, acetát). *H NMR (200 MHz): 0,60 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,80 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,08 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54 (t, 3 H, J = 8,8, H-17); 2,60-2,71 (m, 4 H,
OOCH2CH2OO); 4,92 (m, 1 H, H-3); 5,06 (q, 1 H, J = 2,4, H-7). FAB MS: 499 (100 %, M + Na), 417 (13 %, Μ + 1 - AcOH), 299 (55 %, M - AcOH, C4H5O4). Pro C27H4o07 vypočteno: C, 68,04; H, 8,46, nalezeno: C, 67,83; H, 8,46.
Příklad 4
20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát pyridiniová sůl
Směs látky vyrobené v příkladu 2 (200 mg, 0,53 mmol) a komplexu pyridin-oxid sírový (400 mg, 2,5 mmol), která byla sušena na vakuu (25 °C, 100 Pa) po dobu 1 hodiny, byla rozpuštěna v suchém chloroformu (10 ml) a pod argonem míchána 4 hodiny za laboratorní teploty. Poté stála reakční směs při teplotě -20 °C přes noc, nerozpuštěný komplex pyridin—oxid sírový zfiltrován a filtrát odpařen. Odparek byl rozpuštěn v absolutním methanolu (1 ml), ke kterému byl přidán absolutní ether (15 ml). Směs byla zahuštěna téměř na polovinu a nechána stát přes noc při -20 °C. Vzniklé krystaly titulního sulfátu, (230 mg, 82 %) byly odsáty a sušeny v exikátoru (nad hydroxidem draselným): t.t. 156 až 160 °C, [a]D +29,3 (c 0,288, CHC13). IR spektrum (CHC13): 3072 (pyridin); 1716 (C=O, acetát); 1702 (C=O, keton); 1258, 1220 (C-O, acetát);
1258 (S-O). Ή NMR (400 MHz): 0,59 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,80 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,06 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,56 (t, 1 H, J = 9,2, H-17); 4,78 (kvintet, 1 H, J = 2,6, H-3); 4,89 (q, 1 H, J = 2,9, H-7); 7,98 (m, 2 H, H-3 a H-5, pyridinium); 8,48 (tt, 1 H, J, = 7,8, J2 =1,5, H-4, pyridinium); 8,94 (m, 2 H, H-2 a H-6, pyridinium). ESI MS: 574 (17 %, Μ + K), 494 (14 %, M + K - pyridinium), 478 (21 %, M + Na - pyridinium), 412 (15 %, M - CH3CO, pyridinium), 341 (47 %, M + Na - OSO3CsH6N, CH3CO). C28H4tO7S: vypočteno: C, 62,78; H, 7,71; N, 2,61; S, 5,99, nalezeno: C, 60,92; H, 7,62; N, 2,70; S, 6,73.
Příklad 5
20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát sodná sůl
K methanolickému roztoku (2 ml) sloučeniny vyrobené podle příkladu 4 (140 mg, 16,1 mmol) byl v průběhu I hodiny postupně přikapáván roztok hydroxidu sodného v methanolu (0,9 ml,
0,373 M) do hodnoty pH 8. Po zahuštění roztoku na polovinu byl přidán absolutní ether (10 ml) a směs stála přes noc pri -20 °C. Vzniklé kry staly titulní sodné soli (86 mg, 68 %) byly odsáty a sušeny v exikátoru (nad hydroxidem draselným); t.t. 162 až 163 °C, [a]p +29,6 (c 0,215, CHC13).
IR spektrum (CHC13): 1733, 1717 (C-O, acetát); 1703 (C=O, keton); 1257, 1245, 1198 (C-O, acetát). ]H NMR (200 MHz): 0,61 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,79 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,10 (s, 3 H, OAc); 2,11 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54 (t, 1 H, J = 8,8, H-17); 4,69 (m, 1 H, H-3); 4,85 (m, 1 H, H-7). ESI MS: 501 (12 %, M + Na), 381 (100 %, M + Na - OSO3Na). C23H35NO7S + 2H2O: vypočteno: C, 53,68; H, 7,63; S, 6,23, nalezeno: C, 53,52; H, 7,64; S, 6,11.
io
Příklad 6
3a-(ter/-Butyldimethylsilyloxy)-20-oxo-5a-pregnan-7a-yl acetát
Směs titulního alkoholu vyrobeného podle příkladu 2 (528 mg, 1,4 mmol) a imidazolu (570 mg,
8,37 mmol) rozpuštěná v Ν,Ν-dimethylformamidu (11 ml) byla ochlazena na 0 °C. Poté k ní byl přidán ZerZ-butyldimethylsilyl chlorid (528 mg, 3,5 mmol) a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po 2 hodinách byla reakční směs extrahována ethyl-acetátem (150 ml), organická fáze promyta roztokem kyseliny citrónové, hydrogenuhličitanu draselného, vodou a sušena. Po odpaření a krystalizací z ethyl-acetátu bylo získáno 687 mg (99 %) titulní sloučeniny: t.t. 120 až
121 °C, [a]D +29,0 (c 0,369, CHC13). IR spektrum (CHC13): 2897 ((CH^Si); 1715 (C=O, acetát);
1701 (C=O, keton); 1472, 1463 ((CHj)jC); 1258 (C-Ό, acetát); 1053 (C-Osi). 'H NMR (200 MHz): 0,02 (s, 6 H, 6 x (CHjhSi); 0,59 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,76 (s, 3 H, 3 x H-19); 0,89 (s, 9 H, (CH3)3C); 2,03 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54 (t, I H, J = 8,7, H-17); 3,97 (kvintet, 1 H, J = 2,9, H-3); 4,89 (q, 1 H, J = 2,4, H-7). ESI MS: 513 (83 %, M + Na), 457 (20 %, M + Na
- (CH3)3C), 353 (42 %, M + Na - (CH3)3C(CH3)2SiO, CH3CO, AcOH). C29H5o04Si: vypočteno:
C, 70,97; H, 10,27, nalezeno: C, 70,49; H, 10,39.
Příklad 7
3a-(Zer/-Butyldimethylsilyloxy)-7a-hydroxy-5a-pregnan-20-on
Roztok titulního acetátu vyrobeného v předchozím příkladu 6 (650 mg, 1,32 mmol) v benzenu (50 ml), ke kterému byl přidán hydroxid draselný v ethanolu (0,89 M, 60 ml) byl zahříván po dobu 16 hodin pri teplotě 60 °C. Po zreagování veškeré výchozí látky byla reakční směs nalita na vodu a extrahována ethyl-acetátem (80 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena a rozpouštědla odpařena. Odparek byl kiystalován z horkého ethyl-acetátu za vzniku titulní sloučeniny (527 mg, 88 %): t.t. 135 až 140 °C, [a]D +63,3 (c 0,232, CHC13). IR spektrum (CHC13): 3615 (O-H); 1699 (C=O, keton); 1472, 1463 ((CH3)3C); 1253 ((CHj)jSi); 1052 (C-Osi). ‘H NMR (200 MHz): 0,02 (s, 6 H, (CHjhSi); 0,59 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,88 (s, 12 H, 3 x H-19 a (CH3)3C); 2,11 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,56 (t, 1 H, J = 8,8, H-17); 3,83 (m, 1 H, H-7); 3,98 (tn, 1 H,
H-3). ESI MS: 919 (100 %, 2M + Na), 471 (50 %, M + Na). C27H48O3Si: vypočteno: C, 72,26; H, 10,70, nalezeno: C, 72,25; H, 11,11.
Příklad 8
3a-ýřerř-Butyldimethylsilyloxy)-20-oxO“5a-pregnan-7a-yl nikotinát
K roztoku sloučeniny vyrobené v předchozím příkladu (10 mg, 0,09 mmol) v pyridinu (15 ml), který byl předem vychlazen na 0 °C, byl přidáván hydrochlorid nikotinoylchloridu (900 mg, so 5,0 mmol) po malých dávkách. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 3 hodiny, nalita do vody (50 ml) a stála 15 hodin při teplotě 5 °C. Vysrážený titulní produkt byl odsát a následně sušen v exikátoru (nad hydroxidem draselným) (498 mg, 89 %): t.t. 147 až 151 °C, [a]D +14,5 (c 0,391, CHC13). IR spektrum (CHC13): 2897 ((CH^Si); 1714 (C=O, nikotinát); 1703 (C=O, keton); 1286 (C-O, nikotinát); 1053 (C-Osi). ‘H NMR (400 MHz): 0,05 (s, 6 H, (CH3)2Si); 0,64 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,72 (s, 9 H, (CH3)3C); 0,83 (s, 3 H, 3 x H-l 9); 2,11 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,51 n
(t, 1 HJ = 8,8, H-17); 3,96 (kvintet, J = 2,4, 1 H, H-3); 5,22 (q, l H, J = 2,6, H-7); 7,40 (ddd,
H, J, = 7,8, J2 = 4,8, J3 = 0,7, H-5, nikotinát); 8,29 (dt, 1 H, J, = 8, J2 = 2, H-4, nikotinát); 8,79 (dd, 1 H, Ji = 4,8, J2 = 1,8, H-6, nikotinát); 9,25 (m, 1 H, H-2, nikotinát). FAB MS: 554 (36 %,
M+l), 496 (8 %, M - (CH3)3C), 299 (4 %, M - (CH3)3C(CH3)2SiO, OCOC6H4N), 255 (79 %,
M - (CH3)3(CH3)2SiO, OCOC6H4N, CH3CO). C33H5|O4Sí: vypočteno: C, 71,56; H, 9,28; N, 2,53, nalezeno: C, 71,40; H, 9,41; N, 2,25.
Příklad 9 io 3a-Hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-7a-yl nikotinát
Sloučenina vyrobená v předchozím příkladu 8 (120 mg, 0,21 mmol) byla rozpuštěna v methanolickém roztoku kyseliny p-toluensulfonové (0,005 M, 72 ml). Po 10 dnech stání za laboratorní teploty byla reakční směs zneutralizována 10% roztokem uhličitanu draselného, extrahována ethyl-acetátem (100 ml), organická fáze promyta vodou, sušena a rozpouštědla odpařena. Preparativní chromatografii na tenké vrstvě ve směsi rozpouštědel petrolether/aceton (8:2) byla získána titulní sloučenina (83 mg, 87 %): t.t. 183 až 187 °C (aceton-heptan), [a]D +15,0 (c 0,169, CHCI3). IR spektrum (CHCb): 3615 (O-H); 1715 (C=O, nikotinát); 1703 (C=O, keton); 1287 (CO, nikotinát); 1002 (C-OH). Ή NMR (200 MHz): 0,72 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,86 (s, 3 H, 3 x
H-19); 2,25 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,53 (t, 1 H, J = 8,8, H-17); 4,05 (kvintet, 1 H, J = 2,4, H-3);
5,25 (q, 1 H, J = 2,8, H-7); 7,44 (m, 1 H, H-5, nikotinát); 8,30 (dt, 1 H, Ji = 7,8, J2 = 1,9, H-4, nikotinát); 8,78 (dd, 1 H, Ji = 4,8, J2 = 1,4, H-6, nikotinát); 9,26 (m, 1 H, H-2, nikotinát). ESI MS: 901 (100 %, 2M + Na), 462 (93 %, M + Na), 440 (24 %).C27H,7NO4: vypočteno: C, 73,77; H, 8,48; N, 3,19, nalezeno: C, 73,75; H, 9,24; N, 2,53.
Příklad 10
20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-nikotinát pyridiniová sůl
Směs sloučeniny vyrobené v příkladu 9 (60 mg, 0,13 mmol) a komplexu pyridin-oxid sírový (120 mg, 0,75 mmol), která byla sušena na vakuu (25 °C, 100 Pa) po dobu 1 hodiny, byla rozpuštěna v suchém chloroformu (5 ml) a pod argonem míchána 4 hodiny za laboratorní teploty. Poté stála tato reakční směs při teplotě -20 °C pres noc, nerozpuštěný komplex pyridin-oxid sírový byl zfiltrován a filtrát odpařen. Odparek byl rozpuštěn v absolutním methanolu (1 ml), ke kterému byl přidán absolutní ether (5 ml). Směs byla zahuštěna téměř na polovinu a nechána stát přes noc při -20 °C. Odpařením rozpouštědel byl získán titulní produkt (71 mg, 87 %) jako pěna: [a]D +6,0 (c 0,204, CHCb). IR spektrum (CHCb): 3457, 3139 (pyridin); 1715 (C=O, nikotinát); 1702 (C-O, keton); 1289 (C-O, nikotinát); 1243, 1046 (SO=3). *H NMR (400 MHz): 0,63 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,87 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,11 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54 (t, 1 H, J = 8,7, H-17);
4,79 (kvintet, J = 2,7, 1 H, H-3); 5,25 (q, 1 H, J = 2,5, H-7); 7,74 (dd, 1 H, J, = 7,8, J2 = 5,5,
H-5, nikotinát); 7,83 (m, 2 H, H-3 a H-5, pyridínium); 8,30 (tt, 1 H, Ji = 7,8, J2 - 1,5, H-4, pyridínium); 8,62 (dt, 1 H, Jt = 7,8, J2 = 1,5, H—1, nikotinát); 8,84 (m, 2 H, H-2 a H-6, pyridínium); 8,93 (m, 1 H, H-6, nikotinát); 9,29 (m, 1 H, H-2, nikotinát). FAB MS: 554 (3 %, M~CH3CO)s 440 (0,5 %, M - 2 x C5H6N), 422 (10 %, M+l - OSO3C5H6N).
vypočteno: C, 64,19; H, 7,07; N, 4,68; S, 5,36, nalezeno: C, 60,87; H, 7,33; N, 3,55; S, 5,37.
Příklad 11
3a-Hydroxy-20-oxo-5p-pregnan-7a-yl acetát 50
K roztoku 20-oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl diacetátu (100 mg, 0,24 mmol), kterýje znám z předchozí oblasti techniky, v methanolu (8 ml) byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného (0,7 ml, 0,2 M). Reakční směs byla zahřívána na 70 °C. Po 5 hodinách byla nalita do vody a extrahována ethyl-acetátem (70 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena a rozpouštědla byla odpařena. Krystalizaci odparku byla získána titulní sloučenina (40 mg, 45 %): t.t. 143 až
145 °C, [a]D +40,3 (c 0,303, CHCI,) IR spektrum (CHClj): 3610, 3527, 1047 (C-O, COOH);
1726 (C=O, acetát); 1703 (C=O, keton); 1252 (C-O), 'H NMR (200 MHz): 0,61 (s, 3 H, 3 x
H-18); 0,93 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,06 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,55 (t, 1 H, J = 8,8,
H-17); 3,52 (tn, 1 H, W = 32,7, H-3); 4,89 (q, 1 H, J = 2,4, H-7). FAB MS: 377 (5 %, M + 1),
317 (12 %, Μ + 1 - AcOH), 299 (40 %, M+l - AcOH, H2O), 283 (32 %, M - AcOH, H2O,
CHj), 255 (17 %, M - AcOH, H2O, CHjCO), 159 (30 %), 145 (34 %), 131 (33 %), 119 (37 %). C23H36O4: vypočteno: C, 73,37; H, 9,64, nalezeno. C, 73,49; H, 9,93.
Příklad 12 to 20-oxo-5fJ-pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát
Ke směsi titulní sloučeniny vyrobené podle příkladu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (200 mg, 4 mmol), která byla sušena na vakuu (25 °C, 100 Pa) po dobu 30 minut, byl přidán suchý pyridin (20 ml) a 4-d imethy lam i nopyridin (20 mg, 0,17 mmol). Reakční směs byla zahřívána 4 hodiny při 140 °C. Po nalití do vody byla organická část extrahována ethyl-acetátem (50 ml), vodná fáze byla znovu extrahována ethyl-acetátem (50 ml), spojené organické fáze promyty vodou a sušeny. Preparativní chromatografií na tenké vrstvě ve směsi petrolether/aceton (9:1) byl získán titulní hemisukcinát (44 mg, 35 %): t.t. 131 až 134 °C, [a]D +50,3 (c 0,218, CHC13). IR spektrum (CHC13): 3517, 2676 (COOH); 1756 (CO, COOH); 1726 (C=O, acetát); 1720 (C=O, hemisukcinát); 1703 (C=O, keton); 1252 (C-O, acetát); 1173 (C-O, hemisukcinát). lH NMR (200 MHz): 0,61 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,94 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,06 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54-2,69 (m, 5 H, H-17 a OOCH2CH2OO); 4,62 (m, 1 H, W 31,8, H-3); 4,89 (q, 1 H, J = 2,7, H-7). FAB MS: 499 (69 %, M + Na), 417 (18 %, Μ + 1 -AcOH), 299 (28 %, M - AcOH, C4H5O4). C27H40O7: vypočteno: C, 68,04; H, 8,46, nalezeno: C,
69,20; H, 8,59.
Příklad 13
20-Oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát pyridiniová sůl
Směs sloučeniny vyrobené podle příkladu 11 (110 mg, 0,3 mmol) a komplexu pyridin-oxid sírový (220 mg, 1,4 mmol), která byla sušena na vakuu (25 °C, 100 Pa) po dobu 1 hodiny, byla rozpuštěna v suchém chloroformu (4 ml) a pod argonem míchána 4 hodiny za laboratorní teploty. Poté stála reakční směs při teplotě -20 °C přes noc, nerozpuštěný komplex pyridin-oxid sírový zfiltrován a filtrát odpařen. Odparek byl rozpuštěn v absolutním methanolu (1 ml), ke kterému byl přidán absolutní ether (7 ml). Směs byla zahuštěna téměř na polovinu a nechána stát přes noc při -20 °C. Vzniklé krystaly titulního sulfátu (155 mg, 99 %) byly odsáty a sušeny v exikátoru (nad hydroxidem draselným): t.t. 155 až 158 °C, [<x]D + 45,7 (c 0,285, CHC13). IR spektrum (CHClj): 3140 (pyridin); 1725 (C-O, acetát); 1702 (C=O, keton); 1253 (C-O); 1363, 1171, 960 (O-SO3). 'H NMR (200 MHz): 0,60 (s, 3 H, 3 x H-18); 0,92 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,04 (s, 3 H,
OAc); 2,56 (t, 1 H, J = 8,7, H-17); 4,34 (m, 1 H, W = 31, H-3); 4,88 (q, 1 H, J = 2,9, H-7); 7,97 (m, 2 H, H-3 a H-5, pyridinium); 8,48 (tt, 1 H, Jt = 7,8, J2 = 1,5, pyridinium); 8,95 (m, 2 H, H-2 a H-6, pyridinium). El MS: 558 (0,5 %, M + Na), 455 (0,5 %, M - pyridinium), 256 (0,5 %, M - pyridinium, OSO3, CH3CO, AcOH), 230 (3 %), 80 (100 %). Pro C28H4iNO7S vypočteno: C, 62,78; H, 7,71; N, 2,61; S, 5,99, nalezeno: C, 59,99; H, 7,71; N, 2,61; S, 6,25.
Příklad 14
20-Oxo-S(3-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát sodná sůl
K methanolickému roztoku (2 ml) titulní pyridiniové soli vyrobené podle příkladu 13 (90 mg,
0,17 mmol) byl v průběhu 1 hodiny postupně prikapáván roztok hydroxidu sodného v methanolu (0,45 ml, 0,373 M) do hodnoty pH 8. Po zahuštění roztoku na polovinu byl přidán absolutní ether (6 ml) a směs stála přes noc při -20 °C. Vzniklé krystaly titulní sodné soli (54 mg, 67 %) byly odsáty a sušeny v exikátoru (nad hydroxidem draselným): tt 187 až 191 °C, [aJD + 35,0 t 1 (c 0,248, CHC13). IR spektrum (CHCI,): 1726 (C=O, acetát); 1703 (CO, keton); 1251, 1236 (CO); 1262, 1236, 1198 (O-SO3). 'H NMR (200 MHz): 0,61 (s, 3 H, 3 x H-l8); 0,93 (s, 3 H, x H-19); 2,07 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54 (t, 1 H, J = 8,8, H-l 7); 4,23 (tn, 1 H,
W = 32, H-3); 4,84 (m, 1 H, H-7). FAB MS: 449 (3 %), 427 (2,5 %), 405 (2,5 %), 381 (5 %),
307 (10 %), 285 (10 %), 263 (10 %), 143 (100 %). Pro CnH)sNaO7S: vypočteno: C, 57,72; H,
7,37; S, 6,70, nalezeno: C, 50,66; H, 6,85; S, 4,57.
Příklad 15
3a-(řerí-Butyldimethylsilyloxy)-5p-pregnan-7a-yl acetát io
Směs alkoholu vyrobeného podle příkladu 11 (70 mg, 0,18 mmol) a imidazolu (76 mg, 1,1 mmol) rozpuštěná v Ν,Ν-dimethyIformamidu (14 ml) byla ochlazena na 0 °C. Poté k ní byl přidán /er/-butyldimethylsilyl-chlorid (84 mg, 0,56 mmol) a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Po 2 hodinách byla reakční směs extrahována ethyl-acetátem (50 ml), organická fáze promyta roztokem kyseliny citrónové, hydrogenuhličitanu draselného, vodou a sušena. Po odpaření a krystalizací z ethyl-acetátu bylo získáno 50 mg (55 %) titulní sloučeniny: t.t. 110 až 112 °C, [a]D +30,5 (c 0,333, CHC13). IR spektrum (CHC13): 2955, 2906 ((CH3)3C); 1725 (C=O, acetát); 1702 (C=O, keton); 1254, 1021 (C^O, acetát); 1090, 1076 (C-OSi); 853, 837 ((CH3)2Si). Ή NMR (200 MHz): 0,05 (s, 6 H, (CH3)2Si); 0,6 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,88 (s, 9 H, (CH3)3C); 0,91 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,04 (s, 3 H, OAc); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,54 (t, 1 H, J = 8,7, H-l 7); 3,45 (m, 1 H, W = 32, H-3); 3,87 (q, 1 H, J = 2,4, H-7). FAB MS: 433 (2 %, M - 57, (CH3)3C), 373 (18 %, M - (CH3)3C, AcOH), 299 (100 %, M - (CH3)3(CH3)2Si, AcOH), 255 (12 %, M -(CH3)3(CH3)2SiO, AcOH, CH3CO). Pro C29H50O4SÍ vypočteno: C, 70,97; H, 10,27, nalezeno: C, 70,03; H, 10,44.
Příklad 16
3a-(fórZ-Butyldimethylsilyloxy)-7a-hydroxy-5|3-pregnan-20-on
Roztok acetátu vyrobeného podle předchozího příkladu 15 (40 mg, 0,08 mmol) v benzenu (5 ml), ke kterému byl přidán hydroxid draselný v ethanolu (0,89 M, 4 ml) byl zahříván po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Po zreagování veškeré výchozí látky byla reakční směs nalita na vodu a extrahována etherem (40 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena a rozpouštědla odpařena. Deskovou chromatografií na tenké vrstvě ve směsi rozpouštědel petrolether/aceton (8:2) byla získána titulní sloučenina (20 mg, 55 %): t.t. 131 až 136 °C, [a]D +47,6 (c 0,29, CHC13). IR spektrum (CHC13): 3621 (O-H); 1005 (OO); 1699 (OO); 1472, 1463, 1385 ((CH3)3C); 1361 (Ac, (CHjJjC); 1254 ((CH3)2Si); 1098,1082 (C-Osi). 'H NMR (200 MHz): 0,05 (s, 6 H, (CH3)2Si); 0,60 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,88 (s, 12 H, 3 x H-19 a (CH3)3C); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,53 (t, 1 H, J = 9, H-l7); 3,41 (m, I H, W = 32,7, H-3); 3,86 (m, 1 H, H-7). FAB MS: 449 (11 %, M + 1), 317 (10 %, M - (CHjMCHjhSiO), 299 (26 %, M+l - (CHjMCHjfcSiO, H2O),
283 (13 %, M+l - (CHjMCHjfcSiO, H2O, O), 255 (14 %, M - (CHj^CHjhSiO, H2O,
CH3CO). Pro C2,H48O,Si vypočteno: C, 72,26; H, 10,70, nalezeno: C, 72,20; H, 10,84.
Příklad 17
3a-(íert-Butyldimethylsilyloxy)-20-oxo-5f)-pregnan-7a-yl nikotinát
K roztoku sloučeniny vyrobené podle předchozího příkladu 16 (240 mg, 0,53 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (10 mg, 0,09 mmol) v pyridinu (10 ml), který byl předem vychlazen na 0 °C, byl přidáván hydrochlorid nikotinoylchloridu (720 mg, 4,0 mmol) po malých dávkách. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 10 hodin a poté nalita do vody. Organická část byla extrahována ethyl-acetátem (100 ml). Organická fáze byla extrahována znovu ethylacetátem (100 ml) a spojené organické fáze sušeny a odpařeny, Preparativní chromatografií na tenké vrstvě směsí petrolether/aceton (9:1) byl získán titulní hydroxyderivát (208 mg, 70 %): t.t. 57 až 59 °C, [a]D +54,9 (c 0,387, CHC13). IR spektrum (CHC13): 2907 (CH3, (CH3)3(CH3)2SiO); 1714 (OO, nikotinát); 1703 (C=O, keton); 1286, 1108 (C-O, nikotinát); 1092 (C-OSi). *H NMR(400 MHz):
0,05 (s, 6 H, (CH3)2Si); 0,63 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,77 (s, 9 H, (CH,)3C); 0,96 (s, 3 H, 3 x H-l 9);
2,11 (s, 3 H, 3 χ H—21); 2,52 (t, 1 H, J - 9,1, H-17); 3,43 (tn, 1 H, W = 32, H-3); 5,21 (q, 1 H,
J = 2,8, H-7); 7,44 (ddd, 1 H, J, = 7,8, J2 = 7,8, h = 0,7, H-5, nikotinát); 8,30 (dt, 1 H, J, = 8,3,
J2 = 2, H-4, nikotinát); 8,78 (dd, 1 H, Ji = 4,8, J2 = 1,7, H-6, nikotinát); 9,27 (dd, 1 H, Ji = 2, J2 = 0,7, H-2, nikotinát). FAB MS; 579 (6 %, M + Na), 554 (22 %, M + l), 496 (7 %, M (CHj)jC), 299 (4 %, M - (CH,),(CH3)2SiO, OCOC^N), 255 (79 %, M - (OBCÍCH,),SiO, -OCOCÓH4N, CH3CO). Pro C33H51O4S1 vypočteno: C, 71,56; H, 9,28; N, 2,53, nalezeno: C, 70,77; H, 9,32; N,2,23.
io
Příklad 18
3a-Hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-7a-yl nikotinát
K vychlazenému (na 0 °C) roztoku sloučeniny vyrobené v předchozím příkladu (100 mg,
0,18 mmol) v suchém THF (10 ml) byl přidán roztok tetrabutylammonium-fluoridu (1 Mv THF,
0,3 ml, 1,6 mmol). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 2 dny a poté k ní byl přidán další roztok tetrabutylammonium-fluoridu (1 M v THF, 0,1 ml, 0,5 mmol). Po 3 dnech byla reakční směs extrahována ethyl-acetátem (100 ml), organická fáze promyta roztokem kyseliny citrónové, hydrogenuhličitanu draselného, vodou a sušena. Preparativní chromatografií na tenké vrstvě směsí petrolether/aceton (9:1) byla získána titulní sloučenina (58 mg, 74 %): t.t. 70 až 73 °C (aceton-heptan), [a]D +29,2 (c 0,279, CHCb). IR spektrum (CHCb): 3613; 3451 (O-H); 1715 (C=O, nikotinát); 1705 (CO, keton); 1287 (CO, nikotinát); 1034, 1026 (COH); 1592, 1421 (nikotinát). lHNMR (400 MHz): 0,64 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,98 (s, 3 H, 3 x H-19); 2,12 (s, 3 H, 3 x H-2 Ϊ); 2,54 (t, 1 H, J = 9,2, H-17); 3,49 (m, 1 H, W = 31, H-3); 5,20 (q, 1 H, J = 2,7,
H-7); 7,45 (ddd, 1 H, J, = 7,8, J2 = 4,8, J3 = 0,7, H-5, nikotinát); 8,31 (dt, 1 H, J, = 7,8, J2 = 1,7,
H-4, nikotinát); 8,80 (dd, 1 H, J, = 4,8, J2 = 1,7, H-6, nikotinát); 9,26 (dd, 1 H, J, — 2, J2 = 0,7, H-2, nikotinát). FAB MS: 440 (12 %, M + 1), 145 (7 %), 124 (100 %), 105 (35 %). Pro C27H37NO4 vypočteno: C, 73,77; H, 8,48; N, 3,19, nalezeno: C, 73,71; H, 8,95; N, 2,67.
Příklad 19
200x0-5fb-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-nikotinát pyridiníová sůl
Směs sloučeniny, která byla vyrobena podle předcházejícího příkladu 18 (45 mg, 0,1 mmol) a komplexu pyridin-oxid sírový (90 mg, 0,56 mmol), která byla sušena na vakuu (25 °C, 100 Pa) po dobu 1 hodiny, byla rozpuštěna v suchém chloroformu (5 ml) a pod argonem míchána 4 hodiny za laboratorní teploty. Poté stála reakční směs pří teplotě -20 °C přes noc, nerozpuštěný komplex pyridin-oxid sírový zfiltrován a filtrát odpařen. Odparek byl rozpuštěn v absolutním methanolu (1 ml), ke kterému byl přidán absolutní ether (4 ml). Směs byla zahuštěna na téměř polovinu a nechána stát přes noc při -20 °C. Odpařením rozpouštědel byla získána titulní slouče40 nina (40 mg, 74 %) jako pěna: [a]D +42,0 (c 0,321, CHCb). IR spektrum (CHCb): 3139, 2652 (pyridin); 1714 (C=O, nikotinát); 1703 (C=O, keton); 1287 (C-O, nikotinát); 1175, 978, 958 (O-SO3). ’H NMR (400 MHz): 0,63 (s, 3 H, 3 x H-l 8); 0,98 (s, 3 H, 3 x H-l9); 2,11 (s, 3 H, 3 x H-21); 2,56 (t, 1 H, J = 8,7, H-17); 4,32 (m, 1 H, W = 32, H-3); 5,26 (m, 1 H, H-7); 7,74 (dd, 1 Η, ί, = 7,6, J2 = 5,3, H-5, nikotinát); 7,82 (m, 2 H, H-3 a H-5, pyridinium); 8,33 (t, 2 H,
J - 7,8, H-4, pyridinium); 8,60 (d, 1 H, J = 7,6, H-4, nikotinát); 8,88 (m, 2 H, H-2 a H-6, pyridinium); 8,93 (d, 1 H, J = 5, H-6, nikotinát); 9,33 (m, 1 H, H-2, nikotinát). FAB MS: 564 (10%), 542 (20 %), 519 (12 %, Μ + 1 - pyridinium), 444 (18 %), 422 (10 %, Μ + 1 OSO3C5HtíN). Pro C32H42N2O7S vypočteno: C, 64,19; H, 7,07; N, 4,68; S, 5,36, nalezeno: C, 58,39; H, 6,88; N, 3,70; S, 6,99.
Příklad 20
Test biologické aktivity
5
Buněčné kultury
Primárně dísociované hippokampální kultury byly připraveny z 1-2 denních krys. Zvířata byla dekapitována a hippokampus isolován. Buněčná suspenze byla připravena rozvolněním trypsinem a mechanickou disociací. Buňky byly nasazeny na 31 mm nebo 12 mm polylysinem potaže5 ná krycí sklíčka v hustotě 500 000 buněk/cm2. Neuronální kultuiy byly udržovány v médiu Neurobasalrw-A (Invitrogen, Carisbad, USA) doplněného glutaminem (0,5 mM) a B-27 SerumFree Supplement (Invitrogen) při 37 °C a 5 % CO2.
Elektrofyziologie io Pro elektrofyziologické pokusy byly použity 5 až 10 dní staré kultury. Proudy vzniklé při snímání z celé buňky byly měřeny pomocí patch-clamp zesilovače (Axopatch ID; Axon Instruments, Inc. Poster City, USA) po kompenzaci kapacity a sériového odporu (<10 ΜΏ) na 80 až 90 %). Agonistou indukované odpovědi byly filtrovány na 1 kHz (filtr 8-pole Bessel; Frequency Devices, Haverhill, USA), digitalizovány při 5 kHz a analyzovány softwarovým programem pClamp verze 9 (Axon Instruments). Borosilikátové mikropipety byly naplněny intracelulámím roztokem, který obsahoval 125 mM D-glukonové kyseliny, 15 mM chloridu česného, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES, 3 mM chloridu horečnatého, 0,5 mM chloridu vápenatého a 2 mM horečnaté soli ATP (pH upraveno na 7,2 roztokem hydroxidu česného). Extracelulámí roztok (ECS) obsahoval 160 mM chloridu sodného, 2,5 mM chloridu draselného, 10 mM HEPES,
10 mM glukózy, 0,2 mM EDTA a 0,7 mM chloridu vápenatého (pH upraveno na 7,3 roztokem hydroxidusodného). Glycin (10 μΜ) a TTX (0,5 μΜ) byly přítomny jak v kontrolním, tak v testovacím roztoku. Roztoky se steroidem byly připraveny ze čerstvě připraveného zásobního roztoku (20 mM steroidů rozpuštěného v dimethylsulfoxidu (DMSO). Ve všech extracelulámích roztocích byla použita stejná koncentrace DMSO. Kontrolní a testovací roztoky byly aplikovány mikroprocesorem kontrolovaným systémem promývání, s rychlostí výměny roztoku v okolí buňky ~10 ms.
Biologická aktivita
Odezvy (proudy) vyvolané 100 μΜ NMDA byly měřeny na kultivovaných hippokampálních neuronech při udržovaném membránovém potenciálu -60 mV. V souladu a předchozími výsledky pregnanolonsulfát snížil amplitudu NMDA-indukované odpovědi (obr. 1). Při použití 100 μΜ pregnanolonsulfátu byl průměrný inhibiční efekt 71,3 ± 5,0 % (n = 5). Syntetická analoga pregnano Ion sulfátu měla také inhibiční efekt na NMDA-indukované odpovědi s průměrnou mírou inhibice 17 % (sloučenina z příkladu 5) až 71 % (SfJ-pregnenolonsulfát) pri stejné koncen35 traci steroidů (100 μΜ). Relativní míra steroidem indukované inhibice byla použita pro výpočet IC$q. IC50 byly vypočítány rovnicí RI = 1 - (1/1 + ([steroid]/IC5o)h), kde RI je relativní míra steroidem indukované inhibice a h je parametr Hillova koeficientu (1,2). 3D modely steroidů a hodnoty jejich relativní inhibice a vypočtené hodnoty IC5o jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Inhibice NMDA-indukované odpovědi v kulturách hippokampalních neuronů pregnenolonsulfátem a jeho syntetickými analogy.
| Sloučenina z příkladu č. | Inhibice (X) | SD | IC50 | IC50SD |
| 12 | 21,4 | 2,7 | 299,9 | 40,9 |
| 13 | 34,1 | 10,2 | 185,8 | 61,1 |
| 19 | 46,9 | 9,7 | 116,0 | 36,5 |
| 3 | 17,4 | 4,3 | 383,5 | 93,5 |
| 4 | 35,2 | 2,7 | 167,2 | 16,3 |
| 10 | 37,8 | 4,7 | 153,8^ | 25,0 |
Odezvy indukované v kulturách hippokampalních neuronů na aplikaci 100μΜ NMDA a 45 současné koaplikaci 100 μΜ pregnenolonsulfátu.
Claims (3)
- 5 1. Pregnanové anionické sloučeniny obecného vzorce I v němžR? znamená esterovou skupinu obecného vzorce R4O-, která je schopna tvořit ion, kde R4 znamená skupinu HSO3- pyridin-SO3, HOOC-(CH2)2-CO-, ío R2 znamená atom vodíku s konfigurací alfa nebo beta aR3 znamená esterovou skupinu obecného vzorce RSCOO-, kde R5 znamená CH3- nebo C5H4Na jejich farmaceuticky použitelné soli.15 2. Pregnanové anionické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:20-oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát,20-oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát pyridiniová sůl, 20-oxo-5a-pregnan-3ot,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát sodná sůl,20-oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-nikotínát pyridiniová sůl,20 20-oxo-5P“pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát,20-oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát pyridiniová sůl, 20-oxo-5ft-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-acetát sodná sůl a 20-oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3-sulfát 7-nikotinát pyridiniová sůl25 3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 2, v němž R1 má význam uvedený v nároku 1, R2 znamená atom vodíku s konfigurací alfa a R3 znamená CH3COO-, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II převede na 3,7-dichráněný derivát, který se parciální hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako 30 je alkohol, vodný alkohol, nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi methanolu s benzenem, převede na monoester vzorce IV (IV),1 Γ z něhož se působením anhydridu kyseliny jantarové v pyridinu za přítomnosti DMAP připraví příslušný hemisukcinát vzorce I, v němž R1 znamená hemisukcinátovou skupinu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená acetoxyskupinu,5 nebo se působením komplexu pyridinu-oxid sírový v chloroformu připraví pyridiniumsulfát vzorce I, v němž R1 znamená pyridiniumsulfátovou skupinu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená acetoxyskupinu, načež se může posledně uvedená sloučenina vzorce I, v němž R1 znamená pyridiniumsulfátovou skupinu, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená acetoxyskupinu, reakcí s hydroxidem alkalického kovu v alkoholu, s výhodou v methaio nolu, převést na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R1 znamená sodnou sůl sulfátu,R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená acetoxyskupinu.4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že 3,7-dichráněný derivát5. Způsob výroby podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se parciální hydrolýza provádí působením hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid draselný, sodný nebo lithný, nebo kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, chloristá.
- 2o 6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 3až5, vyznačující se tím, že se jako vhodné rozpouštědlo používá alkohol, vodný alkohol nebo směs rozpouštědel, s výhodou ve směsí methanolu s benzenem.7. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 3až6, vyznačující se tím, že se25 jako směs rozpouštědel používá směs methanolu s benzenem.8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 3až7, vyznačující se tím, že se reakce s hydroxidem alkalického kovu provádí hydroxidem sodným v alkoholu.30 9. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 3 až 8, vyznačující se tím, že se jako alkohol používá methanol.10. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, v němž R1 znamená pyridiniumsulfát, R2 znamená atom vodíku v alfa poloze a R3 znamená nikotinoy loxy skupinu,35 vyznačující se t í m, že se sloučenina vzorce IV řerc.butyldimethylsilylderivát vzorce V vzorce VI oxyderivátu vzorce Vil v němž R znamená TBDMS, a ta působením p-toluensulfonové kyseliny v methanolu poskytne sloučeninu vzorce VII, v němž R znamená atom vodíku, která se nechá zreagovat s komplexem10 pyridinu s oxidem sírovým ve vhodném nereagujícím rozpouštědle.11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako vhodné rozpouštědlo používá DMF.15 12. Způsob výroby podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že se jako zmýdelnění používá zmýdelnění hydroxidem draselným ve směsi ethanolu a benzenu.13. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako vhodné nereaguj ící rozpouštědlo používá chloroform.14. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, v nichž R1 má význam uvedený v nároku 1, R2 znamená atom vodíku s konfigurací beta a R3 znamená CH3COO, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce VlilHO' '70H (vin), která se od sloučeniny vzorce II liší pouze konfigurací atomu vodíku v poloze 5, se nechá zreagovat stejným způsobem jako je popsáno pro sloučeninu 11 v nárocích 3 až 13.15. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a2, vyznačující se
- 5 t í m . že se ze sloučeniny vzorce II, resp. VIII, podle nároků 3 až 13, resp. 14, vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát,20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát pyridiniová sůl, 20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát sodná sůl, io 20-Oxo-5a-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-nikotinát pyridiniová sůl, 20-Oxo-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3-hemisukcinát 7-acetát,20-0x0-5P-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát pyridiniová sůl,20-Oxo-5 p-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-acetát sodná sůl a 20-0x0-5p-pregnan-3a,7a-diyl 3—sulfát 7-nikotinát pyridiniová sůl.16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurologických a psychiatrických onemocnění a stavů spojených s nadměrnou aktivací NMDA receptorů, jakými jsou neuroprotektiva proti excitotoxickému poškození centrálního nervového systému, stavy spojené s nadměrnou aktivací NMDA podtypu glutamátových20 receptorů nebo tam, kde se tento typ receptorů podílí na vzniku nebo průběhu některých duševních a neurologických onemocnění, zvláště jde o traumatické a hypoxické poškození nervové tkáně pri chorobách centrální nervové soustavy, jako jsou např. Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, dále pri kognitivních poruchách vznikajících ve stáří, dalšími indikacemi jsou tardivní dyskineze, amyotrofická laterální skleróza, olivopontocerebelámí degenerace,25 neurologické obtíže spojené s AIDS infekcí, alergická encefalomyelitida, a pro medikaci epilepsie, úzkosti, deprese, schizofrenie, chronické bolesti i lékové závislosti.17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 a popřípadě další adjuvans nebo léčiva.18. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 17 pro výrobu léčiva pro léčení neurologických a psychiatrických onemocnění a stavů spojených s nadměrnou aktivací NMDA receptorů jakými jsou neuroprotektiva proti excitotoxickému poškození centrálního nervového systému, stavy spojené s nadměrnou aktivací NMDA podtypu glutamátových receptorů nebo tam, kde se35 tento typ receptorů podílí na vzniku nebo průběhu některých duševních a neurologických onemocnění, zvláště jde o traumatické a hypoxické poškození nervové tkáně při chorobách centrální nervové soustavy, jako jsou např. Alzheimerova, Huntingtonova a Parkinsonova choroba, dále při kognitivních poruchách vznikajících ve stáří, dalšími indikacemi jsou tardivní dyskineze, amyotrofická laterální skleróza, olivopontocerebelámí degenerace, neurologické obtíže40 spojené s AIDS infekcí, alergická encefalomyelitida, a pro medikaci epilepsie, úzkosti, deprese, schizofrenie, chronické bolesti i lékové závislosti.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080434A CZ301216B6 (cs) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
| EP09775815.5A EP2313424B1 (en) | 2008-07-10 | 2009-07-09 | Anionic pregnane compounds, method for their producing and use of them |
| PCT/CZ2009/000091 WO2010003391A2 (en) | 2008-07-10 | 2009-07-09 | Anionic pregnane compounds, method for their producing and use of them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080434A CZ301216B6 (cs) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008434A3 CZ2008434A3 (cs) | 2009-12-09 |
| CZ301216B6 true CZ301216B6 (cs) | 2009-12-09 |
Family
ID=41381657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080434A CZ301216B6 (cs) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2313424B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301216B6 (cs) |
| WO (1) | WO2010003391A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108976272B (zh) | 2011-10-14 | 2021-05-25 | 萨奇治疗股份有限公司 | 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途 |
| DK2806877T3 (da) | 2012-01-23 | 2019-11-04 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroidformuleringer omfattende et kompleks af allopregnanolon og sulfobutylether beta-cyclodekstrin |
| SG10201608148TA (en) | 2012-08-21 | 2016-11-29 | Sage Therapeutics Inc | Methods Of Treating Epilepsy Or Status Epilepticus |
| WO2014169836A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| RS62312B1 (sr) | 2013-04-17 | 2021-09-30 | Sage Therapeutics Inc | 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu |
| US9725481B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-08-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
| RU2019126333A (ru) | 2013-04-17 | 2019-10-08 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | 19-нор нейроактивные стероиды и способы их применения |
| HRP20210610T1 (hr) | 2013-07-19 | 2021-05-28 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroaktivni steroidi, pripravci i njihove uporabe |
| ES2848823T3 (es) | 2013-08-23 | 2021-08-12 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos |
| US10246482B2 (en) | 2014-06-18 | 2019-04-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| CZ2014575A3 (cs) | 2014-08-26 | 2016-02-24 | Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. | Amfifilní sloučeniny s neuroprotektivními účinky |
| JOP20200195A1 (ar) | 2014-09-08 | 2017-06-16 | Sage Therapeutics Inc | سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها |
| HUE051488T2 (hu) | 2014-10-16 | 2021-03-01 | Sage Therapeutics Inc | Készítmények és eljárások központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére |
| TWI869654B (zh) | 2014-10-16 | 2025-01-11 | 美商賽吉醫療公司 | 用於治療中樞神經系統(cns)病症之組合物及方法 |
| LT3224269T (lt) | 2014-11-27 | 2020-07-10 | Sage Therapeutics, Inc. | Kompozicijos ir būdai, skirti cns sutrikimams gydyti |
| PL3250210T3 (pl) | 2015-01-26 | 2021-07-26 | Sage Therapeutics, Inc. | Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń OUN |
| EP3258939B1 (en) | 2015-02-20 | 2022-09-07 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| BR112018067998A2 (pt) | 2016-03-08 | 2019-04-16 | Sage Therapeutics, Inc. | esteróides neuroativos, composições e usos destes |
| DK3481845T3 (da) | 2016-07-11 | 2023-11-27 | Sage Therapeutics Inc | C17, c20 og c21 substituerede neuroaktive steroider og deres anvendelsesmetoder |
| AU2017296295B2 (en) * | 2016-07-11 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| US11643434B2 (en) | 2019-05-31 | 2023-05-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and compositions thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001049280A2 (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Weight promoting composition, method, and product |
| WO2002000224A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Hunter-Fleming Limited | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
| US20030060425A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-03-27 | Ahlem Clarence N. | Immune modulation method using steroid compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003524D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Btg Int Ltd | Cytoprotective steroids (II) |
-
2008
- 2008-07-10 CZ CZ20080434A patent/CZ301216B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-09 WO PCT/CZ2009/000091 patent/WO2010003391A2/en active Application Filing
- 2009-07-09 EP EP09775815.5A patent/EP2313424B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030060425A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-03-27 | Ahlem Clarence N. | Immune modulation method using steroid compounds |
| WO2001049280A2 (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Weight promoting composition, method, and product |
| WO2002000224A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Hunter-Fleming Limited | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2008434A3 (cs) | 2009-12-09 |
| EP2313424B1 (en) | 2014-04-23 |
| WO2010003391A3 (en) | 2010-03-11 |
| WO2010003391A2 (en) | 2010-01-14 |
| EP2313424A2 (en) | 2011-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301216B6 (cs) | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití | |
| JP7579639B2 (ja) | 神経刺激性ステロイド、組成物およびそれらの使用 | |
| CN107936076B (zh) | 神经活性类固醇、组合物、及其用途 | |
| DE60126597T2 (de) | 3-stickstoff-6,7-dioxygenierte steroid verbindungen und verwendungen davon | |
| JP2017516856A (ja) | Ｆｘｂ及びｔｇｒ５／ｇｐｂａｒ１介在性疾患の治療及び／又は予防に使用するためのコラン誘導体 | |
| TW201006474A (en) | Natural products including an anti-flammatory pharmacore and methods of use | |
| JP2017521459A (ja) | ヒドロキシステロイド化合物、それらの中間体、それらの調製方法、組成物および使用 | |
| KR20180030204A (ko) | 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 | |
| Qian et al. | Discovery of novel cholic acid derivatives as highly potent agonists for G protein-coupled bile acid receptor | |
| JP6437636B2 (ja) | 神経保護特性を有する両親媒性化合物 | |
| EP0412907B1 (fr) | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| WO2020018997A1 (en) | 3,4-thiazolo steroids and methods of making and using the same | |
| US6670493B2 (en) | Methods and compositions for treating diseases due to androgen deficiency with glucocorticoid receptor antagonist compounds and new compounds | |
| JP3584050B2 (ja) | ステロイド化合物 | |
| KR20140042886A (ko) | 피롤리딘 고리를 갖는 16,17 위치에서 응축된 항염증용 스테로이드 | |
| KR102534043B1 (ko) | Cns 장애의 치료에서 사용하기 위한 3.알파.-에타인일, 3.베타.-하이드록시-5.알파.-프레그난-20-옥심 | |
| WO2024020953A1 (zh) | 治疗中枢神经系统疾病的甾体化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| DK163997B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-amino-16alfa-hydroxysteroider af androstan- og oestranraekken | |
| CN116606341A (zh) | 治疗中枢神经系统疾病的甾体化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| GB2093838A (en) | Dodecahydro benz(E) inden-7- one medicaments | |
| NZ712156B2 (en) | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170710 |