CN102603839A - 去氢表雄酮的制备方法 - Google Patents

去氢表雄酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102603839A
CN102603839A CN2012100104459A CN201210010445A CN102603839A CN 102603839 A CN102603839 A CN 102603839A CN 2012100104459 A CN2012100104459 A CN 2012100104459A CN 201210010445 A CN201210010445 A CN 201210010445A CN 102603839 A CN102603839 A CN 102603839A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acetic acid
dehydroepiandros
sterone
hydrochloric acid
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012100104459A
Other languages
English (en)
Inventor
系祖斌
张国俊
王延贞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YICHENG GOTO PHARMACEUTICALS CO Ltd
Original Assignee
YICHENG GOTO PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YICHENG GOTO PHARMACEUTICALS CO Ltd filed Critical YICHENG GOTO PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority to CN2012100104459A priority Critical patent/CN102603839A/zh
Publication of CN102603839A publication Critical patent/CN102603839A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明的名称为去氢表雄酮的制备方法。属于医药中间体制备技术领域。它主要是解决现有去氢表雄酮合成方法存在生产成本较高、产品收率不高、污染较大的问题。它包括以下工艺步骤：⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇=1：1.2～1.5：4～4.5；肟化反应得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷:盐酸：水==1：6～6.5：0.8～1.0：0.5～0.8:6～7.0；得醋酸去氢表雄酮；⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭==1:7.0～8.0:0.4～0.5:0.3～0.4：5.0～6.0：0.4～0.5；得去氢表雄酮。反应条件易控制、操作简单、污染小和收率高的特点，主要用于去氢表雄酮的制备。

Description

去氢表雄酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域。具体涉及一种去氢表雄酮具体的合成工艺的改进。
背景技术
去氢表雄酮（DHEA）是人体分泌的一种重要生理活性物质，对于保持正常体能和性机能、延长人的生理和心理寿命等都发挥着极其重要的作用。人体DHEA的分泌在25至30岁时达到高峰，之后逐年下降，70岁左右体内的含量只能达到高峰期的5％～10％。大量临床实验证实，人体内DHEA水平高则体质好、抗病力强；反之则体力衰退、抗病力弱、人体衰老加速。主要用于制造甾体激素类药物的中间体。
目前有关去氢表雄酮的合成方法为：将醋酸妊娠双烯醇酮、盐酸羟胺、吡啶、乙醇回流3小时，冷却过滤得醋酸妊娠双烯醇酮肟；醋酸妊娠双烯醇酮肟苯、吡啶降温至0～5℃，滴加苯、三氯氧磷混合液；在5～8℃保温3小时、再加盐酸和水保温2小时，静置，分水，浓缩、抽滤得醋酸去氢表雄酮；醋酸去氢表雄酮、氢氧化钠的甲醇溶液回流反应2小时，加醋酸进行调节弱碱性，加活性炭回流30分钟，过滤，浓缩，降温至5℃，离心。得去氢表雄酮。该方法虽简单，生产成本较高，但产品的收率不高,仅有63 %,而且污染较大。
发明内容
本发明的目的就是针对解决现有生产方法的收率低的缺点，提供反应条件易控制、操作简单、污染小的合成方法，将双烯醇酮醋酸酯合成去氢表雄酮，收率达到70.0 %的去氢表雄酮合成方法。
本发明的技术解决方案是：一种去氢表雄酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇= 1：1.2～1.5 ：4～4.5；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出，离心，烘干，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6～6.5 ： 0.8～1.0 ：0.5～0.8:6～7.0；将醋酸妊娠双烯醇酮肟、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗；浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.0～8.0:0.4～0.5:0.3 ～0.4 ：5.0～6.0 ：0.4～0.5；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
说明：肟化反应肟化剂主要用醋酸铵代替盐酸羟胺和吡啶，降低反应过程毒性溶剂的使用，同时降低生产成本，减少了污染。贝克曼重排水解反应氧化剂主要用五氧化二磷代替三氯氧磷，用三氯甲烷代替苯，降低反应过程的毒性试剂使用,减少生产过程对人员的伤害。水解反应主要用碳酸钾代替氢氧化钠，使反应温和进行，降低反应过程的盐酸的用量。
本发明优选的技术解决方案是：一种去氢表雄酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇= 1：1.3～1.4 ：4.2～4.4；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出 ，离心 ,烘干，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6.1～6.3 ： 0.85～0.95 ：0.58～0.75:6.3～6.8；将醋酸妊娠双烯醇酮肟 、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗；浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.4～7.8:0.42～0.48:0.35 ～0.37 ：5.3～5.7 ：0.43～0.47；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8 ，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
本发明最优的技术解决方案是：一种去氢表雄酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇= 1：1.35 ：4.2；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出 ，离心 ,烘干，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6.2 ： 0.9 ： 0.6:6.5；将醋酸妊娠双烯醇酮肟 、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗；浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.6:0.46:0.36 ：5.5 ：0.45；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8 ，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
本发明的反应过程：
Figure 491331DEST_PATH_IMAGE001
本发明的特点：
1. 肟化反应：本步反应肟化剂主要用醋酸铵代替盐酸羟胺和吡啶,降低反应过程毒性溶剂的使用,同时降低生产成本，减少了污染。收率由过去的98.5% 提高到99.5%以上 ，产品的纯度由过去的94.0% 提高到96.0%。
2. 贝克曼重排反应：本步反应氧化剂主要用五氧化二磷代替三氯氧磷,用三氯甲烷代替苯，降低反应过程的毒性试剂使用,减少生产过程对人员的伤害。收率由过去的85.0% 提高到88.0%以上 ，产品的纯度由过去的90.0 % 提高到95.0%。
3. 碱水解反应: 将碳酸钾代替氢氧化钾，降低反应的碱度,从而减少盐酸的用量；而将盐酸代替醋酸，极大地减小成本。收率由过去的75.0% 提高到79.50% ，产品的纯度由过去的98.5 % 提高到99.0%。
产品收率: 去氢表雄酮的总收率（双烯醇酮醋酸酯计）由过去63.0 %提高到70.0%  质量指标:熔点:149.0—151.0℃  含量:  ≥99.0%。
本发明具有以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化反应、贝克曼重排反应、碱水解反应来制备去氢表雄酮的特点。本发明主要用于去氢表雄酮的制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例1-5对本发明做进一步描述，但不限制本发明。
本发明采用的原料及经肟化反应得到的醋酸妊娠双烯醇酮肟、经贝克曼重排水解反应得到醋酸去氢表雄酮、纯度、收率如表1所示。
本发明制备庚酸睾酮的工艺步骤如下：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇= 1：1.35 ：4.2；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出 ，离心 ,烘干，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6.2 ： 0.9 ： 0.6:6.5；将醋酸妊娠双烯醇酮肟 、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗。浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.6:0.46:0.36 ：5.5 ：0.45；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8 ，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
 
Figure 204072DEST_PATH_IMAGE002
   

Claims (3)

1.一种去氢表雄酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇= 1：1.2～1.5 ：4～4.5；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出 ,离心 ,烘干,得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6～6.5 ： 0.8～1.0 ：0.5～0.8:6～7.0；将醋酸妊娠双烯醇酮肟 、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗；浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.0～8.0:0.4～0.5:0.3 ～0.4 ：5.0～6.0 ：0.4～0.5；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8 ，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
2.根据权利要求1所述的一种去氢表雄酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇= 1：1.3～1.4 ：4.2～4.4；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出 ，离心 ,烘干，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6.1～6.3 ： 0.85～0.95 ：0.58～0.75:6.3～6.8；将醋酸妊娠双烯醇酮肟 、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗；浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.4～7.8:0.42～0.48:0.35 ～0.37 ：5.3～5.7 ：0.43～0.47；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8 ，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
3.根据权利要求2所述的一种去氢表雄酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、肟化反应：醋酸妊娠双烯醇酮：醋酸钠：无水乙醇 = 1：1.35 ：4.2；将醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸钠、无水乙醇加入反应罐，加热回流4小时，降温至40±5℃，加入4倍量水，产品析出 ，离心 ,烘干，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；
⑵、贝克曼重排水解反应：投料比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：三氯甲烷：五氧化二磷: 盐酸：水 ==1：6.2 ： 0.9 ： 0.6:6.5；将醋酸妊娠双烯醇酮肟 、苯、五氧化二磷在搅拌下投入，升温至60±2℃时溶解，反应4小时；降温至5--7℃时，开始滴加盐酸水溶液进行水洗；浓缩、析出、离心，得醋酸去氢表雄酮；
⑶、水解反应：醋酸去氢表雄酮粗品：甲醇：碳酸钾:盐酸：甲醇：活性炭 == 1:7.6:0.46:0.36 ：5.5 ：0.45；将醋酸去氢表雄酮粗品、甲醇、碳酸钾水溶液回流1.5小时，降温、加盐酸中和PH 6～8 ，加入活性炭，回流30分钟，过滤，浓缩、降温至0--5℃，离心、烘干，得去氢表雄酮产品。
CN2012100104459A 2012-01-13 2012-01-13 去氢表雄酮的制备方法 Pending CN102603839A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012100104459A CN102603839A (zh) 2012-01-13 2012-01-13 去氢表雄酮的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012100104459A CN102603839A (zh) 2012-01-13 2012-01-13 去氢表雄酮的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102603839A true CN102603839A (zh) 2012-07-25

Family

ID=46521660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100104459A Pending CN102603839A (zh) 2012-01-13 2012-01-13 去氢表雄酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102603839A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103102379A (zh) * 2012-12-17 2013-05-15 湖北民生生物医药有限公司 一种由单烯醇酮醋酸酯合成表雄酮的生产方法
CN103145784A (zh) * 2013-03-25 2013-06-12 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸去氢表雄酮的制备方法
CN103360457A (zh) * 2013-07-31 2013-10-23 中国生命药物治疗有限公司 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法
CN104098638A (zh) * 2013-04-11 2014-10-15 江西晨阳药业有限公司 一种醋酸去氢表雄酮的制备方法
US9879045B2 (en) 2013-05-21 2018-01-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes for the preparation of dehydroepiandrosterone and its intermediates
CN109851652A (zh) * 2019-01-10 2019-06-07 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 一种用醋酸去氢表雄酮为原料制备4-雄烯二酮的方法
CN114276397A (zh) * 2021-12-28 2022-04-05 湖北武当安泰药业有限公司 醋酸去氢表雄酮的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000532A1 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof
US20090326251A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-31 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing 17-alkynyl-7-hydroxy steroids and related compounds
CN101717422A (zh) * 2009-11-29 2010-06-02 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 一种生产去氢表雄酮的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000532A1 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof
US20090326251A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-31 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing 17-alkynyl-7-hydroxy steroids and related compounds
CN101717422A (zh) * 2009-11-29 2010-06-02 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 一种生产去氢表雄酮的方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103102379A (zh) * 2012-12-17 2013-05-15 湖北民生生物医药有限公司 一种由单烯醇酮醋酸酯合成表雄酮的生产方法
CN103145784A (zh) * 2013-03-25 2013-06-12 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸去氢表雄酮的制备方法
CN103145784B (zh) * 2013-03-25 2015-03-11 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸去氢表雄酮的制备方法
CN104098638A (zh) * 2013-04-11 2014-10-15 江西晨阳药业有限公司 一种醋酸去氢表雄酮的制备方法
US9879045B2 (en) 2013-05-21 2018-01-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes for the preparation of dehydroepiandrosterone and its intermediates
CN103360457A (zh) * 2013-07-31 2013-10-23 中国生命药物治疗有限公司 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法
CN103360457B (zh) * 2013-07-31 2015-10-07 中国生命药物治疗有限公司 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法
CN109851652A (zh) * 2019-01-10 2019-06-07 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 一种用醋酸去氢表雄酮为原料制备4-雄烯二酮的方法
CN114276397A (zh) * 2021-12-28 2022-04-05 湖北武当安泰药业有限公司 醋酸去氢表雄酮的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102603839A (zh) 去氢表雄酮的制备方法
CN103145785B (zh) 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法
CN102190615B (zh) 一种从桑叶中提取分离1-脱氧野尻霉素的方法
CN105622571A (zh) 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
CN102060860B (zh) 一种马波沙星的制备方法
CN101704766B (zh) 精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法
CN102863407B (zh) 呋喃铵盐的制备方法
CN103087017B (zh) 炎琥宁粗品精制方法
CN104478888A (zh) 一种从南天竹中提取o-甲基南天竹碱的方法
CN104119415A (zh) 一种17a-羟基黄体酮的制备方法
CN103804453B (zh) 以猪胆汁为原料制备熊去氧胆酸的方法
CN102964401B (zh) 一种克林霉素磷酸酯的制备方法
CN102863497B (zh) 一种猪去氧胆酸的精制方法
CN102432645B (zh) 一种硫酸依替米星的纯化方法
CN114890948A (zh) 一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法
CN102617461A (zh) 一种精制阿立哌唑的新方法
CN103897004A (zh) 一种卡培他滨的合成方法
CN102093457B (zh) 一种从枇杷叶中提取科罗索酸的方法
CN103373995A (zh) 一种制备咯萘啶的方法
CN102659904B (zh) 一种常春藤皂苷元及其盐的制备方法
CN102363599B (zh) 一种西他列汀中间体手性拆分方法
CN104628518A (zh) 一种合成瑞格列奈关键中间体的方法
CN103288690A (zh) 一种从吐氏酸废水中制取精制吐氏酸的方法
CN106966916A (zh) 一种土霉素降低拖尾峰含量的方法
CN102875476B (zh) 一种苯酰甲硝唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120725