CN103360457B - 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法。该晶型的XRD图在2θ±0.2位置有峰，2θ为2.3、3.6、6.7、7.7、12.2、13.3、13.7、15.3、16.2、16.6、17.9、19.0、19.1、19.9、20.2、20.7、21.1、22.9、23.2、24.0、24.2、24.8、25.4、26.5、27.1、28.3、29.6、30.0、30.3、30.7、31.9、32.6、33.3、34.1、34.5、35.7、36.0、36.5、37.6、38.4、39.0。本发明中的如式I所示化合物晶型对光、热、湿稳定，适合长期贮存；制备工艺简单，重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法。
背景技术
进入21世纪后，随着我国居民生活方式的改变，以心血管疾病为首的慢性病已成为严重威胁我国居民健康的主要疾病。心力衰竭（HF）是各种心血管疾病的最后阶段，其是在静脉回流正常情况下，由各种原发心血管疾病如冠心病等导致心脏损伤，从而引起心排血量减少而满足不了组织代谢需要的一种综合征，临床表现为肺淤血、咳嗽、咳痰、咯血、疲劳、乏力、神志异常、少尿、肾功能损害等。引发心力衰竭的病因主要包括原发性心肌损害、高血压、瓣膜狭窄、心脏瓣膜关闭不全、血液返流、左右心分流、动静脉分流或全身血容量增加等，其中，高血压是导致老年心衰患者最重要的原因之一。据统计，心力衰竭影响着我国1%～2%的人群，老年人群中甚至达到10%，且该比例有进一步增长趋势。心力衰竭严重威胁着患者的生命，预后较差，如不进行有效的治疗，不仅使患者的生存质量下降，同时也给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。
心力衰竭虽然属于慢性疾病，终身无法治愈，但通过合理的治疗，可以缓解症状，改善心肌功能，对提高患者的生活质量具有积极的作用。目前已出现大量的治疗心力衰竭的药物，如利尿剂、ACE抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、β-阻滞剂、强心剂等。虽然这些药物在心力衰竭的治疗中起到了积极的作用，但均会引发诸多不良反应。其中，利尿剂可引发电解质紊乱、神经内分泌激活、低血压、氮质血症等；ACE抑制剂易引发低血压、高钾、咳嗽、血管性水肿等；醛固酮受体拮抗剂易引发血钾升高；β-阻滞剂易产生心动过缓、低血压、心功能恶化等副作用；正性肌力药物地高辛作为强心剂的一种，是最常用的洋地黄强心苷类药物，可明显改善心肌性能，它通过抑制Na,K-ATPase的活性，增加Na+-Ca2+交换，从而使心排血量增加，达到治疗目的，但洋地黄类药物具有致心律失常的副作用。因此，开发新型的治疗心力衰竭的药物依然是目前药学研究的热点。
Istaroxime是一种新型的雄甾烷二酮衍生物，是新近开发的治疗心力衰竭的药物，它的化学名称为(E,Z)-3-[(2-氨基乙氧基)亚胺]雄甾烷-6,17-二酮盐酸盐，分子式为C21H32N2O3HCl，分子量为396.95，结构式如式I所示，其是一种Na,K-ATPase抑制剂和心肌肌浆网钙泵（SERCA2）拮抗剂，与强心苷无化学联系，主要通过两种作用机理调节体内钙循环，从而成为促进心肌收缩的强效抗心衰药物：1）抑制Na+/K+-ATPase活性，导致细胞内钙离子增加，从而增强心肌细胞的收缩性（Istaroxime抑制犬α1Na+/K+-ATPase活性的IC50值为130nM）；2）与地高辛不同，除了对Na+/K+-ATPase的抑制作用，Istaroxime还可通过调节肌质网钙ATPase与受磷蛋白的相互作用激活肌质网钙ATPase亚型（SERCA），促进肌质网钙重吸收，从而起到同时改善心脏的收缩和舒张功能的作用。大量的动物和人体试验表明，Istaroxime可改善急慢性心力衰竭模型或患者的心脏收缩和舒张功能，可提高心肌的收缩力并改善血液动力学，同时使神经激素和心脏后负荷恢复正常，且无强心苷和其他正性肌力药物常见的不良作用，如高度的致心律失常、低血压和心率增高作用，故与其他正性肌力药物相比，Istaroxime的安全比更高。
药物在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，形成晶体结构（晶型）。药物晶型会直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。目前，还未见Istaroxime晶型的报道。因此提供一种Istaroxime晶型及其制备方法具有重要的现实意义。
式I
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法。该晶型对光、热、湿稳定，适合长期贮存，可制备成多种剂型使用；该晶型的制备工艺简单，易于干燥，重现性好，适于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种如式I所示化合物晶型，其X射线衍射（XRD）图在2θ±0.2位置有峰，2θ为2.3、3.6、6.7、7.7、12.2、13.3、13.7、15.3、16.2、16.6、17.9、19.0、19.1、19.9、20.2、20.7、21.1、22.9、23.2、24.0、24.2、24.8、25.4、26.5、27.1、28.3、29.6、30.0、30.3、30.7、31.9、32.6、33.3、34.1、34.5、35.7、36.0、36.5、37.6、38.4和39.0；
式I。
在本发明提供的一些实施例中，其DSC（差示扫描量热法）图谱在238℃～243℃之间有吸热峰。
其DSC图谱中的吸热效应最大值在240.58℃。
在本发明提供的一些实施例中，其红外光谱（IR）图在波数σ±2cm-1位置有特征吸收峰，σ为3460、1740、1720。
在本发明提供的一些实施例中，其红外光谱图在波数为3460±2cm-1、2950±2cm-1、1740±2cm-1、1720±2cm-1、1060±2cm-1、1020±2cm-1位置有峰。
本发明还提供了一种本发明提供的如式I所示化合物晶型的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：获得如式I所示化合物；
步骤B：取如式I所示化合物与第一有机溶剂混合，得到如式I所示化合物稀释液；
步骤C：取如式I所示化合物稀释液与第二有机溶剂混合，经析晶、过滤、真空干燥，即得；
如式I所示化合物的制备方法为在第一溶剂中，3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮醋酸盐和水在碱性条件下经水解反应，得到3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮；在第二溶剂存在的条件下，取3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮和硼烷经加成反应，得到5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2；在第三溶剂存在的条件下，取5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2、水与过硼酸钠混合经还原反应，得到5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基；在第四溶剂存在的条件下，取5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基与次氯酸钠、氧化钌混合经氧化反应，得到5α-雄甾烷-3,6,17-三酮；在第五溶剂中，5α-雄甾烷-3,6,17-三酮与2-（氨基氧）乙胺二盐酸盐混合在碱性条件下发生取代反应，纯化后，得到如式I所示化合物；
式I。
在本发明提供的制备方法中，如式I所示化合物晶型的X射线衍射（XRD）图在2θ±0.2位置有峰，2θ为2.3、3.6、6.7、7.7、12.2、13.3、13.7、15.3、16.2、16.6、17.9、19.0、19.1、19.9、20.2、20.7、21.1、22.9、23.2、24.0、24.2、24.8、25.4、26.5、27.1、28.3、29.6、30.0、30.3、30.7、31.9、32.6、33.3、34.1、34.5、35.7、36.0、36.5、37.6、38.4和39.0；其DSC（差示扫描量热法）图谱在238℃～243℃之间有吸热峰；其DSC图谱中的吸热效应最大值在240.58℃；其红外光谱（IR）图在波数σ±2cm-1位置有特征吸收峰，σ为3460、1740、1720；其红外光谱图在波数为3460±2cm-1、2950±2cm-1、1740±2cm-1、1720±2cm-1、1060±2cm-1、1020±2cm-1位置有峰。
式I。
在本发明提供的一些实施例中，过硼酸钠优选为过硼酸钠四水合物。
在如式I所示化合物的制备方法中，作为优选，第一溶剂为甲醇。
作为优选，第二溶剂为四氢呋喃。
作为优选，第三溶剂为四氢呋喃和水的混合物。
作为优选，第四溶剂为乙酸乙酯。
作为优选，第五溶剂为四氢呋喃。
作为优选，步骤B中第一有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、乙腈或丙酮。
优选地，步骤B中第一有机溶剂为乙醇。
作为优选，步骤B中第一有机溶剂的体积百分比浓度为50%～95%。
优选地，步骤B中第一有机溶剂的体积百分比浓度为70%～95%。
更优选地，步骤B中第一有机溶剂的体积百分比浓度为90%。
在本发明提供的一些实施例中，第一有机溶剂为70%～95%的乙醇溶液。
在本发明提供的一些实施例中，第一有机溶剂为90%的乙醇溶液。
作为优选，以g/mL计，步骤B中如式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1：（1～30）；
式I。
优选地，以g/mL计，步骤B中如式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1：（5～25）；
式I。
更优选地，以g/mL计，步骤B中如式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1：（10～20）；
式I。
作为优选，步骤C中第二有机溶剂选自乙酸乙酯、丁酮或环己烷。
优选地，第二有机溶剂为乙酸乙酯。
作为优选，以g/mL计，如式I所示化合物与第二有机溶剂的质量体积比为1：（1～20）；
式I。
优选地，以g/mL计，如式I所示化合物与第二有机溶剂的质量体积比为1：（5～15）；
式I。
更优选地，以g/mL计，如式I所示化合物与第二有机溶剂的质量体积比为1：（9～12）；
式I。
作为优选，步骤C中析晶的温度为15℃～25℃。
优选地，步骤C中析晶的温度为20℃。
作为优选，步骤A和步骤B之间还包括纯化的步骤。
在本发明提供的一些实施例中，纯化具体为取如式I所示化合物与二氯甲烷混合，过滤，浓缩；
式I。
作为优选，步骤C中真空干燥的时间≥24h。
优选地，步骤C中真空干燥的温度为35℃～50℃。
更优选地，步骤C中真空干燥的温度为40℃。
本发明还提供了一种药物制剂，由本发明提供的如式I所示化合物晶型和药学上可接受的辅料组成；
式I。
在本发明提供的药物制剂中，如式I所示化合物晶型的X射线衍射（XRD）图在2θ±0.2位置有峰，2θ为2.3、3.6、6.7、7.7、12.2、13.3、13.7、15.3、16.2、16.6、17.9、19.0、19.1、19.9、20.2、20.7、21.1、22.9、23.2、24.0、24.2、24.8、25.4、26.5、27.1、28.3、29.6、30.0、30.3、30.7、31.9、32.6、33.3、34.1、34.5、35.7、36.0、36.5、37.6、38.4和39.0；其DSC（差示扫描量热法）图谱在238℃～243℃之间有吸热峰；其DSC图谱中的吸热效应最大值在240.58℃；其红外光谱（IR）图在波数σ±2cm-1位置有特征吸收峰，σ为3460、1740、1720；其红外光谱图在波数为3460±2cm-1、2950±2cm-1、1740±2cm-1、1720±2cm-1、1060±2cm-1、1020±2cm-1位置有峰；该如式I所示化合物晶型的制备方法为：获得如式I所示化合物；取如式I所示化合物与第一有机溶剂混合，得到如式I所示化合物稀释液；取如式I所示化合物稀释液与第二有机溶剂混合，经析晶、过滤、真空干燥，即得；如式I所示化合物的制备方法为在第一溶剂中，3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮醋酸盐和水在碱性条件下经水解反应，得到3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮；在第二溶剂存在的条件下，取3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮和硼烷经加成反应，得到5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2；在第三溶剂存在的条件下，取5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2、水与过硼酸钠混合经还原反应，得到5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基；在第四溶剂存在的条件下，取5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基与次氯酸钠、氧化钌混合经氧化反应，得到5α-雄甾烷-3,6,17-三酮；在第五溶剂中，5α-雄甾烷-3,6,17-三酮与2-（氨基氧）乙胺二盐酸盐混合在碱性条件下发生取代反应，纯化后，得到如式I所示化合物；过硼酸钠优选为过硼酸钠四水合物；第一溶剂为甲醇；第二溶剂为四氢呋喃；第三溶剂为四氢呋喃和水的混合物；第四溶剂为乙酸乙酯；第五溶剂为四氢呋喃；步骤B中第一有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、乙腈或丙酮；步骤B中第一有机溶剂为乙醇；步骤B中第一有机溶剂的体积百分比浓度为50%～95%；步骤B中第一有机溶剂的体积百分比浓度为70%～95%；步骤B中第一有机溶剂的体积百分比浓度为90%；第一有机溶剂为70%～95%的乙醇溶液；第一有机溶剂为90%的乙醇溶液；以g/mL计，步骤B中如式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1：（1～30）；以g/mL计，步骤B中如式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1：（5～25）；以g/mL计，步骤B中如式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1：（10～20）；步骤C中第二有机溶剂选自乙酸乙酯、丁酮或环己烷；第二有机溶剂为乙酸乙酯；以g/mL计，如式I所示化合物与第二有机溶剂的质量体积比为1：（1～20）；以g/mL计，如式I所示化合物与第二有机溶剂的质量体积比为1：（5～15）；以g/mL计，如式I所示化合物与第二有机溶剂的质量体积比为1：（9～12）；步骤C中析晶的温度为15℃～25℃；步骤C中析晶的温度为20℃；步骤A和步骤B之间还包括纯化的步骤；纯化具体为取如式I所示化合物与二氯甲烷混合，过滤，浓缩；步骤C中真空干燥的时间≥24h；步骤C中真空干燥的温度为35℃～50℃；步骤C中真空干燥的温度为40℃。
式I。
作为优选，药物制剂的剂型为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
本发明提供了一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法。该晶型的X射线衍射图在2θ±0.2位置有峰，2θ为2.3、3.6、6.7、7.7、12.2、13.3、13.7、15.3、16.2、16.6、17.9、19.0、19.1、19.9、20.2、20.7、21.1、22.9、23.2、24.0、24.2、24.8、25.4、26.5、27.1、28.3、29.6、30.0、30.3、30.7、31.9、32.6、33.3、34.1、34.5、35.7、36.0、36.5、37.6、38.4和39.0。通过光、热、湿稳定性检测试验的结果显示，如式I所示化合物晶型对光、热、湿稳定，适合长期贮存，可制备成多种剂型使用；该晶型的制备工艺简单，易于干燥，重现性好，适于工业化生产。
附图说明
图1示实施例2提供的如式I所示化合物晶型的1H-NMR（氢核磁共振波谱）图谱；
图2示实施例2提供的如式I所示化合物晶型的质谱图；
图3示实施例2提供的如式I所示化合物晶型的XRD图谱；
图4示实施例2提供的如式I所示化合物晶型的DSC图谱；
图5示实施例2提供的如式I所示化合物晶型的IR图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用XRD法对本发明提供的如式I所示化合物晶型进行了检测，用到的仪器设备为PW1800型衍射仪，测定条件与方法：Cu，2θ＝2～40°（靶）；45kV（管压）；35mA（管流）；波长α1：1.54056；波长α2：1.54439；强度比（α2/α1）：0.500；使用单色器。
本发明还采用了DSC法对本发明提供的如式I所示化合物晶型进行了检测，用到的仪器设备为Mettler Star系统，测定条件与方法：温度范围为30～260℃，升温速度为10℃/min，保护气为氮气（5.0mL/min）。
本发明还采用了IR法对本发明提供的如式I所示化合物晶型进行了检测，用到的仪器为FT-IR Nicolet20SXC分光光度计，压片材料为溴化钾。
本发明还采用了1H-NMR谱法对本发明提供的如式I所示化合物晶型进行了检测，检测条件为：频率300.13Hz，溶剂DMSO-d6，温度23℃，1H化学位移相对于四甲基硅烷用ppm表示。
本发明还采用了质谱法对本发明提供的如式I所示化合物晶型进行了检测，用到的仪器为LCQ DECA XP（ThermoFinnigan），配有电喷雾接口和离子阱分析器。
在本发明提供的如式I所示化合物晶型及其制备方法中用到的原料药、辅料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1如式I所示化合物的制备
向反应釜中加入20g3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮醋酸盐、300mL甲醇和2mL30%氢氧化钠，待反应完全后加入400mL纯化水，搅拌60min，过滤悬浮液，并用纯化水清洗滤饼，40℃真空干燥即得3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮。以起始原料3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮醋酸盐计，收率为80.0%（±2.0%）。
用250mL四氢呋喃溶解上述3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮，加入1mol/L的硼烷的四氢呋喃溶液100mL，搅拌2h得到5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2。向上述溶液中加入250mL纯化水和18.5g过硼酸钠四水合物反应搅拌过夜，得到5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基，过滤，并用水清洗滤饼。
将2g次氯酸钠、3.5g氧化钌和200mL乙酸乙酯混合，得到混合溶液，加入上述过滤的5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基湿品反应60min，生成5α-雄甾烷-3,6,17-三酮。浓缩有机相，加入200mL异丙醇，搅拌使5α-雄甾烷-3,6,17-三酮完全溶解，45℃真空浓缩溶液直至开始沉淀。在0℃～5℃静置悬浮液得到纯的5α-雄甾烷-3,6,17-三酮沉淀，过滤，40℃真空干燥。以起始原料3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮计，收率为45.5%（±5.0%）。将干燥后的5α-雄甾烷-3,6,17-三酮溶解于400mL四氢呋喃溶液，得到5α-雄甾烷-3,6,17-三酮的四氢呋喃溶液，备用。
向20mL质量百分含量为30%的磷酸氢钠水溶液中加入3.0g2-（氨基氧）乙胺二盐酸盐，搅拌使完全溶解，然后加入上述制得的5α-雄甾烷-3,6,17-三酮的四氢呋喃溶液，反应60min，过滤，用乙酸乙酯清洗，然后在40℃真空干燥，即得如式I所示化合物10.8g。以起始原料5α-雄甾烷-3,6,17-三酮计，收率为60.0%（±10.0%）。
实施例2如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入50mL90%的乙醇水溶液稀释。加入45mL乙酸乙酯，在20℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，40℃真空干燥48h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.55g，即如式I所示化合物晶型，收率91%，含量99%。
采用1H-NMR、质谱法、XRD、IR和DSC对如式I所示化合物晶型进行检测，其1H-NMR图谱、质谱、XRD图谱、DSC图谱、IR图谱分别见图1、图2、图3、图4、图5，1H-NMR谱特征数据见表1，质谱数据见表2，XRD图谱数据见表3。
表1如式I所示化合物晶型的1H-NMR谱特征数据
表2如式I所示化合物晶型的质谱数据
| 质荷比（m/z） | 归属 |
| 361 | 质子化的分子离子（MH+） |
表3如式I所示化合物晶型的XRD图谱数据
1H-NMR谱和质谱数据与指定的结构一致。
由上述试验结果可知，XRD图谱在2.330、3.615、6.730、7.720、12.150、13.275、13.685、15.250、16.190、16.585、17.900、19.025、19.125、19.880、20.180、20.725、21.080、22.850、23.180、24.010、24.235、24.825、25.430、26..540、27.130、28.345、29.590、30.015、30.325、30.675、31.860、32.580、33.260、34.055、34.470、35.705、35.950、36.530、37.560、38.415、39.015位置有峰。
DSC图谱在238～243℃之间有吸热峰，其吸热效应最大值在240.58℃。
IR图谱在波数为3460cm-1、2950cm-1、1740cm-1、1720cm-1、1060cm-1、1020cm-1位置有峰，特征吸收峰为3460cm-1、1740cm-1、1720cm-1。
实施例3如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入75mL70%的乙醇水溶液稀释。加入50mL丁酮，在25℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，35℃真空干燥60h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.48g，即如式I所示化合物晶型，收率89.6%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例4如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入100mL95%的乙醇水溶液稀释。加入60mL环己烷，在15℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，36℃真空干燥50h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.52g，即如式I所示化合物晶型，收率90.4%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例5如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入5mL50%的甲醇水溶液稀释。加入45mL乙酸乙酯，在16℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，42℃真空干燥45h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.38g，即如式I所示化合物晶型，收率87.6%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例6如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入25mL60%的丙醇水溶液稀释。加入25mL丁酮，在18℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥42h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.3g，即如式I所示化合物晶型，收率86%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例7如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入125mL80%的乙腈水溶液稀释。加入75mL环己烷，在22℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，48℃真空干燥36h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.4g，即如式I所示化合物晶型，收率88%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例8如式I所示化合物晶型的制备
在25℃的条件下，用100mL二氯甲烷溶解实施例1提供的如式I所示化合物5g，过滤，滤液浓缩至油状。加入150mL95%的丙酮水溶液稀释。加入100mL乙酸乙酯，在24℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，50℃真空干燥24h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.5g，即如式I所示化合物晶型，收率90%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例9如式I所示化合物晶型的制备
取实施例1制得的如式I所示化合物5g，加入75mL90%的甲醇和丙酮的混合溶液（甲醇和丙酮的体积比为1:1）稀释。加入50mL丁酮，在15℃的条件下进行搅拌，形成沉淀。过滤，乙酸乙酯冲洗，40℃真空干燥48h，得到如式I所示化合物的类白色棒状晶体4.36g，即如式I所示化合物晶型，收率87.2%，含量99%。
采用XRD、IR、DSC、1H-NMR和质谱法对如式I所示化合物晶型进行检测，检测结果与实施例2的检测结果相近。
实施例10热稳定性检测试验
取实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型平铺于扁形称量瓶中，置60℃恒温箱中，分别于5、10天时取样，观察样品外观，测定有关物质和含量的变化，试验结果见表4。
表4实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型的热稳定性检测结果
试验结果显示，在60℃加热5天、10天后的如式I所示化合物晶型，其外观、有关物质和含量与0天的如式I所示化合物晶型基本一致，表明如式I所示化合物晶型对热比较稳定。
实施例11光稳定性检测试验
取实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型平铺于扁形称量瓶中，开盖，于4500±500勒克司照度下，分别于5天、10天取样，观察样品外观，测定有关物质和含量的变化，试验结果见表5。
表5实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型的光稳定性检测结果
试验结果显示，如式I所示化合物晶型经光照5天、10天，其外观、有关物质和含量与0天的如式I所示化合物晶型基本一致，表明如式I所示化合物晶型对光比较稳定。
实施例12湿度稳定性检测试验
取实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型平铺于扁形称量瓶中，敞口放在相对湿度（RH）92.5%±5%（含饱和KNO3水溶液）的干燥器内，分别于5天、10天取样，观察样品外观，测定晶体增重、有关物质和含量，试验结果见表6。
表6实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型的湿度稳定性试验结果
结果显示，在相对湿度92.5%±5%下放置5天、10天的实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型平均增重分别为0.54%、0.95%，实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型的外观、有关物质及含量与0天的如式I所示化合物晶型基本一致，表明如式I所示化合物晶型对湿基本稳定。
实施例13湿热加速试验
将实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型分别用塑料袋密封保存，外套铝塑复合袋密封避光置于RH75%±5%（含饱和氯化钠溶液）的干燥器中，置40℃恒温箱中，分别于1、2、3、6个月取样，观察外观，测定有关物质和含量，试验结果见表7。
表7实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型的湿热加速稳定性检测结果
结果显示，实施例2～9制得的如式I所示化合物晶型于40℃、75%相对湿度下放置6个月，外观、有关物质及含量与0个月的如式I所示化合物晶型基本一致，表明在加速条件下如式I所示化合物晶型对湿热稳定。
实施例14如式I所示化合物晶型片剂的制备
取实施例2制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型片剂。
实施例15如式I所示化合物晶型丸剂的制备
取实施例3制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型丸剂。
实施例16如式I所示化合物晶型散剂的制备
取实施例4制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型散剂。
实施例17如式I所示化合物晶型颗粒剂的制备
取实施例5制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型颗粒剂。
实施例18如式I所示化合物晶型胶囊剂的制备
取实施例6制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型胶囊剂。
实施例19如式I所示化合物晶型注射剂的制备
取实施例7制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型注射剂。
实施例20如式I所示化合物晶型片剂的制备
取实施例8制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型片剂。
实施例21如式I所示化合物晶型丸剂的制备
取实施例9制备的如式I所示化合物晶型与常规辅料混合，按照常规方法制备获得如式I所示化合物晶型丸剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种如式I所示化合物晶型，其特征在于，其X射线衍射图在2θ±0.2位置有峰，所述2θ为2.3、3.6、6.7、7.7、12.2、13.3、13.7、15.3、16.2、16.6、17.9、19.0、19.1、19.9、20.2、20.7、21.1、22.9、23.2、24.0、24.2、24.8、25.4、26.5、27.1、28.3、29.6、30.0、30.3、30.7、31.9、32.6、33.3、34.1、34.5、35.7、36.0、36.5、37.6、38.4和39.0；
其DSC图谱在238℃～243℃之间有吸热峰；
其红外光谱图在波数σ±2cm-1位置有特征吸收峰，所述σ为3460、1740、1720。
2.一种如权利要求1所述如式I所示化合物晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：获得如式I所示化合物；
步骤B：取所述如式I所示化合物与第一有机溶剂混合，得到如式I所示化合物稀释液；
步骤C：取所述如式I所示化合物稀释液与第二有机溶剂混合，经析晶、过滤、真空干燥，即得；
所述如式I所示化合物的制备方法为在第一溶剂中，3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮醋酸盐和水在碱性条件下经水解反应，得到3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮；在第二溶剂存在的条件下，取所述3-β-羟基-5-雄甾烷-17-酮和硼烷经加成反应，得到5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2；在第三溶剂存在的条件下，取所述5α-雄甾烷-3β,17β-二羟基-6α-BH2、水与过硼酸钠混合经还原反应，得到5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基；在第四溶剂存在的条件下，取所述5α-雄甾烷-3β,6α,17β-三羟基与次氯酸钠、氧化钌混合经氧化反应，得到5α-雄甾烷-3,6,17-三酮；在第五溶剂中，所述5α-雄甾烷-3,6,17-三酮与2-(氨基氧)乙胺二盐酸盐混合在碱性条件下发生取代反应，纯化后，得到如式I所示化合物；
步骤B中所述第一有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、乙腈或丙酮；
步骤B中所述第一有机溶剂的体积百分比浓度为50％～95％；
以g/mL计，步骤B中所述如式I所示化合物与所述第一有机溶剂的质量体积比为1：(1～30)；
步骤C中所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、丁酮或环己烷；
以g/mL计，如式I所示化合物与所述第二有机溶剂的质量体积比为1：(1～20)；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A和步骤B之间还包括纯化的步骤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述纯化具体为取所述如式I所示化合物与二氯甲烷混合，过滤，浓缩。
5.一种药物制剂，其特征在于，由如权利要求1所述的如式I所示化合物晶型和药学上可接受的辅料组成。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105585607A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-05-18 | 暨南大学 | 一种新的Istaroxime的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0825197A2 (en) * | 1996-08-19 | 1998-02-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | New 6-hydroxy and 6-oxo-anstro-stane derivatives active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same |
| EP1156058A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Process for the preparation of (E,Z) 3-(2-aminoethoxyimino)-androstane-6,17-dione and its analogues |
| CN101316813A (zh) * | 2005-12-02 | 2008-12-03 | 中外制药株式会社 | 采用转化法的维生素d衍生物的制备方法 |
| WO2010149666A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| CN102603839A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-25 | 宜城市共同药业有限公司 | 去氢表雄酮的制备方法 |
-
2013
- 2013-07-31 CN CN201310329608.4A patent/CN103360457B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0825197A2 (en) * | 1996-08-19 | 1998-02-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | New 6-hydroxy and 6-oxo-anstro-stane derivatives active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same |
| EP1156058A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Process for the preparation of (E,Z) 3-(2-aminoethoxyimino)-androstane-6,17-dione and its analogues |
| CN101316813A (zh) * | 2005-12-02 | 2008-12-03 | 中外制药株式会社 | 采用转化法的维生素d衍生物的制备方法 |
| WO2010149666A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| CN102603839A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-25 | 宜城市共同药业有限公司 | 去氢表雄酮的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105585607A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-05-18 | 暨南大学 | 一种新的Istaroxime的合成方法 |
| CN105585607B (zh) * | 2016-01-28 | 2017-05-31 | 暨南大学 | 一种新的Istaroxime的合成方法 |
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| Publication number | Publication date |
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