CN111511728A

CN111511728A - 用于分离稀土元素和s、p、d金属的化合物、分离方法和其用途

Info

Publication number: CN111511728A
Application number: CN201880082363.0A
Authority: CN
Inventors: M·波拉赛克
Original assignee: Organic Biochemistry Co
Current assignee: Organic Biochemistry Co
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2020-08-07
Anticipated expiration: 2038-11-30
Also published as: JP7271546B2; IL274801A; EP3717466B1; BR112020010687B1; WO2019106182A1; JP2021504127A; IL274801B1; RU2783526C2; RU2020121394A; KR20200094167A; ZA202003208B; RU2020121394A3; IL274801B2; MX2020005653A; US20200282331A1; EP3492460A1; EP3717466A1; BR112020010687A2; CN111511728B; CA3083333A1

Abstract

本发明涉及用于色谱分离稀土元素和/或s、p、d金属的通式(I)化合物以及分离稀土元素的方法。

Description

用于分离稀土元素和s、p、d金属的化合物、分离方法和其用途

技术领域

本发明涉及：适合于分离稀土元素和/或s区、p区、d区金属的化合物；一种从金属离子的混合物中色谱分离稀土元素和/或s区、p区、d区金属的方法，所述金属离子中的至少一种金属离子是选自以下的稀土金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb或过渡金属；以及所述化合物用于从混合物中萃取并分离稀土元素和/或s区、p区、d区金属的用途。

背景技术

金属元素的放射性核素越来越多地用于核医学，主要用于肿瘤疾病的诊断和疗法。人们对使用靶向载体(肽、抗体等)将放射性有效负载特异性地递送到癌症组织的靶向放射疗法越来越感兴趣。金属元素的放射性核素是有利的，因为与靶向载体的连接可以通过与双功能螯合剂的配位方便地实现。

为了降低有害毒性的可能性并且使治疗的效率最大化，用于医学应用的放射性核素呈所谓的“未添加载体”(NCA)形式(即，不含不必要的物质)是优选的。然而，实现此极高纯度的金属放射性核素是主要挑战。最常见的是，医学放射性核素通过颗粒诱导的核反应由稳定核素制备。制备NCA放射性核素需要将母体核素和副产物完全去除，两者通常以几个数量级的较大数量存在。来自溶剂、化学品和设备中的痕量金属的污染必须严格避免。此外，处理放射性带来许多技术困难。常用的分离方法要么在处理放射性上不实用，要么不够高效而无法提供NCA放射性核素。需要针对金属放射性核素而具体地设计新的分离方法。

稀土元素(钪-Sc、钇-Y、镧-La、铈-Ce、镨-Pr、钕-Nd、钷-Pm、钐-Sm、铕-Eu、钆-Gd、铽-Tb、镝-Dy、钬-Ho、铒-Er、铥-Tm、镱-Yb和镥-Lu)是为医学应用提供广泛的放射性核素选择的一组金属。放射性核素⁹⁰Y和¹⁵³Sm获FDA批准，¹⁶⁶Ho和¹⁷⁷Lu的临床试验正在进行中，并且其它放射性核素显示出有利特性(⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁸⁶Y、¹⁴⁹Pm、¹⁵⁹Gd、¹⁴⁹Tb、¹⁶¹Tb、¹⁶⁵Dy、¹⁶¹Ho、¹⁶⁹Er和¹⁷⁵Yb)。这些金属是化学上类似的，从而提供了同一靶向载体、生物缀合和标记化学可以与组中的任何成员一起使用的优点。然而，获得呈NCA的这些放射性核素是出了名的困难，因为这通常需要分离特性非常类似的两种相邻稀土元素。

到目前为止，应用于分离稀土元素的技术是离子交换色谱法、萃取色谱法和液-液萃取(Nayak D.,Lahiri S.(1999),《溶剂萃取和离子交换(Solvent Extr.Ion Exch.)》17(5),1133–1154)。这些技术利用从La³⁺几乎线性减小到Lu³⁺的离子半径的微小差异。离子半径影响离子的碱度和空间需求(分离过程中使用的特性)。这些分离技术的常见特征是稀土离子参与允许其紧邻周围的快速交换的相对较弱的相互作用。这些相互作用包含离子相互作用、溶剂化和配位。因为分子相互作用在交换过程期间重复多次，所以即使是金属离子之间的特性的微小差异也会被放大，最终导致分离。重要的是，要注意这些技术中使用的配位配体提供稀土离子的动力学易变络合物以允许交换。此类配体的典型实例是二-(2-乙基己基)磷酸(HDEHP)和α-羟基异丁酸(α-HIBA)(Xie,F.等人(2014),《矿物工程(Miner.Eng.)》56,10–28)。未使用强螯合配体(如衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷(轮环藤宁(cyclen))的强螯合配体)，因为这些强螯合配体提供不允许交换的动力学惰性络合物(此类强螯合剂的典型实例是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA))。

还存在利用更多外来氧化态(除3+之外)的稀土元素的替代性分离技术，但是这些技术受限于其中此类氧化态是可能的非常少的情况(Nayak D.,Lahiri S.(1999),《溶剂萃取和离子交换(Solvent Extr.Ion Exch.)》17(5),1133–1154)。

用于分离s区、p区和d区金属的放射性核素的技术类似于以上针对稀土元素所提及的技术。最常使用的是离子交换色谱法、萃取色谱法和液-液萃取(Dietz M.L.,HorwitzE.P.(2000),《工业与工程化学研究(Ind Eng Chem Res.)》39(9),3181–3188)。沉淀、蒸馏和电化学沉积也不太常见。通常，没有单个技术可以提供满意的结果并且必须使用技术组合，其中离子交换色谱法或萃取色谱法作为最后一个步骤(Medvedev D.G.等人,(2012),《应用放射性同位素(Appl.Radiat.Isot.)》70(3),423-429)。使用单个技术进行分离大大简化了整个过程并且是高度期望的。还是针对这些金属，未使用强螯合配体(如衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷(轮环藤宁)的强螯合配体)。

因此，有效且快速分离稀土元素和s区、p区和d区金属的需要仍然存在。

发明内容

尽管现有技术教导不使用强螯合剂进行稀土元素分离，但令人惊讶的是，已经发现某些强螯合剂在此类分离中极为有效，并且此外，所述强螯合剂还可以用于s区、p区、d区金属分离。s、p、d金属被定义为属于II.A族(碱土金属)、III.A族(Al、Ga、In、Tl)和IV.A族(Sn、Pb)的金属以及过渡金属(I.B族到VIII.B族)。本发明涉及新类型的结构上衍生自轮环藤宁的螯合剂和一种其用于分离稀土元素和/或s区、p区、d区金属的用途的方法。分离原理与以上提及的现有分离技术明显不同，并且提供了在溶液中对稀土和/或s区、p区、d区金属放射性核素的简化(并且因此更快速)操纵、其处理和纯化。方法的速度和简易性对操纵经历放射性衰变的放射性核素而言是至关重要的。当与稀土离子和/或s区、p区、d区金属结合时，本发明的螯合剂通过相应的所得螯合物的极性的显著差异来对金属的离子半径的甚至非常微小的差异作出响应。由于极性不同，因此螯合物可以通过正相或反相的常规色谱法分离。因此，金属以呈螯合物的形式被分离。重要的是，本发明中所公开的螯合剂形成在分离过程的时间尺度上具有动力学惰性的螯合物。由于在色谱法期间放射性核素无法从螯合物中逃逸，也无法被另一个金属离子替换，因此动力学惰性有效地保护放射性核素免受其它金属产生的另外的污染。重要的是，此特性允许使用由金属部分组成的常规色谱柱和仪器。本发明的分离方法可以用于分离稀土元素，无论所涉及元素的特定同位素如何。

本发明的主题是一种通式(I)化合物的用途

其中

-X选自由以下组成的组：H；OH；SH；CF₃；F；Cl；Br；I；C₁到C₆烷基；C₁到C₆烷氧基；C₁到C₆烷硫基；NH₂；C₁到C₆烷基氨基；二(C₁到C₆烷基)氨基；NO₂；COOH；

-Y选自由以下组成的组：氮；碳，所述碳可以任选地被OH或F取代；氧；N-氧化物(N⁺–O^-)；

-Z原子独立地选自由碳和氮组成的组，其中R仅在Z的化合价允许时才存在；并且其中至少一个Z是碳；并且其中n＝0或1；

-L是共价键或–C(O)–；

-R独立地选自由以下组成的组：H；C₁到C₆烷基；C₁到C₆烷氧基；C₆到C₁₀芳氧基；苄氧基；C₁到C₆烷硫基；C₆到C₁₀芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH₂；C₁到C₆烷基氨基；二(C₁到C₆烷基)氨基；C₁到C₆酰基氨基；二(C₁到C₆酰基)氨基；C₆到C₁₀芳基氨基；二(C₆到C₁₀芳基)氨基；CN；OH；硝基；COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基；或者

相邻两个R与相邻两个Z一起形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基；或者

X与相邻碳、Z和R一起形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基；

-R¹选自由以下组成的组：H；–(C₁到C₆烷基)；苄基，所述苄基可以任选地被选自硝基、OH的一个或多个取代基独立地取代；–(C₁到C₂亚烷基)COOH，所述–(C₁到C₂亚烷基)COOH的亚烷基可以任选地被C₁到C₆烷基取代；–CH₂P(O)(OH)₂；–CH₂P(O)(OH)(C₁到C₆烷基)；

其用于色谱分离稀土元素和/或s区、p区和d区金属。

稀土元素是铈(Ce)、镝(Dy)、铒(Er)、铕(Eu)、钆(Gd)、钬(Ho)、镧(La)、镥(Lu)、钕(Nd)、镨(Pr)、钷(Pm)、钐(Sm)、钪(Sc)、铽(Tb)、铥(Tm)、镱(Yb)和钇(Y)。s区、p区和d区金属优选地是II.A、III.A、IV.A、V.A金属和过渡金属，更优选地是II.A；III.A(Al、Ga、In、Tl)；IV.A(Sn、Pb)；V.A(Bi)；I.B；II.B和VIII.B族金属，最优选地选自Ca²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Al³⁺、Pb²⁺、Bi³⁺。

本发明的通式(I)意指包含所有异构体、对映异构体和非对映异构体。

在一个优选实施例中，根据本发明的用途涉及色谱分离稀土元素。

在一个优选实施例中，根据本发明的用途涉及色谱分离s区、p区和d区金属，所述s区、p区和d区金属选自II.A族、III.A族、IV.A族、V.A族、过渡金属(如I.B族、II.B族和VIII.B族)，优选地选自Ca²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Al³⁺、Pb²⁺、Bi³⁺。

优选地，在所述通式(I)的含有Z原子的每个环中，至多一个Z不是碳。

优选地，所述含有Z原子的环选自吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吲哚、异喹啉、喹啉、吡嗪、吡啶N-氧化物、喹啉N-氧化物、异喹啉N-氧化物、苯、萘、呋喃、羟基喹啉；更优选地，所述含有Z原子的环是吡啶环、吡啶N-氧化物环、喹啉N-氧化物环、异喹啉N-氧化物环或苯环。

优选地，X是H、F、Cl、Br、I、CH₃、COOH。

优选地，R¹选自H、–CH₂COOH、–CH₂ CH₂COOH、–CH(CH₃)COOH、–CH₂P(O)(OH)₂、–CH₂P(O)(OH)(C₁到C₆烷基)、

其中L、X、Y、Z和R独立地选择并且如以上所定义。

优选地，L是共价键。

优选地，R选自H、OH、OCH₃、NO₂、F、Cl、Br、I、CH₃、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n如以上所定义。

在一个优选实施例中，当Y是氮，所有Z是碳，并且n是1时，则X不是H，优选地，X是F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OCH₃、SCH₃、OH、SH、NH₂、NO₂，更优选地，X是F、Cl、Br、I、CH₃。取代基R、R¹和L如由所述通式(I)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是氮，一个Z是氮，并且n是1时，则X不是H，优选地，X是F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OCH₃、SCH₃、OH、SH、NH₂、NO₂，更优选地，X是F、Cl、Br、I、CH₃。取代基R、R¹和L如由所述通式(I)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是N-氧化物(N⁺–O^-)，Z是碳，并且n是1时，则X是H或者X与相邻碳、Z和R形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。取代基R、R¹和L如由所述通式(I)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是碳，以及所有Z是碳，并且n是1时，则X是H、NH₂、NO₂，并且取代基R、R¹和L如由所述通式(I)所定义，更优选地，R是OH或C₁到C₆烷氧基。

在另一个优选实施例中，当Y是氮，所有Z是碳，并且n是1时，则X是H或者X与相邻碳、Z和R形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。取代基R、R¹和L如由所述通式(I)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是氮，所有Z是碳，并且n是1时，则X是COOH。取代基R、R¹和L如由所述通式(I)所定义。

在一个优选实施例中，用于分离稀土元素的化合物选自由以下组成的组：

2,2',2”-(10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1)；2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(2)；2,2',2”-(10-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(3)；2,2',2”-(10-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(4)；2,2',2”-(10-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(5)；2,2',2”-(10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(6)；2,2',2”-(10-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(7)；2,2',2”-(10-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(8)；2,2',2”-(10-(异喹啉-1-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(9)；2,2',2”-(10-(异喹啉-3-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(10)；2,2',2”-(10-(喹啉-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(11)；2,2',2”-(10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(12)；2,2',2”-(10-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(13)；2,2',2”-(10-(吡嗪-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(14)；4-甲基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(15)；2-甲基-6-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(16)；4-羧基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(17)；2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(18)；4-氯-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(19)；2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)喹啉1-氧化物(20)；1-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(21)；3-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(22)；2,2',2”-(10-(2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(23)；2,2',2”-(10-(2-羟基-3-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(24)；2,2',2”-(10-(2-羟基-4-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(25)；2,2',2”-(10-(2-羟基-5-(甲氧基羰基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(26)；2,2',2”-(10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(27)；2,2',2”-(10-(2-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(28)；2,2',2”-(10-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(29)；2,2',2”-(10-((1-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(30)；2,2',2”-(10-(2-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(31)；2,2',2”-(10-(3-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(32)；2,2',2”-(10-(4-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(33)；2,2',2”-(10-苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(34)；2,2',2”-(10-(4-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(35)；2,2',2”-(10-(2-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(36)；2,2',2”-(10-(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(37)；2,2',2”-(10-(2-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(38)；2,2',2”-(10-((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(39)；2,2',2”-(10-(2-氟苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40)；2,2',2”-(10-(2,6-二氟苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(41)；2,2',2”-(10-(萘-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(42)；2,2',2”-(10-(呋喃-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(43)；2,2',2”-(10-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(44)；2,2'-(4-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(45)；2,2'-(4,10-双(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46)；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(47)；6,6'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))吡啶二甲酸(48)；2,2'-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(49)；2,2'-(4,10-双((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(50)；2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(51)；2,2'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(吡啶1-氧化物)(52)；2,2'-(4-((5-羧基呋喃-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(53)；5,5'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(呋喃-2-甲酸)(54)；2,2'-(4,10-二苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(56)；2,2'-(4-((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(57)；2,2'-(4,10-双((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(58)；2,2'-(4-((1-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(59)；2,2'-(4-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(60)；2,2'-(4-(2-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(61)；2,2'-(4-(3-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(62)；2,2'-(4-(4-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(63)；2,2'-(4-(2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(64)；2,2'-(4-(2-羟基-3-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(65)；2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物(66)；2,2'-(4-(3-羧基-2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(67)；2,2'-(4-((8-羟基喹啉-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(68)；2,2'-(4-苄基-10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(69)；2-((7-苄基-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(70)；2,2'-(4-苄基-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(71)；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(72)；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(73)；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(74)；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(75)；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(76)；2-((7-(2-羧乙基)-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(77)；2-((4,10-双(羧甲基)-7-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(78)；2-((4,10-双(羧甲基)-7-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(79)；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(80)；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(81)；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(82)；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(83)；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-(吡啶-4-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(84)；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(85)；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(86)；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(87)；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(88)；2,2',2”-(10-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(89)；2,2',2”-(10-(嘧啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(90)；2,2'-(4-(1-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(91)；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(92)；4-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(己基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(辛基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(苄基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(丁氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((己氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((辛氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(异丙氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；5-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；5-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物。

本发明的目的进一步是一种从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素和/或s区、p区和d区金属的方法，所述s区、p区和d区金属选自II.A族、III.A族、IV.A族、V.A族金属、过渡金属(优选地，I.B族、II.B族和VIII.B族)，所述至少两种金属离子中的至少一种金属离子是选自以下的金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、过渡金属(优选地，所述至少两种金属离子中的至少一种金属离子是选自以下的金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、Ca、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Al、Pb、Bi)，所述方法包括以下步骤：

(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、过渡金属的金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，

(b)使所述混合物中包括的金属离子与至少一种根据前述权利要求中任一项中所述的通式(I)化合物进行反应以形成螯合物；

(c)对来自步骤(b)的所述螯合物进行色谱分离，

优选地，固定相选自二氧化硅(SiO₂)、氧化铝(Al₂O₃)、二氧化钛(TiO₂)、氧化锆(ZrO₂)或(C1–C18)衍生的反相(如C1–C18、苯基、五氟苯基、C1–C18烷基-苯基或基于聚合物的反相或碳)，

并且优选地，流动相包括选自以下的溶剂中的一种或多种溶剂：水、C1–C4醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、氨水，所述流动相最终可以包括用于pH调整的一种或多种添加剂，如酸、碱或缓冲液；用于pH调整的所述添加剂是本领域技术人员已知的；

其中任选地，步骤(c)可以执行至少两次以增加至少一种经分离金属螯合物的纯度；

以及

任选地，(d)对从所述色谱分离获得的至少一种金属螯合物进行酸性解络以得到非络合金属离子。

优选地，含有来自步骤(c)的所述经分离金属螯合物的级分/斑点可以合并在一起；优选地，在重复步骤(c)之前，含有所述经分离金属螯合物的经合并级分例如通过蒸发而浓缩。

在一个优选实施例中，根据本发明的色谱分离方法是使用如以上所定义的通式(I)化合物来从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素的方法，所述至少两种金属离子中的至少一种金属离子是选自以下的稀土金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y，并且所述方法包括以下步骤：

(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y的稀土金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，

(b)使所述混合物中包括的金属离子与至少一种如以上所定义的通式(I)化合物进行反应以形成螯合物；

(c)对来自步骤(b)的所述螯合物进行色谱分离，如柱色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法(HPLC)；优选地，固定相选自二氧化硅(SiO₂)、氧化铝(Al₂O₃)、二氧化钛(TiO₂)、氧化锆(ZrO₂)或(C1–C18)衍生的反相(如C1–C18、苯基、五氟苯基、C1–C18烷基苯基或基于聚合物的反相或碳)

以及

任选地，(d)对从所述色谱分离获得的至少一种金属螯合物进行酸性解络以得到非络合稀土金属离子。

步骤(a)中所提及的另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子。稀土金属是Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y，过渡金属是周期表的d区的金属(I.B族到VIII.B族)，非过渡金属是来自周期表的主族元素(A族)的金属并且锕系元素是锕到铹(原子序数为89到103的化学元素)。

用于步骤(d)中的解络的酸优选地选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、过硫酸、高氯酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物。

在步骤(d)之后可以进行所得混合物的色谱法以纯化来自由酸性解络得到的通式(I)化合物的分子或其片段的游离的稀土金属离子。色谱分离方法在溶液中发生，并且寻找用于这种色谱纯化的适合条件是本领域技术人员的常规工作。

在一个优选实施例中，步骤(a)中的色谱法是使用固定反相和流动相执行的高效液相色谱法(HPLC)，所述固定反相优选地选自C1–C18、苯基、五氟苯基、C1–C18烷基-苯基或基于聚合物的反相，并且所述流动相由水和0–40％(vol.)的水混溶性有机溶剂组成，其选自包括以下的组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃，

并且任选地，所述流动相进一步含有高达10％(w/w)的离子对添加剂，所述离子对添加剂由阳离子部分和阴离子部分组成，

其中所述阳离子部分选自包括以下的组：H⁺、Li⁺、Na⁺、K⁺、Rb⁺、Cs⁺、NH₄ ⁺、C1–C8四烷基铵，

并且其中所述阴离子部分选自包括以下的组：F^-、Cl^-、Br^-、I^-、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、高氯酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、(C2–C18烷基)磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、(C2–C18烷基)羧酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、2-羟基异丁酸盐、扁桃酸盐、二甘醇酸盐、酒石酸盐。

在一个优选实施例中，将含有步骤(a)中提供的呈盐(例如，氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、2-羟基异丁酸盐、扁桃酸盐、二甘醇酸盐、酒石酸盐)形式的所述混合物的溶液或含有步骤(a)中提供的(例如，呈氧化物、氢氧化物、碳酸盐形式)的所述混合物的固相与所述通式(I)化合物的溶液以1:0.5到1:100，优选地1:0.7到1:50，更优选地1:0.9到1:10的金属离子:通式(I)化合物的摩尔比混合。可溶组分的浓度可以选自由此类化合物在给定温度下在给定溶剂中的溶解度所允许的浓度范围，优选地在浓度范围0.000001–0.5mol/L内。所述溶剂可以是水；水混溶性有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物。将有机碱或无机碱(如LiOH、NaOH、KOH、水性NH₃、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶)添加到反应混合物中以补偿在络合期间释放的质子，并且在溶液中发生所述络合。优选地，通式(I)化合物的每分子添加1-10摩尔当量的碱。最终，反应可以在缓冲液中发生。在这种情况下，不存在向反应混合物中添加有机碱或无机碱的需要。将混合物在室温或升高的温度下搅拌或振荡高达24小时以得到完整络合。优选地，将混合物在40℃下搅拌或振荡15分钟。合理的过量通式(I)化合物可以用于加速络合并且使平衡朝着螯合物的形成移动。步骤(b)的结果是溶液中的不同金属螯合物的混合物。

在一个优选实施例中，步骤(b)中的螯合物的色谱分离在正固定相或反固定相上发生。正相可以是二氧化硅(SiO₂)或氧化铝(Al₂O₃)。可以使用各种反相，其包含C1–C18、苯基、五氟苯基、(C1–C18烷基)-苯基或基于聚合物的反相。可以任选地在步骤(b)中的色谱法之前对金属螯合物的溶液进行离心或过滤，以去除如不溶性杂质或灰尘等微粒。分离可以通过各种色谱布置实现，所述色谱布置包含柱色谱法、薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)。也可以在色谱法期间分离过量通式(I)化合物。优选地，色谱分离使用C8、C18或苯基-己基反相HPLC来实现。在一个优选实施例中，使用流动相，所述流动相由水和3-40％的甲醇、乙醇或乙腈组成。任选地，在流动相中使用0.01–0.1mol/L的缓冲液，其中所述缓冲液包括pH＝4.5的乙酸钠、pH＝7.0的甲酸铵或pH＝7.0的乙酸铵。对含有期望的金属螯合物的级分进行收集和组合，从而产生与进行色谱法之前的金属螯合物的原始混合物相比显著地富集期望的稀土金属螯合物含量的溶液。所述过程可以重复以进一步增加产物纯度。

在一个优选实施例中，步骤(d)中的经纯化螯合物的分解通过用有机酸或无机酸处理经色谱纯化的螯合物的溶液以实现将金属离子从螯合物中解络来执行。有机或无机酸选自包括以下的组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、过硫酸、高氯酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物。对用于实现解络完整性的酸和反应条件的选择对本领域技术人员而言将是显而易见的。优选地，解络通过以下实现：在25-95℃下使用盐酸(0.01–12mol/L)，持续时间段为5分钟到24小时。然后，执行二次色谱纯化以从稀土金属离子中去除游离的螯合剂分子(通式(I)化合物)。这可以通过柱色谱法或使用固定反相的固相萃取来实现。优选地，反相是C18或基于聚合物的反相。优选地，使用流动相，所述流动相由纯水或含有0.01–1％(vol.)的步骤(d)中所使用的用于螯合物分解的酸的水组成。螯合剂保留在反相上，而用步骤(d)中所使用的用于螯合物分解的酸对呈盐形式的游离的金属离子进行洗脱。可替代地，使用步骤(c)中所描述的色谱分离。又另一个替代方案是借助于硝酸或过硫酸中的氧化使经纯化的金属螯合物矿化。优选地，矿化通过以下实现：将1份金属螯合物溶液与4份或更多份70％硝酸混合并且在25-95℃下进行培育，持续时间段为5分钟到24小时。在这种情况下，螯合剂分子被消化并且不需要分离。

增加含有在重复步骤(c)之前经分离的金属螯合物的经合并的级分的浓度可以通过溶剂的部分蒸发或通过将螯合物吸附到如反相等亲脂性材料来实现。优选地，与步骤(c)中的色谱分离使用同一反相。当螯合物的水溶液与反相进行物理接触时，会导致螯合物的吸附。然后，可以用较强的洗脱液使螯合物从反相中解吸附，其中所述较强的洗脱液与螯合物的原始溶液相比含有较高百分比的水混溶性有机溶剂，其中所述水混溶性有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物。洗脱液的强度由流动相中的水混溶性有机溶剂的百分比控制。

在一个优选实施例中，通式(I)化合物的金属螯合物的溶液在两个步骤中通过吸附到反相而浓缩：(i)使螯合物的经稀释的水溶液穿过反相，从而导致螯合物的吸附。如果溶液是从先前的色谱分离中收集到的色谱级分并且如此含有水混溶性有机溶剂，则在吸附之前首先用蒸馏水稀释所述溶液以降低洗脱液强度。优选地，用相等或更高体积的水稀释溶液，因此使水混溶性有机溶剂的百分比降低到原始值的一半或更少。(ii)在第二步骤中，用含有较高百分比的水混溶性有机溶剂的较强洗脱液来使螯合物从反相中解吸附。优选地，用于进行步骤(c)中的色谱分离的流动相用作洗脱液。在所述情况下，可以直接执行第二色谱分离。可替代地，使用体积小于吸附溶液的原始体积的较强洗脱液并且直接收集经解吸附的金属螯合物。在所述情况下，金属螯合物的浓度与原始溶液相比有所增加。此方法的优点是其允许在不需要耗时的蒸发(特别是在处理放射性核素时是不优选的操作)的情况下使金属螯合物的溶液浓缩。重要的是，在反相色谱柱上，此方法导致金属螯合物吸附在柱的开始处的窄带中并且连续地导致尖峰和更高效的色谱分离。如果此类级分未改变而用于另一次色谱分离，则这与将因先前所收集的级分中的强洗脱液的存在而产生的宽峰和不良分离形成对比。此外，此方法允许以快速连续的方式重复先前所收集的色谱级分的色谱分离。快速重复色谱纯化以在较短时间内提供高纯度的期望的金属螯合物。

本发明的主题还是通式(Ia)化合物

其中

-X选自由以下组成的组：H；F；Cl；Br；I；C₁到C₆烷基；-Y选自由以下组成的组：氮；N-氧化物(N⁺–O^-)；

-L是共价键；

-在所述通式(Ia)的含有Z原子的每个环中，至多一个Z不是碳；

条件是当Y是氮时，则至多一个Z是氮，并且

当Y是氮，至多一个Z是氮并且n是1时，则X不是H；

或者

-当Y是N-氧化物，Z是碳，并且n是1时，则X是H、CH₃或者X与相邻碳、Z和R形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基；

条件是所述通式(Ia)化合物不是：

4-羧基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2,2'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(吡啶1-氧化物)；6,6'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(3-氨基吡啶1-氧化物)。

本发明的通式(Ia)意指包含所有异构体、对映异构体和非对映异构体。

优选地，至多一个Z不是碳。

优选地，所述含有Z原子的环选自吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吲哚、异喹啉、喹啉、吡嗪、吡啶N-氧化物、喹啉N-氧化物、异喹啉N-氧化物、羟基喹啉；更优选地，所述含有Z原子的环是吡啶环、吡啶N-氧化物环、喹啉N-氧化物或异喹啉N-氧化物。

优选地，X是H、F、Cl、Br、I、CH₃。

其中L、X、Y、Z和R独立地选择并且如以上所定义。

优选地，R选自H、OH、OCH₃、F、Cl、Br、I、CH₃、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。

在一个优选实施例中，当Y是氮，所有Z是碳，并且n是1时，则X不是H，优选地，X是F、Cl、Br、I、CH₃。取代基R、R¹和L如由通式(Ia)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是氮，一个Z是氮，并且n是1时，则X不是H，优选地，X是F、Cl、Br、I、CH₃。取代基R、R¹和L如由通式(Ia)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是N-氧化物(N⁺–O^-)，Z是碳，并且n是1时，则X是H、CH₃或者X与相邻碳、Z和R形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。取代基R、R¹和L如由通式(Ia)所定义。

在另一个优选实施例中，当Y是氮，所有Z是碳，并且n是1时，则X与相邻碳、Z和R形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。取代基R、R¹和L如由通式(Ia)所定义。

在一个优选实施例中，如以上所定义的所述通式(Ia)化合物选自由以下组成的组：

2,2',2”-(10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；4-甲基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-甲基-6-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-氯-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)喹啉1-氧化物；1-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；3-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；2,2'-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4,10-双((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物；2,2'-(4-((8-羟基喹啉-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2-((7-苄基-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2-((7-(2-羧乙基)-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,10-双(羧甲基)-7-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,10-双(羧甲基)-7-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(1-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；4-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(己基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(辛基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(苄基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(丁氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((己氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((辛氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(异丙氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；5-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；5-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物。

所公开的发明描绘了用于操纵溶液中的金属离子的综合方法，所述方法极大简化了所述金属离子的转移、纯化和体积减小，同时防止其它金属的污染。这在处理其中这些操作是有问题的金属放射性核素上特别有用。本发明允许快速连续、重复地并且以不同顺序执行这些操作。

根据本发明的用于色谱分离金属离子的方法与现有的色谱方法明显不同。在现有方法中，通过固定相或通过相对于经分离的金属过量添加到流动相的添加剂或同时通过两者引入对不同元素(如稀土元素)的选择性(Kifle,D.,Wibetoe,G.(2013),《色谱杂志A(J.Chromatogr.A)》1307,86–90；Schwantes,J.M.等人,(2008)《放射分析与核化学杂志(J.Radioanal.Nucl.Chem.)》276(2),533–542)。相比之下，在根据本发明的方法中，选择性源于贯穿整个分离过程与金属离子保持紧密缔合的螯合剂分子。因此，本发明允许使用常规的固定相(例如，正相：SiO₂；反相：C18、C8、苯基-己基、苯基、基于聚合物的反相)和流动相(如：水/乙腈、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇)，从而不带有对特定元素的特定选择性以使其有效分离。

本发明中所公开的螯合剂具有呈现出与现有技术中所使用的用于分离元素(如稀土元素)的螯合剂和配体有重要差别的几个不同特征。所公开的螯合剂具有在金属螯合物的极性中起主要作用的芳香族部分。出于此原因，芳香族部分对于螯合剂基于螯合物的极性区分金属的能力至关重要。另外，芳香族部分充当基于UV吸光度或TLC板上的荧光淬灭促进螯合剂和金属螯合物检测的发色团。所公开的螯合剂的另一个重要特征是其与在分离过程期间具有动力学惰性的金属形成螯合物。值得注意的是，由于待纯化的金属无法容易地从螯合物中逃逸，也无法被另一个金属离子替换，因此此特性降低了其它金属产生污染的风险。

本发明提供了一种甚至用于有效地使相邻镧系元素彼此分离(即，是出了名的难题的分离)的快速且方便的方法。

在使用金属放射性核素的情况下，所有这些操作都可以容易地自动化以限制操作者暴露于辐射。螯合剂结构中的芳香族发色团部分的存在通过UV吸光度或通过TLC板上的荧光淬灭促进检测。因此，本发明描绘了允许执行金属放射性核素的溶液的快速转移、纯化和体积减小的综合方法。

附图说明

图1：示出了根据本发明的如实例93中所描述的使用反相C18柱使¹⁷⁷Lu从Yb靶材中分离并且用甲醇/水流动相进行洗脱的280nm下的UV吸光度(上图)和γ检测(下图)的色谱图。在下图中标记了所收集的色谱级分的位置。

图2：示出了根据本发明的如实例93中所描述的使用反相C18柱进行色谱分离并且用甲醇/水流动相进行洗脱之后所收集的色谱级分中的¹⁷⁷Lu相比于¹⁷⁵Yb放射性核素的含量的图。

图3：示出了如实例94中所描述的对铒(Er)、铥(Tm)和镱(Yb)螯合物进行分离的二氧化硅TLC板的扫描。“L”代表过量的配体(螯合剂)。

图4：示出了如实例96中所描述的展示了对螯合物的混合物进行酸性解络并且对从游离金属离子中得到的游离螯合剂进行分离的280nm下的UV吸光度(上图)和γ检测(下图)的色谱图。

实例

NMR光谱中的化学位移的数值以ppm给出。NMR光谱中所使用的符号：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、bs(宽单峰)。参考设置为以下值：

¹H(25℃)：7.26ppm(CDCl₃)；2.50ppm(DMSO)；3.31ppm(CD₃OD)。

¹H(95℃)：3.75ppm(二噁烷)；1.95ppm(MeCN)；4.23ppm(HOD)。

¹H(100℃)：2.50ppm(DMSO)。

¹³C(25℃)：77.16ppm(CDCl₃)；39.7ppm(DMSO)；49.0ppm(CD₃OD)。

¹³C(95℃)：67.2ppm(二噁烷)。

¹³C(100℃)：39.7ppm(DMSO)。

¹⁹F(95℃)：–163.0ppm(C₆F₆)。

³¹P(95℃)：0.0ppm(H₃PO₄)。

缩写列表

EI(电子电离)；ESI(电喷雾电离)；HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；HPLC(高效液相色谱法)；HRMS(高分辨质谱法)；LC-MS(液相色谱法-质谱法)；NCA(未添加载体)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱法)；UV(紫外线)。

I.化合物的合成

起始大环衍生物的结构A和B

实例1：2,2',2”-(10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1)的制备

且将滤液在旋转式蒸发器上浓缩。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有呈叔丁酯形式的纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(3mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱。将洗脱液冻干、在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生199mg呈白色蓬松固体的产物(0.283mmol，相对于B的产率为84％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.15–3.33(环,m,8H)；3.47–3.54(环,m,8H)；3.63(CH₂–COOH,s,4H)；4.10(CH₂–COOH,s,2H)；4.53(CH₂–芳香族,s,2H)；7.13–7.23(芳香族,m,1H)；7.46-7.52(芳香族,m,1H)；8.03-8.11(芳香族,m,1H).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):49.4(环,s)；49.7(环,s)；51.6(环,s)；52.0(环,s)；54.2(CH₂–COOH,s)；55.4(CH₂–COOH,s)；58.1(CH₂–芳香族,s)；111.3(芳香族,d,²J_CF＝35Hz)；122.9(芳香族,d,⁴J_CF＝4Hz)；144.8(芳香族,d,³J_CF＝9Hz)；149.6(芳香族,d,³J_CF＝9Hz)；163.8(芳香族,d,¹J_CF＝242Hz)；¹⁹F{¹H}NMR(具有外部C₆F₆参考的D₂O,95℃,470MHz):–63.8(s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₂₉FN₅O₆)计算值:454.2107,测量值:454.2106。

元素分析:M·2.1TFA·0.5H₂O,计算值:C(41.3),H(4.7),N(9.9),F(19.7),测量值:C(41.9),H(4.8),N(9.3),F(19.4)。

实例2：2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(2)的制备

相对于2-(溴甲基)-6-氯吡啶的产率为69％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.28-3.35(环,m,4H)；3.35-3.42(环,m,4H)；3.51-3.60(环,m,8H)；3.73(CH₂–COOH,s,4H)；4.13(CH₂–COOH,s,2H)；4.56(CH₂–芳香族,s,2H)；7.63(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.64(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；8.00(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C49.7(环,s)；49.9(环,s)；51.5(环,s)；51.9(环,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；55.5(CH₂–COOH,s)；58.6(CH₂–芳香族,s)；124.4(芳香族,s)；126.1(芳香族,s)；142.2(芳香族,s)；151.7(芳香族,s)；152.2(芳香族,s)；170.1(CO,s)；172.9(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₂₉ClN₅O₆)计算值:470.1812,测量值:470.1811。元素分析:M·2.2TFA·1.8H₂O,计算值:C(38.8),H(4.8),N(9.3),F(16.6),Cl(4.7),测量值:C(38.9),H(4.5),N(9.0),F(16.5),Cl(4.9)。

实例3：2,2',2”-(10-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四

的反应产生近似179mg呈白色蓬松固体的产物(0.232mmol，相对于B的产率为69％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.31-3.38(环,m,4H)；3.38-3.45(环,m,4H)；3.52-3.62(环,m,8H)；3.76(CH₂–COOH,s,4H)；4.14(CH₂–COOH,s,2H)；4.57(CH₂–芳香族,s,2H)；7.71(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.82(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.92(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C49.8(环,s)；50.0(环,s)；51.5(环,s)；51.9(环,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；55.4(CH₂–COOH,s)；58.6(CH₂–芳香族,s)；125.0(芳香族,s)；130.0(芳香族,s)；141.8(芳香族,s)；142.2(芳香族,s)；152.8(芳香族,s)；170.1(CO,s)；172.8(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₂₉BrN₅O₆)计算值:514.1307,测量值:514.1304。元素分析:M·2TFA·1.6H₂O,计算值:C(37.3),H(4.6),N(9.1),F(14.7),Br(10.3),测量值:C(37.6),H(4.1),N(8.5),F(14.5),Br(10)。

实例4：2,2',2”-(10-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(4)的制备

mmol，相对于B的产率为80％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₁F₃N₅O₆)计算值:506.2221,测量值:506.2222。

元素分析:M·1.5TFA·1.8H₂O,计算值:C(40.7),H(5.0),N(9.9),F(20.1),测量值:C(40.9),H(4.6),N(9.5),F(19.8)。

实例5：2,2',2”-(10-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(5)的制备

(0.211mmol，相对于B的产率为50％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.25-3.36(环,m,4H)；3.36-3.48(环,m,12H)；3.68(CH₂–COOH,s,4H)；3.91(CH₂–COOH,s,2H)；4.12(CH₃,s,3H)；4.35(CH₂–芳香族,s,2H)；7.20(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；7.38(芳香族,d,³J_HH＝7Hz)；8.10(芳香族,dd,³J_HH＝9Hz,³J_HH＝7Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):50.1(环,s)；50.2(环,s)；50.4(环,s)；51.0(环,s)；54.9(CH₂–COOH,s)；55.2(CH₂–COOH,s)；56.6(CH₃,s)；57.2(CH₂–芳香族,s)；111.9(芳香族,s)；120.1(芳香族,s)；144.6(芳香族,s)；147.9(芳香族,s)；164.4(芳香族,s)；171.3(CO,s)；172.0(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₄N₅O₇)计算值:468.2453,测量值:468.2454。元素分析:M·1.9TFA·0.5H2O,计算值:C(43.0),H(5.2),N(10.1),F(15.6),测量值:C(42.9),H(5.0),N(9.9),F(15.5)。

实例6：2,2',2”-(10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(6)的制备

mmol，相对于B的产率为88％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.89(CH₃,s,3H)；2.94-3.29(环,m,8H)；3.27–3.56(环和CH₂–COOH,m,6H)；3.56-3.74(环,m,4H)；3.76–4.02(CH₂–COOH,m,4H)；4.10(CH₂–芳香族,s,2H)；7.88(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.91(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；8.44(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 20.3(CH₃,s)；48.8(环,s)；48.9(环,s)；51.5(环,s)；52.9(环,s)；53.9(CH₂–COOH,s)；54.5(CH₂–芳香族,s)；56.4(CH₂–COOH,s)；126.4(芳香族,s)；128.6(芳香族,s)；147.5(芳香族,s)；149.6(芳香族,s)；157.8(芳香族,s)；169.3(CO,s)；174.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₂N₅O₆)计算值:450.2358,测量值:450.2355。元素分析:M·3.1TFA·1.4H₂O,计算值:C(39.4),H(4.7),N(8.4),F(21.3),测量值:C(39.3),H(4.5),N(8.2),F(21.1)。

实例7：2,2',2”-(10-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(7)的制备

45％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.59(CH₃,s,3H)；2.77(CH₃,s,3H)；2.91-3.28(环,m,8H)；3.38–4.10(环+CH₂-COOH+CH₂-芳香族,m,16H)；7.65(芳香族,s,1H)；7.71(芳香族,s,1H).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):19.9(CH₃,s)；22.0(CH₃,s)；48.8(环,s)；48.9(环,s)；51.5(环,s)；53.0(环,s)；53.8(CH₂–芳香族,s)；54.3(CH₂–COOH,s)；55.8(CH₂–COOH,s)；127.1(芳香族,s)；128.7(芳香族,s)；148.6(芳香族,s)；156.1(芳香族,s)；162.3(芳香族,s)；169.1(CO,s)；174.8(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₂H₃₆N₅O₆)计算值:466.2660,测量值:466.2661。元素分析:M·4.3TFA·1.2H₂O,计算值:C(37.6),H(4.3),N(7.2),F(25.1),测量值:C(37.3),H(4.0),N(7.1),F(25.0)。

实例8：2,2',2”-(10-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(8)的制备

82％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₀H₃₂N₅O₆)计算值:438.2347,测量值:438.2348。元素分析:M·3.2TFA·1.0H₂O,计算值:C(38.7),H(4.4),N(8.5),F(22.2),测量值:C(38.7),H(4.2),N(8.5),F(22.0)。

实例9：2,2',2”-(10-(异喹啉-1-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(9)的制备

82％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.00–3.74(环+CH₂–COOH,m,22H)；4.81(CH₂–芳香族,s,2H)；8.11(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.24(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.30(芳香族,dm,1H,³J_HH＝8Hz)；8.38(芳香族,dm,1H,³J_HH＝7Hz)；8.53(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz)；8.63(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HH＝2Hz,⁴J_HH＝1Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C49.3(环,s)；50.0(环,s)；51.1(环,s)；52.0(CH₂–芳香族,s)；52.4(环,s)；54.1(CH₂–COOH,s)；56.0(CH₂–COOH,s)；126.1(芳香族,s)；126.5(芳香族,s)；127.0(芳香族,s)；129.3(芳香族,s)；132.4(芳香族,s)；133.8(芳香族,s)；137.1(芳香族,s)；139.7(芳香族,s)；153.3(芳香族,s)；169.7(CO,s)；175.0(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₄H₃₂N₅O₆)计算值:486.2358,测量值:486.2359。

元素分析:M·2.4TFA·2.1H₂O,计算值:C(43.3),H(5.0),N(8.8),F(17.1),测量值:C(42.7),H(4.4),N(8.4),F(16.6)。

实例10：2,2',2”-(10-(异喹啉-3-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(10)的制备

(0.263mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉的产率为73％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.01-3.29(环,m,8H)；3.44-3.47(环,m,4H)；3.49(CH₂–COOH,s,2H)；3.56-3.70(环,m,4H)；3.71-3.85(CH₂–COOH,m,4H)；4.26(CH₂–芳香族,s,2H)；8.08(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝6Hz,⁴J_HH＝3Hz)；8.22-8.31(芳香族,m,2H)；8.43(芳香族,s,1H)；8.50(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；9.62(芳香族,s,1H).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 48.9(环,s)；49.1(环,s)；51.5(环,s)；52.7(环,s)；54.0(CH₂–COOH,s)；54.6(CH₂–芳香族,s)；56.2(CH₂–COOH,s)；127.0(芳香族,s)；127.4(芳香族,s)；128.3(芳香族,s)；131.4(芳香族,s)；132.3(芳香族,s)；138.4(芳香族,s)；139.2(芳香族,s)；139.6(芳香族,s)；150.0(芳香族,s)；169.3(CO,s)；175.3(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₄H₃₂N₅O₆)计算值:486.2358,测量值:486.2360。

元素分析:M·2.6TFA·1.5H₂O,计算值:C(43.2),H(4.8),N(8.6),F(18.3),测量值:C(42.8),H(4.3),N(8.5),F(18.0)。

实例11：2,2',2”-(10-(喹啉-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(11)的制备

mmol，相对于B的产率为58％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₄N₅O₆)计算值:488.2504,测量值:488.2505。

元素分析:M·2.7TFA·2.0H₂O,计算值:C(42.5),H(4.8),N(8.4),F(18.5),测量值:C(42.2),H(4.3),N(8.1),F(18.0)。

实例12：2,2',2”-(10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(12)的制备

将起始化合物B(279mg，0.468mmol)、6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(104mg，0.468mmol)、无水碳酸钾(233mg，1.68mmol)和乙腈(15mL)放置到50mL烧瓶中并且将混合物在氩气下在室温下搅拌4天。过滤出固体并且将滤液在旋转式蒸发器上浓缩。将所得油在甲醇(2mL)和蒸馏水(2mL)的混合物中溶解。使甲酯进行水解作用，然后添加2M氢氧化钠水溶液(0.674mL，1.348mmol)并且在室温下进行搅拌。在45分钟后，反应完成(然后进行LC-MS)。用三氟乙酸(0.206mL，2.70mmol)使反应混合物酸化并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(4mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生280mg呈白色蓬松固体的产物(0.367mmol，相对于B的产率为78％)。

(具有内部二噁烷参考的D₂O,25℃125MHz):δ_C 50.4(环,s)；50.6(环,s)；50.9(环,s)；51.2(环,s)；54.8(CH₂–COOH,s)；55.3(CH₂–COOH,s)；58.3(CH₂–芳香族,s)；126.4(芳香族,s)；130.0(芳香族,s)；142.4(芳香族,s)；148.1(芳香族,s)；152.3(芳香族,s)；171.5(CO,s)；172.1(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₁H₃₁N₅NaO₈)计算值:504.2065,测量值:504.2059。

元素分析:M·2.2TFA·1.7H₂O,计算值：C(40.0),H(4.8),N(9.2),F(16.4),测量值:C(40.0),H(4.3),N(8.7),F(15.9)。

实例13：2,2',2”-(10-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(13)的制备

应产生近似196mg呈淡黄色固体泡沫的产物(0.281mmol，相对于B的产率为63％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的LiOD水溶液,pD≥12,95℃,500MHz):δ_H 2.56–2.86(CH₃和环,m,19H)；3.03(CH₂–COOH,s,4H)；3.25(CH₂–COOH,s,2H)；3.88(CH₂–芳香族,s,2H)；8.48(芳香族,s,1H)；8.62(芳香族,s,1H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的LiOD水溶液,pD≥12,95℃,125MHz):δ_C 21.1(CH₃,s)；50.9(环,s)；51.3(环,s)；52.8(环,s)；53.3(环,s)；58.0(CH₂–芳香族,s)；59.2(CH₂–COOH,s)；59.4(CH₂–COOH,s)；143.0(芳香族,s)；143.6(芳香族,s)；152.9(芳香族,s)；154.5(芳香族,s)；179.8(CO,s)；180.5(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₃₁N₆O₆)计算值:451.2311,测量值:451.2309。

元素分析:M·1.8TFA·2.2H₂O,计算值:C(40.6),H(5.5),N(12.1),F(14.7),测量值:C(40.8),H(5.6),N(11.8),F(14.7)。

实例14：2,2',2”-(10-(吡嗪-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(14)的制备

mmol，相对于B的产率为54％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.30-3.36(环,m,4H)；3.33-3.42(环,m,4H)；3.52-3.57(环,m,4H)；3.57-3.62(环,m,4H)；3.73(CH₂–COOH,s,4H)；4.15(CH₂–COOH,s,2H)；4.73(CH₂–芳香族,s,2H)；8.74-8.78(芳香族,m,2H)；8.81-8.85(芳香族,m,1H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.8(环,s)；50.0(环,s)；51.8(环,s)；51.9(环,s)；54.3(CH₂–COOH,s)；55.3(CH₂–COOH,s)；56.3(CH₂–芳香族,s)；144.9(芳香族,s)；145.0(芳香族,s)；145.4(芳香族,s)；148.6(芳香族,s)；170.3(CO,s)；172.7(CO,s).HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₁N₆O₆)计算值:439.2300,测量值:439.2300.元素分析:M·2.5TFA·1.1H₂O,计算值:C(38.8),H(4.7),N(11.3),F(19.2),测量值:C(39.2),H(4.4),N(10.9),F(18.9)。

实例15：4-甲基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(15)的制备

mmol，相对于B的产率为18％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.45(CH₃,s,3H)；3.22–3.40(环,m,12H)；3.40-3.48(环,m,4H)；3.61(CH₂–COOH,s,4H)；4.00(CH₂–COOH,s,2H)；4.55(CH₂–芳香族,s,2H)；7.52(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝3Hz)；7.66(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝3Hz)；8.27(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝7Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):20.3(CH₃,s)；49.9(环,s)；50.1(环,s)；51.5(环,s)；51.8(环,s)；53.9(CH₂–COOH,s)；54.0(CH₂–芳香族,s)；55.7(CH₂–COOH,s)；129.3(芳香族,s)；130.7(芳香族,s)；140.0(芳香族,s)；141.5(芳香族,s)；146.0(芳香族,s)；170.8(CO,s)；172.3(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₁H₃₃N₅NaO₇)计算值:490.2272,测量值:490.2269。

元素分析:M·1.9TFA·3.8H₂O,计算值:C(39.6),H(5.7),N(9.3),F(14.4),测量值:C(39.2),H(5.1),N(9.1),F(13.8)。

实例16：2-(氯甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物(16a)的制备

将间氯过氧苯甲酸(77％，1.465g，6.54mmol)在二氯甲烷(25mL)中溶解并且在水冰浴中冷却。将2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(388mg，2.18mmol)在二氯甲烷(4mL)中溶解并且在搅拌时逐滴添加到间氯过氧苯甲酸的溶液。去除冰浴并且反应继续，同时在室温下搅拌16小时。将溶剂体积在旋转式蒸发器上减小到10mL，从而引起间氯苯甲酸部分地沉淀。将白色沉淀物通过过滤去除，将滤液蒸发，并且将残余物负载到含有20g中性氧化铝的柱上。用二氯甲烷:甲醇(98:2)混合物洗涤柱并且将洗脱液在旋转式蒸发器上蒸发。用同一程序将残余物在中性氧化铝的新鲜柱上纯化。将洗脱液在旋转式蒸发器上蒸发并且将残余物从最小体积的二氯甲烷中重结晶，从而产生242mg呈无色针状物的产物(1.54mmol，产率为71％)。

7.47-7.51(芳香族,m,1H)；¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,25℃,125MHz):δ_C 18.0(CH₃,s)；40.5(CH₂,s)；123.3(芳香族,s)；125.1(芳香族,s)；125.7(芳香族,s)；147.3(芳香族,s)；149.4(芳香族,s)。HRMS(EI)m/z:[M⁺](C₇H₈ClNO)计算值:157.0294,测量值:157.0292。

2-甲基-6-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(16)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物B(378mg，0.635mmol)、2-(氯甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物(100mg，0.635mmol)、无水碳酸钾(351

MHz):δ_H 2.56(CH₃,s,3H)；3.23-3.29(环,m,4H)；3.29-3.41(环,m,8H)；3.41-3.48(环,m,4H)；3.59(CH₂–COOH,s,4H)；3.98(CH₂–COOH,s,2H)；4.59(CH₂–芳香族,s,2H)；7-57–7.69(芳香族,m,3H).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 17.4(CH₃,s)；49.5(环,s)；49.9(环,s)；51.5(环,s)；51.6(环,s)；54.1(CH₂–COOH,s)；55.0(CH₂–芳香族,s)；55.7(CH₂–COOH,s)；127.6(芳香族,s)；129.4(芳香族,s)；130.6(芳香族,s)；142.1(芳香族,s)；151.7(芳香族,s)；170.5(CO,s)；172.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₂N₅O₇)计算值:466.2307,测量值:466.2308。元素分析:M·2.6TFA·1.5H₂O,计算值:C(39.8),H(4.9),N(8.9),F(18.7),测量值:C(39.6),H(4.7),N(8.7),F(18.7)。

实例17：4-羧基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)

实例18：2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-

实例19：4-氯-2-(氯甲基)吡啶1-氧化物(19a)的制备

溶剂在旋转式蒸发器上蒸发并且在5％甲醇/95％二氯甲烷混合物中通过快速色谱法将残余物在二氧化硅上纯化，从而产生143mg呈白色固体的产物(0.803mmol，产率为79％)。

¹H NMR(CDCl₃,25℃,500MHz):δ_H 4.90(CH₂,s,2H)；7.26(芳香族,dd,1H,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝3Hz)；7.64(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝3Hz)；8.20(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz)；¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,25℃,125MHz):δ_C 39.6(CH₂,s)；125.6(芳香族,s)；125.9(芳香族,s)；132.4(芳香族,s)；140.2(芳香族,s)；148.7(芳香族,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₆H₆Cl₂NO)计算值:177.9821,测量值:177.9820。

4-氯-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(19)的制备

mmol，相对于B的产率为49％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.25-3.39(环,m,12H)；3.39-3.45(环,m,4H)；3.72(CH₂–COOH,s,4H)；3.90(CH₂–COOH,s,2H)；4.47(CH₂–芳香族,s,2H)；7.70(芳香族,dd,1H,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝3Hz)；7.88(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝3Hz)；8.34(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):50.4(环,s)；50.5(环,s)；51.0(环,s)；51.1(环,s)；53.3(CH₂–芳香族,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；55.3(CH₂–COOH,s)；128.7(芳香族,s)；130.0(芳香族,s)；137.6(芳香族,s)；141.7(芳香族,s)；144.4(芳香族,s)；171.5(CO,s)；171.6(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₀H₃₁ClN₅O₇)计算值:488.1907,测量值:488.1908。

元素分析:M·1.8TFA·2.8H₂O,计算值:C(38.1),H(5.1),N(9.4),F(13.8),测量值:C(38.3),H(4.6),N(9.0),F(13.3)。

实例20：2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)喹啉1-氧化物(20)的制备

相对于B的产率为71％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₄H₃₃N₅NaO₇)计算值:526.2283,测量值:526.2280。

元素分析:M·1.7TFA·2.4H₂O,计算值:C(44.4),H(5.4),N(9.5),F(13.1),测量值:C(44.2),H(4.9),N(9.0),F(12.9)。

实例21：1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(21a)的制备

将1-(溴甲基)异喹啉(150mg，0.675mmol)在氯仿(15mL)中溶解并且在水-冰浴中冷却。在搅拌时添加间氯过氧苯甲酸(77％，0.230g，1.03mmol)。将反应混合物逐渐温热到室温并且搅拌24小时。将溶剂蒸发并且在甲醇/乙酸乙酯混合物中通过柱色谱法将残余物在二氧化硅上纯化。将含有产物的级分蒸发以产生102mg呈淡黄色固体的产物(0.430mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉的产率为64％)。

7.61(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.64(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz)；7.73(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝9Hz,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.80-7.83(芳香族,m,1H)；7.95(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HH＝2Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.19(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz)；¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,25℃,125MHz):δ_C 20.9(CH₂–芳香族,s)；122.9(芳香族,s)；124.0(芳香族,s)；127.6(芳香族,s)；127.8(芳香族,s)；128.6(芳香族,s)；128.8(芳香族,s)；129.9(芳香族,s)；136.9(芳香族,s)；143.1(芳香族,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₀H₉BrNO)计算值:237.9862,测量值:237.9863。

1-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(21)的制备

为17％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.21-3.28(环,m,4H)；3.28-3.36(环,m,4H)；3.38-3.51(环和CH₂–COOH,m,12H)；3.98(CH₂–COOH,s,2H)；5.09(CH₂–芳香族,s,2H)；7.90(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.96(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝9Hz,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.13(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.17(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz)；8.24(芳香族,dd,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.30(芳香族,d,1H,³J_HH＝7Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):49.3(环,s)；49.8(环,s)；50.8(CH₂–芳香族,s)；51.9(环,s)；52.0(环,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；56.4(CH₂–COOH,s)；123.5(芳香族,s)；127.6(芳香族,s)；129.1(芳香族,s)；129.2(芳香族,s)；131.5(芳香族,s)；131.7(芳香族,s)；132.2(芳香族,s)；136.0(芳香族,s)；139.0(芳香族,s)；170.5(CO,s)；172.7(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₄N₅O₇)计算值:504.2453,测量值:504.2454。

元素分析:M·2.3TFA·3.2H₂O,计算值:C(41.7),H(5.1),N(8.5),F(15.9),测量值:C(41.4),H(4.7),N(8.4),F(15.7)。

实例22：3-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(22a)的制备

将3-(溴甲基)异喹啉(211mg，0.950mmol)在二氯甲烷(20mL)中溶解并且在水-冰浴中冷却。在搅拌时添加间氯过氧苯甲酸(77％，0.320g，1.43mmol)。将反应混合物逐渐温热到室温并且搅拌4小时。用NaHCO₃(2×20mL)的饱和溶液萃取反应混合物并且用无水NaSO₄干燥有机相。将溶剂蒸发以产生220mg呈淡黄色固体的产物(0.924mmol，相对于3-(溴甲基)异喹啉的产率为97％)。

26.0(CH₂–芳香族,s)；124.9(芳香族,s)；125.0(芳香族,s)；126.8(芳香族,s)；129.0(芳香族,s)；129.3(芳香族,s)；129.4(芳香族,s)；129.8(芳香族,s)；137.1(芳香族,s)；144.4(芳香族,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₀H₉BrNO)计算值:237.9862,测量值:237.9863。

3-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物

喹啉2-氧化物(80mg，0.336mmol)在乙腈(10mL)中的反应产生近似63mg呈白色蓬松固体的产物(83mmol，相对于B的产率为25％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₄N₅O₇)计算值:504.2453,测量值:504.2455。

元素分析:M·2.1TFA·1.1H₂O,计算值:C(44.4),H(4.9),N(9.2),F(15.7),测量值:C(44.1),H(4.6),N(8.9),F(15.4)。

实例23：2,2',2”-(10-(2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(23)的制备

将起始化合物B(400mg，0.672mmol)和无水碳酸钾(371mg，2.69mmol)在氩气氛下放置到50mL烧瓶中并且添加乙腈(20mL)。将乙酸2-(氯甲基)苯酯(136mg，0.739mmol)在乙腈(1mL)中溶解并且添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将蒸馏水(20mL)添加到滤液。去除乙酸盐保护基，然后添加2M氢氧化钠(0.668mL，1.34mmol)并且在室温下搅拌3小时。在完成后(然后进行LC-MS)，用三氟乙酸(0.200mL，2.59mmol)使反应混合物酸化并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有脱保护酚基的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(5mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生366mg呈白色蓬松固体的产物(0.537mmol，相对于B的产率为80％)。

2H)；7.02(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.09(芳香族,td,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.42-7.48(芳香族,m,2H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C47.9(环,s)；48.9(环,s)；51.2(环,s)；52.8(环,s)；53.4(CH₂–COOH,s)；55.6(CH₂–芳香族,s)；56.1(CH₂–COOH,s)；116.4(芳香族,s)；116.8(芳香族,s)；121.9(芳香族,s)；133.2(芳香族,s)；133.5(芳香族,s)；155.8(芳香族,s)；169.1(CO,s)；174.0(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₁N₄O₇)计算值:451.2198,测量值:451.2192。

元素分析:M·1.6TFA·2.6H₂O,计算值:C(39.4),H(4.7),N(8.4),F(21.3),测量值:C(39.3),H(4.5),N(8.2),F(21.1)。

实例24：乙酸2-(溴甲基)-6-甲基苯酯(24a)的制备

将2,6-二甲基乙酸苯酯(1.98g，12.1mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.4g，13.5mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(100mg，0.609mmol)在100mL烧瓶中在四氯化碳(40mL)中溶解。将反应混合物在回流下加热1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。在用石油醚作为流动相的50g二氧化硅柱上对残余物进行色谱法分析。将含有产物的级分在旋转式蒸发器上浓缩，从而产生2.1g呈无色油状物的产物(8.6mmol，产率为71％)。

1H)；7.21-7.30(芳香族,m,2H).¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,25℃,125MHz):δ_C 16.4(CH₃–芳香族,s)；20.7(CH₃–CO,s)；28.1(CH₂–芳香族,s)；126.4(芳香族,s)；128.6(芳香族,s)；129.9(芳香族,s)；131.6(芳香族,s)；131.8(芳香族,s)；148.0(芳香族,s)；168.5(CO,s)。

HRMS(EI)m/z:[M⁺](C₁₀H₁₁BrO₂)计算值:241.9942,测量值:241.9944。

2,2',2”-(10-(2-羟基-3-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(24)的制备

用三氟乙酸(0.230mL，2.98mmol)中和并且如实例23进行进一步处理，从而产生近似293mg呈白色蓬松固体的产物(427mmol，相对于B的产率为64％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.32(CH₃,s,3H)；3.05-3.30(环,m,8H)；3.39(CH₂–COOH,s,4H)；3.44-3.52(环,m,4H)；3.52-3.59(环,m,4H)；4.08(CH₂–COOH,s,2H)；4.55(CH₂–芳香族,s,2H)；7.06(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；7.31(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝2Hz)；7.39(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝2Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 25.7(CH₃,s)；47.8(环,s)；48.7(环,s)；51.4(环,s)；52.6(环,s)；53.3(CH₂–COOH,s)；56.0(CH₂–芳香族,s)；57.1(CH₂–COOH,s)；117.1(芳香族,s)；122.2(芳香族,s)；126.5(芳香族,s)；131.1(芳香族,s)；134.5(芳香族,s)；153.6(芳香族,s)；169.7(CO,s)；173.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₂H₃₃N₄O₇)计算值:465.2355,测量值:465.2349。元素分析:M·1.9TFA·0.2H₂O,计算值:C(45.1),H(5.3),N(8.2),F(15.8),测量值:C(45.1),H(5.8),N(8.0),F(16.2)。

实例25：2-(溴甲基)-5-苯乙酸甲酯(25a)的制备

根据实例24中用于制备乙酸2-(溴甲基)-6-甲基苯酯的程序，2,5-二甲基乙酸苯酯(1.98g，12.1mmol)的反应产生近似0.882g呈无色油状物的产物(3.63mmol，产率为30％)。

NMR(CDCl₃,25℃,125MHz):21.1(CH₃–CO,s)；21.4(CH₃–芳香族,s)；28.0(CH₂–芳香族,s)；123.8(芳香族,s)；126.7(芳香族,s)；127.3(芳香族,s)；130.7(芳香族,s)；140.6(芳香族,s)；149.0(芳香族,s)；169.2(CO,s)。

HRMS(EI)m/z:[M⁺](C₁₀H₁₁BrO₂)计算值:241.9942,测量值:241.9941。

2,2',2”-(10-(2-羟基-4-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(25)的制备

根据实例23中的程序，使起始化合物B(400mg，0.672mmol)、无水碳酸钾(371mg，2.69mmol)和2-(溴甲基)-5-苯乙酸甲酯(196mg，0.807mmol)在乙腈(20mL)中进行反应，然后用2M氢氧化钠(1.11mL，2.22mmol)处理4小时，用三氟乙酸(0.230mL，2.98mmol)中和并且如实例23进行进一步处理，从而产生近似325mg呈白色蓬松固体的产物(0.464mmol，相对于B的产率为69％)。

族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,25℃,125MHz):δ_C 21.5(CH₃,s)；48.0(环,bs)；48.3(环,bs)；49.7(环,bs)；51.7(环,bs)；52.0(CH₂–芳香族,s)；53.0(CH₂–COOH,s)；54.9(CH₂–COOH,s)；113.0(芳香族,s)；116.9(芳香族,s)；121.0(芳香族,s)；133.3(芳香族,s)；141.8(芳香族,s)；157.1(芳香族,s)；168.7(CO,s)；172.9(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₂H₃₃N₄O₇)计算值:465.2355,测量值:465.2350。元素分析:M·1.7TFA·2.2H₂O,计算值:C(43.6),H(5.8),N(8.0),F(13.8),测量值:C(43.5),H(5.4),N(7.8),F(13.5)。

实例26：2,2',2”-(10-(2-羟基-5-(甲氧基羰基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(26)的制备

mL，1.25mmol)处理3小时，用三氟乙酸(0.193mL，2.51mmol)中和并且如实例23进行进一步处理，从而产生近似115mg呈白色蓬松固体的产物(0.155mmol，相对于B的产率为45％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₃H₃₃N₄O₉)计算值:509.2253,测量值:509.2254。元素分析:M·1.7TFA·2.2H₂O,计算值:C(42.6),H(5.4),N(7.5),F(13.0),测量值:C(42.3),H(5.1),N(7.2),F(13.0)。

实例27：2,2',2”-(10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(27)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物B(400mg，0.672mmol)、2-(溴甲基)-4-硝基苯酚(203mg，0.874mmol)和无水碳酸钾(371mg，2.69mmol)在乙腈(20mL)中的反应在室温下延长到4天，产生近似123mg呈白色蓬松固体的产物(0.171mmol，相对于B的产率为25％)。

d,1H,⁴J_HH＝3Hz)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,25℃,125MHz):δ_C 48.8(环,bs)；48.9(环,bs)；49.7(环,bs)；51.4(环,bs)；51.6(CH₂–芳香族,s)；53.1(CH₂–COOH,s)；54.7(CH₂–COOH,s)；116.9(芳香族,s)；118.0(芳香族,s)；127.7(芳香族,s)；130.2(芳香族,s)；139.7(芳香族,s)；164.4(芳香族,s)；169.3(CO,s)；172.6(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₀N₅O₉)计算值:496.2049,测量值:496.2044。元素分析:M·2.3TFA·2.8H₂O,计算值:C(40.0),H(5.4),N(9.7),F(11.9),测量值:C(39.5),H(4.8),N(9.3),F(11.3)。

实例28：2,2',2”-(10-(2-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(28)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物B(400mg，0.672mmol)、1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(116mg，0.739mmol)和无水碳酸钾(371mg，2.69mmol)在乙腈(20mL)中的反应产生近似356mg呈白色蓬松固体的产物(0.504mmol，相对于B的产率为75％)。

⁴J_HH＝1Hz)；7.20(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.48(芳香族,dd,2H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.60(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝2Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 48.3(环,s)；49.1(环,s)；51.2(环,s)；52.8(环,s)；53.7(CH₂–COOH,s)；55.1(CH₂–芳香族,s)；56.1(CH₂–COOH,s)；57.1(CH₃,s)；113.3(芳香族,s)；117.5(芳香族,s)；122.4(芳香族,s)；133.6(芳香族,s)；133.9(芳香族,s)；158.9(芳香族,s)；168.8(CO,s)；173.9(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₂H₃₃N₄O₇)计算值:465.2355,测量值:465.2349。

元素分析:M·1.8TFA·1.9H₂O,计算值:C(43.6),H(5.7),N(7.9),F(14.5),测量值:C(43.2),H(5.1),N(7.4),F(14.4)。

实例29：2,2',2”-(10-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(29)的制备

mmol，相对于B的产率为71％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₆H₃₇N₄O₇)计算值:517.2657,测量值:517.2657。

元素分析:M·1.9TFA·2.1H₂O,计算值:C(46.4),H(5.5),N(7.3),F(14.0),测量值:C(47.0),H(5.1),N(6.7),F(14.0)。

实例30：2,2',2”-(10-((1-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(30)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物B(432mg，0.726mmol)、2-(氯甲基)-1-甲氧基萘(150mg，0.726mmol)和无水碳酸钾(401mg，2.90mmol)在乙腈(20mL)中的反应产生近似375mg呈白色蓬松固体的产物(0.495mmol，相对于B的产率为68％)。

香族,s,2H)；7.59(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；7.65-7.75(芳香族,m,2H)；7.84(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；8.01-8.06(芳香族,m,1H)；8.16-8.21(芳香族,m,1H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.1(环,s)；49.5(环,s)；51.2(环,s)；52.4(环,s)；54.1(CH₂–COOH,s)；54.4(CH₂–芳香族,s)；55.9(CH₂–COOH,s)；64.0(CH₃,s)；118.7(芳香族,s)；123.1(芳香族,s)；126.6(芳香族,s)；127.7(芳香族,s)；128.0(芳香族,s)；128.1(芳香族,s)；128.8(芳香族,s)；129.2(芳香族,s)；136.6(芳香族,s)；156.8(芳香族,s)；169.5(CO,s)；173.6(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₆H₃₅N₄O₇)计算值:515.2511,测量值:515.2505。

元素分析:M·1.8TFA·2.0H₂O,计算值:C(46.9),H(5.6),N(7.4),F(13.5),测量值:C(47.2),H(5.4),N(7.0),F(13.6)。

实例31：2,2',2”-(10-(2-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(31)的制备

将起始化合物B(400mg，0.672mmol)和无水碳酸钾(371mg，2.68mmol)在氩气氛下放置到50mL烧瓶中并且添加乙腈(17mL)。将2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(182mg，0.795mmol)在乙腈(3mL)中溶解并且添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌3天。过滤出固体并且将蒸馏水(20mL)添加到滤液。使甲酯部分水解，然后添加2M氢氧化钠(2mL，4.00mmol)并且在室温下搅拌2小时。在完成后(然后进行LC-MS)，用三氟乙酸(0.3mL，3.92mmol)使反应混合物酸化并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有游离苯甲酸酯基团(质量648Da)的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(4mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。

¹H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δ_H 3.01-3.34(环,m,8H)；3.18-3.27(环,m,4H)；3.27-3.36(环和CH₂–COOH,m,8H)；4.01(CH₂–COOH,s,2H)；4.60(CH₂–芳香族,s,2H)；7.52-7.58(芳香族,m,1H)；7.58-7.63(芳香族,m,2H)；7.97-8.02(芳香族,m,1H)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δ_C 48.8(环,s)；49.3(环,s)；50.9(环,s)；51.6(环,s)；52.0(CH₂–COOH,s)；54.8(CH₂–COOH,s)；56.8(CH₂–芳香族,s)；129.3(芳香族,s)；131.0(芳香族,s)；131.6(芳香族,s)；131.9(芳香族,s)；132.9(芳香族,s)；133.4(芳香族,s)；168.5(CO,s)；169.0(CO,s)；170.9(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₂H₃₂N₄NaO₈)计算值:503.2112,测量值:503.2113。

元素分析:M·2.0TFA·1.9H₂O,计算值:C(42.0),H(5.1),N(7.5),F(15.3),测量值:C(42.3),H(4.7),N(7.1),F(15.0)。

实例32：2,2',2”-(10-(3-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(32)的制备

75％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₂H₃₂N₄NaO₈)计算值:503.2112,测量值:503.2114。

元素分析:M·1.9TFA·1.9H₂O,计算值:C(42.4),H(5.2),N(7.7),F(14.8),测量值:C(42.6),H(5.6),N(7.3),F(15.2)。

实例33：2,2',2”-(10-(4-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙

呈白色蓬松固体的产物(0.345mmol，相对于B的产率为51％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₂H₃₃N₄NaO₈)计算值:481.2293,测量值:481.2293。

元素分析:M·2.1TFA·2.5H₂O,计算值:C(41.1),H(5.2),N(7.3),F(15.6),测量值:C(40.8),H(4.8),N(7.6),F(15.4)。

实例34：2,2',2”-(10-苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(34)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物B(400mg，0.671mmol)、苄基溴(115mg，0.676mmol)和无水碳酸钾(371mg，2.69mmol)在乙腈(20mL)中的反应产生近似373mg呈白色蓬松固体的产物(0.553mmol，相对于B的产率为82％)。

部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.2(环,s)；δ_C 49.3(环,s)；δ_C 50.8(环,s)；δ_C52.5(环,s)；54.1(CH₂–COOH,s)；55.6(CH₂–COOH,s)；59.1(CH₂–芳香族,s)；130.0(芳香族,s)；130.5(芳香族,s)；131.2(芳香族,s)；131.6(芳香族,s)；169.3(CO,s)；173.7(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₁N₄O₆)计算值:435.2249,测量值:435.2251。

元素分析:M·1.9TFA·1.2H₂O,计算值:C(44.1),H(5.4),N(8.3),F(16.0),测量值:C(44.4),H(5.2),N(7.9),F(16.1)。

实例35：2,2',2”-(10-(4-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(35)的制备

B的产率为56％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₂H₃₃N₄O₆)计算值:449.2406,测量值:449.2400。

元素分析:M·1.8TFA·2.6H₂O,计算值:C(43.8),H(5.9),N(8.0),F(14.6),测量值:C(44.1),H(5.7),N(7.7),F(14.3)。

实例36：2,2',2”-(10-(2-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(36)的制备

的产率为69％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₂H₃₅N₄O₆)计算值:451.2551,测量值:451.2551。

元素分析:M·1.6TFA·2.0H₂O,计算值：C(45.2),H(6.0),N(8.4),F(13.6),测量值:C(45.0),H(5.7),N(8.3),F(13.5)。

实例37：2,2',2”-(10-(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(37)的制备

生近似357mg呈白色蓬松固体的产物(0.494mmol，相对于B的产率为74％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₀N₅O₈)计算值:480.2100,测量值:480.2094。

元素分析:M·1.8TFA·2.0H₂O,计算值:C(40.9),H(5.1),N(9.7),F(14.2),测量值:C(41.1),H(5.1),N(9.4),F(14.5)。

实例38：2,2',2”-(10-(2-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(38)的制备

B的产率为92％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₀N₅O₈)计算值:480.2100,测量值:480.2101。

元素分析:M·1.9TFA·1.2H₂O,计算值:C(41.4),H(4.9),N(9.7),F(15.0),测量值:C(41.3),H(4.5),N(9.3),F(14.8)。

实例39：2,2',2”-(10-((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(39)的制备

反应产生近似345mg呈白色蓬松固体的产物(0.454mmol，相对于B的产率为68％)。

¹H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δ_H 2.69-2.80(环,m,4H)；2.95-3.00(环,m,4H)；3.09-3.24(环,m,8H)；3.62(CH₂–COOH,s,2H)；3.72(CH₂–COOH,s,4H)；4.03(CH₂–芳香族,s,2H)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δ_C 44.9(CH₂–芳香族,s)；48.4(环,s)；49.3(环,s)；51.7(环,s)；51.8(环,s)；53.7(CH₂–COOH,s)；54.3(CH₂–COOH,s)；109.7(芳香族,t,²J_CF＝20Hz)；137.0(芳香族,dm,¹J_CF＝249Hz)；140.1(芳香族,dm,¹J_CF＝251)；145.2(芳香族,dm,¹J_CF＝245)；169.7(CO,s)；171.0(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₂₈F₅N₄O₆)计算值:527.1924,测量值:527.1924。

元素分析:M·1.8TFA·1.6H₂O,计算值:C(38.9),H(4.2),N(7.4),F(26.0),测量值:C(39.2),H(3.9),N(7.0),F(26.0)。

实例40：2,2',2”-(10-(2-氟苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40)的制备

B的产率为75％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.09-3.22(环,m,4H)；3.22-3.32(环,m,4H)；3.32-3.43(环,m,4H)；3.43-3.61(环,CH₂–COOH,m,8H)；4.03(CH₂–COOH,s,2H)；4.54(CH₂–芳香族,s,2H)；7.23-7.42(芳香族,m,2H)；7.51-7.56(芳香族,m,2H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.2(环,s)；49.5(环,s)；50.7(环,s)；52.0(环,s)；52.2(CH₂-芳香族,d,³J_CF＝3Hz)；54.1(CH₂–COOH,s)；55.9(CH₂–COOH,s)；116.9(芳香族,d,²J_CF＝22Hz)；117.2(芳香族,d,²J_CF＝14Hz)；126.3(芳香族,d,³J_CF＝4Hz)；133.6(芳香族,d,⁴J_CF＝3Hz)；133.7(芳香族,d,³J_CF＝9Hz)；162.1(芳香族,d,¹J_CF＝247Hz)；169.8(CO,s)；173.4(CO,s)；¹⁹F{¹H}NMR(具有外部六氟苯参考的D₂O,95℃,470MHz):–122.0(s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₂FN₄O₆)计算值:455.2300,测量值:455.2301。

元素分析:M·2TFA,计算值:C(44.0),H(4.9),N(8.2),F(19.5),测量值:C(43.5),H(5.0),N(8.0),F(19.3)。

实例41：2,2',2”-(10-(2,6-二氟苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(41)的制备

B的产率为73％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.20-3.25(环,m,4H)；3.29-3.34(环,m,4H)；3.34-3.39(环,m,4H)；3.42-3.48(环,m,4H)；3.62(CH₂–COOH,s,4H)；3.98(CH₂–COOH,s,2H)；4.57(CH₂–芳香族,s,2H)；7.21(芳香族,dm,2H,³J_HH＝9Hz)；7.63(芳香族,tt,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HF＝7Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):46.3(CH₂-芳香族,t,³J_CF＝3Hz)；49.6(环,s)；49.9(环,s)；50.6(环,s)；51.9(环,s)；54.5(CH₂–COOH,s)；55.9(CH₂–COOH,s)；106.3(芳香族,t,²J_CF＝19Hz)；113.0(芳香族,dm,²J_CF＝26Hz)；134.3(芳香族,t,³J_CF＝11Hz)；162.3(芳香族,dd,¹J_CF＝249Hz,³J_CF＝7Hz)；170.1(CO,s)；173.3(CO,s)；¹⁹F{¹H}NMR(具有外部六氟苯参考的D2O,95℃,470MHz):-108.1(s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₁F₂N₄O₆)计算值:473,2206,测量值:473,2208。

元素分析:M·2TFA,计算值:C(42.9),H(4.6),N(8.0),F(21.7),测量值:C(42.9),H(4.8),N(7.9),F(21.6)。

实例42：2,2',2”-(10-(萘-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(42)的制备

298mg呈白色蓬松固体的产物(0.421mmol，相对于B的产率为63％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₅H₃₃N₄O₆)计算值:485.2406,测量值:485.2403。

元素分析:M·1.6TFA·2.2H₂O,计算值:C(47.8),H(5.7),N(7.9),F(12.9),测量值:C(47.6),H(5.1),N(7.7),F(12.8)。

实例43：2,2',2”-(10-(呋喃-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(43)的制备

短到90分钟，产生近似88mg呈白色蓬松固体的产物(0.134mmol，相对于B的产率为32％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₁N₄O₇)计算值:427.2187,测量值:427.2187。

元素分析:M·2.0TFA·0.2H₂O,计算值:C(42.0),H(5.0),N(8.5),F(17.3),测量值:C(41.9),H(5.1),N(8.4),F(17.5)。

实例44：2,2',2”-(10-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三

(185mg，1.34mmol)在乙腈(20mL)中的反应产生近似104mg呈白色蓬松固体的产物(0.146mmol，相对于B的产率为43％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₂H₃₂N₄NaO₇)计算值:487.2164,测量值:487.2163。

元素分析:M·2.0TFA·1.0H₂O,计算值:C(44.0),H(5.1),N(7.9),测量值:C(43.7),H(4.9),N(7.8)。

实例45：2,2'-(4-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(45)的制备

到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将滤液在旋转式蒸发器上浓缩。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。此时，将双重烷基化的副产物收集并单独处理。将含有呈叔丁酯形式的纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(4mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生460mg呈白色蓬松固体的产物(0.643mmol，相对于A的产率为64％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,25℃,500MHz):δ_H 2.94-3.09(环,m,4H)；3.09-3.22(环,m,4H)；3.24(CH₂–COOH,d,2H,²J_HH＝18Hz)；3.28-3.39(环,m,4H)；3.41(CH₂–COOH,d,2H,²J_HH＝18Hz)；3.42-3.56(环,m,4H)；4.61(CH₂–芳香族,s,2H)；7.09(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；8.30(芳香族,dd,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HH＝3Hz)；8.41(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝3Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,25℃125MHz):δ_C 42.2(环,s)；47.9(环,s)；48.3(环,s)；50.8(环,s)；52.9(CH₂–COOH,s)；53.7(CH₂–芳香族,s)；116.0(芳香族,s)；116.3(芳香族,s)；128.5(芳香族,s)；129.2(芳香族,s)；140.5(芳香族,s)；161.5(芳香族,s)；173.9(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₀N₅O₇)计算值:440.2140,测量值:440.2142。

元素分析:M·2.1TFA·2.0H₂O,计算值:C(39.0),H(4.9),N(9.8),F(16.7),测量值:C(38.6),H(4.5),N(9.6),F(16.3)。

实例46：2,2'-(4,10-双(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(46)的制备

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₆H₃₃N₆O₁₀)计算值:589.2264,测量值:589.2266。

元素分析:M·2.1TFA·2.6H₂O,计算值:C(41.4),H(4.7),N(9.6),F(13.6),测量值:C(41.8),H(4.8),N(9.0),F(13.4)。

实例47：2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(47)的制备

滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将滤液在旋转式蒸发器上浓缩。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。此时，将双重烷基化的副产物收集并单独处理。将含有呈叔丁酯形式的纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在甲醇(3mL)和蒸馏水(3mL)的混合物中溶解。使甲酯进行水解作用，然后添加LiOH.H₂O(92mg，2.2mmol)并且在室温下进行搅拌。在45分钟后，反应完成(然后进行LC-MS)。用三氟乙酸(0.190mL，2.48mmol)使反应混合物酸化并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧酸盐的纯中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(4mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生229mg呈白色蓬松固体的产物(0.310mmol，相对于6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐的产率为62％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₀N₅O₆)计算值:424.2191,测量值:424.2191。

元素分析:M·2.4TFA·2.4H₂O,计算值:C(38.6),H(4.9),N(9.5),F(18.5),测量值:C(38.8),H(4.8),N(9.4),F(18.3)。

实例48：6,6'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))吡啶二甲酸(48)的制备

30％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.25-3.37(环,m,8H)；3.42(CH₂–COOH,s,4H)；3.55-3.67(环,m,8H)；4.71(CH₂–芳香族,s,4H)；7.92(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.15(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；8.31(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.4(环,s)；52.1(环,s)；54.1(CH₂–COOH,s)；58.8(CH₂–芳香族,s)；126.7(芳香族,s)；130.0(芳香族,s)；141.2(芳香族,s)；148.3(芳香族,s)；150.3(芳香族,s)；167.5(CO,s)；173.8(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₆H₃₅N₆O₈)计算值:559.2511,测量值:559.2514。

元素分析:M·2.1TFA·0.9H₂O,计算值:C(44.6),H(4.7),N(10.3),F(14.7),测量值:C(45.0),H(4.7),N(10.3),F(14.2)。

实例49：2,2'-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(49)的制备

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₂N₅O₄)计算值:394.2449,测量值:394.2450。

元素分析:M·3TFA,计算值:C(40.8),H(4.7),N(9.5),F(23.2),测量值:C(41.1),H(4.9),N(9.3),F(23.7)。

实例50：2,2'-(4,10-双((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(50)的制备

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.97(CH₃,s,6H)；3.00-3.18(环,m,8H)；3.53(CH₂–COOH,s,4H)；3.54-3.66(环,m,8H)；4.04(CH₂–芳香族,s,4H)；7.92(芳香族,d,2H,³J_HH＝8Hz)；8.04(芳香族,d,2H,³J_HH＝8Hz)；8.48(芳香族,t,2H,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 20.4(CH₃,s)；48.2(环,s)；52.1(环,s)；55.1(CH₂–COOH,s)；56.6(CH₂–芳香族,s)；127.1(芳香族,s)；128.7(芳香族,s)；147.6(芳香族,s)；149.4(芳香族,s)；157.0(芳香族,s)；168.5(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₆H₃₉N₆O₄)计算值:499.3027,测量值:499.3028。

元素分析:M·4.2TFA·1.9H₂O,计算值:C(40.8),H(4.6),N(8.3),F(23.7),测量值:C(40.4),H(4.1),N(8.0),F(23.4)。

实例51：2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(51)的制备

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₈H₃₀N₅O₅)计算值:396.2242,测量值:396.2242。

元素分析:M·2.9TFA·2.2H₂O,计算值:C(37.3),H(4.8),N(9.1),F(21.6),测量值:C(37.7),H(4.5),N(8.7),F(21.2)。

实例52：2,2'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲

吡啶1-氧化物(63mg，0.440mmol)的反应产生近似107mg呈白色蓬松固体的产物(0.134mmol，相对于A的产率为67％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.28-3.34(环,m,8H)；3.41(CH₂–COOH,s,4H)；3.42-3.48(环,m,8H)；4.74(CH₂–芳香族,s,4H)；7.76(芳香族,ddd,2H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝6Hz,⁴J_HH＝2Hz)；7.81(芳香族,td,2H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝6Hz)；7.86-7.92(芳香族,m,2H)；8.49-8.56(芳香族,m,2H).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.7(环,s)；52.5(环,s)；54.0(CH₂–COOH,s)；55.0(CH₂–芳香族,s)；129.4(芳香族,s)；130.8(芳香族,s)；131.8(芳香族,s)；140.9(芳香族,s)；141.0(芳香族,s)；173.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₅N₆O₆)计算值:503.2613,测量值:503.2611。

元素分析:M·2.4TFA·1.4H₂O,计算值:C(43.2),H(4.9),N(10.5),F(17.1),测量值:C(43.7),H(5.1),N(9.9),F(16.9)。

实例53：2,2'-(4-((5-羧基呋喃-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(53)的制备

似66mg呈白色蓬松固体的产物(0.099mmol，相对于A的产率为20％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₈H₂₉N₄O₇)计算值:413.2031,测量值:413.2036。

元素分析:M·2.0TFA·1.5H₂O,计算值:C(39.6),H(5.0),N(8.4),F(17.1),测量值:C(39.4),H(4.6),N(8.0),F(17.0)。

实例54：5,5'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(呋喃-2-甲酸)(54)的制备

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₃N₄O₁₀)计算值:537.2191,测量值:537.2192。

元素分析:M·1.8TFA·0.9H₂O,计算值:C(43.7),H(4.7),N(7.4),F(13.5),测量值:C(43.9),H(4.7),N(7.2),F(13.5)。

实例55

2,2'-(4-苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸二叔丁酯(55a)的制备

在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。此时，将双重烷基化的副产物收集并单独处理。将含有纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥以产生602mg呈淡黄色稠油的产物(0.691mmol，相对于A的产率为35％)。

¹H NMR(CDCl₃,25℃,500MHz):δ_H 1.45(CH₃,s,18H)；2.57–3.84(环和CH₂–CO,m,20H)；4.52(CH₂–芳香族,s,2H)；7.36-7.69(芳香族,m,5H)；¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,25℃,125MHz):28.0(CH₃,s)；42.5(环,s)；48.0(环,s)；49.8(环,s)；50.9(环,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；58.8(CH₂–芳香族,s)；83.2(C–CH₃,s)；128.4(芳香族,s)；129.8(芳香族,s)；130.8(芳香族,s)；131.1(芳香族,s)；170.5(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₇H₄₇N₄O₄)计算值:491.3592,测量值:491.3590。

元素分析:M·2.8TFA·3.4H₂O,计算值:C(44.9),H(6.4),N(6.4),F(18.3),测量值:C(44.9),H(6.0),N(6.4),F(17.9)。

实例56：2,2'-(4,10-二苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(56)的制备

固体的产物(166mmol，相对于A的产率为8％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₆H₃₅N₄O₄)计算值:467.2664,测量值:467.2653。

元素分析:M·2.0TFA·2.2H₂O,计算值:C(48.9),H(5.8),N(7.6),F(15.5),测量值:C(49.2),H(5.6),N(7.3),F(15.5)。

实例57：2,2'-(4-((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(57)的制备

58％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.99-3.10(环,m,4H)；3.18-3.31(环,m,8H)；3.36-3.47(环,m,4H)；3.54(CH₂–COOH,s,4H)；4.72(CH₂–芳香族,t,2H,⁴J_HF＝2Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):43.8(环,s)；46.3(CH₂–芳香族,s)；49.9(环,s)；50.8(环,s)；52.1(环,s)；55.2(CH₂–COOH,s)；103.6(芳香族,tm,²J_CF＝17Hz)；138.6(芳香族,dm,¹J_CF＝252Hz)；143.9(芳香族,dm,¹J_CF＝258Hz)；147.0(芳香族,dm,¹J_CF＝248Hz)；175.3(CO,s).¹⁹F{¹H}NMR(具有外部C₆F₆参考的D₂O,95℃,470MHz):–156.3(t,2F,³J_FF＝21Hz)；-144.6(t,1F,³J_FF＝21Hz)；–134.0(d,2F,³J_FF＝21Hz)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₁₉H₂₄F₅N₄O₄)计算值:467.1723,测量值:467.1716。

元素分析:M·2.4TFA·2.3H₂O,计算值:C(36.5),H(4.1),N(7.2),F(29.6),测量值:C(37.1),H(3.8),N(6.5),F(29.1)。

实例58：2,2'-(4,10-双((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(58)的制备

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₆H₂₅F₁₀N₄O₄)计算值:647.1722,测量值:647.1709。

元素分析:M·1.5TFA·1.5H₂O,计算值:C(41.2),H(3.6),N(6.6),F(32.5),测量值:C(41.4),H(3.6),N(6.4),F(32.3)。

实例59：2,2'-(4-((1-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(59)的制备

¹H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δ_H 2.92-3.03(环,m,4H)；3.03-3.12(环,m,4H)；3.12-3.24(环,m,8H)；3.37(CH₂–COOH,s,4H)；3.98(CH₃,s,3H)；4.53(CH₂–芳香族,s,2H)；7.59-7.66(芳香族,m,3H)；7.76(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.95-8.01(芳香族,m,1H)；8.10-8.15(芳香族,m,1H)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δ_C 43.1(环,s)；49.7(环,s)；49.2(环,s)；51.2(环,s)；51.5(CH₂–芳香族,s)；53.9(CH₂–COOH,s)；62.6(CH₃,s)；118.9(芳香族,s)；122.1(芳香族,s)；124.2(芳香族,s)；126.3(芳香族,s)；126.9(芳香族,s)；127.0(芳香族,s)；127.9(芳香族,s)；128.2(芳香族,s)；135.2(芳香族,s)；155.8(芳香族,s)；172.4(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₅N₄O₅)计算值:459.2602,测量值:459.2602。

元素分析:M·2.3TFA·2.7H₂O,计算值:C(44.6),H(5.5),N(7.3),F(17.0),测量值:C(44.8),H(5.2),N(7.0),F(17.3)。

实例60：2,2'-(4-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(60)的制备

物(236mmol，相对于2-(氯甲基)-3-甲氧基萘的产率为49％)。

¹H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δ_H 2.95-3.03(环,m,4H)；3.07-3.13(环,m,4H)；3.13-3.25(环,m,8H)；3.38(CH₂–COOH,s,4H)；3.98(CH₃,s,3H)；4.53(CH₂–芳香族,s,2H)；7.42(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝7Hz,³J_HH＝1Hz)；7.45(芳香族,s,1H)；7.53(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝7Hz,³J_HH＝1Hz)；7.83-7.92(芳香族,m,2H)；8.05(芳香族,s,1H)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δ_C 43.1(环,s)；48.7(环,s)；49.2(环,s)；51.3(环,s)；52.0(CH₂–芳香族,s)；53.9(CH₂–COOH,s)；55.6(CH₃,s)；106.5(芳香族,s)；120.0(芳香族,s)；124.0(芳香族,s)；126.2(芳香族,s)；127.0(芳香族,s)；127.5(芳香族,s)；127.7(芳香族,s)；133.0(芳香族,s)；134.6(芳香族,s)；155.3(芳香族,s)；172.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₅N₄O₅)计算值:459.2602,测量值:459.2603。

元素分析:M·2.0TFA·2.1H₂O,计算值:C(46.4),H(5.6),N(7.7),F(15.7),测量值:C(46.5),H(5.5),N(7.6),F(15.6)。

实例61：2,2'-(4-(2-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(61)的制备

根据实例47中的程序在少许修改的情况下合成化合物。使起始化合物A(800mg，2.00mmol)、无水碳酸钾(552mg，4.00mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(275mg，1.20mmol)进行反应，然后通过如实例47中的制备型HPLC分离单烷基化的中间体。使甲酯进行水解作用，然后在乙腈(4mL)和蒸馏水

(0.438mmol，相对于2-(溴甲基)苯甲酸酯的产率为37％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₂₉N₄O₆)计算值:421.2093,测量值:421.2082。

元素分析:M·2.3TFA·0.4H₂O,计算值:C(42.7),H(4.8),N(8.1),F(18.9),测量值:C(42.7),H(5.3),N(7.7),F(19.4)。

实例62：2,2'-(4-(3-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(62)的制备

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₂₉N₄O₆)计算值:421.2093,测量值:421.2091.

元素分析:M·2.0TFA·1.9H₂O,计算值:C(42.1),H(5.3),N(8.2),F(16.6),测量值:C(42.5),H(5.5),N(7.8),F(16.5)。

实例63：2,2'-(4-(4-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(63)的制备

甲酯的产率为24％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.89–3.43(环和CH₂–COOH,m,16H)；3.43-3.50(环,m,4H)；4.62(CH₂–芳香族,s,2H)；7.68(芳香族,d,2H,³J_HH＝8Hz)；8.13(芳香族,d,2H,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C43.7(环,s)；49.4(环,s)；50.5(环,s)；52.0(环,s)；55.0(CH₂–COOH,s)；58.5(CH₂–芳香族,s)；131.4(芳香族,s)；132.2(芳香族,s)；132.7(芳香族,s)；134.1(芳香族,s)；169.8(CO,s)；175.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₂₉N₄O₆)计算值:421.2093,测量值:421.2090。

元素分析:M·2.4TFA·1.9H₂O,计算值:C(40.8),H(5.0),N(7.7),F(18.7),测量值:C(41.1),H(5.3),N(7.3),F(18.4)。

实例64：2,2'-(4-(叔丁氧基羰基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸二叔丁酯(64a)的制备

将起始化合物A(2.00g，5.00mmol)在氩气氛下放置到50mL烧瓶中并且添加无水乙腈(20mL)。将二碳酸二叔丁酯(563mg，2.58mmol)在无水乙腈(1mL)中溶解并且添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发并且将残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥以产生1.05g淡黄色稠油(1.22mmol，相对于二碳酸二叔丁酯的产率为47％)。

¹H NMR(CDCl₃,25℃,500MHz):δ_H 1.45(CH₃,s,18H)；1.47(CH₃,s,9H)；

量值:501.3648。

元素分析:M·3.0TFA·1.3H₂O,计算值:C(43.4),H(6.2),N(6.5),F(19.9),测量值:C(43.1),H(5.9),N(6.8),F(19.8)。

2,2'-(4-(2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(64)的制备

室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将蒸馏水(20mL)添加到滤液。去除乙酸盐保护基，然后添加2M氢氧化钠(0.5mL，1.00mmol)并且在室温下搅拌3小时。在完成后(然后进行LC-MS)，用三氟乙酸(0.200mL，2.59mmol)使反应混合物酸化并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有脱保护酚基的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(5mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生46mg呈白色蓬松固体的产物(0.073mmol，相对于64a的产率为28％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₁₉H₂₉N₄O₅)计算值:393.2143,测量值:393.2136。

元素分析:M·1.7TFA·2.5H₂O,计算值:C(42.5),H(5.8),N(8.8),F(15.3),测量值:C(41.9),H(5.2),N(8.5),F(15.0)。

实例65：2,2'-(4-(2-羟基-3-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(65)的制备

进行进一步处理，从而产生73mg呈白色蓬松固体的产物(112mmol，相对于64a的产率为43％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₃₁N₄O₅)计算值:407.2300,测量值:407.2292。

元素分析:M·1.8TFA·2.1H₂O,计算值:C(43.5),H(5.9),N(8.6),F(15.7),测量值:C(43.2),H(5.4),N(8.3),F(15.3)。

乙腈(20mL)。将2-(氯甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物(57mg，0.362mmol)在无水乙腈(1mL)中溶解并且添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将滤液在旋转式蒸发器上浓缩。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有呈叔丁酯形式的纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(4mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生98mg呈白色蓬松固体的产物(0.141mmol，相对于64a的产率为74％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₂N₅O₅)计算值:410.2398,测量值:410.2398。

元素分析:M·2.1TFA·2.6H₂O,计算值:C(40.1),H(5.5),N(10.1),F(17.2),测量值:C(39.7),H(5.1),N(9.8),F(17.1)。

实例67：2,2'-(4-(3-羧基-2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(67)的制备

馏水(3mL)的混合物中添加LiOH.H₂O(28mg，0.667mmol)。将反应在室温下搅拌24小时。然后，用三氟乙酸(0.065mL，0.850mmol)使反应酸化。类似于实例64进行进一步处理，从而产生41mg呈白色蓬松固体的产物(0.070mmol，相对于64a的产率为30％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₀H₃₁N₄O₇)计算值:439.2187,测量值:439.2188。

元素分析:M·1.3TFA,计算值:C(46.3),H(5.4),N(9.6),F(12.6),测量值:C(46.8),H(5.5),N(9.8),F(13.3)。

实例68：2,2'-(4-((8-羟基喹啉-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(68)的制备

根据实例64中的程序，执行起始化合物64a(200mg，0.233mmol)、无水

mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。然后，用三氟乙酸(0.039mL，0.510mmol)使反应酸化。类似于实例64进行进一步处理，从而产生41mg呈白色蓬松固体的产物(59mmol，相对于64a的产率为25％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.10-3.16(环,m,4H)；3.23-3.27(环,m,4H)；3.28-3.33(环,m,4H)；3.34(CH₂–COOH,s,4H)；3.55-3.60(环,m,4H)；4.81(CH₂–芳香族,s,2H)；7.36(芳香族,dd,1H,³J_HH＝7Hz,⁴J_HH＝2Hz)；7.57-7.65(芳香族,m,2H)；7.67(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；8.50(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 44.0(环,s)；49.4(环,s)；50.3(环,s)；53.2(环,s)；55.0(CH₂–COOH,s)；59.5(CH₂–芳香族,s)；114.2(芳香族,s)；120.1(芳香族,s)；122.8(芳香族,s)；129.6(芳香族,s)；129.8(芳香族,s)；138.4(芳香族,s)；140.1(芳香族,s)；149.2(芳香族,s)；152.1(芳香族,s)；175.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₂H₃₂N₅O₅)计算值:446.2398,测量值:446.2399。

元素分析:M·1.7TFA·3.0H₂O,计算值:C(44.0),H(5.6),N(10.1),F(14.0),测量值:C(44.1),H(5.4),N(9.4),F(14.8)。

实例69：2,2'-(4-苄基-10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(69)的制备

反应产生近似193mg呈淡黄色蓬松固体的产物(0.248mmol，相对于55a的产率为71％)。

¹H NMR(DMSO,25℃,500MHz):δ_H 2.91-3.37(环,m,16H)；3.45(CH₂–COOH,s,4H)；4.36–4.77(CH₂–芳香族,m,4H)；7.16(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；7.41-7.69(芳香族,m,5H)；8.23(芳香族,dd,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HH＝3Hz)；8.57(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝3Hz)；¹³C{¹H}NMR(DMSO,25℃,125MHz):δ_C 47.3(环,s)；47.8(环,s)；49.3(环,s)；49.6(环,s)；51.0(CH₂–芳香族,s)；52.8(CH₂–COOH,s)；56.2(CH₂–芳香族,s)；116.2(芳香族,s)；116.7(芳香族,s)；127.9(芳香族,s)；128.8(芳香族,s)；129.2(芳香族,s)；130.2(芳香族,s)；130.8(芳香族,s)；132.4(芳香族,s)；139.7(芳香族,s)；164.2(芳香族,s)；173.0(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₆H₃₆N₅O₇)计算值:530.2609,测量值:530.2610。

元素分析:M·1.8TFA·2.4H₂O,计算值:C(45.7),H(5.4),N(9.0),F(13.2),测量值:C(45.2),H(4.9),N(8.6),F(13.1)。

实例70：2-((7-苄基-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(70)的制备

的产率为94％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₅H₃₄N₅O₅)计算值:484.2565,测量值:484.2555。

元素分析:M·2.1TFA·2.7H₂O,计算值:C(45.3),H(5.5),N(9.1),F(15.5),测量值:C(45.6),H(5.3),N(8.7),F(15.6)。

实例71：2,2'-(4-苄基-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(71)的制备

中进行反应。使甲酯基水解，然后在乙腈(4mL)和蒸馏水(2mL)的混合物中添加2M NaOH水溶液(1mL，2mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。然后，用三氟乙酸(0.191mL，2.5mmol)使反应酸化。类似于实例12进行进一步处理，从而产生186mg呈白色蓬松固体的产物(0.240mmol，相对于55a的产率为69％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₆H₃₄N₅O₆)计算值:512.2515,测量值:512.2510。

元素分析:M·2.0TFA·1.8H₂O,计算值:C(46.6),H(5.3),N(9.0),F(14.7),测量值:C(46.9),H(5.7),N(8.7),F(14.3)。

实例72

2,2'-(4-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氧代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸二叔丁酯(72a)的制备

下搅拌24小时。过滤出固体并且将滤液在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥以产生867mg呈白色粉末的产物(1.05mmol，相对于A的产率为35％)。

¹H NMR(CD₃OD,25℃,500MHz):δ_H 1.47(CH₃,s,9H)；1.50(CH₃,s,18H)；2.77-2.89(环,m,2H)；2.89–2.96(CH₂–CH₂–COOH,m,2H)；2.96-3.38(环,m,10H)；3.39-3.59(环和CH₂–COOH,m,10H)；¹³C{¹H}NMR(CD₃OD,25℃,125MHz):28.3(CH₃,s)；28.5(CH₃,s)；30.6(CH₂–CH₂–COOH,s)；43.8(环,s)；49.5(环,s)；51.0(环,s)；51.3(CH₂–COOH,s)；52.1(环,s)；55.5(CH₂–COOH,s)；83.3(C–CH₃,s)；84.1(C–CH₃,s)；170.4(CO,s)；173.1(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₇H₅₃N₄O₆)计算值:529.3960,测量值:529.3960。

元素分析:M·2.4TFA·1.3H₂O,计算值:C(46.3),H(7.0),N(6.8),F(16.6),测量值:C(46.0),H(6.7),N(6.6),F(16.6)。

2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(72)的制备

mmol，相对于72a的产率为56％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₂H₃₆N₅O₆)计算值:466.2660,测量值:466.2661。

元素分析:M·2.8TFA·1.9H₂O,计算值:C(40.5),H(5.1),N(8.6),F(19.5),测量值:C(40.7),H(4.8),N(8.3),F(19.2)。

和无水碳酸钾(175mg，1.27mmol)在乙腈(5mL)中的反应在50℃下延长4天，产生近似75mg呈白色蓬松固体的产物(0.093mmol，相对于72a的产率为64％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.97(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；3.14-3.29(环,m,8H)；3.39-3.47(环,m,4H)；3.51(CH₂–COOH,s,4H)；3.54-3.60(环,m,4H)；3.63(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；4.60(CH₂–芳香族,s,2H)；7.59(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.75(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.85(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 28.8(CH₂–CH₂–COOH,s)；49.4(环,s)；49.5(环,s)；50.9(CH₂–CH₂–COOH,s)；51.4(环,s)；52.5(环,s)；54.5(CH₂–COOH,s)；58.7(CH₂–芳香族,s)；125.0(芳香族,s)；130.4(芳香族,s)；141.7(芳香族,s)；142.5(芳香族,s)；150.9(芳香族,s)；173.9(CO,s)；174.4(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₃BrN₅O₆)计算值:530.1609,测量值:530.1609。

元素分析:M·2.2TFA·1.3H₂O,计算值:C(37.9),H(4.6),N(8.7),F(15.6),Br(9.9)测量值:C(38.3),H(4.4),N(8.4),F(15.7),Br(9.5)。

实例74：2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(74)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物72a(100mg，0.121mmol)、2-溴-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐(26mg，0.132mmol)和无水碳酸钾(146mg，1.06mmol)在40℃下在乙腈(5mL)中进行的反应产生近似83mg呈

δ_H 2.97(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；3.12-3.30(环,m,8H)；3.40-3.48(环,m,4H)；3.52(CH₂–COOH,s,4H)；3.56-3.62(环,m,4H)；3.64(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；4.63(CH₂–芳香族,s,2H)；7.56(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.60(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.97(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 28.7(CH₂–CH₂–COOH,s)；49.3(环,s)；49.4(环,s)；50.9(CH₂–CH₂–COOH,s)；51.4(环,s)；52.6(环,s)；54.5(CH₂–COOH,s)；58.6(CH₂–芳香族,s)；124.5(芳香族,s)；126.5(芳香族,s)；142.1(芳香族,s)；150.3(芳香族,s)；151.9(芳香族,s)；173.8(CO,s)；174.3(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)⁺](C₂₁H₃₂ClN₅NaO₆)计算值:508.1933,测量值:508.1935。

元素分析:M·2.3TFA·1.3H₂O,计算值:C(39.9),H(4.8),N(9.1),F(17.0),Cl(4.6)测量值:C(40.3),H(4.4),N(8.6),F(16.8),Cl(4.6)。

实例75：2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(75)的制备

物(0.030mmol，相对于72a的产率为25％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₃FN₅O₆)计算值:470.2410,测量值:470.2408。

元素分析:M·1.9TFA·2.7H₂O,计算值:C(40.5),H(5.4),N(9.5),F(17.3),测量值:C(40.1),H(4.9),N(9.1),F(17.2)。

实例76：2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(76)的制备

(0.045mmol，相对于72a的产率为37％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 2.84(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；3.21–3.41(环和CH₂–CH₂–COOH,m,18H)；3.59(N–CH₂–COOH,s,4H)；4.40(CH₂–芳香族,s,2H)；7.76-7.88(芳香族,m,2H)；8.26-8.35(芳香族,m,1H)；8.73-8.78(芳香族,m,1H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 29.5(CH₂–CH₂–COOH,s)；49.7(环,s)；49.9(CH₂–CH₂–COOH,s)；50.7(环,s)；50.8(环,s)；50.9(环,s)；55.6(CH₂–COOH,s)；57.1(CH₂–芳香族,s)；126.7(芳香族,s)；127.3(芳香族,s)；143.7(芳香族,s)；147.3(芳香族,s)；149.5(芳香族,s)；172.2(CO,s)；175.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₁H₃₂N₅O₆)计算值:450.2358,测量值:450.2357。

元素分析:M·2.1TFA·1.5H₂O,计算值:C(42.2),H(5.3),N(9.8),F(16.7),测量值:C(42.1),H(5.0),N(9.4),F(16.4)。

实例77：2-((7-(2-羧乙基)-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(77)的制备

产物(0.085mmol，相对于72a的产率为70％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.05(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；3.15-3.30(环,m,8H)；3.39(CH₂–COOH,s,4H)；3.40-3.55(环,m,8H)；3.69(CH₂–CH₂–COOH,t,2H,³J_HH＝7Hz)；4.77(CH₂–芳香族,s,2H)；7.76(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝6Hz,⁴J_HH＝2Hz)；7.82(芳香族,td,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.86(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝2Hz)；8.44(芳香族,dd,1H,³J_HH＝6Hz,⁴J_HH＝1Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 29.0(CH₂–CH₂–COOH,s)；49.4(环,s)；49.5(环,s)；51.2(CH₂–CH₂–COOH,s)；51.9(环,s)；53.0(环,s)；53.4(CH₂–COOH,s)；55.5(CH₂–芳香族,s)；129.5(芳香族,s)；130.7(芳香族,s)；140.0(芳香族,s)；140.8(芳香族,s)；173.8(CO,s)；173.9(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₄N₅O₇)计算值:468.2453,测量值:468.2454。

元素分析:M·2.4TFA·1.5H₂O,计算值:C(40.3),H(5.0),N(9.1),F(17.8),测量值:C(40.3),H(4.8),N(8.9),F(17.6)。

实例78：2-((4,10-双(羧甲基)-7-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(78)的制备

中溶解并且在搅拌时在5分钟内逐滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌4天。然后，添加DIPEA(0.174mL,1.00mmol)，然后添加2-(溴甲基)-4-硝基苯酚(185mg,0.800mmol)于无水乙腈(1mL)中的溶液。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在乙酸盐臂上用叔丁酯基保护的纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(3mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生191mg呈淡黄色蓬松固体的产物(0.221mmol，相对于A的产率为22％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₅H₃₃N₆O₈)计算值:545.2365,测量值:545.2363。

元素分析:M·2.3TFA·3.0H₂O,计算值:C(41.2),H(4.9),N(9.7),F(15.2),测量值:C(41.5),H(4.5),N(9.3),F(14.8)。

实例79：2-((4,10-双(羧甲基)-7-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(79)的制备

将起始化合物A(300mg，0.750mmol)和无水碳酸钾(414mg，3.00mmol)在氩气氛下放置到50mL烧瓶中并且添加无水乙腈(10mL)。将2-(溴甲基)吡啶1-氧化物(65mg，0.450mmol)在无水乙腈(1mL)中溶解并且在搅拌时在5分钟内逐滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在40℃下搅拌24小时。然后，添加6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(266mg,1.20mmol)于无水乙腈(1mL)中的溶液。将反应混合物在氩气下在40℃下搅拌24小时。过滤出固体并且添加蒸馏水(10mL)，然后添加LiOH.H₂O(94mg，2.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加三氟乙酸(0.435mL，5.7mmol)并且将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(3mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生108mg呈白色蓬松固体的产物(0.134mmol，相对于A的产率为18％)。

³J_HH＝6Hz,⁴J_HH＝2Hz)；7.69(芳香族,td,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.74(芳香族,ddd,2H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝2Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.81(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.11(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；8.16(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.27(芳香族,ddd,1H,³J_HH＝6Hz,⁴J_HH＝1Hz,⁴J_HH＝1Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.3(环,s)；49.5(环,s)；52.5(环,s)；52.6(环,s)；53.6(CH₂–COOH,s)；55.0(CH₂–芳香族,s)；59.0(CH₂–芳香族,s)；126.6(芳香族,s)；129.4(芳香族,s)；130.1(芳香族,s)；130.7(芳香族,s)；132.3(芳香族,s)；140.6(芳香族,s)；140.9(芳香族,s)；141.2(芳香族,s)；148.2(芳香族,s)；150.5(芳香族,s)；167.7(CO,s)；173.4(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₅H₃₅N₆O₇)计算值:531.2562,测量值:531.2564。

元素分析:M·2.2TFA·1.5H₂O,计算值:C(43.7),H(4.9),N(10.4),F(15.5),测量值:C(44.1),H(4.9),N(9.9),F(15.5)。

实例80：2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(80)的制备

应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。然后，添加DIPEA(0.900mL，5.17mmol)和6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(180mg,0.811mmol)于无水乙腈(2mL)中的溶液。将反应混合物在氩气下在40℃下搅拌24小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发并且将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有所有三个经保护的游离羧基的纯中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在乙腈(2.5mL)和蒸馏水(2.5mL)的混合物中溶解并且添加LiOH.H₂O(39mg,0.929mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。添加三氟乙酸(0.070mL，0.915mmol)并且将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(2mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生79mg呈白色蓬松固体的产物(0.094mmol，相对于A的产率为19％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.15-3.35(环和CH₂–COOH,m,12H)；3.45–3.54(环,m,4H)；3.54-3.62(环,m,4H)；4.61(CH₂–芳香族,s,2H)；4.73(CH₂–芳香族,s,2H)；7.19(芳香族,d,1H,³J_HH＝9Hz)；7.85(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.20(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；8.28(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.31(芳香族,dd,1H,³J_HH＝9Hz,⁴J_HH＝3Hz)；8.42(芳香族,d,1H,⁴J_HH＝3Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 48.8(环,s)；49.2(环,s)；51.7(环,s)；52.3(环,s)；54.0(CH₂–COOH,s)；54.4(CH₂–芳香族,s)；59.0(CH₂–芳香族,s)；117.1(芳香族,s)；117.5(芳香族,s)；126.6(芳香族,s)；129.0(芳香族,s)；129.6(芳香族,s)；129.8(芳香族,s)；140.9(芳香族,s)；141.5(芳香族,s)；149.0(芳香族,s)；150.1(芳香族,s)；162.5(芳香族,s)；168.3(CO,s)；173.8(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₆H₃₅N₆O₉)计算值:575.2460,测量值:575.2462。

元素分析:M·2.1TFA·1.7H₂O,计算值:C(42.9),H(4.7),N(10.0),F(14.2),测量值:C(42.7),H(4.4),N(9.7),F(13.9)。

实例81：2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(81)的制备

将起始化合物A(90mg，0.225mmol)和无水碳酸钾(124mg，0.900mmol)在氩气氛下放置到25mL烧瓶中并且添加无水乙腈(4mL)。将2-氯-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐(27mg，0.135mmol)在无水乙腈(1mL)中溶解并且在搅拌时在5分钟内逐滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在40℃下搅拌24小时。添加6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(80mg,0.359mmol)于无水乙腈(1mL)中的溶液并且将反应混合物在氩气下在40℃下搅拌另一24小时。过滤出固体并且向滤液中添加蒸馏水(4mL)，然后添加LiOH.H₂O(28mg，0.674mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，添加三氟乙酸(0.130mL，1.71mmol)并且将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的纯中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(2mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生45mg呈白色蓬松固体的产物(0.057mmol，相对于A的产率为25％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.21-3.31(环,m,

⁴J_HH＝1Hz)；7.97(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝8Hz)；8.20(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；8.26(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.4(环,s)；49.5(环,s)；51.9(环,s)；52.1(环,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；58.5(CH₂–芳香族,s)；58.8(CH₂–芳香族,s)；124.8(芳香族,s)；126.3(芳香族,s)；126.6(芳香族,s)；129.7(芳香族,s)；141.1(芳香族,s)；142.1(芳香族,s)；148.5(芳香族,s)；150.4(芳香族,s)；150.8(芳香族,s)；151.7(芳香族,s)；167.7(CO,s)；173.7(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₅H₃₂ClN₆O₆)计算值:547.2077,测量值:547.2075。

元素分析:M·1.9TFA·1.7H₂O,计算值:C(43.4),H(4.8),N(10.6),F(13.6),Cl(4.5)测量值:C(43.4),H(4.3),N(10.0),F(13.3),Cl(4.4)。

实例82：2,2'-(4-((6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸二叔丁酯(82a)的制备

将起始化合物A(400mg，1.00mmol)在氩气氛下放置到50mL烧瓶中并且添加无水乙腈(10mL)。在5分钟内逐滴添加6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(111mg,0.500mmol)于无水乙腈(2mL)中的溶液并且将反应混合物在氩气下在室温下搅拌4天。过滤出固体并且将滤液在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥，从而产生339mg黄色稠油(0.339mmol，相对于6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐的产率为68％)。

25℃,125MHz):28.3(环,s)；48.9(环,s)；49.5(环,s)；53.7(CH₂–CO,s)；53.9(CH₃,s)；54.7(环,s)；58.0(CH₂–芳香族,s)；126.9(芳香族,s)；128.5(芳香族,s)；141.1(芳香族,s)；147.6(芳香族,s)；152.1(芳香族,s)；166.3(CO,s)；171.2(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₈H₄₈N₅O₆)计算值:550.3599,测量值:550.3600。

元素分析:M·3.8TFA·0.9H₂O,计算值:C(42.8),H(5.3),N(7.0),F(21.7),测量值:C(42.5),H(5.0),N(6.9),F(21.4)。

2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(82)的制备

混合物在氩气下在50℃下搅拌4天。过滤出固体并且向滤液中添加蒸馏水(4mL)，然后添加LiOH.H₂O(17mg，0.414mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，添加三氟乙酸(0.063mL，0.828mmol)并且将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的纯中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(2mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生62mg呈白色蓬松固体的产物(0.073mmol，相对于82a的产率为68％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.19-3.31(环,m,8H)；3.43(CH₂–COOH,s,4H)；3.48-3.55(环,m,4H)；3.55-3.62(环,m,4H)；4.55(CH₂–芳香族,s,2H)；4.66(CH₂–芳香族,s,2H)；7.60(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.73(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；7.84(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；7.88(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz)；8.19(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；8.24(芳香族,d,1H,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):49.3(环,s)；49.4(环,s)；52.0(环,s)；52.2(环,s)；54.4(CH₂–COOH,s)；58.6(CH₂–芳香族,s)；58.9(CH₂–芳香族,s)；125.3(芳香族,s)；126.7(芳香族,s)；129.8(芳香族,s)；130.2(芳香族,s)；141.2(芳香族,s)；141.7(芳香族,s)；142.3(芳香族,s)；148.5(芳香族,s)；150.4(芳香族,s)；151.3(芳香族,s)；167.7(CO,s)；173.7(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₅H₃₄BrN₆O₆)计算值:593.1718,测量值:593.1718。

元素分析:M·2.0TFA·1.5H₂O,计算值:C(41.1),H(4.5),N(9.9),F(13.4),Br(9.4)测量值:C(40.9),H(4.1),N(9.6),F(13.3),Br(9.0)。

实例83：2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(83)的制备

搅拌时在5分钟内逐滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将溶剂蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有一个(6-甲基吡啶-2-基)甲基臂的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将所得残余物、无水碳酸钾(298mg，2.16mmol)和6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(46mg，0.207mmol)放置在氩气下并且添加无水乙腈(5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌24小时。过滤出固体并且添加蒸馏水(5mL)，然后添加LiOH.H₂O(23mg，0.548mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。然后，添加三氟乙酸(0.043mL，0.562mmol)并且将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的纯中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(2mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生93mg呈白色蓬松固体的产物(0.113mmol，相对于A的产率为20％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₆H₃₇N₆O₆)计算值:529.2769,测量值:529.2771。

元素分析:M·2.4TFA·1.2H₂O,计算值:C(44.9),H(5.0),N(10.2),F(16.6),测量值:C(45.1),H(4.9),N(10.0),F(16.4)。

实例84：2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-(吡啶-4-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(84)的制备

(100mg，0.450mmol)在无水乙腈(2.5mL)中溶解并且在搅拌时在5分钟内逐滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。然后，添加4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(197mg,1.20mmol)于无水乙腈(2.5mL)中的溶液并且将反应混合物在氩气下在室温下搅拌3天。过滤出固体并且将溶剂蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有所有呈酯形式的羧基的产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在乙腈(5mL)和蒸馏水(5mL)的混合物中溶解并且添加LiOH.H₂O(74mg,1.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，添加三氟乙酸(0.220mL，2.88mmol)并且将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧基的纯中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(3mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在蒸馏水(2ml)中溶解，负载到固相萃取柱(C18反相，500mg)并且用蒸馏水(10mL)洗脱产物。将洗脱液冻干，将残余物在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生142mg呈白色蓬松固体的产物(0.160mmol，相对于A的产率为21％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,25℃,500MHz):δ_H 2.68-2.89(环,m,2H)；2.89-3.63(环+CH₂–COOH,m,18H)；3.93(CH₂-芳香族,bs,2H)；4.12(CH₂-芳香族,bs,2H)；8.14-8.21(芳香族,m,3H)；8.36(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；8.49(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)；8.75-8.80(芳香族,m,2H)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,25℃125MHz):δ_C 47.9(环,bs)；48.10(环,bs)；50.6(环,bs)；50.8(环,bs)；54.7(CH₂–芳香族,s)；55.4(CH₂–COOH,s)；56.9(CH₂–芳香族,s)；126.6(芳香族,s)；128.4(芳香族,s)；131.4(芳香族,s)；141.6(芳香族,s)；145.9(芳香族,s)；146.5(芳香族,s)；151.3(芳香族,s)；163.9(芳香族,s)；168.5(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₅H₃₅N₆O₆)计算值:515.2613,测量值:515.2613。

元素分析:M·2.9TFA·2.2H₂O,计算值:C(41.8),H(4.7),N(9.5),F(18.7),测量值:C(42.2),H(4.6),N(9.1),F(18.6)。

实例85：2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(85)的制备

在少许修改的情况下使用实例84中的程序。使起始化合物A(200mg，0.500mmol)、无水碳酸钾(345mg，2.50mmol)和碘甲烷(43mg，0.303mmol)在无水乙腈(15mL)中反应，在室温下搅拌24小时。添加6-(氯甲基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(180mg,0.810mmol)于无水乙腈(2.5mL)中的溶液并且将反应混合物在氩气下在40℃下搅拌24小时。进行进一步处理，其包含类似于实例84使用LiOH.H₂O(30mg,0.714mmol)使甲酯基水解，从而产生50mg呈白色蓬松固体的产物(0.072mmol，相对于A的产率为14％)。

Hz)；8.25(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 43.7(CH₃,s)；49.2(环,s)；49.3(环,s)；52.9(环,s)；54.1(环,s)；54.5(CH₂–COOH,s)；58.8(CH₂–芳香族,s)；126.7(芳香族,s)；129.0(芳香族,s)；141.0(芳香族,s)；148.6(芳香族,s)；149.9(芳香族,s)；167.8(CO,s)；174.6(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₀H₃₂N₅O₆)计算值:438.2347,测量值:438.2348。

元素分析:M·1.9TFA·2.2H₂O,计算值:C(41.2),H(5.4),N(10.1),F(15.6),测量值:C(41.1),H(5.0),N(9.8),F(15.4)。

实例86：2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(86)的制备

将起始化合物A(300mg，0.749mmol)、多聚甲醛(15mg，0.500mmol)和亚磷酸三乙酯(417mg，2.508mmol)在氩气氛下放置到4mL小瓶中并且将反应混合物在室温下搅拌5天。将混合物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有一个(二乙氧基磷酰基)甲基臂的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将所得残余物、无水碳酸钾(224mg，1.62mmol)和2-(溴甲基)-6-氯吡啶(53mg，0.257mmol)放置在氩气下并且添加无水乙腈(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将溶剂蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有纯的、完全经保护的产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在6M HCl(10mL)中溶解并且在90℃下加热2天。将混合物蒸发至干燥，将残余物在蒸馏水(5mL)中溶解并且再次蒸发(重复两次)，然后从蒸馏水中冻干(2mL，重复两次)，从而产生74mg呈白色蓬松固体的产物(0.113mmol，相对于A的产率为15％)。

m,4H)；7.57(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.60(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.97(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 49.4(环,s)；49.6(环,s)；51.7(CH₂–P,d,¹J_CP＝137Hz)；52.4(环,s)；53.0(环,³J_CP＝3Hz)；54.6(CH₂–COOH,s)；58.6(CH₂–芳香族,s)；124.7(芳香族,s)；126.5(芳香族,s)；142.2(芳香族,s)；150.6(芳香族,s)；151.9(芳香族,s)；174.3(CO,s)。³¹P{¹H}NMR(具有外部H₃PO₄参考的D₂O,95℃,202MHz):δ_P 8.1ppm(s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₂ClN₅O₇P)计算值:508.1723,测量值:508.1725。

元素分析:M·3.0HCl·2.0H₂O,计算值:C(34.9),H(5.9),N(10.7),测量值:C(35.0),H(5.6),N(10.5)。

实例87：2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(87)的制备

分钟内逐滴添加到混合物。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌3天。过滤出固体并且将溶剂蒸发。将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有呈叔丁酯形式的纯单烷基化的中间体的级分合并并且将溶剂蒸发。将所得残余物、甲基膦酸异丙酯(133mg，1.09mmol)和多聚甲醛(65mg，2.167mmol)放置在氩气下并且添加无水乙腈(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将溶剂蒸发并且将所得油在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有具有呈酯形式的羧基和次膦酸酯的产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在6M HCl(2mL)中溶解并且在70℃下加热2天。将混合物蒸发至干燥，将残余物在蒸馏水(5mL)中溶解并且再次蒸发(重复两次)，然后从蒸馏水中冻干(2mL，重复两次)，从而产生33mg呈白色蓬松固体的产物(0.047mmol，相对于2-溴-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐的产率为7％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 1.63(CH₃,d,3H,²J_HP＝15Hz)；3.22-3.34(环,m,8H)；3.49-3.55(环,m,4H)；3.60(CH₂-P,d,2H,²J_HP＝8Hz)；3.62-3.67(环,m,4H)；3.68(CH₂–COOH,s,4H)；4.53(CH₂–芳香族,s,2H)；7.62(芳香族,d,³J_HH＝8Hz)；7.75(芳香族,d,³J_HH＝8Hz)；7.85(芳香族,t,³J_HH＝8Hz)；¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):16.7(CH₃,d,¹J_CP＝97Hz)；49.7(环,s)；49.8(环,s)；51.8(环,s)；53.1(环,s)；53.3(CH₂-P,¹J_CP＝89Hz)；54.6(CH₂–COOH,s)；58.5(CH₂–芳香族,s)；125.0(芳香族,s)；130.1(芳香族,s)；141.7(芳香族,s)；142.2(芳香族,s)；151.8(芳香族,s)；173.4(CO,s)；³¹P{¹H}NMR(不具有参考的D₂O,95℃,202MHz):39.3ppm(s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₀H₃₄BrN₅O₆P)计算值:550.1425,测量值:550.1427。

元素分析:M·3.0HCl·2.0H₂O,计算值:C(34.5),H(5.8),N(10.1),测量值:C(34.1),H(5.6),N(10.0)。

实例88：2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(88)的制备

和多聚甲醛(90mg，3.00mmol)进行的反应在40℃下延长9天，产生近似47mg呈白色蓬松固体的产物(0.071mmol，相对于2-(溴甲基)-6-氯吡啶的产率为9％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₀H₃₂ClN₅O₆P)计算值:504.1784,测量值:504.1785。

元素分析:M·3.5HCl·1.5H₂O,计算值:C(36.4),H(6.0),N(10.6),P(4.7),Cl(24.2),测量值:C(35.9),H(5.5),N(10.8),P(4.4),Cl(23.8)。

实例89：2,2',2”-(10-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(89)的制备

根据实例1中的程序，起始化合物B(200mg，0.336mmol)、2-溴-1-(吡啶

43％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₂N₅O₇)计算值:466.2296,测量值:466.2297.元素分析:M·2.9TFA,计算值:C(40.4),H(4.3),N(8.8),F(20.8),测量值:C(40.1),H(4.2),N(9,2),F(20.8)。

实例90：2,2',2”-(10-(嘧啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(90)的制备

℃下延长到2天，产生近似24mg呈白色蓬松固体的产物(0.038mmol，相对于B的产率为11％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.27-3.36(环,m,8H)；3.36-3.43(环,m,4H)；3.46-3.52(环,m,4H)；3.69(CH₂-COOH,bs,4H)；3.91(CH₂–COOH,s,2H)；4.58(CH₂–芳香族,s,2H,经历缓慢的氘交换)；7.58(芳香族,t,1H,³J_HH＝5Hz)；8.86(芳香族,d,2H,³J_HH＝5Hz)。¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C 50.0(环,s)；50.3(环,s)；51.2(环,s)；51.7(环,s)；54.9(CH₂–COOH,s)；56.2(CH₂–COOH,s)；58.5(CH₂-芳香族,s,经历缓慢的氘化)；122.0(芳香族,s)；158.9(芳香族,s)；166.3(芳香族,s)；171.3(CO,s)；172.5(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₉H₃₁N₆O₆)计算值:439.2300,测量值:439.2300.元素分析:M·1.3TFA·2.2H₂O,计算值:C(41.4),H(5.7),N(13.4),F(11.8),测量值:C(41.2),H(5.2),N(12.9),F(11.7)。

实例91：

(S)-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸苄酯(91a)的制备

在氩气下溶解并且冷却到5℃。在10分钟的时间段内，在搅拌时逐滴添加甲磺酰氯(666mg，5.82mmol)。将反应混合物温热到室温并且搅拌24小时。将反应混合物在旋转式蒸发器上浓缩并且在二氯甲烷(15mL)与水(20mL)之间分区。然后，用二氯甲烷(2x 15mL)洗涤水相。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥、过滤并且将溶剂蒸发，从而产生1.33g呈无色油状物的产物(5.15mmol，相对于(S)-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸苄酯的产率为93％)。

¹H NMR(CDCl₃,25℃,500MHz):δ_H 1.64(CH₃–CH,d,3H,³J_HH＝7Hz)；3.12(CH₃–S,s,3H)；5.19(CH–CH₃,q,1H,³J_HH＝7Hz)；5.23–5.29(CH₂,m,2H)；7.33–7.45(芳香族,m,5H)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₁₁H₁₄NaO₅S)计算值:281.0454,测量值:281.0455。

2,2'-(4-(1-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二

3.00mmol)在无水乙腈(20mL)中混合并且在室温下搅拌4天。过滤出固体，将滤液蒸发并且将所得残余物在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有单烷基化的中间体的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将所得残余物、2-(溴甲基)-6-氯吡啶(32mg，0.104mmol)和无水碳酸钾(60mg，0.434mmol)在无水乙腈(3mL)中混合并且在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且将滤液在如上的制备型HPLC上纯化。将含有呈酯形式的产物的级分合并并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在6M HCl(5mL)中溶解并且加热到80℃，持续2天。将混合物蒸发至干燥，将残余物在蒸馏水(5mL)中溶解并且再次蒸发(重复两次)，然后从蒸馏水中冻干(2mL，重复两次)，从而产生28mg呈白色蓬松固体的产物(0.043mmol，相对于A的产率为6％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 1.60(CH₃,d,3H,³J_HH＝7Hz)；3.08-3.22(环,m,4H)；3.24-3.71(环+CH₂–COOH,m,16H)；4.36(CH–CH₃,q,1H,³J_HH＝7Hz)；4.39(CH₂–芳香族,d,1H,²J_HH＝14Hz)；4.67(CH₂–芳香族,d,1H,²J_HH＝14Hz)；7.55-7.58(芳香族,m,2H)；7.94(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₃ClN₅O₆)计算值:486.2214,测量值:486.2116.元素分析:M·3.4HCl·2.2H₂O,计算值:C(38.8),H(6.2),N(10.8),Cl(24.0),测量值:C(38.7),H(6.1),N(10.9),Cl(24.0)。

实例92：2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(92)的制备

(Chem.Sci.)》,4(11),4251–4258)和无水碳酸钾(414mg，3.00mmol)在乙腈(20mL)中反应，然后如实例91与2-(溴甲基)-6-氯吡啶(146mg，0.473mmol)和无水碳酸钾(327mg,2.37mmol)在无水乙腈(15mL)中进行反应。然后，将呈叔丁酯形式的产物在三氟乙酸(3mL)中溶解并且类似于实例1进行处理，从而产生100mg呈白色蓬松固体的产物(0.130mmol，相对于A的产率为17％)。

¹H NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,500MHz):δ_H 3.15(CH₃,s,3H)；3.28-3.30(环,m,8H)；3.47–3.62(环+CH₂–COOH+CH₂–CH₂–NH–S,m,16H)；4.57(CH₂–芳香族,s,2H)；7.57(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.60(芳香族,dd,1H,³J_HH＝8Hz,⁴J_HH＝1Hz)；7.96(芳香族,t,1H,³J_HH＝8Hz).¹³C{¹H}NMR(具有内部二噁烷参考的D₂O,95℃,125MHz):δ_C38.1(CH₂–NH–S,s)；39.7(CH₃,s)；49.7(环,s)；49.8(环,s)；51.7(环,s)；52.5(环,s)；54.6(CH₂–CH₂–NH–S,s)；55.0(CH₂–COOH,s)；58.7(CH₂–芳香族,s)；124.7(芳香族,s)；126.5(芳香族,s)；142.3(芳香族,s)；150.8(芳香族,s)；152.0(芳香族,s)；174.4(CO,s)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₁H₃₆ClN₆O₆S)计算值:535.2100,测量值:535.2102.元素分析:M·1.9TFA·1.9H₂O,计算值:C(38.6),H(5.3),N(9.1),F(14.0),S(4.2),Cl(4.6),测量值:C(37.9),H(4.8),N(10.2),F(13.6),S(3.9),Cl(5.0)。

(2009),《生物缀合物化学(Bioconjugate Chem.)》20(11),2142–2153]。NMR和MS光谱与文献中所报告的光谱一致。

4-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(93)的制备

将起始化合物93a(75mg，0.094mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(11.5mg，

将溶液在制备型HPLC(C18柱，在流动相中具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)上纯化。将含有呈叔丁酯形式的纯产物的级分合并、蒸发并在高真空下干燥。将残余物在纯三氟乙酸(2mL)中溶解并且在室温下搅拌24小时。将三氟乙酸在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在含20％乙腈的水(2ml)中溶解并且在制备型HPLC(如上)上纯化。将具有纯产物的级分合并、在旋转式蒸发器上浓缩、冻干、在蒸馏水(2mL)中重新溶解并且再次冻干，从而产生53.8mg呈白色蓬松固体的产物(0.071mmol，相对于93a的产率为76％)。

¹H NMR(d₆-DMSO,95℃,500MHz):δ_H 0.93(CH₃,t,³J_HH＝7.4Hz,3H)；1.33–1.41(CH₂-脂肪族,m,2H)；1.53-1.59(CH₂-脂肪族,m,2H)；3.02-3.06(环,m,4H)；3.07-3.12(环,m,8H)；3.14-3.19(环,m,4H)；3.28-3.34(CH₂-脂肪族,m,2H)；3.61(CH₂–COOH,s,4H)；3.72(CH₂–COOH,s,2H)；4.25(CH₂–芳香族,s,2H)；7.87–7.89(芳香族,m,1H)；8.07–8.08(芳香族,m,1H)；8.34–8.36(芳香族,m,1H)；8.46–8.53(CO-NH,m,1H).¹³C{¹H}NMR(d₆-DMSO,95℃,125MHz):δ_C 14.0(CH₃,s)；20.1(CH₂–脂肪族,s)；31.6(CH₂–脂肪族,s)；39.8(CH₂-NH-CO,s)；50.8(环,s)；51.1(环,s)；51.4(环,s)；51.4(环,s)；53.7(CH₂–芳香族,s)；54.0(CH₂–COOH,s)；55.2(CH₂–COOH,s)；124.8(芳香族,s)；127.4(芳香族,s)；131.6(芳香族,s)；140.1(芳香族,s)；145.0(芳香族,s)；163.4(CO)；171.0(2x CO)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₅H₃₉N₆O₈)计算值:551.2835,测量值:551.2824.

元素分析:M·1.4TFA·2.4H₂O,计算值:C(44.2),H(6.2),N(11.1),F(10.6),测量值:C(44.3),H(5.8),N(10.8),F(10.4)。

实例94：4-(己基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(94)的制备

在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似54.5mg呈白色蓬松固体的产物(0.068mmol，相对于93a的产率为72％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₇H₄₃N₆O₈)计算值:579.3148,测量值:579.3140.

元素分析:M·1.5TFA·3H₂O,计算值:C(44.7),H(6.4),N(10.4),F(10.6),测量值:C(44.9),H(6.0),N(10.0),F(10.3)。

实例95：4-(辛基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(95)的制备

在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似57.5mg呈白色蓬松固体的产物(0.069mmol，相对于93a的产率为74％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₉H₄₉N₆O₈)计算值:609.3606,测量值:609.3604.

元素分析:M·1.8TFA·0.9H₂O,计算值:C(47.2),H(6.3),N(10.1),F(12.4),测量值:C(47.1),H(6.1),N(9.8),F(12.3)。

实例96：4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十

胺(34.5mg，0.472mmol)和HATU(53.8mg,0.142mmol)在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似62mg呈白色蓬松固体的产物(0.076mmol，相对于93a的产率为81％)。

¹H NMR(d₆-DMSO,95℃,500MHz):δ_H 1.42((CH₃)₃C-,s,9H)；3.07-3.14(环,m,8H)；3.14-3.21(环,m,8H)；3.60(CH₂–COOH,s,4H)；3.80(CH₂–COOH,s,2H)；4.33(CH₂–芳香族,s,2H)；7.79–7.83(CO-NH,m,1H)；7.91-7.92(芳香族,m,1H)；8.07–8.08(芳香族,m,1H)；8.32-8.33(芳香族,m,1H).¹³C{¹H}NMR(d₆-DMSO,95℃,125MHz):δ_C 29.1((CH₃)₃C-,s)；50.9(环,s)；51.0(2x环,s)；51.1(环,s)；52.0((CH₃)₃C-,s)；53.7(CH₂–芳香族+CH₂–COOH,s)；55.2(CH₂–COOH,s)；125.3(芳香族,s)；127.8(芳香族,s)；133.0(芳香族,s)；139.9(芳香族,s)；144.1(芳香族,s)；163.1(CO)；170.5(CO)；171.1(CO)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₅H₃₉N₆O₈)计算值:551.2835,测量值:551.2827。元素分析:M·1.8TFA·3H₂O,计算值:C(42.3),H(5.9),N(10.3),F(12.6),测量值:C(42.5),H(5.5),N(9.9),F(12.3)。

实例97：4-(苄基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲

根据实例93中的程序，起始化合物93a(100mg，0.126mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(15.4mg，0.126mmol)、卞胺(67.4mg，0.472mmol)和HATU(71.7mg,0.189mmol)在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似72.4mg呈白色蓬松固体的产物(0.089mmol，相对于93a的产率为70％)。

¹H NMR(d₆-DMSO,95℃,500MHz):δ_H 3.04-3.09(环,m,4H)；3.09-3.15(环,m,8H)；3.15-3.21(环,m,4H)；3.62(CH₂–COOH,s,4H)；3.75(CH₂–COOH,s,2H)；4.29(CH₂–芳香族,s,2H)；4.52(NH-CH₂–芳香族,d,³J_HH＝5.7Hz,2H)；7.23–7.38(芳香族,m,5H)；7.93–7.97(芳香族,m,1H)；8.13–8.14(芳香族,m,1H)；8.36–8.38(芳香族,m,1H)；9.07-9.14(CO-NH,m,1H).¹³C{¹H}NMR(d₆-DMSO,95℃,125MHz):δ_C 43.7(NH-CH₂-芳香族,s)；50.9(环,s)；51.0(环,s)；51.2(环,s)；51.3(环,s)；53.7(CH₂–芳香族,s)；53.9(CH₂–COOH,s)；55.2(CH₂–COOH,s)；125.0(芳香族,s)；127.4(芳香族,s)；127.6(芳香族,s)；128.0(芳香族,s)；128.8(芳香族,s)；131.4(芳香族,s)；139.5(芳香族,s)；140.2(芳香族,s)；144.8(芳香族,s)；163.6(CO)；170.8(CO)；171.0(CO)。HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₈H₃₇N₆O₈)计算值:585.2678,测量值:585.2669。元素分析:M·1.6TFA·2.7H₂O,计算值:C(45.8),H(5.6),N(10.3),F(11.2),测量值:C(46.0),H(5.2),N(9.9),F(10.9)。

实例98：4-(丁氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-

醇(175mg，2.36mmol)和HATU(53.8mg,0.142mmol)在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似59.1mg呈白色蓬松固体的产物(0.076mmol，相对于93a的产率为81％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₅H₄₀N₅O₉)计算值:554.2821,测量值:554.2818。

元素分析:M·1.9TFA·0.5H₂O,计算值:C(44.4),H(5.4),N(9.0),F(13.9),测量值:C(44.3),H(5.3),N(8.8),F(14.0)。

实例99：4-((己氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(99)的制备

根据实例93中的程序，起始化合物93a(75mg，0.094mmol)、4-(二甲基

mmol，相对于93a的产率为73％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₇H₄₄N₅O₉)计算值:582.3134,测量值:582.3134。

元素分析:M·1.7TFA·0.9H₂O,计算值:C(46.1),H(5.9),N(8.9),F(12.2),测量值:C(46.1),H(5.8),N(8.7),F(12.1)。

实例100：4-((辛氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(100)的制备

在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似46.8mg呈白色蓬松固体的产物(0.057mmol，相对于93a的产率为61％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₉H₄₈N₅O₉)计算值:610.3447,测量值:610.3448。

元素分析:M·1.7TFA·0.9H₂O,计算值:C(47.5),H(6.2),N(8.5),F(11.8),测量值:C(47.6),H(6.1),N(8.4),F(11.5)。

实例101：4-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(101)的制备

腈(1.5mL)中的反应产生近似55.1mg呈白色蓬松固体的产物(0.069mmol，相对于93a的产率为73％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M–H)^–](C₂₈H₃₆N₅O₉)计算值:586.2519,测量值:586.2508。

元素分析:M·1.5TFA·2.3H₂O,计算值:C(46.5),H(5.4),N(8.8),F(10.7),测量值:C(46.7),H(5.0),N(8.6),F(10.4)。

实例102：4-(异丙氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(102)的制备

腈(1.5mL)中的反应产生近似17.5mg呈白色蓬松固体的产物(0.022mmol，相对于93a的产率为24％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₄H₃₈N₅O₉)计算值:540.2664,测量值:540.2663。

元素分析:M·1.8TFA·1.9H₂O,计算值:C(42.5),H(5.5),N(9.0),F(13.2),测量值:C(42.5),H(5.1),N(8.7),F(13.2)。

实例103：6-(氯甲基)烟酸甲酯盐酸盐(103a)的制备

时后，将亚硫酰氯在旋转式蒸发器上蒸发。残余物自发地结晶并且从浓缩的氯仿溶液中重结晶以产生呈白色结晶体的产物(3.88g，17.5mmol，产率为87％)。

MS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₈H₉ClNO₂)计算值:186.0,测量值:186.1。

2-(氯甲基)-5-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(103b)的制备

将起始化合物103a(650mg，2.93mmol)在氯仿(65mL)中溶解并且在水/冰浴中冷却。然后，添加间氯过苯甲酸(77％，1.54g，6.87mmol)并且将反应混合物搅拌24小时，同时使其温热到室温。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸发并且用含0–20％甲醇的二氯甲烷的梯度通过快速色谱法将残余物在二氧化硅上纯化，从而产生366mg呈白色固体的产物(1.82mmol，产率为62％)。

MS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₈H₉ClNO₃)计算值:202.0,测量值:202.1。

用N,N-二异丙基乙胺进行的5-羧基-2-((4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物盐(103c)的制备

将起始化合物B(953mg，1.60mmol)、起始化合物103b(355mg，1.76mmol)、无水碳酸钾(457mg，3.31mmol)和乙腈(20mL)混合并且将混合物在氩气下在室温下搅拌24小时。过滤出固体并且用水(20mL)稀释滤液。然后，添加LiOH.H₂O(148mg，3.52mmol)并且将混合物在室温下搅拌。在60分钟后，反应完成(然后进行LC-MS)并且使甲酯基水解。用三氟乙酸(0.306mL，4.00mmol)使反应混合物酸化并且在旋转式蒸发器上蒸发。将残余物在快速色谱法(C18柱，具有0.2％N,N-二异丙基乙胺的乙腈/水梯度)上纯化。将含有在吡啶上具有游离羧酸盐的纯中间体的级分合并并蒸发。将残余物在50/50的甲醇/水混合物中溶解并且缓慢穿过渗透N,N-二异丙基乙胺的道威克斯50(Dowex 50)柱。用甲醇/水(50/50)混合物洗脱产物。将所收集的洗脱液在高真空下蒸发、干燥并且从苯/乙腈(50/50)混合物中冻干以产生呈淡黄色固体泡沫的产物(929mg，1.17mmol，相对于B为73％)。

¹H NMR(CD₃OD,25℃,500MHz):δ_H 1.36–1.42(DIPEA 5x CH₃,m,15H)；1.53((CH₃)₃C-,s,18H)；1.62((CH₃)₃C-,s,9H)；3.09–3.86(2x CH₂CO+8x环CH₂,m,20H)；3.25(DIPEACH₂CH₃,q,³J_HH＝7.3,2H)；3.75(DIPEA CH(CH₃)₂,hept,³J_HH＝7.5,2H)；3.75(CH₂CO,bs,4H)；4.09(CH₂CO,bs,2H)；4.77(CH₂-芳香族,bs,2H)；7.88-7.93(芳香族,m,1H)；8.09-8.17(芳香族,m,1H)；8.82-8.87(芳香族,m,1H).¹³C{¹H}NMR(CD₃OD,25℃,125MHz):δ_C 15.9(DIPEACH₃,s)；17.3(DIPEA CH₃,s)；27.1((CH₃)₃C-,s)；27.2((CH₃)₃C-,s)；42.4(DIPEA CH₂CH₃,s)；49.1(2x环,bs)；50.2(2x环,bs)；53.2(CH₂-芳香族,bs)；54.4(DIPEA CH(CH₃)₂,s)；54.4(CH₂CO,bs)；54.8(CH₂CO,bs)；82.9((CH₃)₃C-,s)；84.2((CH₃)₃C-,s)；129.0(2x芳香族,s)；131.5(芳香族,s)；140.3(芳香族,s)；163.4(CO,s)；169.6(CO,s)；169.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₃₃H₅₆N₅O₉)计算值:666.4073,测量值:666.4075。

5-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(103)的制备

mmol)在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似26.7mg呈白色蓬松固体的产物(0.034mmol，相对于103c的产率为37％)。

¹H NMR(D₂O,95℃,500MHz):δ_H 1.47(CH₃,t,³J_HH＝7.4Hz,3H)；1.90-1.97(CH₂-脂肪族,m,2H)；2.12-3.18(CH₂-脂肪族,m,2H)；3.80-3.85(环,m,4H)；3.85-3.92(环,m,8H)；3.92–4.00(环+CH₂-脂肪族,m,6H)；4.24(CH₂–COOH,s,4H)；4.43(CH₂–COOH,s,2H)；5.06(CH₂–芳香族,s,2H)；8.42-8.43(芳香族,m,1H)；8.47-8.49(芳香族,m,1H)；9.22-9.23(芳香族,m,1H).¹³C{¹H}NMR(D₂O,95℃,125MHz):δ_C 13.6(CH₃,s)；20.16(CH₂–脂肪族,s)；31.1(CH₂–脂肪族,s)；40.8(CH₂-NH-CO,s)；50.6(3x环,s)；51.1(环,s)；53.4(CH₂–芳香族,s)；54.7(CH₂–COOH,s)；55.5(CH₂–COOH,s)；129.4(芳香族,s)；129.9(芳香族,s)；135.5(芳香族,s)；139.8(芳香族,s)；146.0(芳香族,s)；165.5(CO)；171.7(CO)；171.9(CO)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₅H₄₁N₆O₈)计算值:553.2980,测量值:553.2978。元素分析:M·1.6TFA·2.4H₂O,计算值:C(43.5),H(6.0),N(10.8),F(11.7),测量值:C(43.6),H(5.6),N(10.4),F(11.6)。

实例104：5-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(104)的制备

在乙腈(1.5mL)中的反应产生近似16.7mg呈白色蓬松固体的产物(0.020mmol，相对于103c的产率为21％)。

HRMS(ESI)m/z:[(M+H)⁺](C₂₈H₃₈N₅O₉)计算值:588.2664,测量值:588.2666.

元素分析:M·1.8TFA·1.9H₂O,计算值:C(45.9),H(5.2),N(8.5),F(12.4),测量值:C(46.0),H(5.0),N(8.3),F(12.2)。

II s区、p区和d区金属的分离

首先通过用提供对金属的色谱选择性的螯合剂形成螯合物并且然后对螯合物进行常规色谱分离来测试本发明中所描述的螯合剂分子分离s区、p区和d区金属的能力。

实例105：可用于分离的反相HPLC上的金属螯合物的保留值的变异性

所选择的s区、p区和d区金属(Ca²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Al³⁺、Pb²⁺)的络合并行地进行如下。将蒸馏水(815μL)、螯合剂2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(实例2中所制备)或1-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物或(实例21中所制备)的大约0.01M水溶液(60μL，大约0.6μmol)和表1中所给出的组合物的金属盐的大约0.005M水溶液(100μL，大约0.5μmol)在配备有特氟龙(Teflon)涂覆的磁力搅拌棒的2mL塑料艾本德(Eppendorf)小瓶中混合。将混合物搅拌并且添加0.1M氢氧化钠水溶液(25μL，2.5μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时、进行离心并且转移到玻璃HPLC。通过使用柱PhenomenexLuna C18(2)(150x 4.6mm，5μm)注射2μL流动速率为1毫升/分钟的由含10％乙腈的水与0.02％TFA组成的流动相并且通过280nm下的UV吸光度进行检测来执行HPLC分析。表1中总结了相应的金属螯合物的保留时间。对于给定螯合剂，使不同金属的保留时间不同表示可以用所述螯合剂以螯合物的形式对此类金属进行色谱分离。表1中的结果显示可以根据本发明从来自s区、p区和d区的金属中分离出各种组合。

表1

*金属螯合物在仅检测到游离螯合剂的条件下不稳定(括号中为值)。

III稀土元素的分离

首先通过用提供对稀土元素的色谱选择性的螯合剂形成螯合物并且然后对螯合物进行常规色谱分离来测试本发明中所描述的螯合剂分子分离稀土元素的能力。

实例106：在反相HPLC上使未添加载体的¹⁷⁷Lu与天然Yb靶材分离

在使痕量的临床上相关的放射性核素¹⁷⁷Lu与大量的受中子辐照的镱靶材分离的情况下对本发明进行测试。由YbCl₃制成的靶材含有1.756mg的^natYb(天然同位素组合物，99.999％金属纯度)并且提供辐照后的三种放射性核素的混合物：¹⁷⁷Lu、¹⁷⁵Yb和¹⁶⁹Yb。因为存在放射性核素¹⁷⁵Yb和¹⁶⁹Yb，所以可以通过测量对经校准的γ谱仪中每个放射性核素具有特异性的的γ发射来定量评估Lu/Yb分离的效率。

将靶材在0.5M盐酸中溶解至体积为555μL。将50μL试样(0.9μmol的Yb+Lu)吸取到2mL塑料艾本德小瓶中。然后，将18.5μL的螯合剂2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(实例2中所制备)的0.1M储备溶液(1.85μmol)添加到蒸馏水中，然后将28.7μL的1M氢氧化钠(28.7μmol)添加到蒸馏水中。将反应在封闭小瓶中在40℃下轻轻摇动1小时。然后，在配备有反相柱(Supelco Discovery C18，250x 10mm，5μm)、二极管阵列检测器(DAD)、γ检测器和自动化级分收集器的HPLC系统上对反应混合物进行色谱分离。立刻注射全部反应混合物体积。用4.5毫升/分钟的流动速率和等度洗脱(14％甲醇，86％去离子水)执行色谱法。从6.0分钟开始收集到0.9mL的级分。图1示出了280nm下的UV吸光度和此分离的γ检测色谱迹线。图1的下图中标记了所收集的级分的位置。根据图1，两个重要事实是显而易见的。首先，UV吸光度迹线显示Yb螯合物以宏观(大量)数量存在，而痕量的Lu螯合物低于UV检测器的检测极限。其次，对两种元素都敏感的γ检测清楚地示出了痕量的Lu螯合物与大量的Yb螯合物的分离。图2中的图中总结了在色谱法期间所收集的级分的组合物。仅在总体积为1.8mL的两个级分(第8号和第9号)中收集到大部分¹⁷⁷Lu(94％)。这些级分中的镱含量减小到原始量的0.19％。这表示用单一色谱法不到9分钟就实现了载剂材料的量减小500倍。在色谱法期间恢复的¹⁷⁷Lu的总量是81％。总的来说，此实例显示了本发明用于快速且有效分离未添加载体的¹⁷⁷Lu放射性核素的实用性。

实例107：在二氧化硅TLC上使Er、Tm和Yb与相互混合物分离

三种稀土元素(铒、铥和镱)的络合并行地进行如下。将蒸馏水(450μL)、螯合剂1-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(实例21中所制备)的大约0.1M水溶液(25μL，大约2.5μmol)和稀土三氯化物(ErCl₃、TmCl₃或YbCl₃；25μL，大约2.5μmol)的大约0.1M水溶液吸取到配备有特氟龙涂覆的磁力搅拌棒的2mL塑料艾本德小瓶中。将混合物搅拌并且添加2M氢氧化钠水溶液(6.25μL，12.5μmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将所得螯合物的溶液(0.5μL，2.5nmol)点样到二氧化硅TLC板(默克(Merck)，TLC硅胶60F₂₅₄)上呈单独的点，并且进行成对覆盖以模拟稀土元素的1:1混合物。使用异丙醇/水/25％氢氧化铵(7/3/3的比率)流动相展开TLC。点在UV灯(254nm)下可视化为绿色荧光背景上的黑点并且用笔对其进行标记。图3上示出的TLC板清楚地显示可以通过此方法分离稀土元素的混合物。少量过量的螯合剂也从螯合物中分离。保留因子是：游离螯合剂(R_f＝0.78)、Er螯合物(R_f＝0.71)、Tm螯合物(R_f＝0.67)、Yb螯合物(R_f＝0.64)。

实例108：可用于分离的反相HPLC上的金属螯合物的保留值的变异性

根据实例94中的程序制备金属螯合物的溶液，除了在螯合物的溶解度需要时以含50％乙腈的水作为溶剂之外。将100μL的溶液吸取到玻璃HPLC小瓶中并且用蒸馏水或含50％乙腈的水(900μL)稀释。通过使用柱Phenomenex Luna苯基-已基(150x 4.6mm，5μm)注射2μL流动速率为1毫升/分钟的表1中所指定的流动相并且通过220、254或280nm下的UV吸光度进行检测来对单独的溶液进行HPLC色谱法。表2中总结了相应的金属螯合物的保留时间。对于给定螯合剂，使不同金属的保留时间不同表示可以用所述螯合剂以螯合物的形式对此类金属进行色谱分离。表2中的结果显示可以根据本发明从来自稀土元素族的金属中分离出各种组合。

表2

*不稳定元素，未确定值。

w无添加剂的纯水

AF pH＝7.0的0.01mol/L甲酸铵

SA pH＝4.5的0.01mol/L乙酸钠

实例109：进行酸性解络，然后去除游离螯合剂

根据实例93中的程序相同地制备含有非放射性镱和放射性核素¹⁷⁷Lu、¹⁷⁵Yb和¹⁶⁹Yb的螯合物与螯合剂2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(实例2中所制备)的混合物的溶液。然后，将20μL的此溶液与20μL的纯三氟乙酸混合并且在40℃下孵育15分钟。然后，在配备有反相柱(Supelco Discovery C18，250x 10mm，5μm)、二极管阵列检测器(DAD)和γ检测器的HPLC系统上对反应混合物进行色谱分离。立刻注射全部反应混合物体积。用4.5毫升/分钟的流动速率和线性梯度洗脱(来自含3％到25％甲醇的去离子水，所述去离子水含有0.02％三氟乙酸)执行色谱法。图4示出了280nm下的UV吸光度和此分离的γ检测色谱迹线。从γ迹线中显而易见的是，所有金属在早期均被洗脱(标记为“reg#1”的峰)并且UV迹线中没有对应的峰。根据此，UV迹线中观察到的主峰对应于游离螯合剂(标记为“reg#2”的峰)并且γ迹线中没有对应的峰。这些结果证实了金属螯合物被成功地分解为游离金属离子和游离螯合剂，并且所述螯合剂可以从金属离子中色谱去除。

工业实用性

本发明被认为易于以下工业应用：分离和纯化金属、分离和纯化金属放射性核素、通过固相萃取的方式浓缩金属放射性核素的稀释溶液、恢复用于产生金属放射性核素的同位素富集的金属材料、在起始金属材料用于产生金属放射性核素之前纯化起始金属材料、净化被金属放射性核素污染的表面、从核废料中选择性恢复金属、从核裂变的产物中选择性恢复金属、对废核燃料和其它放射性废料进行湿法冶金处理。

Claims

1.一种通式(I)化合物用于色谱分离稀土元素和/或s区、p区和d区金属的用途，

其中

-Y选自由以下组成的组：氮；碳，所述碳可以任选地被OH或F取代；氧；N-氧化物；

-L是共价键或–C(O)–；

-R独立地选自由以下组成的组：H；C₁到C₆烷基；C₁到C₆烷氧基；C₆到C₁₀芳氧基；苄氧基；C₁到C₆烷硫基；C₆到C₁₀芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH₂；C₁到C₆烷基氨基；二(C₁到C₆烷基)氨基；C₁到C₆酰基氨基；二(C₁到C₆酰基)氨基；C₆到C₁₀芳基氨基；二(C₆到C₁₀芳基)氨基；CN；OH；硝基；COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，此处R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基；或者

2.根据权利要求1所述的用途，其用于色谱分离稀土元素。

3.根据权利要求1所述的用途，其用于色谱分离s区、p区和d区金属，所述s区、p区和d区金属选自II.A族、III.A族、IV.A族、V.A族、I.B族、II.B族和VIII.B族金属，优选地选自Ca²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Al³⁺、Pb²⁺、Bi³⁺。

4.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中在所述通式(I)的含有Z原子的每个环中，除碳之外存在至多一个Z。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中

-当Y是氮，至多一个Z是氮，并且n是1时，则X不是H；

或者

-当Y是N-氧化物，Z是碳，并且n是1时，则X是H、CH₃或者X与相邻碳、Z和R形成任选地被一个或多个取代基取代的六元环，所述一个或多个取代基独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁到C₆烷基、C₁到C₆烷氧基、C₁到C₆烷硫基、NH₂、C₁到C₆烷基氨基、二(C₁到C₆烷基)氨基、NO₂、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。

6.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中X选自H、F、Cl、Br、I、CH₃、COOH。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中R选自H、OH、OCH₃、NO₂、F、Cl、Br、I、CH₃、COOH、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。

8.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中所述通式(I)化合物选自由以下组成的组：

2,2',2”-(10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(异喹啉-1-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(异喹啉-3-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(喹啉-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(吡嗪-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；4-甲基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-甲基-6-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-羧基-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-氯-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)喹啉1-氧化物；1-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；3-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；2,2',2”-(10-(2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-羟基-3-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-羟基-4-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-羟基-5-(甲氧基羰基)苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((1-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(3-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(4-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(4-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(4-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-氟苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2,6-二氟苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(萘-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(呋喃-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2'-(4-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4,10-双(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；6,6'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))吡啶二甲酸；2,2'-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4,10-双((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2,2'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(吡啶1-氧化物)；2,2'-(4-((5-羧基呋喃-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；5,5'-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)双(亚甲基))双(呋喃-2-甲酸)；2,2'-(4,10-二苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4,10-双((全氟苯基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((1-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(3-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(4-羧基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羟基-3-甲基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2-((4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物；2,2'-(4-(3-羧基-2-羟基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((8-羟基喹啉-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-苄基-10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；

2-((7-苄基-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2,2'-(4-苄基-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-(2-羧乙基)-10-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2-((7-(2-羧乙基)-4,10-双(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,10-双(羧甲基)-7-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2-((4,10-双(羧甲基)-7-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-(2-羟基-5-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-(吡啶-4-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-羧基吡啶-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-((羟基(甲基)磷酰基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2',2”-(10-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2',2”-(10-(嘧啶-2-基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；2,2'-(4-(1-羧甲基)-10-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；2,2'-(4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-10-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸；4-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(己基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(辛基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(苄基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(丁氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((己氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((辛氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；4-(异丙氧基羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；5-(丁基氨基甲酰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物；5-((苄氧基)羰基)-2-((4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)吡啶1-氧化物。

9.一种从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素和/或s区、p区和d区金属的方法，所述s区、p区和d区金属选自II.A族、III.A族、IV.A族、V.A族、I.B族、II.B族和VIII.B族金属，所述至少两种金属离子中的至少一种金属离子是选自以下的金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi和过渡金属，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi和过渡金属的金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，

(c)对来自步骤(b)的所述螯合物进行色谱分离，

其中任选地，步骤(c)能够执行至少两次以增加至少一种经分离金属螯合物的纯度；

以及

10.根据权利要求9所述的色谱分离方法，其中待分离的所述至少两种金属离子的所述混合物包括至少一种稀土金属，所述至少一种稀土金属选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(c)对来自步骤(b)的所述螯合物进行色谱分离，

以及

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中步骤(a)中的色谱法是柱色谱法、薄层色谱法和/或高效液相色谱法，并且所述金属离子呈优选地选自包括以下的组的有机酸或无机酸的盐、氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的形式：氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、2-羟基异丁酸盐、扁桃酸盐、二甘醇酸盐、酒石酸盐、氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐。

12.根据权利要求9到11中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将含有步骤(a)中提供的呈金属盐形式的所述混合物的溶液或含有步骤(a)中提供的呈金属氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐形式的所述混合物的固相与通式(I)化合物的溶液以1:0.5到1:100的金属离子:所述通式(I)化合物的摩尔比混合；将有机碱或无机碱或缓冲液添加到反应混合物中，并且在所述溶液中发生络合。

13.一种通式(Ia)化合物

其中

-X选自由以下组成的组：H；F；Cl；Br；I；C₁到C₆烷基；

-Y选自由以下组成的组：氮；N-氧化物；

-L是共价键；

-在所述通式(Ia)的含有Z原子的每个环中，至多一个Z不是碳；

条件是

-当Y是氮时，则至多一个Z是氮；

-当Y是氮，至多一个Z是氮，并且n是1时，则X不是H；

或者

条件是所述通式(Ia)化合物不是：

14.根据权利要求13所述的化合物，其中X选自H、F、Cl、Br、I、CH₃、COOR_n、C(O)NHR_n、C(O)N(R_n)₂，其中R_n独立地是H或C₁到C₁₀烷基或C₆到C₁₀芳基。

15.根据权利要求13所述的化合物，其选自由以下组成的组：