CN102718698B

CN102718698B - 门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法

Info

Publication number: CN102718698B
Application number: CN2012102241963A
Authority: CN
Inventors: 蒋晓萌; 黄金龙; 施存元; 殷之武; 张孝君; 丰理象
Original assignee: ZHEJIANG JIAFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG JIAFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-07-02
Filing date: 2012-07-02
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2032-07-02
Also published as: CN102718698A

Abstract

本发明涉及医药领域，尤其涉及门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法。门冬氨酸氨氯地平化合物，其具有以下的结构式：。本发明的门冬氨酸氨氯地平系列盐适用于具有各种合并症的高血压患者，如糖尿病，心绞痛，哮喘及外周血管疾病等，能有效的降低左室重量指数，逆转左室肥厚，逆转高血压所致的血管结构改变；无需制剂改进即具有作用持久，起效缓和，并且无药物蓄积产生；毒副作用少，患者易忍受，且能显著改善患者的顺应性之特点。并且化合物成本较低。

Description

门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法。

背景技术

氨氯地平（Amlodpine）

英文化学名：

3-ethyl(±)2[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)

-3.5-pyridine di-carbonylate

中文化学名：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2氯苯基）-1.4-二氢-6-甲基-3.5-吡啶二羧酸酯

结构式：

分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl

分子量：409.1

氨氯地平是一种长效钙内流阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉、扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛绞痛的作用。适用于各种高血压患者，能有效地降低左室重量指数，逆转左室肥厚，逆转高血压所致的血管结构改变；无需制剂改进即具有作用持久，起效和缓，并且无药物蓄积产生；毒副作用少，具有较好的耐受性，且能显著改善患者的顺应性之特点。

美国pfizer公司在欧洲专利EP89167及美国专利US4572909中公布了氨氯地平及其氨氯地平草酸盐、马来酸盐、盐酸盐氢溴酸盐，硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及葡萄酸盐的制备方法，并认为氨氯地平马来酸盐较为理想。在美国专利US4879303中又推荐氨氯地平苯磺酸盐，认为该盐更适合于制备氨氯地平的加成盐用于药物配方中。

现有的氨氯地平即以氯乙醇为起始原料，与叠氮钠反应生成叠氮乙醇，再与氯乙酰乙酸乙酯在氢化钠作用下缩合生成叠氮酯，叠氮酯与2-氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯发生Hantzsch环合反应生成环合物，环合物在Pd/CaCO₃催化下与氢气发生还原反应生成氨氯地平，原工艺使用氯乙醇为起始原料，生产中使用易爆、剧毒的叠氮钠等物料,生产危险性大,而且步骤长,工艺复杂,总收率低(仅为13%)。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明的一个目的是提供一种门冬氨酸氨氯地平化合物，本发明的第二个目的是提供上述的门冬氨酸氨氯地平化合物的合成方法，本发明的第三个目的是提供氨氯地平化合物的合成方法。本发明的方法具有生产的路线短，生产条件温和，更适合工业化生产的特点。

为了实现上述第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：

门冬氨酸氨氯地平化合物，其具有以下的结构式：

。

为了实现上述第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：

一种制备上述的门冬氨酸氨氯地平化合物的合成方法，该方法包括以下的步骤：

1）氨氯地平亚胺、无水乙醇、水合肼加入反应釜中，氨氯地平亚胺和水合肼投料量的摩尔比为1:1.40~1:65，无水乙醇的加入量为氨氯地平亚胺重量6~10倍，升温回流1.5~3小时，TLC检测反应终点；

2）冷却至室温，过滤，滤饼以少量无水乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物加二氯甲烷，二氯甲烷的加入量为氨氯地平亚胺重量的5~10倍，搅拌溶解，以水洗，再以5%重量百分比浓度碳酸氢钠水溶液洗一次，弃去水层，有机层减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色固体氨氯地平；

3）将氨氯地平、95%~100%重量百分比浓度的乙醇溶液加入反应釜，搅拌至溶解后，加入L-门冬氨酸，氨氯地平和L-门冬氨酸投料量的摩尔比为1:1.10~1:25，L-门冬氨酸与氨氯地平反应至溶液浑浊后继续搅拌1.5~3小时；

4）反应结束，将反应物加热至溶液澄清，趁热过滤，滤液常温搅拌至有大量晶体析出后，降温，在料温≤5℃后稳定操作2~4小时，过滤，用乙醇洗涤，过滤，固体在50-55℃真空干燥，得门冬氨酸氨氯地平。

作为优选，上述的氨氯地平亚胺和水合肼投料量的摩尔比为1:1.45~1:1.60。

为了实现上述第三个目的，本发明采用了以下的技术方案：

氨氯地平化合物的合成方法，该方法包括以下的步骤：

2）冷却至室温，过滤，滤饼以少量无水乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物加二氯甲烷，二氯甲烷的加入量为氨氯地平亚胺重量的5~10倍，搅拌溶解，以水洗，再以5%重量百分比浓度碳酸氢钠水溶液洗一次，弃去水层，有机层减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色固体氨氯地平。

作为优选，上述的氨氯地平亚胺和水合肼投料量为1:1.45~1:1.60。

本发明的门冬氨酸氨氯地平系列盐适用于具有各种合并症的高血压患者，如糖尿病，心绞痛，哮喘及外周血管疾病等，能有效的降低左室重量指数，逆转左室肥厚，逆转高血压所致的血管结构改变；无需制剂改进即具有作用持久，起效缓和，并且无药物蓄积产生；毒副作用少，患者易忍受，且能显著改善患者的顺应性之特点。并且化合物成本较低。

另外，门冬氨酸氨氯地平系列盐中的门冬氨酸是一个人体所需的氨基酸，门冬氨酸作为体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，并参与鸟氨酸循环，使氨和二氧化碳结合生成脲素。对细胞亲和力强，可作为钾、镁离子的载体，助其进入细胞内，提高细胞内钾、镁的浓度，加速肝细胞三羧酸循环，对改善肝功能、降低血清胆红素浓度有一定作用。

另外，本发明采用国内工业化生产的氨氯地平亚胺为起始原料，经胺解生成氨氯地平游离碱，生产的路线短，生产条件温和，更适合工业化生产，氨氯地平游离碱的得率可达95%以上。生成的氨氯地平游离碱与L-门冬氨酸依据与上报工艺基本一致的成盐、精制工艺制得门冬氨酸氨氯地平，门冬氨酸氨氯地平的得率可达94%。

附图说明

图1为氨氯地平的制备的制备工艺流程图。

图2为门冬氨酸氨氯地平的制备工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

下面结合附图对本发明的具体实施方式做一个详细的说明。

1.1 氨氯地平的制备（如图1所示）:

1.1.1反应式:

1.1.2.物料比:

物料名称	投料量	摩尔数
			氨氯地平亚胺	20kg	36.6
水合肼	3.3kg	55.7
			无水乙醇	150kg

1.1.3.操作过程:

将20kg氨氯地平亚胺，150kg无水乙醇，3.3kg水合肼加入反应釜中，升温回流2小时（TLC检测反应终点），冷却至室温，过滤，滤饼以少量无水乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物加140kg二氯甲烷，搅拌溶解，以50kg水洗，再以30kg的5%碳酸氢钠水溶液洗一次，弃去水层，有机层减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色固体约14.5kg，收率：95%。[TLC层析液配比：(无水乙醇：乙酸乙酯=2：1)]

1.2 门冬氨酸氨氯地平的制备（如图2所示）:

1.1.1.反应式:

1.2.2.物料比:

物料名称	投料量	摩尔数
			氨氯地平	14.5kg	35.5
L-门冬氨酸	5.5kg	41.3
			95%乙醇	180kg

1.2.3.操作过程

将14.5kg氨氯地平、180kg95%乙醇加入反应釜，搅拌至溶解后，加入5.5kgL-门冬氨酸，反应至溶液浑浊后继续搅拌2小时，反应结束，将反应物加热至溶液澄清，趁热过滤，滤液常温搅拌至有大量晶体析出后，开冷冻盐水降温，在料温≤5℃后稳定操作3小时，过滤，用少量乙醇洗涤，过滤，固体在(50-55℃)真空干燥，得门冬氨酸氨氯地平18kg，收率:94%。

试验例1

门冬氨酸氨氯地平稳定性试验依据中国药典2005年版二部附录ⅪⅩC《药物稳定性试验指导原则》和《药物研究技术指导原则》（2005年）进行。

．样品来源

工艺变更前（采用氯乙醇为起始原料，与叠氮钠反应生成叠氮乙醇，再与氯乙酰乙酸乙酯在氢化钠作用下缩合生成叠氮酯，叠氮酯与2-氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯发生Hantzsch环合反应生成环合物，环合物在Pd/CaCO₃催化下与氢气发生还原反应生成氨氯地平）原料药样品：981025，981026和981028批；

本发明实施例1的方法生产的原料药样品：080701，080702和080703批。

考察项目

本品稳定性重点考察：外观性状、分解产物和含量等项目。

检查降解产物及测定含量的方法

3.1 降解产物

取本品，加流动相制成每1ml中含0.1mg的供试品溶液和每1ml中含1μg的对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（pH3.6）-乙腈（60：40）为流动相，检测波长为237nm。理论板数按氨氯地平峰计算应不低于2000；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%-25%；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液峰面积的0.4倍（0.4%），量取各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍（0.8%）。

3.2样品含量测定

取本品约0.5g，精密称定，置锥形瓶中，加甲醇25ml、1mol/L高氯酸溶液25ml溶解后，加邻二氮菲指示液2滴，用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定至红色消失,并将滴定结果用空白校正。每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于27.10mg的C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₄H₇NO₄。

加速试验（温度+湿度）

取门冬氨酸氨氯地平原料药080701、080702和080703批供加速试验用。

试验方法：取本品模拟上市药品包装，置40℃±2^oC相对湿度RH75%±5%的条件下，放置6个月。按0、1、2、3和6个月取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表1。

表1 门冬氨酸氨氯地平加速试验(温度+湿度)结果

包装条件: 模拟上市包装

试验结果表明，本品外观色泽没有明显变化，液相色谱检查，杂质峰＜0.8%, 其他各项指标与0时样品进行比较没有明显变化。加速试验3个月结果与原工艺生产的基本一致。

长期试验

取本品上市药品包装（塑料瓶装，密封）三批（080701、 080702和080703批）在室温25℃±2℃相对湿度RH60%±10%条件下放置，按0、3和6、9、12、24个月取样，测定各项指标与0时样品进行比较，结果见表2。

表2 门冬氨酸氨氯地平长期留样试验结果

包装条件: 上市包装

测定各项指标与0时样品进行比较，外观色泽没有变化，液相色谱检查，杂质峰＜0.8%,其他各项指标与0时比较没有明显变化，与本品原工艺生产的基本一致。

稳定性考察结果表明，本品按上市药品包装，在室温条件下保存24个月，性质较稳定。

结论

上述各项试验结果初步表明，门冬氨酸氨氯地平原料药性质较稳定，因此本品参照中国药典二部的要求，应遮光、密封干燥处保存。

Claims

1.一种门冬氨酸氨氯地平化合物的合成方法，其特征在于该方法包括以下的步骤：

3）将氨氯地平、95%重量百分比浓度的乙醇溶液加入反应釜，搅拌至溶解后，加入L-门冬氨酸，氨氯地平和L-门冬氨酸投料量的摩尔比为1:1.10~1:25，L-门冬氨酸与氨氯地平反应至溶液浑浊后继续搅拌1.5~3小时；

2.根据权利要求1所述的门冬氨酸氨氯地平化合物的合成方法，其特征在于氨氯地平亚胺和水合肼投料量的摩尔比为1:1.45~1:1.60。