CN114181233A - 一种钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于羧酸吡啶‑三乙酸‑四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD‑Gd‑123，分子结构通式含有一个羧酸吡啶‑三乙酸‑四氮杂环十二烷配体(DO3A‑PA)，一个九配位的三价钆(Gd)离子和n个配位水分子，DO3A‑PA是羧酸吡啶的2号位通过X基团与1,4,7‑三乙酸‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷(DO3A)通过共价键相连的大环配体。本发明造影剂FD‑Gd‑123在结构设计上不仅兼具大环非离子型造影剂Gd‑DO3A和大环高稳定型造影剂Gd‑DOTA的优点，且T1加权成磁共振成像数值明显高于临床使用的Gd‑DOTA(3.6mM‑1s‑1)。
Description
技术领域
本发明涉及磁共振造影剂领域，具体涉及基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123及制备方法与磁共振成像造影的应用。
背景技术
磁共振成像(MRI)因其高空间分辨率，非侵害性，对软组织成像效果好等优势而受到广泛的关注，成为临床不可或缺的诊断技术手段之一。为了提高成像的清晰度、提升诊断的准确度，扩展成像组织范围，高弛豫率的磁共振造影剂研发受到广泛的关注(Chem.Rev.2019,119,957-1057)。临床使用的MRI造影剂主要为钆类造影剂。三价钆离子具有七个未成对电子，在外加磁场下具有高顺磁性，这使得其可以缩短纵向弛豫时间T1而有助于成像对比度的提高。
然而，由于游离的钆离子对人体存在肾毒性、易在脑部沉积等生物安全风险(Nephrol.Dial.Transplant.2006,21,1104-1108)，因此FDA批准用于临床的九种钆造影剂均是以配合物的形式存在(J.Med.Chem.2017,60,4861-4868；J.Mater. Chem.B 2017,5,8754-8760)，具体结构如下所示(其中NMG代表葡甲胺)：
按有机配体，上述钆造影剂可分为大环螯合物类和线状螯合类。由于大环螯合类配合物表现出优良的配位和代谢稳定性，因此在临床使用上受到广泛关注。另一方面，从价态上，上述钆造影剂可分为中性螯合物和离子型螯合物类。由于离子型钆造影剂应用于体内会造成组织间渗透压增高，给患者带来潜在的安全性风险(J. Magn.Reson.Imaging2007,25,884-899)，因此开发具有高弛豫率的大环类非离子型钆造影受到越来越多的重视。
Gd-DOTA是基于1,4,7,10-四乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DOTA)的典型离子型大环螯合物钆造影剂，T1-加权成像的弛豫率数值为3.6mM-1s-1(25℃、0.5 T)。虽然其具有优秀的结构稳定性，但其弛豫率较低，使用剂量较高，会带来游离钆离子毒性和离子型螯合物的安全风险叠加。Gd-DO3A是基于1,4,7-三乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DO3A)配体的非离子型大环螯合物，基于Gd-DO3A 的结构特点，研发非离子型大环螯合类造影剂是一条值得尝试的路线，临床上使用的普海司、加乐显就是这类钆造影剂的代表。然而，它们的弛豫率数也为3.7和3.6 mM-1s-1。因此，如何基于DO3A的结构设计开发高弛豫率非离子型的钆基造影剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123或其药学上可以接受的盐、互变异构体、立体异构体。
本发明另一个目的是提供基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基 T1磁共振造影剂FD-Gd-123的T1加权成像数值及细胞安全性。
本发明还有一个目的是提供基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的制备方法与作为T1加权成像的应用。
为了达到上述目的，本发明提供的一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123是具有式I所示结构的化合物，或其药学上可以接受的盐：
需要说明的是，通式I包括互变异构体、立体异构体。
需要说明的是，通式I配位水H2O的个数n在0～2范围内，优选的从水溶液中结晶所得固体多晶产物，n＝1。
本发明在DO3A大环配体上通过X基团的设计引入了羧酸吡啶，利用吡啶基氮的配位作用，确保其继承Gd-DOTA中Gd被配体八配位，同时确保了非离子型结构。因此，本发明提供的T1磁共振成像造影剂FD-Gd-123在结构设计上兼具 Gd-DO3A和Gd-DOTA的优点，体外磁共振成像测试表明其T1加权弛豫率值明显高于临床使用的Gd-DOTA。
本发明提供的具有通式I结构的基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其关键在于通过共价键连接羧酸吡啶和三乙酸- 四氮杂环十二烷配体的X基团为-S-，-O-，-NH-，-N(CH3)-，-CH2-，-C(＝O)-中的一种，具体有机大环螯合配体DO3A-PA的结构式如下：
优选地，X为-O-，-NH-，-CH2-。
本发明提供的具有通式I结构的基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其关键在于通过X基团连接到三乙酸-四氮杂环十二烷配体(DO3A)上的羧酸吡啶具有四种同分异构体，具体如下所示：
本发明所提供的基于上述羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，当X＝-S-时，具体包括以下所述结构式：
本发明所提供的基于上述羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，当X＝-O-时，具体包括以下所述结构式：
本发明所提供的基于上述羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，当X＝-NH-时，具体包括以下所述结构式：
本发明所提供的基于上述羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，当X＝-N(CH3)-时，具体包括以下所述结构式：
本发明所提供的基于上述羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，当X＝-CH2-时，具体包括以下所述结构式：
本发明所提供的基于上述羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，当X＝-C(＝O)-时，具体包括以下所述结构式：
需要说明的是，上述FD-Gd-123的成盐包括：钠盐、钾盐、钙盐、葡甲胺盐，优选的葡甲胺盐。
需要说明的是，上述FD-Gd-123中I-C-1在结构上虽然与发表在J.Am.Chem.Soc.2019,141,14650-1466上的Gd-DO3A-pyr-o-COOH类似，但应用领域不同。文献报道的Gd-DO3A-pyr-o-COOH是作为示例化合物阐述变温质谱法用于螯合物水合状态的测试，而本发明中涉及的类式结构作为T1加权磁共振成像的造影剂。
需要说明的是，上述FD-Gd-123中I-C-3在结构上虽然与发表在Inorg.Chem.2009,48,455-465上的类似，但是文献所报道的与DO3A连接的吡啶羧酸是氧化吡啶羧酸，如下所示，本发明提供的是吡啶羧酸，明显不同于该文献。
本发明所提供的一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，在298.15K和20MHz条件下，纵向弛豫率数值在3.6～6.5 mM-1S-1范围内，更选的在4.0～6.5mM-1S-1，最佳的在5.0～6.5mM-1S-1范围内。
本发明所提供的一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其特征在于，FD-Gd-123无浓度依赖的毒性，细胞存活力均保持在95％以上。
本发明所提供的一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的制备方法，将钆盐、羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体和溶液按照摩尔比为1:1.1～1.2:25～100加入到200mL反应瓶中，在室温至120 ℃反应0.5～24h，反应结束后静置过夜，反应液再经C-18柱层析纯化、去除溶剂制得。
需要说明的是，钆盐是氯化钆、硝酸钆、乙酸钆、高氯酸钆中的一种。
需要说明的是，所用溶液是水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲醇、异丙醇中的一种或任意两种的混合溶剂。
需要说明的是，所得产物，采用二甲酚橙检测排除游离稀土金属钆离子。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所提供的一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，在体外成像效果优于Gd-DOTA。
本发明所提供的一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，在体内成像效果优于Gd-DOTA。
本发明所提供的基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其有益效果在于具有明显高于Gd-DOTA的T1加权磁共振造影弛豫率。
本发明所提供的基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，又一有益效果在于结构上兼具高配位稳定和非离子型的特点，提高了生物安全。
附图说明
图1、2为FD-Gd-123的磁共振造影弛豫率拟合数据；
图3、4为FD-Gd-123的细胞存活率数据；
图5、6为FD-Gd-123的体外T1成像；
图7为FD-Gd-123的体内T1成像。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
将Gd(NO3)3 6H2O(0.082g)与DO3A-S-吡啶邻羧酸(0.10g)以投料比为 1:1.1溶于4ml甲醇中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应0.5 h，静置过夜。过C-18硅胶柱，1％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-S-吡啶邻羧酸 I-S-1白色固体0.06g。MS(ESI+):m/z740.0011([M+Na]+)。
实施例2
将Gd(NO3)3 6H2O(0.075g)与DO3A-S-吡啶对羧酸(0.10g)以投料比为 1:1.2溶于18ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，120℃反应24 h，静置过夜。过C-18硅胶柱，1％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-S-吡啶对羧酸 I-S-3白色固体0.05g。MS(ESI+):m/z655.0812([M+H]+)。
实施例3
将Gd(AcO)3 6H2O(0.041g)与DO3A-O-吡啶间羧酸(0.05g)以投料比为 1:1.1溶于2ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应24h，静置过夜。过C-18硅胶柱，1％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-O-吡啶间羧酸I-O-2 白色固体0.04g。MS(ESI+):m/z639.1011([M+H]+)。
实施例4
将Gd(AcO)3 6H2O(0.038g)与DO3A-O-吡啶对羧酸(0.05g)以投料比为 1:1.2溶于8ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，120℃反应24h，静置过夜。过C-18硅胶柱，1％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-O-吡啶对羧酸I-O-3 白色固体0.04g。MS(ESI+):m/z639.0989([M+H]+)。
实施例5
将Gd(AcO)3 6H2O(0.032g)与DO3A-N-吡啶间羧酸(0.05g)以投料比为 1:1.1溶于2ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，120℃反应0.5h，静置过夜。过C-18硅胶柱，3％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-N-吡啶间羧酸I-N-2 白色固体0.04g。MS(ESI+):m/z638.1201([M+H]+)。
实施例6
将Gd(AcO)3 6H2O(0.029g)与DO3A-N-吡啶对羧酸(0.05g)以投料比为 1:1.2溶于8ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应24h，静置过夜。过C-18硅胶柱，3％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-N-吡啶对羧酸I-N-3 白色固体0.02g。MS(ESI+):m/z638.1199([M+H]+)。
实施例7
将Gd(NO3)3 6H2O(0.082g)与DO3A-NMe-吡啶间羧酸(0.1g)以投料比为1:1.1溶于5ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应24h，静置过夜。过C-18硅胶柱，3％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-NMe-吡啶间羧酸 I-N-6白色固体0.05g。MS(ESI+):m/z652.1413([M+H]+)。
实施例8
将Gd(NO3)3 6H2O(0.075g)与DO3A-NMe-吡啶对羧酸(0.1g)以投料比为 1:1.2溶于18ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应24h，静置过夜。过C-18硅胶柱，5％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-NMe-吡啶对羧酸 I-N-7白色固体0.06g。MS(ESI+):m/z652.1401([M+H]+)。
实施例9
将GdCl3 6H2O(0.035g)与DO3A-吡啶邻羧酸(0.05g)以投料比为1:1.1 溶于2ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应0.5h，静置过夜。过C-18硅胶柱，0％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-吡啶邻羧酸I-C-1白色固体0.03g。MS(ESI+):m/z 635.1118([M-H]-)。
实施例10
将GdCl3 6H2O(0.032g)与DO3A-吡啶间羧酸(0.05g)以投料比为1:1.2溶于8ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，120℃反应24h，静置过夜，过C-18硅胶柱，5％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-吡啶间羧酸I-C-2白色固体0.03g。MS(ESI+):m/z 635.1100([M-H]+)。
实施例11
将GdCl3 6H2O(0.034g)与DO3A-CO-吡啶邻羧酸(0.05g)以投料比为1:1.1 溶于2ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，120℃反应0.5h，静置过夜，过C-18硅胶柱，5％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-CO-吡啶邻羧酸I-C-5 白色固体0.03g。MS(ESI+):m/z672.0811([M+Na]+)。
实施例12
将GdCl3 6H2O(0.031g)与DO3A-CO-吡啶对羧酸(0.05g)以投料比为1:1.1 溶于8ml水中，搅拌。用1M氢氧化钠溶液调节pH约为6，室温反应24h，静置过夜，过C-18硅胶柱，5％的甲醇/水梯度洗脱得Gd-DO3A-CO-吡啶对羧酸I-C-7 白色固体0.03g。MS(ESI+):m/z651.1011([M+H]+)。
实施例13
高分辨质谱测试
高分辨质谱使用Bruker McriOTOF11高分辨质谱仪进行测试。将配置好的样品放置在自动进样器进样，离子源采用ESI模式，干燥气流速4.0L/min，温度 200℃。样品配制：将适量化合物溶于水或甲醇中，使用0.22μm过滤头进行过滤，其中I-C-1理论分子量635.11，测试分子量为635.1118。
实施例14
弛豫率测试
关于T1的测定，在0.5T(21.25M Hz)下，采用反转恢复法(inversion recoverymethod,IR)序列进行测定。所有制备造影剂样品原样配制浓度为0.0625mmol/L，0.125mmol/L，0.25mmol/L，0.5mmol/L，1.0mmol/L。使用核磁共振分析软件，用IR序列采集样品信号，利用反演软件反演出相应弛豫信息，IR实验参数为：P1(us) ＝10.52，P2(us)＝21.52，TD＝1024，SW(KHz)＝100，TW(ms)＝33000，RG1(db) ＝20，DRG1＝3，NS＝2，NTI＝32。测试结果表明，优选的FD-Gd-123的弛豫率在4-6.5Mm-1s-1范围内，优于临床使用的Gd-DOTA，测试结果见图2。
在3.0T(127M Hz)下，采用反转恢复法(inversion recovery method,IR)序列进行测定。所有制备造影剂样品原样配制浓度为0.0625mmol/L，0.125mmol/L， 0.25mmol/L，0.5mmol/L，1.0mmol/L。使用核磁共振分析软件，用IR序列采集样品信号，利用反演软件反演出相应弛豫信息，IR实验参数为：TR/TE＝5000/8ms， TI＝50，100，200，500，800，1200，1500ms。FOV＝20mm×0.7mm，Slice Thickness ＝3mm。测试结果表明，Gd-DOTA的弛豫率随着测试场强升高有较明显的下降，优选的FD-Gd-123只是略微降低，弛豫率在4-6.5Mm-1s-1范围内，仍优于Gd-DOTA。测试结果见附图2。表1给出部分化合物在0.5T和3.0T磁场下的弛豫率测试结果 (其中弛豫率≤4mM-1·s-1之间表示为+，弛豫率在4～6.5之间表示为++)。
表1部分化合物在0.5T和3.0T磁场下的弛豫率测试结果
实施例15
细胞毒性(Cell Cytotoxicity)的测定
以I-C-2为例，选取两株细胞A549和HepG2。将接种细胞悬液100μL于96 孔板，预置于37℃，5％CO2饱和湿度的培养箱内培养24h。加入10μL I-C-2的 PBS溶液到孔内培养基。在培养箱内培养48h。在每孔内加入10μL CCK-8试剂，在培养箱中培养1-4h。在450nm波长处测定吸光值，参比波长为600nm或以上。结果表明，优选的FD-Gd-123对于两株细胞在给定剂量内没有明显细胞毒性。测试结果见附图3-4。
实施例16
体外T1成像
以I-N-2为例，对于体外成像，在0.5T(21.25M Hz)下，采用自旋回波 (spin-echomethod,SE)序列进行测定。所有制备I-N-2配制浓度为0.0625mmol/L， 0.125mmol/L，0.25mmol/L，0.5mmol/L，1.0mmol/L。使用核磁共振成像软件，采用SE序列成像，SE实验参数为：TR/TE＝100/18.13ms，FOV＝47×47mm， Slice Thickness＝3mm，Sweep Width(SW)＝20kHz。成像结果表明，优选的 FD-Gd-123成像亮度随浓度增加而增加，且优于Gd-DOTA的成像效果。测试结果见附图5。
在3.0T(127M Hz)下，采用反转恢复法(inversion recovery method,IR)序列进行测定。所有制备I-O-3配制浓度为0.0625mmol/L，0.125mmol/L，0.25 mmol/L，0.5mmol/L，1.0mmol/L。采用IR序列成像，IR实验参数为：TR/TE＝5000/8ms，TI＝50，100，200，500，800，1200，1500ms。FOV＝20mm×0.7mm， Slice Thickness＝3mm。成像结果表明，优选的FD-Gd-123成像亮度随浓度增加而增加，且优于Gd-DOTA的成像效果。部分结果见附图6。
实施例17
体内T1成像
对于体内成像，在3.0T(127M Hz)磁场下，采用Fast SPGR序列进行测定。所制备FD-123配制成PBS溶液，小鼠选取C57系列小鼠，培养至6周龄，体重为16-20g。每只小鼠注射剂量为0.1mmol/kg。序列参数为：TR/TE＝17.4/3.5ms， FOV＝6×6mm，Slice Thickness＝3mm。成像结果表明，优选的FD-Gd-123动物成像亮度在15min和24h均比Gd-DOTA亮，且15min成像亮度最亮。优选的 FD-Gd-123体内成像效果优于Gd-DOTA。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其特征在于，该钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123为具有式I所示结构的化合物或其药学上可以接受的盐、互变异构体、立体异构体：
式I中，
n＝0～2；
X为-S-，-O-，-NH-，-N(CH3)-，-CH2-，-C(＝O)-中的一种。
2.根据权利要求1所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其特征在于，羧酸吡啶具有如下式所述结构式中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其特征在于，X为-O-，-NH-，-CH2-。
4.根据权利要求1所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其特征在于，钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、葡甲胺盐。
5.根据权利要求1所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，其特征在于，钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123，在298.15K和20MHz条件下，纵向弛豫率数值在3.6～6.5mM-1S-1范围内。
6.如权利要求1所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的制备方法，其特征在于，将钆盐、羧酸吡啶-三乙酸-四氮杂环十二烷配体和溶液按照摩尔比为1:1.1～1.2:25～100加入到反应瓶中，在室温至120℃反应0.5～24h，反应结束后静置过夜，反应液经C-18柱层析纯化、去除溶剂制得产品。
7.根据权利要求6所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的制备方法，其特征在于，所述钆盐选自氯化钆、硝酸钆、乙酸钆或高氯酸钆中的一种。
8.根据权利要求6所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的制备方法，其特征在于，所述溶液选自水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲醇、异丙醇中的一种或任意两种的混合溶剂。
9.根据权利要求6所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的制备方法，其特征在于，所得产物采用二甲酚橙检测排除游离稀土金属钆离子。
10.如权利要求1所述的钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123的应用，其特征在于，所述钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123作为增强软组织、脏器、血管、肿瘤哺乳动物病灶部位的成像效果的T1磁共振造影剂。
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