JP6830096B2 - 胆汁酸およびその誘導体の調製のための方法 - Google Patents

Description

胆汁酸および胆汁酸誘導体は、疾患の処置および予防に有用である。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのＴＧＲ５融合タンパク質の内在化を誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａら、２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，９４３５）。ＴＧＲ５は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積と関連があり、疾患（例えば、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム）の処置に対する魅力的な標的である。多くの胆汁酸誘導体はＴＧＲ５アゴニストであり、ＴＧＲ５介在性疾患および状態を制御可能である。例えば、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）の２３−アルキル−置換および６，２３−ジアルキル置換誘導体、例えば６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−ケノデオキシコール酸などは、ＴＧＲ５の強力で選択的なアゴニストとして報告されている（Ｇｉｏｉｅｌｌｏら、２０１２，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２２，１３９９、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、２００７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，４２６５およびＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、２００９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２，７９５８）。

さらに、多くの胆汁酸誘導体は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストであり、ＦＸＲ介在性疾患および状態を制御可能である（Ｇｉｏｉｅｌｌｏら、２０１４ Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４，２１５９）。ＦＸＲは、胆汁酸ホメオスタシスを調節する胆汁酸センサーとして機能する核内受容体である。ＦＸＲは、様々な器官で発現され、多くの疾患および状態、例えば肝臓疾患、肺疾患、腎臓病、腸疾患および心疾患など、およびグルコース代謝、インスリン代謝および脂質代謝を含む生物学的過程に関与することが示されている。

胆汁酸は、天然でそれらを産生する哺乳動物および微生物から単離されることが多い。しかし、このような生物から単離される胆汁酸は、毒素および夾雑物を含有し得る。さらに、微生物を使用することにより胆汁酸誘導体を調製する方法は、最終産物の汚染につながり得る。したがって、動物起源の全ての部分および発熱性部分不含の胆汁酸を作製する合成方法が必要とされる。本出願はこれらの必要性に取り組む。

本願は、式（Ｉ）の化合物：


または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し


（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護してケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を変換して１２を生じさせ

（式中、Ｐ_２は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

および
（１２）１３を脱保護し、選択的に還元して式（Ｉ）の化合物を生じさせる段階
を含む方法に関する。

一実施形態において、本明細書中に記載の工程中の１つ以上の段階はフローケミストリー条件下で行われる。他の実施形態において、本発明の工程中の１つ以上の段階はマイクロ波条件下で行われる。

一態様において、本願は、式（Ｉａ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するための工程であって、
（１）１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ

（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）１４を選択的に脱保護して１４ａを生じさせ

および
（３）１４ａを加水分解して式（Ｉａ）の化合物を形成させる段階

を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、段階２の脱保護および段階３の加水分解は、１段階で起こり得る。

一態様において、本願は、式（Ｉｂ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するための工程であって、
（１）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ

（３）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（４）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ

および
（５）１７Ａを加水分解して式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる段階

を含む工程を対象とする。

本工程のいくつかの実施形態において、段階４の脱保護および段階５の加水分解は１段階で起こり、ここで１７および１７Ａが同時に脱保護される。

一態様において、本願は、式（Ｉｃ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するための工程であって、
（１）１３を酸化して位置選択的に１５を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（３）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（４）１８を脱保護して１８Ａを生じさせ

および
（５）１８Ａを加水分解して式（Ｉｃ）の化合物を生じさせる段階

を含む工程を対象とする。

本工程のいくつかの実施形態において、段階４の脱保護および段階５の加水分解は１段階で起こり、ここで１８および１８Ａが同時に脱保護される。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製するための工程であって、
１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
１４を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、立体選択的な還元は水素付加を含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および水素ガスを用いて行われる。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および合成ガスを用いて行われる。いくつかの実施形態において、水素付加は、本明細書中で記載のようにフローケミストリー条件下でも行われ得る。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせる段階

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、１５から１６Ａへの立体選択的な還元は、１５をＫ−セレクトリドと反応させることを含む。他の実施形態において、１５から１６Ａへの立体選択的な還元はフローケミストリー条件下で行われ得る。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
１７を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、立体選択的な還元は水素付加を含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は触媒および水素ガスを用いて行われる。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および合成ガスを用いて行われる。いくつかの実施形態において、水素付加は、本明細書中で記載のようにフローケミストリー条件下でも行われ得る。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
（１）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

および１７を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、１５から１６Ａへの立体選択的な還元は、１５をＫ−セレクトリドと反応させることを含む。

いくつかの実施形態において、１６Ａから１７への立体選択的な還元は水素付加を含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は、１６Ａを触媒および水素ガスと反応させることを含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および合成ガスを用いて行われる。

任意選択により、水素付加は、フローケミストリー条件下で行われ得る。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
（１）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ

および（３）１７Ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を生じさせる段階

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
１６Ｂを脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、１５から１６Ｂへの立体選択的な還元は、１５をＮａＢＨ_４およびＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏと反応させることを含む。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
１８を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、立体選択的な還元は水素付加を含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および水素ガスを用いて行われる。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および合成ガスを用いて行われる。

任意選択により、水素付加は、フローケミストリー条件下で行われ得る。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
（１）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

および１８を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。

いくつかの実施形態において、１５から１６Ｂへの立体選択的な還元は、１５をＮａＢＨ_４およびＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏと反応させることを含む。

いくつかの実施形態において、１６Ｂから１８への立体選択的な還元は水素付加を含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は、１６Ｂを触媒および水素ガスと反応させることを含む。

いくつかの実施形態において、水素付加は、触媒および合成ガスを用いて行われる。

任意選択により、水素付加段階は、フローケミストリー条件下で行われ得る。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
（１）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨであり、Ｐ_２は保護基である。）；
（２）選択的に１８を脱保護して１８Ａを生じさせ

および（３）１８Ａを変換して式（Ｉ）の化合物を生じさせる段階

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はＨである。）を調製するための工程であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護してケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を変換して１２を生じさせ

（式中、Ｐ_２は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

（１２）１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ

（１３）１４を選択的に脱保護して１４ａを生じさせ

および（１４）１４ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物を形成させる段階

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護してケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を変換して１２を生じさせ

（式中、Ｐ_２は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

（１２）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（１３）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ

（１４）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（１５）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ

および（１６）１７Ａを変換して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はα−ＯＨである。）を生じさせる段階

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はβ−ＯＨである。）を調製するための工程であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護してケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ_１は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を変換して１２を生じさせ

（式中、Ｐ_２は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

（１２）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（１３）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（１４）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（１５）１８を脱保護して１８Ａを生じさせ

および（１６）１８Ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物を生じさせる段階

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物７：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製するための工程であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

および（５）オキシム６を７に変換する段階

を含む工程を対象とする。

別の態様において、本願は、化合物４（式中、Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製するための工程であって、選択的に３を４に酸化すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物５（式中、Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製するための工程であって、４を５に変換すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物８（式中、Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製するための工程であって、７を８に変換すること

を含む工程を対象とする。

別の態様において、本願は、化合物１１（式中、Ｒ_１はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基であり；Ｐ_１はＨまたは保護基である。）を調製するための工程であって、オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物１３（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）を調製するための工程であって、１２を位置選択的におよび立体選択的に１３に還元すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物１４（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）を調製するための工程であって、１３を１４に酸化すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物１５（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）を調製するための工程であって、選択的に１３を１５に酸化すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物１６Ａ（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）を調製するための工程であって、選択的に１５を１６Ａまたは１６Ｂに還元すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物１８（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）を調製するための工程であって、選択的に１６Ｂを１８に還元すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、本願は、化合物１９（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）を調製するための工程であって、選択的に１５を１９に還元すること

を含む工程を対象とする。

一態様において、開示される方法から合成される式（Ｉ）の化合物は、

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体からなる群から選択される。

本願は、様々な植物種で大量に見られる天然のステロイドサポゲニンであるジオスゲニンからの胆汁酸（ＢＡ）の合成を対象とする。より具体的には、本願は、リトコール酸（ＬＣＡ）、７−オキソ−リトコール酸（７−ケト−リトコール酸または７−ＫＬＣＡとしても知られる。）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含むが限定されない、ジオスゲニンからのケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）および関連組成物および有用なその中間体の合成に関する。本願の合成は、有利なことに、微生物によらない。したがって、本願の方法により調製される胆汁酸は、哺乳動物および微生物由来の出発材料からの胆汁酸の調製に付随する毒素および夾雑物を含まない。中間体の単離は、カラムクロマトグラフィーおよび結晶化を含むが限定されない既知の精製方法により行い得る。

合成方法
本願は、化合物２（ジオスゲニン）

から、式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ_１は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を合成する方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はα−ＯＨまたはβ−ＯＨである。）を酸化して、対応するオキソ化合物をもたらし得る。

本発明の範囲を限定するものではないが明白にするために、Ｒ_１は、合成スキームの式中でＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基として特定される。

一実施形態において、本願は、アセトリシス、続いて選択的な酸化および加水分解によって、化合物２を化合物５に変換すること：

を含む。

一実施形態において、化合物２から化合物５への変換は、無水酢酸でのアセトリシスによって化合物２のスピロケタール環系を開環させて化合物３を生成させること：

によって達成される。

いくつかの実施形態において、化合物２のアセトリシスは、高圧下において無触媒で行われ得るかまたは圧力なしで酸もしくは塩基触媒で行われ得る。一実施形態において、アセトリシスは無水酢酸を用いて行われ得る。別の実施形態において、アセトリシスは、無水酢酸トリフルオロ酢酸混合物（ＡＴＦＡＡ）およびＢＦ_３・ＯＥｔ_２を用いて行われ得る。また別の実施形態において、反応は、キシレン、メチレンクロリドまたは１，２−Ｃｌ_２Ｃ_６Ｈ_４およびそれらの組み合わせ中で行われ得る。アセトリシスが触媒される場合、適切な触媒としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アセチルクロリド、塩化アルミニウム、オクタン酸、ピリジン／アセチルクロリドおよびピリジニウム塩酸塩が挙げられ得るが限定されない。一実施形態において、無水酢酸によるアセトリシスは、ネット条件（ｎｅｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で還流温度にて、またはマイクロ波照射によって行われる。変換は、約１００℃〜約２００℃の間、例えば１００℃ １０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃および２００℃の高温で、ならびにその中間のあらゆる程度の増分の温度で行われ得、例えば反応が完了するまで高温で保持され得る。

ある一定の実施形態において、反応は、フローケミストリー条件下で行われるかまたは遂行され得る。連続的フローケミストリーを使用することの長所としては、合成効率および産生量、生成物が高品質であること、廃棄物生成の減少を伴う環境的な持続可能性向上および工程が低コストであることが挙げられる。統合型フロー系により開発された方法によって、インライン装置で最終的に精製される標的化合物のロバストで信頼できる大規模調製の発見を可能にする工程の最適化が促進される。さらに、生成物の最終的な成果は、最終的にソフトウェアにより支援されるインライン分析装置で容易に調節され得る。したがって、このアプローチは、一連の様々な実施形態ならびに一連の様々な反応段階、例えば酸化反応、オゾン分解反応、水素付加反応、還元反応、オレフィン化反応などであるが限定されないものなどに適用可能である。具体的に、本明細書中で特徴を評価するものなどの反応としては、化合物２を化合物３に変換すること、選択的に化合物３を酸化して化合物４を生じさせること、化合物４を化合物５に変換すること、化合物７をケトン８に変換すること、化合物９をオレフィン化して化合物１０を生じさせること、１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせること、立体選択的に化合物１５を還元して化合物１６Ａを生じさせること、立体選択的に化合物１６Ａを化合物１７に還元すること、立体選択的に１６Ｂの化合物を還元して化合物１８を生じさせることが挙げられる。本発明は、フローケミストリー条件下で行われるかまたは遂行されるこれらの段階のうち１つ以上を企図する。一部のケースにおいて、全段階がフローケミストリー条件下で行われ得る。

変換は、超臨界条件下で行われ得、例えば２００℃でＣＨ_２Ｃｌ_２が使用され得る。要求に応じて、水素付加反応を含む実施形態に対して、水素および担持触媒、例えばパラジウムナノ粒子などを使用し得る。水素付加またはオゾン分解を含む実施形態において、マイクロリアクターまたは毛細管流動リアクターを使用し得る。マイクロリアクターは、２、５または１０ｍＬ容積であり得、流速は０．２５〜１ｍＬ／分（およびその中間のあらゆる増分）であり得、リアクター容積は０．０７〜１０ｍＬ（およびその中間のあらゆる増分）であり、一般的には１ｍｍＩＤチュービングから形成される。反応温度は、−７０℃〜２５０℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、約４０ｂａｒまでの圧力で加圧反応条件を使用し得るが、大気圧以上の範囲のあらゆる量、例えば、１ｂａｒ、２ｂａｒ、３ｂａｒ、４ｂａｒ、５ｂａｒ、６ｂａｒ、７ｂａｒ、８ｂａｒ、９ｂａｒ、１０ｂａｒ、１１ｂａｒ、１２ｂａｒ、１３ｂａｒ、１４ｂａｒ、１５ｂａｒ、１６ｂａｒ、１７ｂａｒ、１８ｂａｒ、１９ｂａｒ、２０ｂａｒ、２１ｂａｒ、２２ｂａｒ、２３ｂａｒ、２４ｂａｒ、２５ｂａｒ、２６ｂａｒ、２７ｂａｒ、２８ｂａｒ、２９ｂａｒ、３０ｂａｒ、３１ｂａｒ、３２ｂａｒ、３３ｂａｒ、３４ｂａｒ、３５ｂａｒ、３６ｂａｒ、３７ｂａｒ、３８ｂａｒ、３９ｂａｒおよび４０ｂａｒを含み得る。

一実施形態において、約２時間〜約２４時間、約４時間〜約２０時間、約８時間〜約１８時間、例えば、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間およびその中間のあらゆる増分を含む時間にわたり、反応が遂行される。

次いで２０（２２）エノール型二重結合において選択的に化合物３を酸化して、化合物４を生成させる：

いくつかの実施形態において、化合物３を含有する加熱反応混合物を冷却し、約−２０℃〜約２０℃、例えば−２０℃、−１５℃、−１０℃、−５℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃および２０℃、ならびにその中間のあらゆる増分の温度で酸化を行う。溶媒中で適切な酸化剤、例えばＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ中でＣｒＯ_３を使用して、酸化を行い得る。一実施形態において、酸化剤（例えばオキソンまたは有機過酸）の存在下での触媒性ＣｒＯ_３の使用によって酸化を行い得る。別の実施形態において、ＮａＩＯ_４およびＲｕＣｌ_３を用い、続いてＨ_２ＳＯ_４を添加して酸化を行い得る。別の実施形態において、ＫＭｎＯ_４、ＮａＩＯ_４およびＴＥＢＡＣを用いて酸化を行い得る。別の実施形態において、オゾンを用いて酸化を行い得る。また別の実施形態において、酢酸エチル、メチレンクロリドまたは酢酸およびそれらの組み合わせ中で反応を行い得る。酸化剤を反応混合物に添加した後、混合物を例えば室温に加熱し得る。いくつかの実施形態において、混合物を撹拌する。他の実施形態において、本明細書中で記載のようにフローケミストリー条件下で反応を遂行し得る。

一実施形態において、約２時間〜約８時間、約４時間〜約６時間、例えば、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間およびその中間のあらゆる増分を含む時間にわたり酸化反応を遂行する。

次いで加水分解によって化合物４を化合物５に変換する：

塩基により加水分解を行い得る。一実施形態において、塩基は金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）である。別の実施形態において、塩基は金属カルボン酸塩（例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）である。別の実施形態において、塩基は金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）である。一実施形態において、塩基は三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）である。いくつかの実施形態において、約１時間〜約５時間にわたり、例えば１時間、２時間、３時間、４時間、５時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり、反応物を還流させる。ある一定の態様において、フローケミストリー条件下で水素付加段階が行われ得る。

いくつかの実施形態において、化合物２からの化合物５の収率は、化合物２の約５０％〜約９０％、化合物２の約６０％〜約７０％、例えば、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％およびその中間の何らかの％増分であり得る。

一実施形態において、反応完了後、化合物５を洗浄し、ろ過する。

一実施形態において、本願の方法は、化合物５をオキシム化合物６に変換すること：

をさらに含む。

いくつかの実施形態において、化合物６は、プロトン性溶媒、例えば、エタノール中での、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌおよびジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）との化合物５の反応によって生成する。いくつかの実施形態において、約３０分間〜約３時間、約１時間〜約３時間、例えば３０分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり、混合物を還流させる。

一実施形態において、化合物６を含有する反応混合物を冷却し、洗浄し、乾燥させる。

一実施形態において、化合物６の収率は約８０％〜９０％である。

一実施形態において、化合物６を含有する反応混合物を洗浄し、ろ過する。

一実施形態において、本願の方法は、化合物６を化合物９に変換すること：

をさらに含む。

いくつかの実施形態において、中間体化合物７および８によって化合物６を化合物９に変換する：

いくつかの実施形態において、不活性ガス、例えばアルゴンの存在下、有機溶媒、例えばＴＨＦ、ベンゼン、トルエンまたはピリジン中で、化合物６をＰＯＣｌ_３およびトリメチルアミンまたはピリジンと反応させることによって、化合物６から化合物９への変換が行われる。いくつかの実施形態において、この反応は、低温、例えば０℃で行われ得、その後、より高い温度、例えば室温で行われ得る。いくつかの実施形態において、この反応は、約１時間〜約４時間、例えば約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり行われる。

いくつかの実施形態において、化合物８によって化合物７を含有する反応産物を化合物９に変換し得、このとき、化合物８上のヒドロキシル保護基、アセチル（Ａｃ）が除去されて化合物９が生じる。ある一定の実施形態において、フローケミストリー条件下で化合物７を化合物９に変換し得る。

いくつかの実施形態において、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノールまたはブタノール中で、化合物７を含む反応混合物を塩基、例えば第２族金属水酸化物、例えば、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｍｇ（ＯＨ）_２またはＮａＯＨと反応させ、約６時間〜約２４時間、例えば、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、約２４時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり、混合物を還流させる。次いで混合物を非プロトン性溶媒で抽出し得る。一実施形態において、非プロトン性溶媒は、酢酸アルキル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチルまたは酢酸ブチルである。別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテルまたはメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。一実施形態において、非プロトン性溶媒は、トルエンまたはＣＨ_２Ｃｌ_２である。有機層を除去して、化合物９を取得し得る。いくつかの実施形態において、水ありまたはなしで、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールを用いて化合物９を再結晶化させる。

一実施形態において、本願の方法は、化合物９を化合物１１に変換し

（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基である。）、続いてアルキル化することをさらに含む。保護基Ｐ_１は、酸官能基を遮蔽するための適切な部分であり、例えばアルキル、ベンジル、トリアルキルシリルであり得るか、またはＰ_１は、カルボニルを伴うオキサゾリン環または合成のさらなる段階と反応性がない何らかの他の基を形成する。当業者は、別の官能基、例えばヒドロキシルの代わりにカルボン酸を保護するために使用される特定の部分を認識するであろう。保護基は、反応条件下で安定／非反応性である（例えば反応で使用される薬剤と非反応性である）あらゆる保護基であり得る。一実施形態において、保護基はアルキル、ベンジルおよびトリアルキルシリルから選択される。一実施形態において、トリアルキルシリルは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される。一実施形態において、保護基はベンジルまたはエチルである。

例えば、化合物９をオレフィン化して化合物１０を生成させ得、これを次いでアルキル化して化合物１１を生成させる：

一実施形態において、化合物９のオレフィン化は、ホーナー・エモンズ手順を含むウィティッヒ反応を含む。個々の実施形態において、化合物９のオレフィン化は、ピーターソンオレフィン化工程を含む。さらなる実施形態において、オレフィンの調製のために、ジェミナルな二金属（ｄｉｍｅｔａｌｌｉｃ）誘導体（Ｌ_ｎＭ^１−−ＣＨＲ−−Ｍ^２Ｌ_ｎ）または求核性メタロカルベン（ＬｎＭ＝ＣＨＲ）を含む有機金属試薬を使用し得る。Ｌは配位子を表し、Ｍは有機金属試薬中の金属を表す。一実施形態において、金属はルテニウムである。ある一定の態様において、オレフィン化は、フローケミストリー条件下で行われ得る。

さらなる実施形態において、Ｄ−環カルボニルへの有機金属試薬（例えばＥｔ−ＭｇＸ、式中ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである；Ｅｔ−Ｌｉ）の添加とそれに続く脱水剤（例えばＰＯＣｌ_３）での中間体アルコール生成物の処理を含む２段階オレフィン化を使用し得る。Ｇｉａｃｏｐｅｌｌｏら、１９９２，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４７，８９１およびＨｅｒｓｈｂｅｒら、１９５１，ＪＡＣＳ，７３，５０７３を参照。

いくつかの実施形態において、Ｃ１７位においてエチリデン基を挿入するために化合物９に対してＥｔＰＰｈ_３Ｂｒを用いてウィティッヒ反応を行って化合物１０を生じさせ得る。いくつかの実施形態において、ｔ−ＢｕＯＫおよび非プロトン性溶媒の存在下でこの反応を行い得、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中の化合物９をＥｔＰＰｈ_３Ｂｒ、ｔ−ＢｕＯＫおよびＴＨＦの懸濁液に滴加し、次いで還流させる。

いくつかの実施形態において、約２時間〜約１０時間、例えば、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり、反応を遂行する。

いくつかの実施形態において、ＥｔＡｌＣｌ_２またはＭｅＡｌＣｌ_２の存在下でアクリル酸メチルまたはプロピオル酸メチルを用いて化合物９をオレフィン化して、ウィティッヒ−エン付加化合物１０を生じさせる。

実施形態によれば、低温、例えば約０℃〜約−２０℃、例えば、０℃、−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃およびその中間のあらゆる増分の温度で反応を行い得、次いで混合物をより高い温度、例えば室温で加熱し得る。

いくつかの実施形態において、約２４〜約７６時間、例えば２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間、４９時間、５０時間、５１時間、５２時間、５３時間、５４時間、５５時間、５６時間、５７時間、５８時間、５９時間、６０時間、６１時間、６２時間、６３時間、６４時間、６５時間、６６時間、６７時間、６８時間、６９時間、７０時間、７１時間、７２時間、７３時間、７４時間、７５時間、７６時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり、反応を遂行する。

一実施形態において、本願の方法は、化合物１１を、Ｃ_３α−位でヒドロキシル基上に保護基Ｐ_２を有する化合物１２に変換することおよび化合物１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して化合物１３を生成させることをさらに含む。

Ｐ_２保護基はヒドロキシル官能基を遮蔽するための適切な部分であり、反応条件下で安定／非反応性（例えば反応で使用される薬剤と非反応性）である。当業者は、別の官能基、例えばカルボン酸、の代わりにヒドロキシル基を保護するために使用される特定の部分を認識するであろう。一実施形態において、Ｐ_２保護基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、任意選択により置換されるアリールオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル、２−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）およびシリルエーテルから選択される。一実施形態において、シリルエーテルは、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）から選択される。一実施形態において、保護基はベンゾイルまたはアセチルである。

化合物１２を選択的に還元して、化合物１３を生成させ得る。実施形態によれば、Ｃ１６−Ｃ１７二重結合を還元して化合物１３を生じさせ得る。いくつかの実施形態において、還元は、触媒、例えば、何れも触媒も炭素においてまたは炭素なしで使用され得る、パラジウム触媒（例えばＰｄ／Ｃ）、白金触媒（例えばＰｔＯ_２）、ニッケル触媒（例えばラネーニッケルおよび漆原ニッケル）の存在下での化合物１２の水素付加によって達成される。別の実施形態において、溶液中で触媒を均一に使用し得る。他の実施形態において、水素付加は、触媒および合成ガスを用いて行われ得る。ある一定の態様において、還元段階はフローケミストリー条件下で行われ得る。他の態様において、水素付加段階はフローケミストリー条件下で行われ得る。

一実施形態において、本願の方法は、化合物１３を立体選択的に還元して化合物１４を生成させることをさらに含む。

実施形態によれば、化合物１３のＣ５−Ｃ６二重結合を水素付加によって立体選択的に還元し得る。水素付加は、例えば、触媒、例えば、何れも炭素上または炭素非存在下で使用され得る、パラジウム触媒（例えばＰｄ／Ｃ）、白金触媒（例えばＰｔＯ_２）、ニッケル触媒（例えばラネーニッケルおよび漆原ニッケル）の存在下で行われ得る。一実施形態において、水素付加は炭素上の白金により触媒される。別の実施形態において、溶液中で触媒が均一に使用され得る。別の実施形態において、水素付加は触媒および合成ガスを用いて行われ得る。水素付加段階は、フローケミストリー条件下で遂行されるかまたは行われ得る。

次いで保護基Ｐ_１およびＰ_２を除去してＬＣＡ、式（Ｉ）の化合物を生じさせ得る：

一実施形態において、化合物１４を選択的に脱保護して、Ｃ３位のヒドロキシル基を除去し、化合物１４ａを生じさせる：

一実施形態において、酸条件または塩基性条件下でヒドロキシル基の脱保護を遂行し得る。一実施形態において、ＨＣｌなどの酸を用いて酸条件下で脱保護を遂行する。一実施形態において、金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）または炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）などの塩基を用いて塩基性条件下で脱保護を遂行する。

いくつかの実施形態において、残存する保護基を加水分解により除去する：

別の実施形態において、本願は、化合物１３の位置選択的なアリル酸化を行って、Ｃ７位にケト基を有する化合物１５を生成させることを含む：

化合物１５を選択的に還元し得、得られたケトンを脱保護して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はオキソである。）をもたらし得る。

いくつかの実施形態において、本願は、ケト基の立体選択的な還元を行って化合物１６Ａおよび／または化合物１６Ｂを生じさせることをさらに含む。他の実施形態において、本願は、Ｃ５−Ｃ６オレフィンの立体選択的な還元を行って化合物１９を生じさせることを含む。

１５から１６Ａへの還元によってアルファ（α）立体化学が生成し、１５から１６Ｂへの還元によってＣ７位のヒドロキシル基のベータ（β）立体化学が生じる。いくつかの実施形態において、フローケミストリー条件下で水素付加により還元を遂行し得る。

１５から１６Ａへの立体選択的な還元は、例えば、Ｋ−セレクトリド（登録商標）、ＤＩＢＡＬまたはＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）により達成され得る。この還元は、代替的な還元試薬、例えば水素化ホウ素アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはジアルキルボランなどによって達成され得る。この反応は、低温、例えば−７８℃で、不活性雰囲気、例えばアラゴン雰囲気下で行われ得る。Ｋ−セレクトリド（登録商標）を例えば非プロトン性溶媒中の１５の溶液に添加し得、この反応を撹拌し得る。この反応は、約１〜約５時間、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり継続し得、続いてＨＣｌの添加を行い得る。

１５から１６Ｂへの立体選択的な還元は、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２ＯおよびＮａＢＨ_４で１５を還元することにより達成され得る。この反応は低温、例えば０℃で行われ得、例えば約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間または５時間撹拌し得、次いで反応混合物を室温に加熱し、例えば約１０〜２０時間、例えば１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間、１６時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり撹拌し得る。

１５のＣ５−Ｃ６オレフィンから１９への立体選択的な還元は、プロトン性溶媒中、ＰｔＯ_２上で、水素付加下で１５を還元することにより達成され得る。この反応は、低温、例えば０℃で行われ得、例えば約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間または５時間にわたり撹拌し得、次いで反応混合物を室温に加熱し、例えば約１０〜２０時間、例えば、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間、１６時間およびその中間のあらゆる増分の時間にわたり撹拌し得る。立体選択的な還元は、水素付加により行われ得、これは触媒および合成ガスを用いて行われ得る。ある一定の実施形態において、フロー条件下で水素付加により還元を行い得る。

ケト基の立体選択的な還元を行ってαまたはβ立体化学を生じさせた後、化合物１６Ａおよび１６Ｂを選択的に還元して化合物１７または化合物１８をそれぞれ生じさせ得、保護基Ｐ_１およびＰ_２を除去して式（Ｉ）の化合物；ＣＤＣＡまたはＵＤＣＡをそれぞれ生じさせ得る。ある一定の実施形態において、フローケミストリー条件下で水素付加により還元を行い得るかまたは遂行し得る。あるいは、化合物１９を選択的に還元して化合物１７または１８をもたらし得る：

一実施形態において、化合物１７を選択的に脱保護してＣ３位のヒドロキシル基を除去して化合物１７Ａを生じさせる：

一実施形態において、酸条件または塩基性条件下で脱保護を遂行する。一実施形態において、ＨＣｌなどの酸を使用して酸性条件下で脱保護を遂行する。一実施形態において、金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）または炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）などの塩基を使用して塩基性条件下で脱保護を遂行する。

いくつかの実施形態において、残存する保護基を加水分解により除去する：

一実施形態において、化合物１８を選択的に脱保護してＣ３位のヒドロキシル基を除去し、化合物１８Ａを生じさせる：

一実施形態において、酸条件または塩基性条件下で脱保護を遂行する。一実施形態において、ＨＣｌなどの酸を使用して酸性条件下で脱保護を遂行する。一実施形態において、金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）または炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）などの塩基を使用して塩基性条件下で脱保護を遂行する。

いくつかの実施形態において、残存する保護基を加水分解により除去する：

一態様において、化合物１９を調製するための工程であって（式中、Ｐ_１はＨまたは保護基であり、Ｐ_２は保護基である。）、選択的に１５を１９に還元すること

を含む工程が提供される。

別の態様において、開示される方法から合成される式（Ｉ）の化合物は、

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体からなる群から選択される。

一実施形態において、本願の方法は−２０℃を上回る温度で遂行される。一実施形態において、本願の方法は、約−２０℃〜約１５０℃、例えば−２０℃、−１５℃、−１０℃、−５℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃およびその中間のあらゆる増分の温度で遂行される。

一実施形態において、本願の方法を以下のスキームＩ：

で示す。

スキーム１において、式（Ｉ）の化合物は、７〜１０段階の合成工程で調製される。化合物１５は、出発材料ジオスゲニン（化合物２）を使用して７段階の合成工程で調製され、化合物１８および１９は、出発材料ジオスゲニン（化合物２）を使用して１０段階合成工程で調製される。

一実施形態において、本願の方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の収率で生成させる。一実施形態において、本願の方法は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の収率で生成させる。

一実施形態において、本願の方法は、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を生成させる。「純度」という用語は、本明細書中で使用される場合、当技術分野で一般的に使用される分析方法（例えばＨＰＬＣ）に基づく、式Ｉの化合物の量を指す。純度は、化合物の「有機的」純度に基づき、水、溶媒、金属、無機塩などの何らかの量の尺度を含まない。一実施形態において、ＨＰＬＣにおけるピーク下面積を比較することによって、式（Ｉ）の化合物の純度を参照標準物質の純度と比較する。一実施形態において、純度に対する既知の標準物質はＣＤＣＡまたは関連する酸の参照標準物質である。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は約９６％を超える。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は約９８％を超える。例えば合成される式（Ｉ）の化合物の純度は、９６．０％、９６．１％、９６．２％、９６．３％、９６．４％、９６．５％、９６．６％、９６．７％、９６．８％、９６．９％、９７．０％、９７．１％、９７．２％、９７．３％、９７．４％、９７．５％、９７．６％、９７．７％、９７．８％、９７．９％、９８．０％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。例えば合成される式（Ｉ）の化合物の純度は、９８．０％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。例えば合成される式（Ｉ）の化合物の純度は、９８．０％、９８．５％、９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％である。例えば合成される式（Ｉ）の化合物の純度は、９８．５％、９９．０％または９９．５％である。一実施形態において、純度はＨＰＬＣにより決定される。

本願は、安全であり、大規模に式（Ｉ）の化合物を産生させる高純度の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法を提供する。一実施形態において、本願の方法は、高収率（＞８０％）で不純物が限定的である式（Ｉ）の化合物を生成させる。

経口処方および投与
本願は、経口投与のための式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態において、本処方は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５介在性疾患および状態の予防および処置のための経口投与である。

経口投与に適切な処方物は、それぞれ所定量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する、錠剤、カプセル、カシェー（薬物を与えるために薬剤師により使用されるウエハカプセル）、薬用キャンディーなどの不連続単位として；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液として；または水中油または油中水エマルションとして提供され得る。

本願の処方物は、必要とされる割合で、何らかの適切な方法によって、一般的には１つ以上の式（Ｉ）の化合物を液体または微粉化固形担体またはその両方と均一で密に混合し、次いで必要に応じて得られた混合物を所望の形態に成形することによって、調製され得る。

例えば、錠剤は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物の粉剤または顆粒剤および１つ以上の任意の成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤を含む密接な混合物を圧縮することによって、または粉末化活性成分および不活性液体希釈剤の密接な混合物を鋳型成形することによって調製され得る。

例えば、対象の体重、例えば約５０ｋｇ〜約１００ｋｇのヒト、に基づき標的用量レベルに到達するために、１個以上の錠剤を投与し得る。

上記で具体的に述べられる成分に加えて、本願の経口処方物は、問題となる処方のタイプを考慮して、薬学分野の技術者にとって既知の他の物質を含み得る。経口処方物は適切に香味剤を含み得る。

一実施形態において、本願は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の製剤処方に関し、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は本願の工程により作製される。別の実施形態において、本処方物は経口投与される。

一実施形態において、本処方物は錠剤形態である。別の実施形態において、本処方物は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物および微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コーティング材料またはコロイド状二酸化ケイ素から選択される１つ以上の成分を含む。一実施形態において、コーティング材料はＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング材料である。

本明細書中で使用される全てのパーセンテージおよび比率は、別段の指示がない限り、重量に基づく。パーセント二量体不純物は、一般的に分析的ＨＰＬＣにより定量される場合、面積パーセントに基づく。

医薬組成物
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は、様々な医学的目的に有用である。式（Ｉ）の化合物は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５介在性疾患および状態の予防または処置のための方法において使用し得る。一実施形態において、疾患または状態は、胆道閉鎖、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、進行性の線維症による肝損傷、肝線維症およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心血管系疾患から選択される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、トリグリセリド低下および／またはＨＤＬ上昇のための方法において使用され得る。式（Ｉ）の化合物の他の効果としては、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴおよびＧＧＴを低下させることが挙げられる。一実施形態において、本願は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し、ここで１つ以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は本願の方法により作製される。

一実施形態において、本化合物または医薬組成物は、経口、非経口または局所投与される。一実施形態において、本化合物または医薬組成物は経口投与される。

一実施形態において、本願は、胆汁うっ滞性状態に罹患している対象において線維症を阻害するための方法であって、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を対象に投与する段階を含む方法に関し、ここで１つ以上の式（Ｉ）の化合物は本願の方法により作製される。一実施形態において、本願は、胆汁うっ滞性状態に罹患していない対象において線維症を阻害するための方法であって、対象に有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与する段階を含む方法に関し、ここで１つ以上の式（Ｉ）の化合物は本願の方法により作製される。一実施形態において、阻害しようとする線維症は、ＦＸＲが発現される器官で生じる。

一実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、アルカリホスファターゼ、７−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および５’ヌクレオチダーゼの血清レベルの異常な上昇を有するものとして定義される。別の実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、少なくとも１つの臨床症状とともに現れるものとしてさらに定義される。別の実施形態において、症状はかゆみ（そう痒）である。別の実施形態において、線維症は、肝線維症、腎臓線維症および腸線維症からなる群から選択される。別の実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘導性胆汁うっ滞、遺伝性胆汁うっ滞および妊娠の肝内胆汁うっ滞からなる群から選択される。別の実施形態において、対象は、原発性肝臓および胆道癌、転移性癌、敗血症、長期にわたる完全静脈栄養、嚢胞性線維症および肉芽腫性肝臓疾患からなる群から選択される疾患または状態を伴う胆汁うっ滞性状態に罹患していない。

一実施形態において、対象は、Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；肝寄生虫症；移植後細菌、ウイルスおよび真菌感染；アルコール性肝臓疾患（ＡＬＤ）；非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；メトトレキサート、イソニアジド、オキシフェニスタチン、メチルドパ、クロルプロマジン、トルブタミドまたはアミオダロンにより誘発される肝臓疾患；自己免疫肝炎；サルコイドーシス；ウィルソン病；ヘモクロマトーシス；ゴーシェ病；ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸおよびＸ型糖原病；α_１−アンチトリプシン欠乏；ツェルウェーガー症候群；チロシン血症；フルクトース血症；ガラクトース血症；バッド・キアリ症候群、静脈閉塞性疾患または門脈血栓症を伴う血管撹乱；および先天性肝線維症からなる群から選択される疾患を伴う肝線維症を有する。

一実施形態において、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後大腸炎および顕微鏡的大腸炎からなる群から選択される疾患を伴う腸線維症を有する。

一実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎からなる群から選択される疾患を伴う腎臓線維症を有する。

定義
「処置すること」は、例えば、状態、疾患、障害などを、和らげる、軽減する、調節する、または排除し、その結果として改善する何らかの効果を含む。疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」としては、疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の発現を停止させること；または疾患状態を緩和すること、すなわち一時的または永久的な疾患状態もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことが挙げられる。

疾患状態を「予防すること」は、疾患状態に曝露され得るかまたは罹患し易いが疾患状態の症状をまだ経験していないかまたは呈していない対象において疾患状態の臨床症状を発現させないことを含む。

「疾患状態」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状または兆候を意味する。

本明細書中で使用される場合、「約」または「およそ」などの語は、数値と一緒に使用される場合、その用語が指すかまたは関連する数値よりも大きいかまたは小さい数値の範囲を含み得る。例えば、この範囲は、その用語が指すかまたは関連する数値よりも、１０％小さい〜１０％大きい、９％小さい〜９％大きい、８％小さい〜８％大きい、７％小さい〜７％大きい、６％小さい〜６％大きい、５％小さい〜５％大きい、４％小さい〜４％大きい、３％小さい〜３％大きい、２％小さい〜２％大きいか、または１％小さい〜１％大きい、数値を含み得る。例えば、「約５」は、４．５〜５．５、４．５５〜５．４５、４．６〜５．４、４．６５〜５．３５、４．７〜５．３、４．７５〜５．２５、４．８〜５．２、４．８５〜５．１５、４．９〜５．１または４．９５〜５．０５の数値を含み得る。

「有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、適切な用量投与時の急性または慢性的な治療効果を生じさせる１つ以上の式（Ｉ）の化合物（例えばＦＸＲ活性化リガンド）の量を指す。この効果は、症状、徴候および疾患／状態の根底にある病態（例えば肝臓、腎臓または腸の線維症）および関連合併症を何らかの検出可能な程度まで予防、矯正、阻害または逆転することを含む。

「治療的有効量」は、疾患の処置のために哺乳動物に投与された場合に、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分である、１つ以上の式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、疾患およびその重症度および処置しようとする哺乳動物の齢、体重などに依存して変動する。

治療的有効量の式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物への投与のために薬学的に許容可能な担体とともに処方され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはそれらの処方物は、有効量の化合物を提供するために、例えば経口、非経口または局所経路を介して投与され得る。代替的な実施形態において、本願に従い調製される式（Ｉ）の化合物は、医療機器、例えばステントをコーティングまたは浸漬するために使用され得る。

本願はまた、同位体標識された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体も包含し、これらは、１つ以上の原子が、天然で最もよく見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されるという事実以外には、本願の式および続くもので引用されるものと同一である。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃおよび^１８Ｆが挙げられる。

それらの調製および検出を容易にするためにトリチウム化、すなわち^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体を使用し得る。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝的安定性がより大きく、例えばインビボ半減期が長いか、または投与要件が少ないということから、ある種の治療的な長所をもたらし得、ゆえに一部の状況で使用し得、同位体標識した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより、本願のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製し得る。しかし、当業者は、全ての同位体が非同位体標識試薬の置換により含まれ得るわけではないことを認識する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は、同位体標識されていない。一実施形態において、重水素化された式（Ｉ）の化合物は、生物学的分析アッセイに有用である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は放射性標識される。

「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量の何れかを含有する溶媒付加形態を意味する。式（Ｉ）の化合物は、結晶性固相において溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり得、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ_２Ｏとしてその分子状態を保持する物質のうち１つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成可能である。さらに、本願の化合物、例えば本化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態の何れかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、その酸または塩基性塩を作製することによって親化合物が修飾される本願の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、例えばアミンなど、酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えばカルボン酸などが挙げられるが限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の無毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸、および一般的に生じるアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機および有機酸由来のものが挙げられるが限定されない。

薬学的に許容可能な塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本願はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩も包含する。

本明細書中で使用される場合、「代謝産物」という用語は、例えば「胆汁酸代謝産物」という用語において、１つ以上のグルクロン酸または硫酸部分が本明細書中に記載の胆汁酸化合物に連結される、本明細書中に記載の化合物のグルクロン酸抱合および硫酸化誘導体を指す。グルクロン酸部分は、胆汁酸化合物のヒドロキシル基と、グリコシド結合を通じて胆汁酸化合物に連結され得る（例えば、３−ヒドロキシルおよび／または７−ヒドロキシル）。胆汁酸化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基の硫酸化を通じて形成され得る（例えば３−ヒドロキシ、７−ヒドロキシル、１２−ヒドロキシルおよび／または１５−ヒドロキシル）。胆汁酸代謝産物の例としては、本明細書中に記載の胆汁酸化合物の、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−グルクロニド、および本明細書中に記載の胆汁酸化合物の、３−硫酸塩、７−硫酸塩および３，７−重硫酸塩が挙げられるが限定されない。

窒素を含有する本願の化合物は、酸化剤（例えば３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドに変換され、他の本願の化合物をもたらし得る。したがって、示され、主張される窒素含有化合物は全て、結合価および構造により可能である場合、示されるとおりの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ^＋−Ｏ⁻のように呼ばれ得る。）の両方を含むと考えられる。さらに、他の例において、本願の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換され得る。例えばＮ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化により調製し得る。示され、主張される窒素含有化合物は全て、結合価および構造により可能である場合、示されるとおりの化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわちＮ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわちＮ−ＯＲ、式中、Ｒは置換または未置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である。）誘導体の両方を包含するものとも考えられる。

本願において、本化合物の構造式は、一部のケースにおいて、便宜上、ある一定の異性体を表すが、本願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体など、全ての異性体を含む。

「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像関係ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像関係にある立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれるかまたは光学異性体と呼ばれることがある。反対のキラリティーの等量の個々のエナンチオマー形態を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

４個の同一ではない置換基が結合する炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。

「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー性混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としての何れかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対立体配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられ得る。絶対立体配置は、キラル中心に連結される置換基の空間での配置を指す。検討中のキラル中心に連結される置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従い並べられる。

「幾何異性体」は、二重結合周囲の回転障害によって生じるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞シスおよびトランスまたはＺおよびＥによってそれらの名称において異なり、それらは、その基が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従い、分子において二重結合と同側または逆側にあることを示す。

さらに、構造および本願で論じる他の化合物は、全てのそのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は、２つの異性体の原子が空間的に異なるように配置される立体異性体の一タイプである。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は、中央の結合の周囲の大きな基の回転の妨害により引き起こされる回転の制限によって生じるものである。このようなアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は、一般的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最新の進歩の結果として、選択ケースにおける２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になった。

「互変異性体」は、釣り合って存在し、一方の異性体形態から別の形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換の結果、隣接する抱合化二重結合の切り替えが付随する水素原子の規則的な移動が起こる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固形では、通常、１つの互変異性体が優位である。互変異性が可能である溶液中で、互変異性体の化学的同等物が達成される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。互変異性により相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。一般的な互変異性体対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環中のアミド−イミド酸互変異性（例えばグアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基において）、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。可能である互変異性の様々なタイプのうち、２つがよく観察される。ケト−エノール互変異性において、電子および水素原子の同時変換が起こる。環鎖互変異性は、グルコースにより示されるように、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうち１つと反応して、それを環（環状）形態にする結果として生じる。本願の化合物は様々な互変異性体として示され得ることを理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本願の範囲中に含まれるものとし、化合物の命名は互変異性形態を全く排除しないことも理解すべきである。

本明細書中で使用される場合、「アミノ酸抱合体」という用語は、何らかの適切なアミノ酸との本願の化合物の抱合体を指す。タウリン（ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｈ）、グリシン（ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）およびサルコシン（Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）はアミノ酸抱合体の例である。適切な本化合物のアミノ酸抱合体は、胆汁または腸液中での完全性を促進するさらなる長所を有する。適切なアミノ酸はタウリン、グリシンおよびサルコシンに限定されない。本願は本願の化合物のアミノ酸抱合体を包含する。

「医薬組成物」は、対象への投与に適切な形態の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する処方物である。一実施形態において、本医薬組成物はバルクまたは単位剤型である。投与を容易にするためおよび投与量の均一化のために、単位剤型で組成物を処方することは有利であり得る。単位剤型は、本明細書中で使用される場合、処置しようとする対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体を伴って所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の活性試薬を含有する。本願の単位剤型に対する仕様は、活性試薬の特有の特徴および達成しようとする特定の治療効果および個体の処置のための活性剤などの化合の技術分野の固有の制限により決定され、これらに直接依存する。

単位剤型は、例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単ポンプまたはバイアルを含む様々な形態の何れかである。組成物の単位用量中の１つ以上の式（Ｉ）の化合物オベチコール酸（例えばＣＤＣＡの処方物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体）の量は有効量であり、関与する特定の処置に従い変動する。当業者にとって当然のことながら、患者の年齢および状態に依存して投与量に対して従来的な変更を加えることが必要な場合がある。投与量は投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、クモ膜下腔内、鼻腔内などを含め、様々な経路が企図される。本願の化合物の局所または経皮投与のための剤型としては、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入薬が挙げられる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされる何らかの保存剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。

「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、愛玩動物（例えばイヌ、ネコ、鳥類など）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）および実験動物（例えばラット、マウス、モルモット、鳥類など）を含む。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、対象はヒト小児（例えば約５０ｋｇ〜約１００ｋｇ）である。一実施形態において、ヒト小児はＫａｓａｉ手術を受けており、出生時に胆管がないかまたは出生時に完全に遮断されている場合、Ｋａｓａｉ手術によってそれらに効果的に胆管機能がもたらされる。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適切である、化合物、材料、組成物、担体および／または剤型を指す。

本明細書中で使用される場合、化合物の「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を保持する塩を意味する。

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一般に安全で、無毒性であり、生物学的にも他の点でも不快ではない医薬組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を意味し、獣医学での使用ならびにヒトの薬学的使用に許容可能な賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本願および特許請求の範囲中で使用される場合、このような賦形剤の１つおよび複数の両方を含む。

何ら処方なしに本願の化合物を直接投与することが可能である一方で、式（Ｉ）の化合物は通常、薬学的に許容可能な賦形剤および１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む製剤処方物の形態で投与される。これらの処方物は、経口、頬側、直腸、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む様々な経路により投与され得る。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経皮投与され得る。経皮投与するために、経皮送達装置（「パッチ」）が必要とされる。このような経皮パッチは、量が制御された本願の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照のこと。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品送達のために構築され得る。

「線維症」は、組織または器官における過剰な線維性結合組織、例えば瘢痕組織の発生を含む状態を指す。このような瘢痕組織の生成は、疾患、外傷、化学的毒性などによる器官の感染、炎症または損傷に反応して起こり得る。線維症は、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓などを含め、様々な異なる組織および器官で発生し得る。

「阻害する」または「阻害」という用語は、本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発生または進行における何らかの検出可能な正の効果を指す。このような正の効果は、疾患または状態の少なくとも１つの症状もしくは徴候の開始の遅延または予防、症状もしくは徴候の緩和または逆転、および症状もしくは徴候のさらなる悪化の遅延または予防を含み得る。

本明細書中で使用される場合、「胆汁うっ滞性状態」は、肝臓からの胆汁排出に障害があるかまたはそれが遮断される何らかの疾患または状態を指し、これは肝臓または胆管の何れかで起こり得る。肝内胆汁うっ滞および肝外胆汁うっ滞は、２つのタイプの胆汁うっ滞状態である。（肝臓内で起こる）肝内胆汁うっ滞は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、敗血症（全身感染）、急性アルコール性肝炎、薬物毒性、（静脈内供給される）完全静脈栄養、悪性腫瘍、嚢胞性線維症および妊娠で最もよく見られる。（肝臓の外側で起こる）肝外胆汁うっ滞は、胆管腫瘍、狭窄、嚢胞、憩室、総胆管での結石、膵炎、膵臓腫瘍または仮性嚢胞および近くの器官における腫瘤または腫瘍による圧迫により引き起こされ得る。

胆汁うっ滞性状態の臨床症状および徴候としては、かゆみ（そう痒）、疲労、皮膚または眼の黄疸、ある種の食物の消化不能、吐き気、嘔吐、白色便、暗色尿および右上腹部痛が挙げられる。胆汁うっ滞性状態の患者は、患者の血清中のアルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、５’ヌクレオチダーゼ、ビリルビン、胆汁酸およびコレステロールレベルの測定を含む一連の標準的な臨床検査に基づき臨床的に診断および経過観察し得る。一般に、患者は、診断マーカー、アルカリホスファターゼ、ＧＧＴおよび５’ヌクレオチダーゼの３つ全ての血清レベルが異常に上昇していると考えられる場合、胆汁うっ滞性状態を有するものとして診断される。これらのマーカーの正常な血清レベルは、試験プロトコールに依存して、ある程度まで、検査室間および手順間で変動し得る。したがって、医師は、特定の検査室および試験手順に基づいて、各マーカーに対して何が異常に上昇した血液レベルであるかを決定することが可能である。例えば、胆汁うっ滞性状態に罹患している患者は一般に、血中でアルカリホスファターゼが約１２５ＩＵ／Ｌを超え、ＧＧＴが約６５ＩＵ／Ｌを超え、５’ヌクレオチダーゼが約１７ＮＩＬを超える。血清マーカーレベルの可変性ゆえに、胆汁うっ滞性状態は、かゆみ（そう痒）など、上記で言及される症状のうち少なくとも１つに加えて、これらの３種類のマーカーの異常なレベルに基づいて診断され得る。

「器官」という用語は、細胞および組織からなり、生物においていくつかの特異的な機能を果たす（心臓、肺、腎臓、肝臓などにおけるような）分化した構造を指す。この用語は、機能を果たすかまたは活動において協同する身体部位（例えば眼および視覚器官を構成する関連構造）も包含する。「器官」という用語は、完全な構造（例えば肝臓の葉または区域）に発生可能である可能性がある分化した細胞および組織のあらゆる部分的構造をさらに包含する。

本明細書中で引用される全ての刊行物および特許文書は、このような刊行物または文書のそれぞれが具体的に、および個別に、参照により本明細書中に組み込まれることを示すかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。刊行物および特許文書の引用は、何れも関連先行技術であることを受け入れることを意図するものではないし、その内容または日付に関して何らかの受け入れを構成するものでもない。本願をここで書面により記載してきたが、当業者は、本願が様々な実施形態において実施され得、前述の説明および以下の実施例が、例示目的のものであり、続く特許請求の範囲の限定ではないことを認識するであろう。

本明細書中で、単数形は、文脈上、明確に他の意味が指示される場合を除き、複数も含む。別段の定めがない限り、本明細書中で使用する全ての技術および科学用語は、本願が属する技術分野の通常の技術者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合は、定義を含め、本明細書が優先する。

次の実施例は、本発明のある一定の実施形態を説明するものであるが、本発明の全範囲を例示するものではない。

実施例１：ジオスゲニンからのＬＣＡの合成
３β−アセトキシ−５，１６−プレグナジエン−２０−オン（５）
無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）（１００ｍＬ）中のジオスゲニン２（２２ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流させた。沈殿物をろ過し、メタノールから再結晶化させた。このようにして得た黄色の固形物を無水酢酸（１００ｍＬ）中で溶解し、水（８ｍＬ）および酢酸（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃に冷却し、次いで酢酸（５０ｍＬ）中のＣｒＯ_３（１５．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間滴加した。添加後、溶液を室温まで温め、さらに５時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）中のＡｃＯＮａ（１３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いで粘着性の固形物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１００：０（ｖ／ｖ）〜８０：２０（ｖ／ｖ）によって精製し、３β−アセトキシ−５，１６−プレグナジエン−２０−オン（５）（１２．８６ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．９９（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．１９（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０１（ｓ，３Ｈ，３−ＣＯ_２ＣＨ_３），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ，３α−ＣＨ），５．３８（ｄ，１Ｈ，６−ＣＨ），６．４（ｍ，１Ｈ，１６−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１２．８，１５．２，１６．７，２０．９，２１．３，２９．０，３２．０，３４．２，３４．７，３５．１，３５．４，３５．５，３９．５，４０．５，４６．２，５５．４，７８．６，１２２．９，１４２．３，１４４．５，１７０．５，１９６．３．

３β−アセトキシ−５，１６−プレグナジエン−２０−オキシム（６）
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物５（２．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ、５．２ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られた混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中で溶解させ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を短いシリカパッド上でろ過して（溶出液：石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ、１００：０ｖ／ｖ〜８０：２０ｖ／ｖ）、白色の固形物として３β−アセトキシ−５，１６−プレグナジエン−２０−オキシム（６）（１１．３５ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ、８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．６３（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．０２（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），２．０２（ｓ，３Ｈ，３−ＣＯ_２ＣＨ_３），２．１９（ｓ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），４．６１（ｍ，１Ｈ，３α−ＣＨ），５．３８（ｄ，１Ｈ，６−ＣＨ），６．４（ｍ，１Ｈ，１６−ＣＨ）．

デヒドロエピアンドロステロン（９）
新鮮蒸留ピリジン（２５０ｍＬ）中の３β−アセトキシ−５，１６−プレグナジエン−２０−オキシム（６）（１０ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１０ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた橙色の懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た黄色の固形物をメタノール中ＮａＯＨ５％（ｗ／ｖ）（１００ｍＬ）中で１２時間還流させた。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ、１００：０（ｖ／ｖ）〜７０：３０（ｖ／ｖ）により精製して、白色固形物としてデヒドロエピアンドロステロン（９）（５．０１ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．０４（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．５２−３．５４（ｍ，１Ｈ，３α−ＣＨ），５．３８（ｄ，１Ｈ，６−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１３．２，１９．４，２０．４，２１．８，３０．８，３７．２，３１．５（２ｘ），３１．６，３５．８，３６．７，４２．２，４７．５，５０．３，５１．８，７１．４，１２０．８，１４１．３，２２１．３．

（Ｚ）−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５，１７（２０）−ジエン（１０）
新鮮蒸留ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルトリフェニル臭化ホスホニウム（２６．０７ｇ、７０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ドライＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を室温にてアルゴン雰囲気下において１５分で滴加した。橙色の懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで新鮮蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のデヒドロエピアンドロステロン（９）（５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分で滴加し、混合物を５時間還流させた。反応混合物を２５０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製褐色油状物質をシリカパッド上でろ過し（溶出液：石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ、１００：０（ｖ／ｖ）〜７０：３０（ｖ／ｖ）、白色の非晶質固形物として（Ｚ）−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５，１７（２０）−ジエン（１０）（４．７９ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．０３（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ），５．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，２０−ＣＨ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１３．１，１６．６，１９．３，２１．２，２４．４，３１．４（２ｘ），３１．６，３１．７，３６．５，３７．０，３７．２，４２．２，４４．０，５０．１，５６．５，７１．７，１１３．４，１２１．５，１４０．７，１５０．２．

エチル３β−ヒドロキシ−コラ−５，１６−ジエン−２４−オアート（１１）
新鮮蒸留ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のアクリル酸エチル（２．４ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のエチルアルミニウムジクロリドの１．８Ｍ溶液（１６．６ｍＬ、４９．９４ｍｍｏｌ）を−１０℃にてアルゴン雰囲気下において１５分で滴加した。１５分後、（Ｚ）−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５，１７（２０）−ジエン（１０）の溶液（新鮮蒸留ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中、３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を−１０℃にて１５分で滴加した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで不活性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ、１００：０ｖ／ｖ〜８０：２０ｖ／ｖ）、エチル３β−ヒドロキシ−コラ−５，１６−ジエン−２４−オアート（１１）（３．２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．７８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９８−１．０６（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ_３＋２１−ＣＨ_３），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ，３α−ＣＨ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．３３（ｓ，１Ｈ，１６−ＣＨ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１４．２，１６．０，１９．３，２０．８，２１．９，３０．６，３１．１，３１．２，３１．６（２ｘ），３１．９，３２．５，３５．０，３６．７，３７．２，４２．３，４６．９，５０．７，５７．３，６０．２，７１．７，１２１．３，１２１．５，１４１．０，１５９．４，１７４．０．

エチル３α−ベンゾイルオキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１３）
新鮮蒸留ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（１．７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下において添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで新鮮蒸留ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３β−ヒドロキシ−コラ−５，１６−ジエン−２４−オアート（１１）（２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分で滴加した。１５分後、新鮮蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の安息香酸（１．６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間にわたり滴加した。溶液が薄黄色から変色した。反応混合物を室温まで温め、さらに６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中で溶解させ、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗製油状物質をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中で溶解させ、５％Ｐｔ／Ｃ（７００ｍｇ）の存在下で２時間、Ｐａｒｒ装置中、２５ｐｓｉで水素付加した。反応混合物をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、１００：０〜８０：２０ｖ／ｖ）、無色の油状物質としてエチル３α−ベンゾイルオキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１３）（２．９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．６８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．０５（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），２．１９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．２４（ｓ，１Ｈ，３β−ＣＨ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ｍ−Ｃ_６Ｈ_５），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ｐ−Ｃ_６Ｈ_５），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ｏ−Ｃ_６Ｈ_５）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１１．８，１４．２，１５．２，１８．２，１８．９，２０．７，２４．１，２６．３，２８．０，３０．９（２ｘ），３１．２，３１．７，３１．８，３３．９，３５．３，３６．５，３７．０，３９．６，４２．３，５０．１，５５．７，５６．６，６０．１，６５．８，７１．１，１２２．２，１２８．２，１２９．４，１２９．５，１２９．９，１３１．０，１３２．６，１３８．３，１６５．９，１７４．３．

３α−ヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＬＣＡ）
ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ、５０：１ ｖ／ｖ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１３）（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液にＰａｒｒ装置中、５５ｐｓｉで２４時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮し、メタノール中の５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（５ｍＬ）とともに１８時間還流させた。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ_３／ｉＰｒＯＨ、１００：０（ｖ／ｖ）〜９５：５（ｖ／ｖ）＋０．１％ＡｃＯＨ）によって精製し、３α−ヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＬＣＡ）（５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９３（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ，３β−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００．６ＭＨｚ）：１０．７，１７．４，２０．３，２２．０，２３．２，２７．８，２９．９，３０．５，３０．８，３０．９，３２．６，３４．４，３４．８，３５．１，３５．３，３９．０，３９．３，３９．６，４１．７，４２．２，５０．１，５５．９，７１．４１７６．７．

実施例２：３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＣＤＣＡ）
実施例１に従い、エチル３α−ベンゾイルオキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１３）を調製した。

エチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（１５）
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（７）（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＯＨ（水溶液８０％ｗ／ｗ、０．９３ｍＬ）およびＮａＣｌＯ（水溶液８％ｗ／ｗ、１．５ｍＬ）を−５℃で連続的に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で粗製物を不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ、１００：０（ｖ／ｖ）〜８５：１５（ｖ／ｖ）によって精製し、エチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（９）（２２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．０６（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．２４（ｓ，１Ｈ，３β−ＣＨ），５．４５−５．７５（ｍ，１Ｈ，６−ＣＨ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ｍ−Ｃ_６Ｈ_５），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ｐ−Ｃ_６Ｈ_５），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ｏ−Ｃ_６Ｈ_５）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１１．８，１４．２，１５．２，１８．２，１８．９，２０．７，２４．１，２６．３，２８．０，３０．９（２ｘ），３１．２，３１．７，３１．８，３３．９，３５．３，３６．５，３７．０，３９．６，４２．３，５０．１，５５．７，５６．６，６０．１，６５．８，７０．９，１２２．２，１２８．２，１２９．４，１２９．５，１２９．９，１３１．２，１３２．８，１３８．１，１６５．６，１７４．３，２０２．８．

エチル３α−ベンゾイルオキシ−７α−ヒドロキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１６Ａ）
新鮮蒸留ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（１５）（３００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＫ−セレクトリドの１Ｍ溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を−７８℃にてアルゴン雰囲気下において１０分で滴加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで３Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１００：０ｖ／ｖ〜７０：３０ｖ／ｖ）によって精製し、エチル３α−ベンゾイルオキシ−７α−ヒドロキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１６Ａ）（１９２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ，７β−ＣＨ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．２４（ｍ，１Ｈ，３β−ＣＨ），５．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ｍ−Ｃ_６Ｈ_５），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ｐ−Ｃ_６Ｈ_５），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ｏ−Ｃ_６Ｈ_５）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１１．８，１４．２，１８．４，１８．７，２０．８，２６．２，２６．３，２８．４，３１．０，３１．３，３３．６，３５．３，３６．１，３７．０，３９．５，４０．７，４２．９，４８．３，５５．１，５５．９，６０．２，７０．７，７３．１，１２６．２，１２８．３，１２９．５，１３０．９，１３２．７，１４１．３，１６５．８，１７４．３．

３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＣＤＣＡ）
Ｐａｒｒ装置中、５５ｐｓｉで２４時間、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（７ｍＬ、５０：１ ｖ／ｖ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−７α−ヒドロキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１６Ａ）（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮し、メタノール中の５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（５ｍＬ）とともに１８時間還流させた。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、１００：０（ｖ／ｖ）〜９３：７（ｖ／ｖ）＋０．１％ＡｃＯＨ）によって精製し、３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＣＤＣＡ）（９２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９３（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ，３β−ＣＨ），３．８０（ｓ，１Ｈ，７β−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００．６ＭＨｚ）：１０．７，１７．４，２０．４，２２．０，２３．２，２７．８，２９．９，３０．５，３０．９，３２．６，３４．４，３４．８，３５．１，３５．４，３９．０，３９．３，３９．６，４１．８，４２．２，５０．１，５５．９，６７．６，７１．４，１７６．８．

実施例３：３α，７β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＵＤＣＡ）の合成
実施例２に従い、エチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（１５）を調製した。

エチル３α−ベンゾイルオキシ−７β−ヒドロキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１６Ｂ）
ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３：１ｖ／ｖ、３ｍＬ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（１５）（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（１５μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（５９ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加し、反応混合物を０℃で２時間、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで不活性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を短いシリカパッド上でろ過し（溶出液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１００：０（ｖ／ｖ）〜７０：３０（ｖ／ｖ）、エチル３α−ベンゾイルオキシ−７β−ヒドロキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１６Ｂ）（１８４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、９２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７α−ＣＨ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．２８（ｓ，２Ｈ，３β−ＣＨ＋６−ＣＨ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ｍ−Ｃ_６Ｈ_５），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ｐ−Ｃ_６Ｈ_５），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ｏ−Ｃ_６Ｈ_５）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）：１１．８，１４．２，１８．４，１８．７，２０．８，２６．２，２６．３，２８．４，３１．０，３１．３，３３．６，３５．３，３６．１，３７．０，３９．５，４０．７，４２．９，４８．３，５５．１，５５．９，６０．２，７０．７，７３．１，１２６．２，１２８．３，１２９．５，１３０．９，１３２．７，１４１．３，１６５．８，１７４．３．

３α，７β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＵＤＣＡ）
Ｐａｒｒ装置中、５５ｐｓｉで２４時間、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（７ｍＬ、５０：１ ｖ／ｖ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−７α−ヒドロキシ−コラ−５−エン−２４−オアート（１６Ｂ）（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮し、メタノール中の５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（５ｍＬ）とともに１８時間還流させた。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＋０．１％ＡｃＯＨ）により精製し、３α，７β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイン酸（ＵＤＣＡ）（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ０．７２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９６−０．９８（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ_３＋２１−ＣＨ_３），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ，３β−ＣＨ＋７α−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００．６ＭＨｚ）：１１．３，１７．５，２１．０，２２．６，２６．５，２８．２，３０．６，３１．０，３２．２，３３．８，３４．７，３５．３，３７．２，３８．０，３９．３，４０．２，４２．６，４３．１，４３．４，５５．１，５６．１，７０．５，７０．７，１７６．８．

実施例４：３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−オイン酸（７−ＫＬＣＡ）の合成
実施例２に従い、エチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（１５）を調製した。

３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−オイン酸（７−ＫＬＣＡ）
ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３α−ベンゾイルオキシ−７−ケト−コラ−５−エン−２４−オアート（１５）（６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ_２（６５ｍｇ）で６時間、水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨ中の５％ｗ／ｖ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で室温にて一晩処理した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水相を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝４）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４６０ｍｇの所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，２Ｈ，２１−ＣＨ_３），１．２２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ_３），２．５４（ｔ，Ｊ＝１１．３９Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ_ａ），２．９８（ｄｄ，Ｊ_１＝５．９７，Ｊ_２＝１２．３８，６−ＣＨ_ｂ），３．５２（ｂｒｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００．６ＭＨｚ）：δ１１．１，１７．４，２１．４，２２．１，２４．４，２７．９，２９．２，３０．６，３０．９，３３．７，３４．９，３５．２，３６．８，３８．９，４２．４，４３．０，４５．０，４６．１，４９．０，４９．２，５４．８，７０．０，１７６．７，２１３．７．

同等物
当業者は、本明細書中に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するかまたは通常の実験を超えない実験を使用して確認可能であろう。かかる同等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、
Ｒ _１ は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護して、ケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を変換して１２を生じさせ

（式中、Ｐ _２ は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

および（１２）１３を脱保護し、選択的に還元して式（Ｉ）の化合物を生じさせる段階
を含む、方法。
（項目２）
式（Ｉａ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
（１）１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）１４を選択的に脱保護して１４ａを生じさせ

および（３）１４ａを加水分解して式（Ｉａ）の化合物を形成させる段階

を含む、方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、段階２の脱保護および段階３の加水分解が１段階で起こる、方法。
（項目４）
式（Ｉｂ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
（１）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ

（３）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（４）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ

および（５）１７Ａを加水分解して式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる段階

を含む、方法。
（項目５）
式（Ｉｃ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
（１）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（３）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（４）１８を脱保護して１８Ａを生じさせ

および（５）１８Ａを加水分解して式（Ｉｃ）の化合物を生じさせる段階

を含む、方法。
（項目６）
項目４または５に記載の方法であって、段階４の脱保護および段階５の加水分解が１段階で起こる、方法。
（項目７）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、
１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）；
１４を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生じさせる段階
を含む、方法。
（項目８）
項目７に記載の方法であって、前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
（項目９）
項目８に記載の方法であって、前記水素付加が触媒および水素ガスを用いて行われる、方法。
（項目１０）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を調製する方法であって、
１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；１７を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む、方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法であって、前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
（項目１２）
項目１１に記載の方法であって、前記水素付加が触媒および水素ガスを用いて行われる、方法。
（項目１３）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を調製する方法であって、
１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
１８を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む、方法。
（項目１４）
項目１３に記載の方法であって、前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、前記水素付加が触媒および水素ガスを用いて行われる、方法。
（項目１６）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を調製する方法であって、
（１）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ

および（３）１７Ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を生じさせる段階

を含む、方法。
（項目１７）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を調製する方法であって、
（１）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）選択的に１８を脱保護して１８Ａを生じさせ

および（３）１８Ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階

を含む、方法。
（項目１８）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を調製する方法であって、
（１）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

および（３）１７を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）生じさせる段階
を含む、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、１５から１６Ａへの前記立体選択的な還元が、１５をＫ−セレクトリドと反応させることを含む、方法。
（項目２０）
項目１８に記載の方法であって、１６Ａから１７への前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法であって、前記水素付加が１６Ａを触媒および水素ガスと反応させることを含む、方法。
（項目２２）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を調製する方法であって、
（１）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨであり、Ｐ _２ は保護基である。）；
（２）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

および（３）１８を脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階
を含む、方法。
（項目２３）
項目２２に記載の方法であって、１５から１６Ｂへの前記立体選択的な還元が、１５をＮａＢＨ _４ およびＣｅＣｌ _３ ・７Ｈ _２ Ｏと反応させることを含む、方法。
（項目２４）
項目２２に記載の方法であって、１６Ｂから１８への前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
（項目２５）
項目２４に記載の方法であって、前記水素付加が、１６Ｂを触媒および水素ガスと反応させることを含む、方法。
（項目２６）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はＨである。）を調製する方法であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護して、ケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を保護して１２を生じさせ

（式中、Ｐ _２ は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

（１２）１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ

（１３）１４を選択的に脱保護して１４ａを生じさせ

および（１４）１４ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物を形成させる段階

を含む、方法。
（項目２７）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を調製する方法であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

；
（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護して、ケトン９を形成させ

（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を保護して１２を生じさせ

（式中、Ｐ _２ は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

（１２）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（１３）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ

（１４）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ

（１５）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ

および（１６）１７Ａを変換して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はα−ＯＨである。）を生じさせる段階

を含む、方法。
（項目２８）
式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を調製する方法であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ


（３）４を５に変換し
；

；
（４）５をオキシム６に変換し

（５）オキシム６を７に変換し

（６）７をケトン８に変換し

（７）ケトン８を脱保護して、ケトン９を形成させ


（８）９をオレフィン化して１０を生じさせ

（９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ

（式中、Ｐ _１ は保護基またはＨである。）；
（１０）１１を変換して１２を生じさせ

（式中、Ｐ _２ は保護基である。）；
（１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ

（１２）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ

（１３）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ

（１４）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ

（１５）１８を脱保護して１８Ａを生じさせ

および（１６）１８Ａを加水分解して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ _１ はβ−ＯＨである。）を生じさせる段階

を含む、方法。
（項目２９）
化合物７：


（式中、Ｒ _１ はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、
（１）２を３に変換し

（２）３を選択的に酸化して４を生じさせ

（３）４を５に変換し

（４）５をオキシム６に変換し

および（５）オキシム６を７に変換する段階

を含む、方法。
（項目３０）
化合物４（式中、Ｒ _１ は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、選択的に３を４に酸化すること

を含む、方法。
（項目３１）
化合物５（式中、Ｒ _１ は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、４を５に変換すること

を含む、方法。
（項目３２）
化合物８（式中、Ｒ _１ は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、７を８に変換すること

を含む、方法。
（項目３３）
化合物１１（式中、Ｒ _１ はＨ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基であり；Ｐ _１ はＨまたは保護基である。）を調製する方法であって、オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせること

を含む、方法。
（項目３４）
化合物１３（式中、Ｐ _１ はＨまたは保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）を調製する方法であって、１２を位置選択的におよび立体選択的に１３に還元すること

を含む、方法。
（項目３５）
化合物１４（式中、Ｐ _１ はＨまたは保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）を調製する方法であって、１３を１４に酸化すること

を含む、方法。
（項目３６）
化合物１５（式中、Ｐ _１ はＨまたは保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）を調製する方法であって、選択的に１３を１５に酸化すること

を含む、方法。
（項目３７）
化合物１６Ａまたは１６Ｂ（式中、Ｐ _１ はＨまたは保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）を調製する方法であって、選択的に１５を１６Ａまたは１６Ｂに還元すること

を含む、方法。
（項目３８）
化合物１８（式中、Ｐ _１ はＨまたは保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）を調製する方法であって、選択的に１６Ｂを１８に還元すること

を含む、方法。
（項目３９）
化合物１９（式中、Ｐ _１ はＨまたは保護基であり、Ｐ _２ は保護基である。）を調製する方法であって、選択的に１５を１９に還元すること

を含む、方法。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   
   または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、もしくはタウリン、グリシンもしくはサルコシンとの抱合体（式中、
   Ｒ_１は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、
   （１）２を３に変換し
   
   （２）３を選択的に酸化して４を生じさせ
   
   （３）４を５に変換し
   
   （４）５をオキシム６に変換し
   
   （５）オキシム６を７に変換し
   
   （６）７をケトン８に変換し
   
   （７）ケトン８を脱保護して、ケトン９を形成させ
   
   （８）９をオレフィン化して１０を生じさせ
   
   （９）オレフィン１０を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して１１を生じさせ
   
   （式中、Ｐ_１は保護基またはＨである。）；
   （１０）１１を変換して１２を生じさせ
   
   （式中、Ｐ_２は保護基である。）；
   （１１）１２を位置選択的におよび立体選択的に還元して１３を生じさせ
   
   および（１２）１３を脱保護し、選択的に還元する段階
   を含む、方法。
2. １つ以上の段階がフローケミストリー条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
3. 化合物９をオレフィン化する段階が、ＥｔＡｌＣｌ_２またはＭｅＡｌＣｌ_２の存在下で化合物９をアクリル酸メチルまたはプロピオル酸メチルと反応させて、化合物１０を生じさせることを含む、請求項１または２に記載の方法。
4. １３を脱保護し、選択的に還元する段階が、式（Ｉ）の化合物を生じさせる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. Ｒ_１がＨである、請求項４に記載の方法。
6. 段階（１２）が、
   （ｉ）１３を立体選択的に還元して１４を生じさせ
   
   （ｉｉ）１４を選択的に脱保護して１４ａを生じさせ
   
   および（ｉｉｉ）１４ａを加水分解して式（Ｉａ）の化合物を形成させる段階
   
   を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 段階（ｉｉ）の脱保護および段階（ｉｉｉ）の加水分解が１段階で起こる、請求項６に記載の方法。
8. 段階（ｉ）の立体選択的な還元が水素付加を含む、請求項６に記載の方法。
9. 前記水素付加が、触媒の存在下で行われる、請求項８に記載の方法。
10. 段階（１２）が、
    （ｉ）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ
    
    （ｉｉ）１５を立体選択的に還元して１６Ａを生じさせ
    
    （ｉｉｉ）１６Ａを立体選択的に還元して１７を生じさせ
    
    （ｉｖ）１７を選択的に脱保護して１７Ａを生じさせ
    
    および（ｖ）１７Ａを加水分解して式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる段階
    
    を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
11. １５から１６Ａへの立体選択的な還元が、１５をＫ−セレクトリドと反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 段階（１２）が、
    （ｉ）１３を位置選択的に酸化して１５を生じさせ
    
    （ｉｉ）１５を立体選択的に還元して１６Ｂを生じさせ
    
    （ｉｉｉ）１６Ｂを立体選択的に還元して１８を生じさせ
    
    （ｉｖ）１８を脱保護して１８Ａを生じさせ
    
    および（ｖ）１８Ａを加水分解して式（Ｉｃ）の化合物を生じさせる段階
    
    を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
13. １５から１６Ｂへの立体選択的な還元が、１５をＮａＢＨ_４およびＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏと反応させることを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 段階（ｉｖ）の脱保護および段階（ｖ）の加水分解が１段階で起こる、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記還元がフローケミストリー条件下における水素付加で行われる、１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 立体選択的に１５を１９に還元すること
    
    および、化合物１９を脱保護して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はオキソ基である。）を形成させること
    を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記立体選択的な還元が、水素付加により行われる、請求項１６に記載の方法。
18. 式（Ｉ）の化合物：
    
    または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、もしくはタウリン、グリシンもしくはサルコシンとの抱合体（式中、Ｒ_１は、Ｈ、α−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を調製する方法であって、
    （１）化合物２を化合物５に変換する、
    
    （２）化合物５を化合物６に変換する、
    
    （３）化合物６を化合物９に変換する、
    
    （４）化合物９を化合物１０に変換する、
    
    （５）化合物１０を化合物１１に変換する、
    
    （式中、Ｐ_１は保護基またはＨである。）；および
    （６）化合物１１を化合物１３に変換する段階
    
    （式中、Ｐ_２は保護基である。）；
    を含み、
    前記方法は、
    （ａ）化合物１３を選択的に還元し、脱保護して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はＨである。）を生じさせる段階、または
    （ｂ）化合物１３を化合物１５に変換し、
    
    化合物１５を選択的に還元し、脱保護して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１はα−ＯＨ、β−ＯＨまたはオキソ基である。）を生じさせる段階
    をさらに含む、前記方法。