CN103145784B - 醋酸去氢表雄酮的制备方法 - Google Patents
醋酸去氢表雄酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103145784B CN103145784B CN201310097420.1A CN201310097420A CN103145784B CN 103145784 B CN103145784 B CN 103145784B CN 201310097420 A CN201310097420 A CN 201310097420A CN 103145784 B CN103145784 B CN 103145784B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparation
- dehydroepiandrosterone acetate
- substrate
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NADHWNFNHYMDEQ-SDBDVNHBSA-N C/C=C1\C2C(CC3)CC3[C@@H]12 Chemical compound C/C=C1\C2C(CC3)CC3[C@@H]12 NADHWNFNHYMDEQ-SDBDVNHBSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，采用5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，采用肟化、重排-水解联合投料的方法制备醋酸去氢表雄酮。本发明的各步反应都是在卤代烷烃中进行的，在肟化反应完成后不出料，仅经适当的处理即进行重排-水解反应，最后一次性出料。本发明将两次出料过程减少为一次出料，能够降低操作人员的劳动强度和设备占用，同时工艺稳定，操作简单，增加了醋酸去甲孕酮的收率，产品纯度高，工业应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种醋酸去氢表雄酮的制备方法。
背景技术
醋酸去氢表雄酮，即化合物5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯，是合成多种计生用药，如米非司酮、炔诺酮、炔雌醇的关键中间体，其结构如下所示：
目前醋酸去氢表雄酮的合成方法分为两步，如下所示：
以5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯（即醋酸妊娠双烯醇酮）为原料，以乙醇为溶剂，在少量吡啶的存在下与盐酸羟胺进行肟化反应制得醋酸妊娠双烯醇酮肟；反应完成后，经离心、烘干得到醋酸妊娠双烯醇酮肟干品；随后，将醋酸妊娠双烯醇酮肟干品与苯、吡啶混合降温至0℃左右，滴加三氯氧磷和苯的混合液，滴加完毕，在5℃以下反应3小时；加入稀盐酸溶液，在20～25℃反应2小时；静置，分去水层，苯层用水洗涤3～4次，苯液蒸馏后得到淡黄色固体；降温、过滤水洗至中性，80℃以下干燥得醋酸去氢表雄酮。
这种合成方法在《药物合成方法大全》的激素及计划生育用药部分有详细的记述。该工艺作为经典的合成方法一直为众多的生产厂家沿用。但是，该工艺中的重排步骤采用苯作为反应溶剂已经与近年来所倡导的健康、环保的理念产生背离，因此，采用其它溶剂替代苯来完成该反应是必然的趋势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，它可以采用低毒溶剂替代苯。
为解决上述技术问题，本发明醋酸去氢表雄酮的制备方法的技术解决方案为：
采用5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，采用肟化、重排-水解联合投料的方法制备醋酸去氢表雄酮，合成路线为：
所述制备方法包括以下步骤：
第一步，肟化反应；
室温下，将盐酸羟胺、碱、相转移催化剂及卤代烷烃混合搅拌反应释放出游离的羟胺后，向反应混合物中加入5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯，搅拌回流反应至完全；在反应液中加入干燥剂干燥后，过滤备用；
肟化反应所用的碱是无机碱、有机碱或者它们的组合。
所述无机碱是氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物中的一种；所述氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种；所述碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂中的一种；所述磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾中的一种；所述金属氧化物是氧化钙；所述有机碱是有机胺、醇的金属盐中的一种；所述有机胺是三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁胺、二丙胺、二异丙胺、N,N-二甲基正丙胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺、环己烯亚胺、四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基丙二胺、N,N,N',N'-四乙基-1,3-丙二胺、吗啉、哌嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡咯、四氢吡咯、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、4-二甲胺基吡啶中的一种；所述醇的金属盐是金属钠、钾、锂、镁或者铝与含四个碳原子的脂肪醇形成的盐；所述含四个碳原子的脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
肟化反应所用的相转移催化剂是季铵盐或季铵碱；所述相转移催化剂是四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氢氧化铵、苯基三甲基溴化铵、二甲基二乙基氢氧化铵、二甲基二乙基氯化铵中的一种。
肟化反应所用的卤代烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
肟化反应所用的干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
肟化反应所用的盐酸羟胺最少为底物的1.20当量；碱的添加量为底物的1.28～5当量；相转移催化剂的使用量为底物的0.01～0.2当量；卤代烷烃的体积为底物的4～10倍。
第二步，重排-水解反应；
将第一步得到的溶液降温至0～5℃，加入碱，搅拌均匀后在1.5±0.5小时内滴加三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，0～5℃下搅拌反应至完全；在温度不超过25℃下向得到的溶液中加入盐酸溶液，搅拌反应至反应完成，即得到醋酸去氢表雄酮。
重排-水解反应所用的碱是有机碱；所述有机碱是三乙胺、三丙胺、二丙胺、二异丙胺、三亚乙基二胺、吗啉、吡咯、四氢吡咯、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种。
重排-水解反应所用的碱的添加量为底物的1.5～3.5当量；三氯氧磷的使用量为底物的1.8～3.1当量；盐酸的使用量为底物的1.5～2体积。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明的各步反应都是在卤代烷烃中进行的，在肟化反应完成后不出料，仅经适当的处理即进行重排-水解反应，最后一次性出料。本发明将两次出料过程减少为一次出料，能够降低操作人员的劳动强度和设备占用，同时工艺稳定，操作简单，增加了醋酸去甲孕酮的收率达83%以上，产品纯度高，工业应用前景广阔。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
具体实施方式
本发明醋酸去氢表雄酮的制备方法，采用5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯（即醋酸妊娠双烯醇酮）为起始物，采用肟化、重排-水解联合投料的方法制备醋酸去氢表雄酮（即化合物5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯），合成路线为：
具体包括以下步骤：
第一步，肟化反应；
室温下，将盐酸羟胺、碱、相转移催化剂及卤代烷烃混合搅拌反应释放出游离的羟胺后，向反应混合物中加入5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯（即醋酸妊娠双烯醇酮），搅拌回流反应至完全；反应液中加入干燥剂干燥后，过滤备用；
其中，盐酸羟胺最少为底物的1.20当量。
肟化反应所用的碱可以是无机碱、有机碱或者它们的组合；
无机碱可以是氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物中的一种；
其中，氢氧化物可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种；
碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂中的一种；
磷酸盐可以是磷酸钠、磷酸钾中的一种；
金属氧化物可以是氧化钙。
有机碱可以是有机胺、醇的金属盐中的一种；
其中，有机胺可以是三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁胺、二丙胺、二异丙胺、N,N-二甲基正丙胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺、环己烯亚胺、四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基丙二胺、N,N,N',N'-四乙基-1,3-丙二胺、吗啉、哌嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡咯、四氢吡咯、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、4-二甲胺基吡啶中的一种；
醇的金属盐可以是金属钠、钾、锂、镁或者铝与含四个碳原子的脂肪醇形成的盐；
含四个碳原子的脂肪醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
考虑到生产成本，肟化反应所用的碱优选为无机碱，如氢氧化物、碳酸盐、金属氧化物；最好为氧化钙。
肟化反应中，碱的添加量为底物的1.28至5当量；优选为3个当量。
肟化反应的时间根据所选用的碱可以是4～24小时，当选用无机碱时，反应时间为12～24小时，最优选为16小时。
相转移催化剂可以是季铵盐或季铵碱，如四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氢氧化铵、苯基三甲基溴化铵、二甲基二乙基氢氧化铵、二甲基二乙基氯化铵；
相转移催化剂优选为季铵碱，即四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、二甲基二乙基氢氧化铵；最好为四甲基氢氧化铵。
相转移催化剂的使用量为底物的0.01～0.2当量，优选为底物的0.05～0.12当量，最优选为底物的0.08当量。
卤代烷烃可以是二氯甲烷、三氯甲烷，优选为二氯甲烷。
卤代烷烃所用的体积为底物的4～10倍，优选为5～8倍，最优选为6倍。虽然增加卤代烷烃的使用量不会影响最终得到所需的产品，但由于体积的增大导致了反应液中浓度的降低，反应速率会显著降低。
干燥剂可以是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
第二步，重排-水解反应；
将第一步得到的溶液降温至0～5℃，加入配比量的碱，搅拌均匀后在1.5±0.5小时内慢慢滴加三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，0～5℃下搅拌反应至完全；在温度不超过25℃下向得到的溶液中加入稀盐酸溶液，搅拌反应至反应完成；分去水层，有机层水洗至中性；浓缩至干，即得到醋酸去氢表雄酮；
重排-水解反应所用的碱是有机碱；考虑到生产成本，优选为三乙胺、三丙胺、二丙胺、二异丙胺、三亚乙基二胺、吗啉、吡咯、四氢吡咯、吡啶、4-二甲胺基吡啶等；再优选为三乙胺、吗啉、四氢吡咯、吡啶；最优选为吡啶；
其中，碱的添加量为底物的1.5～3.5当量；优选为1.8～2.8当量，最优选为2.5当量。
三氯氧磷的使用量为底物的1.8～3.1当量，优选为1.8～2.4当量，最优选为底物的2当量。
盐酸的使用量为底物的1.5～2体积，优选为1.8体积。
实施例1
在三口烧瓶内加入120ml二氯甲烷、23.4ml三乙胺、5g盐酸羟胺和0.09g的四甲基氢氧化铵，室温搅拌反应；4小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应13小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入11.7ml三乙胺，降温至2℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加40ml盐酸和80ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；43℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.86g（收率：84.3%）。
实施例2
在三口烧瓶内加入80ml二氯甲烷、3.88g的甲醇钠、5g盐酸羟胺和1.65g的四乙基氢氧化铵，室温搅拌反应；2小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应4小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入27.47ml二异丙胺，降温至3℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加40ml盐酸和80ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；43℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.72g（收率：83.6%）。
实施例3
在三口烧瓶内加入200ml二氯甲烷、8.77g的4-二甲胺基吡啶、5g盐酸羟胺和1.74g的四乙基氢氧化铵，室温搅拌反应；4小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应12小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入17.62g三亚乙基二胺，降温至2℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加40ml盐酸和80ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；43℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.74g（收率：83.7%）。
实施例4
在三口烧瓶内加入120ml三氯甲烷、13.7ml的吗啉、5g盐酸羟胺和0.67g的二甲基二乙基氢氧化铵，室温搅拌反应；1小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应12小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入8.8ml吗啉，降温至1℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加36ml盐酸和72ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；42℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.78g（收率：83.9%）。
实施例5
在三口烧瓶内加入120ml三氯甲烷、15.46g无水碳酸钠、5g盐酸羟胺和1.45g四丁基溴化铵，室温搅拌反应；4小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应16小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入10.28g4-二甲胺基吡啶，降温至3℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加30ml盐酸和60ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；42℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.84g（收率：84.2%）。
实施例6
在三口烧瓶内加入160ml二氯甲烷、16.28g无水碳酸钾、5g盐酸羟胺和0.89g苄基三乙基氯化铵，室温搅拌反应；4小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应13小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入11.08ml吡啶，降温至1℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加36ml盐酸和72ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；42℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.64g（收率：83.2%）。
实施例7
在三口烧瓶内加入100ml二氯甲烷、3.14g氢氧化钠、5g盐酸羟胺和0.78g四丁基氯化铵，室温搅拌反应；2小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应16小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸镁，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入11.08ml吡啶，降温至2℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加36ml盐酸和72ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；42℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.7g（收率：83.5%）。
实施例8
在三口烧瓶内加入80ml二氯甲烷、4.02g氢氧化钾、5g盐酸羟胺和0.58g四丁基氢氧化铵，室温搅拌反应；2小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应17小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水硫酸钠，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入11.08ml吡啶，降温至4℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加36ml盐酸和72ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；43℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.82g（收率：84.1%）。
实施例9
在三口烧瓶内加入120ml二氯甲烷、9.42g氧化钙、5g盐酸羟胺和2.61g四丁基氢氧化铵，室温搅拌反应；2小时后，加入20g醋酸妊娠双烯醇酮，搅拌至底物完全溶解，缓慢升温至回流；搅拌回流反应22小时后，缓慢降温至室温；加入4g无水氯化钙，搅拌30分钟后，过滤，滤液转移至三口烧瓶内；
加入11.08ml吡啶，降温至5℃；于1小时内，慢慢滴加11ml三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，继续保温反应3小时；反应完毕，保持温度不超过8℃，滴加36ml盐酸和72ml水的混合溶液；滴加完毕，保温搅拌反应2小时；反应完毕，静置，分层；有机层用大量清水洗涤至中性；43℃减压浓缩至干，加入200ml水，搅拌均匀后过滤；滤饼用40ml水淋洗后抽干；60℃烘干24小时至恒重得到醋酸去氢表雄酮16.6g（收率：83.0%）。
特别需要指出的是，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。
Claims (8)
1.一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，采用5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，采用肟化、重排-水解联合投料的方法制备醋酸去氢表雄酮，合成路线为：
所述肟化反应完成后不出料；所述制备方法包括以下步骤：
第一步，肟化反应；
室温下，将盐酸羟胺、碱、相转移催化剂及卤代烷烃混合搅拌反应释放出游离的羟胺后，向反应混合物中加入5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯，搅拌回流反应至完全；在反应液中加入干燥剂干燥后，过滤备用；
第二步，重排-水解反应；
将第一步得到的溶液降温至0～5℃，加入碱，搅拌均匀后在1.5±0.5小时内滴加三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，0～5℃下搅拌反应至完全；在温度不超过25℃下向得到的溶液中加入盐酸溶液，搅拌反应至反应完成，即得到醋酸去氢表雄酮；
所述第一步肟化反应所用的卤代烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述第一步肟化反应所用的碱是无机碱、有机碱或者它们的组合。
3.根据权利要求2所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述无机碱是氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物中的一种；所述氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种；所述碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂中的一种；所述磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾中的一种；所述金属氧化物是氧化钙；所述有机碱是有机胺、醇的金属盐中的一种；所述有机胺是三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁胺、二丙胺、二异丙胺、N,N-二甲基正丙胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺、环己烯亚胺、四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基丙二胺、N,N,N',N'-四乙基-1,3-丙二胺、吗啉、哌嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡咯、四氢吡咯、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、4-二甲胺基吡啶中的一种；所述醇的金属盐是金属钠、钾、锂、镁或者铝与含四个碳原子的脂肪醇形成的盐；所述含四个碳原子的脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
4.根据权利要求1所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述第一步肟化反应所用的相转移催化剂是季铵盐或季铵碱；所述相转移催化剂是四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氢氧化铵、苯基三甲基溴化铵、二甲基二乙基氢氧化铵、二甲基二乙基氯化铵中的一种。
5.根据权利要求1所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述第一步肟化反应所用的干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
6.根据权利要求1所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述第一步肟化反应所用的盐酸羟胺最少为底物的1.20当量；碱的添加量为底物的1.28～5当量；相转移催化剂的使用量为底物的0.01～0.2当量；卤代烷烃的体积为底物的4～10倍。
7.根据权利要求1所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述第二步重排-水解反应所用的碱是有机碱；所述有机碱是三乙胺、三丙胺、二丙胺、二异丙胺、三亚乙基二胺、吗啉、吡咯、四氢吡咯、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种。
8.根据权利要求1所述的醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述第二步重排-水解反应所用的碱的添加量为底物的1.5～3.5当量；三氯氧磷的使用量为底物的1.8～3.1当量；盐酸的使用量为底物的1.5～2体积。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310097420.1A CN103145784B (zh) | 2013-03-25 | 2013-03-25 | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310097420.1A CN103145784B (zh) | 2013-03-25 | 2013-03-25 | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103145784A CN103145784A (zh) | 2013-06-12 |
| CN103145784B true CN103145784B (zh) | 2015-03-11 |
Family
ID=48544149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310097420.1A Active CN103145784B (zh) | 2013-03-25 | 2013-03-25 | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103145784B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2993540A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof |
| CN110885353A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-03-17 | 湖北竹溪人福药业有限责任公司 | 一种去氢表雄酮母液物制备醋酸阿比特龙中间体的方法 |
| CN114276397A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-05 | 湖北武当安泰药业有限公司 | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101691392A (zh) * | 2009-09-17 | 2010-04-07 | 扬州市天平化工厂有限公司 | 3β-乙酰氧基-5雄甾烯-17酮的制备方法 |
| CN102066396A (zh) * | 2008-03-31 | 2011-05-18 | 科学与工业研究委员会 | 同时制备3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,17-二烯和3-乙酰氧基-2＇-氯-5-甾烯并[17,16-b]吡啶的混合物的方法 |
| CN102603839A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-25 | 宜城市共同药业有限公司 | 去氢表雄酮的制备方法 |
| CN102746365A (zh) * | 2011-12-03 | 2012-10-24 | 中国海洋大学 | 一种Scalarane型二倍半萜及其制备方法与作为海洋防污剂的应用 |
-
2013
- 2013-03-25 CN CN201310097420.1A patent/CN103145784B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102066396A (zh) * | 2008-03-31 | 2011-05-18 | 科学与工业研究委员会 | 同时制备3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,17-二烯和3-乙酰氧基-2＇-氯-5-甾烯并[17,16-b]吡啶的混合物的方法 |
| CN101691392A (zh) * | 2009-09-17 | 2010-04-07 | 扬州市天平化工厂有限公司 | 3β-乙酰氧基-5雄甾烯-17酮的制备方法 |
| CN102746365A (zh) * | 2011-12-03 | 2012-10-24 | 中国海洋大学 | 一种Scalarane型二倍半萜及其制备方法与作为海洋防污剂的应用 |
| CN102603839A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-25 | 宜城市共同药业有限公司 | 去氢表雄酮的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103145784A (zh) | 2013-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102898495B (zh) | 醋酸阿比特龙酯的制备方法 | |
| CN103145784B (zh) | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 | |
| JP5745517B2 (ja) | ３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法 | |
| CN101570550B (zh) | 手性二茂铁类双膦配体的合成方法 | |
| CN104892592A (zh) | 一种泰地唑胺的制备方法 | |
| CN115894329A (zh) | 一种轴手性含2-硫氰基-3-芳基的吲哚衍生物合成方法 | |
| Tamaki et al. | Reactions of dialkylaurate (I) with electrophiles: synthesis of trialkylgold (III) compounds | |
| CN102947319B (zh) | 用于将叔膦氧化物在催化剂的存在下还原成相应的叔膦的方法及叔膦用于在催化剂的存在下还原叔膦氧化物的用途 | |
| CN101372497A (zh) | O,-o二乙基-o-(3,5,6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸酯的制备方法 | |
| CN103910759B (zh) | 乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法 | |
| CN103450305B (zh) | 一种由3,17-二酮类甾体制备甾体化合物的合成方法 | |
| CN101462742A (zh) | 一种小晶粒sapo-34分子筛的制备方法 | |
| CN102675369B (zh) | 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法 | |
| CN103059046B (zh) | 一种法罗培南的制备方法 | |
| CN102372738A (zh) | Lj反应在制备维蒂希试剂和草铵膦中的应用 | |
| CN104496940A (zh) | 一种制备bcr-abl抑制剂中间体的方法 | |
| CN109232301B (zh) | 一种四异丙基肼的制备方法 | |
| CN107417723A (zh) | (2‑(取代苯基)茚基)‑二(3,5‑二(三氟甲基))苯基膦配体及其制备方法 | |
| CN105439927A (zh) | 一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法 | |
| CN100432082C (zh) | 氯代二异丙基膦的合成方法 | |
| CN103145788B (zh) | 醋酸优力司特关键中间体的制备方法 | |
| CN103739624A (zh) | 二乙基次膦酸铝的合成方法 | |
| CN104098642A (zh) | 醋酸可的松的中间体、其制备方法以及其在制备醋酸可的松中的用途 | |
| CN103848879A (zh) | 一种以1，4－雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法 | |
| Zhao et al. | A Nonclassical Polyoxoanion [P3W6 (O2) 6 (OH) 2O22] 7–Constructed by Two {PW3 (O2) 3 (OH) O9} Subunits and a {PO4} Group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |