CN117729943A - 具有混合羟基侧基的铁(iii)大环配合物作为mri造影剂 - Google Patents
具有混合羟基侧基的铁(iii)大环配合物作为mri造影剂 Download PDFInfo
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Abstract
本申请描述新型Fe(III)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟基侧基，用于改善体内MR成像。所述配合物具有以下一般结构：其中高自旋Fe(III)与其螯合。本申请还描述新型Fe(III)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟丙基侧基，用于改善体内MR成像。所述配合物具有以下一般结构：
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月20日提交的美国临时专利申请号63/163,822和于2021年4月16日提交的美国临时专利申请号63/176,193的优先权，该美国临时专利申请的公开内容并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明是根据美国国家科学基金会(National Science Foundation)授予的授权号STTR-1951127在政府支持下完成的。政府享有本发明中的某些权利。
背景技术
几乎所有临床使用的造影剂都含有钆(Gd作为三价Gd(III))，但是美国人口中相当大比例的患者(约10％)被认为由于长期暴露所产生的毒性而处于给予Gd(III)造影剂的风险中。另外，新的担忧是，基于Gd(III)的MRI造影剂导致Gd(III)沉积到所有患者的大脑、骨骼和皮肤中。Gd(III)造影剂的替代品包括生物学相关的过渡金属离子，诸如高自旋Fe(III)配合物。
磁共振成像(MRI)中的替代方法是开发利用铁作为内源金属离子的造影剂。含有Fe(III)作为三价铁的造影剂将提供对于无法耐受Gd(III)的患者来说成问题的Gd(III)造影剂的替代品。迄今为止报道的大多数Fe(III)MRI造影剂含有简单的线性螯合物。有三种常用的配合物类型。研究最多的是含有具有苯酚和羧酸酯侧基的组合的乙二胺主链的类别，诸如EHBG(NN'-乙烯双[(2-羟基苄基)甘氨酸)。第二种类型含有聚氨基羧酸酯配体，诸如EDTA的Fe(III)配合物。第三种类型含有细菌铁载体，去铁胺(DFO)。所有这些配合物都具有缺点，包括缺乏可交换的水配体、适于ROS生成的还原电位和/或合成修饰困难。此外，Fe(III)配合物的水溶液化学由与氢氧化物和桥接氧化物配体形成不溶性配合物主导。需要改进以获得Fe(III)配合物，该配合物不是通过微调氧化还原电位以稳定Fe(III)来产生ROS的有效催化剂，而是水溶性的并且是期望的T1弛豫剂。
公开内容
本申请描述新型Fe(III)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟基侧基，用于改善体内MR成像。配合物具有以下一般结构：
其中高自旋Fe(III)与其螯合。本申请还描述新型Fe(III)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟丙基侧基，用于改善体内MR成像。配合物具有以下一般结构：
在一方面，本公开提供一种大环化合物，其具有i)包含至少一个杂原子作为配体供体的大环核和ii)作为大环核的取代基的至少一个侧基供体。当大环化合物与铁(III)离子配位时，该大环化合物可以被称为配体。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(例如，N原子)的环结构。如本文所使用的，“大环供体”是指当存在于大环化合物的大环核中时具有可用的孤电子对以贡献给Fe(III)中心的杂原子。例如，大环供体可以是氮原子(例如，叔胺、仲胺)。如本文所使用的，“侧基供体”是指当存在于大环化合物的大环核上的取代基中时具有可用的孤电子对以贡献给Fe(III)中心的杂原子。例如，侧基供体可以是含氮基团(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)、含氧基团(例如，酮、醇、醇盐、酰胺、膦酸、羧酸等)。一些侧基供体，诸如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑当与Fe(III)配合或在某些pH时可以去质子化。此类质子化和去质子化形式在本公开的范围内。例如，侧基供体可以是膦酸酯、次膦酸酯、酚盐或氧化物(例如，醇盐或酚盐)。
附图说明
为了更全面地理解本公开的本质和目的，应当结合附图参考以下详细描述。
图1示出了TACN(1,4,7-三氮杂环壬烷)衍生物的一般合成。a)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、甲苯/氯仿4:1。b)R-X；R＝苄基、甲基、炔丙基、甲基苯基、苯甲酸甲酯、2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷、4-(甲基)-1,1'-联苯基、苄基甲基醚；干燥的THF，并且X＝氯、溴或碘。c)回流；12M HCl/MeOH 1:1或KOH溶液，然后用氯仿萃取。d)通过添加配位侧基的氯或溴甲基衍生物诸如溴甲基-吡唑或溴乙酰胺来添加配位侧基。通过用还原剂诸如咪唑-2-甲醛添加醛来进行还原胺化来添加侧基。通过添加H2O/乙醇混合物和(S)-(-)环氧丙烷或(R)-(+)环氧丙烷来添加侧基。
图2示出了具有两个手性丙醇侧基的TACN配体的一般合成。R或S环氧丙烷可以用于给予侧基相反的手性。非配位基团R通常是苄基、甲基或联苯基。
图3示出了TON配体的合成，TON配体是来自TOB配体的合成前体。通过催化氢化来去除苄基基团以产生TON。
图4示出了在健康Balb/C小鼠的肝、肾、胆囊和腔静脉中在4.7T下以0.050mmol/kg注射Fe(TOP)后至多4h的信号强度变化。
图5示出了在健康Balb/C小鼠的肝、肾、胆囊和腔静脉中在4.7T下以0.050mmol/kg注射Fe(TOP)后至多4h的信号强度变化。
图6示出了在健康Balb/C小鼠的血液(腔静脉、肾、肝)中以0.050mmol/kg的铁或0.10mmol/kg的DOTAREM注射Fe(TOP)后信号强度(T1加权成像)随时间的变化。在健康Balb/C小鼠中在4.7T MRI扫描仪上进行成像。
图7示出了与Gd(III)试剂Gd-DOTA或Gd(DTPA)相比，在健康Balb/c小鼠的肝、肾、肾血管、肝和腔静脉中在4.7T下以0.05mmol/kg剂量或0.100剂量铁注射FeFCPT2和FCPYPT后的信号强度变化。在健康BALB/c小鼠中在4.7T MRI扫描仪上进行成像。
图8示出了在4.7T下在健康Balb/C小鼠中的Fe(L1)的T1加权MRI的实例。该图示出了与Gd(III)试剂Gd-DOTA(Dotarem)或Gd(DTPA)相比，在健康BALB/c小鼠的肝、肾、肾血管、肝和腔静脉中在4.7T下以0.100mmol/kg剂量注射Fe(TPP)后的信号强度变化。
具体实施方式
尽管将在某些实例方面描述要求保护的主题，但是其他实例(包括不提供本文阐述的所有益处和特征的实例)也在本公开的范围内。在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种结构、逻辑和过程步骤改变。
本文公开了值的范围。范围设定下限值和上限值。除非另有说明，否则范围包括下限值、上限值以及介于下限值与上限值之间的所有值，包括但不限于到最小值大小的所有值(下限值或上限值)。
在本申请中，单数形式的使用涵盖复数形式，并且反之亦然。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“基团”是指单价(即，具有可以与其他化学物共价键合的一个末端)、二价或多价(即，具有可以与其他化学物共价键合的两个或更多个末端)的化学实体。术语“基团”还包括自由基(例如，单价和多价，诸如例如二价、三价等自由基)。基团的说明性实例包括：
如本文所使用的，除非另有指示，否则术语“烷基基团”是指支链或非支链的直链饱和烃基团和/或环状烃基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基基团、乙基基团、丙基基团、丁基基团、异丙基基团、叔丁基基团、环丙基基团、环戊基基团、环己基基团等。烷基基团是饱和基团，除非它是环状基团。例如，烷基基团是C1至C30烷基基团，包括所有整数碳数量及其之间的碳数量范围(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30)。烷基基团可以是未经取代的或者用一个或多个取代基取代。取代基的实例包括但不限于卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂肪族基团(例如，烷基基团、烯基基团、炔基基团等)、卤化脂肪族基团(例如，三氟甲基基基团)、芳基基团、卤化芳基基团、醇盐基团、胺基基团、硝基基团、羧酸酯基团、羧酸、醚基团、醇基团、炔基团(例如，乙炔基基团等)等以及其组合。
如本文所使用的，除非另有指示，否则术语“芳基基团”是指C5至C30芳族或部分芳族碳环基团，包括所有整数碳数量及其之间的碳数量范围(例如，C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30)。芳基基团也可以称为芳族基团。芳基基团可以包括聚芳基基团，诸如例如稠合环、联芳基基团或其组合。芳基基团可以是未经取代的或者用一个或多个取代基取代。取代基的实例包括但不限于卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂肪族基团(例如，烷基基团、烯基基团、炔基基团等)、芳基基团、醇盐、羧酸酯、羧酸、醚基团等以及其组合。芳基基团的实例包括但不限于苯基基团、联芳基基团(例如，联苯基基团等)、稠环基团(例如，萘基基团等)、羟基苄基基团、甲苯基基团、二甲苯基基团、呋喃基基团、苯并呋喃基基团、吲哚基基团、咪唑基基团、苯并咪唑基基团、吡啶基基团等。
如本文所使用的，除非另有指示，否则术语“杂芳基基团”是指包含一个或两个芳族环的C1至C14单环、多环或双环基团(例如，芳基基团)，其在芳族环中含有至少一个杂原子(例如，氮、氧、硫等)，包括所有整数碳数量及其之间的碳数量范围(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13和C14)。杂芳基基团可以是经取代的或未经取代的。杂芳基基团的实例包括但不限于苯并呋喃基基团、噻吩基基团、呋喃基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、恶唑基基团、喹啉基基团、噻吩基基团、异喹啉基基团、吲哚基基团、三嗪基基团、三唑基基团、异噻唑基基团、异恶唑基基团、咪唑基基团、苯并噻唑基基团、吡嗪基基团、嘧啶基基团、噻唑基基团和噻二唑基基团等。取代基的实例包括但不限于卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂肪族基团(例如，烷基基团、烯基基团、炔基基团等)、芳基基团、醇盐基团、胺基基团、羧酸酯基团、羧酸、醚基团、醇基团、炔基团(例如，乙炔基基团等)等以及其组合。
本申请描述新型Fe(III)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟基侧基，用于改善体内MR成像。本申请还描述新型Fe(III)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟丙基侧基，用于改善体内MR成像。
造影剂应当足够亲水，以防止强蛋白质结合并加速体内药代动力学清除。实现这一点的一种方法是在大环和Fe(III)大环配合物上添加三(羟基)丁基基团作为侧基，如这里所示。
本公开的目的是提供大环化合物，其可以是Fe(III)大环配合物。还提供组合物及其制备和使用方法。在各种实例中，本公开的大环配合物和组合物用作MRI造影剂。本申请进一步描述了具有三(羟基)丁基侧基基团的新型Fe(III)大环配合物。三(羟基)丁基侧基基团具有三个醇基团，以使配合物与水有更强的相互作用。用于改善体内MR成像的大环配合物。
本公开的大环化合物作为配体具有实现对Fe(III)配合物的自旋和氧化态以及配合物与内层和外层水的相互作用以及通过质子交换或羟基烷基基团的相互作用的控制的优点。这些大环配体的空腔可以适合稳定高自旋形式的Fe(III)。此外，可以用这些大环化合物来控制Fe(III)配合物的水溶液化学。这里描述的大环配合物几乎将Fe(III)封装，但在一些情况下具有水配体的配位位点，配位位点增强了大环配合物作为T1 MRI造影剂的功效。化合物还在羟基烷基侧基上具有质子。不希望受任何特定理论的束缚，认为羟基烷基侧基基团上的质子通过与大量水质子交换而产生改善的弛豫度。不希望受任何特定理论的束缚，认为本文描述的基于铁的MRI造影剂(作为高自旋三价Fe(III))通过Gd(III)剂已知的顺磁机制产生对比度并以小分子形式作为配位配合物，即，它们不是基于氧化铁的纳米颗粒。
在本公开中，大环化合物具有多种大环核结构和大环核上的多种取代基(也称为“侧基供体基团”、“侧基基团”、“侧基供体”或“供体基团”)。最典型地，供体基团含有酰胺、醇或苯酚，但具有至少两个醇基团或可以去质子化以形成阴离子基团的其他基团。大环化合物与Fe(III)配合以提供稳定的三价态。
在一方面，本公开提供一种大环化合物，其具有i)包含至少一个杂原子作为配体供体的大环核和ii)作为大环核的取代基的至少一个侧基供体。当大环化合物与铁(III)离子配位时，该大环化合物可以被称为配体。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(例如，N原子)的环结构。如本文所使用的，“大环供体”是指当存在于大环化合物的大环核中时具有可用的孤电子对以贡献给Fe(III)中心的杂原子。例如，大环供体可以是氮原子(例如，叔胺、仲胺)。如本文所使用的，“侧基供体”是指当存在于大环化合物的大环核上的取代基中时具有可用的孤电子对以贡献给Fe(III)中心的杂原子。例如，侧基供体可以是含氮基团(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)、含氧基团(例如，酮、醇、醇盐、酰胺、膦酸、羧酸等)。一些侧基供体，诸如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑当与Fe(III)配合或在某些pH时可以去质子化。此类质子化和去质子化形式在本公开的范围内。例如，侧基供体可以是膦酸酯、次膦酸酯、酚盐或氧化物(例如，醇盐或酚盐)。
在某些实施例中，大环化合物具有以下结构：
其中X1、X2和X3是N；Y1、Y2或Y3各自独立地是包含O的侧基供体，其中O具有至少一个孤电子对，但优选地两个或三个孤对(例如，酮、醇、醇盐、羧酸、次膦酸、膦酸、酰胺、苯酚或酚盐，或前述内容的去质子化形式，诸如例如羧酸根离子、次膦酸酯、膦酸酯或氧化物，包括醇盐或酚盐；m1、m2或m3各自独立地为0、1、或2；n1、n2或n3各自独立地为1或2；并且R1是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或者经取代的或未经取代的烷基基团并且R1不被侧基供体取代，其中烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2和/或烷基-Y3)的烷基片段可以各自独立地是经取代的(例如，结构a或结构b)或未经取代的。对于结构a或b，侧基可以在手性碳处具有R或S构型：方案I
在实施例中，本公开提供了具有本文中阐述的结构和定义的大环化合物。
合适的大环化合物的实例包括：
方案II
其中R1是经取代的或未经取代的苯基基团、经取代的或未经取代的杂芳基基团(例如，吡啶基、吡唑基或咪唑基)、经取代的或未经取代的烷基基团，其中经取代的或未经取代的烷基基团不是甲基基团，并且任选地，R1不是经取代的侧基供体。例如，当大环核具有结构I时，Z1是H或方案III中的侧基基团中的一者，并且Z2和Z3各自独立地是侧基基团(例如，方案III中的侧基基团中的一者)；当大环化合物具有结构II时，Z1和Z2各自独立地是侧基基团(例如，方案III中的侧基基团中的一者)。
大环化合物在大环核上具有至少两个侧基供体。例如，侧基供体可以具有来自方案III的结构中的任何一种结构：
方案III
以及其质子化、部分去质子化或完全去质子化物(在适用的情况下)，其中Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-CH2P(O)(OH)2、-(CH2)mP(O)(OH)2、-SO3H，以及其去质子化物，其中m为1或2，其中R是H、烷基基团(例如，甲基、三氟甲基等)、芳基基团(例如，苯基基团或用磺酸酯取代的苯基基团)、烷基羧酸酯基团、烷基羧酸基团等。化合物具有1、1'、2、3、4、8、10或其组合中的任何两者。在各种实例中，侧基供体是不同的(例如，大环具有至少两个不同的侧基供体)。一些侧基供体，诸如例如醇、苯酚侧基等当与Fe(III)配合时或在某些pH值下可能去质子化。此类质子化和去质子化形式在本公开的范围内。例如，侧基供体是氧化物(例如，醇盐、酚盐等)。
在各种非限制性实施例中，当大环核具有结构I时，Z1和Z2均为1、1'、2、3、4、8、10或其任何组合，R1选自方案III侧基基团5、6、7、9、11、12、13或14中的任何一者。
大环化合物可以包含一个或多个辅助侧基基团。辅助侧基基团可以是一个或多个配位辅助侧基基团和/或一个或多个非配位辅助侧基基团。
非配位辅助侧基基团不具有可以与Fe(III)金属离子结合以形成五元或六元螯合物的杂原子。非配位辅助侧基基团的非限制性实例包括苄基基团、苯基基团和具有连接到芳族基团的一个或多个亚甲基基团或者不具有亚甲基基团)的其他芳族(例如，芳基)基团、烷基基团(支链基团和直链基团两者)等。非配位辅助侧基基团的其他非限制性实例包括联苯基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、乙基甲氧基醚、PEG衍生物(聚乙二醇)等。
在各种其他实例中，大环化合物具有以下结构：
其中三(羟基)丁基基团和-(CH2)nR基团是侧基基团，并且每个R独立地选自烷基基团；芳基基团；杂芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的烷基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的杂芳基基团；以及H。R基团可以是经取代的或未经取代的R基团。每个n独立地选自1、2或3。侧基基团可以具有一个或多个手性碳。
侧基基团的非限制性实例是：
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)，Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-CH2PO(OH)2、-(CH2)mP(O)(OH)2、-SO3H，以及其去质子化、部分去质子化和质子化物(在适用的情况下)，其中m为1或2，或者其部分或完全去质子化类似物，其中R是H、烷基基团(例如，甲基、三氟甲基等)、芳基基团(例如，苯基基团或用磺酸酯取代的苯基基团)、烷基羧酸酯基团、烷基羧酸基团等。
Fe(III)配合物可以具有结合水、氢氧化物，或者不具有结合水或氢氧化物配体。
在某些实施例中，Fe(III)阳离子(其可以是高自旋Fe(III)阳离子)与大环化合物配合。在某些其他实施例中，Fe(III)阳离子不与大环化合物配合。Fe(III)(其可以是高自旋Fe(III)阳离子)可以与大环配合，如本文所示。
如先前指出的，一些侧基供体，诸如例如醇、苯酚侧基基团当与Fe(III)配合时可能去质子化。它们的对应酚盐离子或氧化物(例如，醇盐或酚盐)在本公开的范围内。
配位辅助侧基基团(例如，当两个已经是羟基丙基时，其是另外的侧基基团)的非限制性实例包括形成五元或六元螯合物的氧或氮供体，诸如例如酰胺、羧酸酯、次膦酸酯、膦酸酯、醇、苯酚或氨基苯酚衍生物等。这些基团中的一些基团当与Fe(III)结合时可能去质子化。
包含一个或多个非配位辅助侧基基团的大环配合物可以具有开放配位位点(具有开放配位)。包含一个或多个配位辅助侧基基团的大环配合物可以不具有开放配位位点(具有封闭配位)。
在各种实施例中，Z1、Z2和Z3各自独立地选自：
以及其质子化、去质子化和部分去质子化物(在适用的情况下)。
在一个实施例中，本公开提供了具有方案II-III中所阐述的结构和定义的大环化合物，其中当大环具有结构I时，以下条件中的任何或全部条件都适用：当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构1；当Z1＝Z2＝结构1'时，Z3≠结构1'；当Z1＝Z2＝结构2时，Z3≠结构2；当Q1＝Q2＝H时；当Z1＝H时，Z2≠结构2。
在某些实施例中，Fe(III)阳离子(其可以是高自旋Fe(III)阳离子)与大环化合物配合。在某些其他实施例中，Fe(III)阳离子不与大环化合物配合。Fe(III)(其可以是高自旋Fe(III)阳离子)可以与大环配合，如本文所示。
如先前指出的，一些侧基供体，诸如例如醇、苯酚侧基当与Fe(III)配合时可能去质子化。它们的对应酚盐离子或氧化物(例如，醇盐或酚盐)在本公开的范围内。
在实施例中，本公开提供了一种Fe(III)配合物，其包含与具有方案II-III中所阐述的结构的大分子配合的Fe(III)，如方案II-III中所定义的。
在另一个实施例中，本公开提供了Fe(III)配合物，其包含与具有方案II-III中所阐述的结构的大分子配合的Fe(III)，如方案II-III中所定义的，其中当大分子具有结构I时，以下条件中的任何或全部条件都适用：当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构1；当Z1＝Z2＝结构1'时，Z3≠结构1'；当Z1＝Z2＝结构2时，Z3≠结构2。
尽管通常仅一个与金属离子配位，但某些侧基可以具有多于一个O供体原子(例如，经取代的烷基苯酚侧基等)。多元醇可以是烷基多元醇、芳基多元醇或其组合。
大环化合物可以具有各种侧基基团和侧基基团的组合。当存在多于一个侧基供体时，它们可以是相同的或不同的。
在各种实例中，大环核具有3个氮原子。在各种实例中，存在2个分离大环核中的氮原子的碳原子。大环核中的一个或多个碳可以是未经取代的(例如，-CH2-)或经取代的(例如，-CHR-或-CRR'-，其中R和R'是例如烷基基团或芳基基团(例如，苄基基团)，如本文所述)。
侧基基团可以共价连接到大环核(例如，在氮处)。例如，侧基基团共价连接到TACN(I)大环核。
本公开的大环的实例包括但不限于
/>
以及其质子化和去质子化类似物。
螯合的大环的实例包括但不限于： />
/>
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)。
不具有内层水，Fe(L6B)或具有内层水，Fe(L1B)的Fe(III)配合物的实例：
在各种实例中，基团的其他羟基基团可以与高自旋Fe(III)配位。
大环化合物可以是大环配体。本文所述的大环配体使三价铁(Fe(III))态稳定。配位几何形状被设计用于与Fe(II)相比令人期望的Fe(III)结合，以维持Fe(III)氧化态(例如，在生物相关条件下)。Fe(III)态的稳定还用于抑制通过还原至配合物的Fe(II)态而产生的活性氧物的产生。
令人期望的是，使Fe(III)中心相对于Fe(II)稳定，使得与生物还原剂不存在反应以产生活性氧物(ROS)。此类氧化还原不活跃的(在生物条件下)Fe(III)中心具有低氧化还原电位与NHE。产生稳定的Fe(III)的具有大环核和侧基基团的本公开的大环配合物的实例包括但不限于1,4,9-三氮杂环壬烷大环核和在Fe(III)结合后变为去质子化的醇侧基基团。
在各种实例中，本公开的大环化合物或化合物在生物相关pH(例如，6.5-7.5或7.2-7.4的pH，包括所有0.1pH值及其之间的范围)的水溶液中相对于标准氢电极(NHE)表现出小于0mV的还原电位(Eo)。在各种其他实例中，本公开的大环化合物或化合物在生物相关pH(例如，6.5-7.5或7.2-7.4的pH，包括所有0.1pH值及其之间的范围)的水溶液中相对于标准氢电极(NHE)表现出至少300mV、至少250mV、至少200mV、至少150mV、至少100mV或至少50mV或至少0mV，或至少-100、至少-150、至少-200、至少-300、至少-400、至少-500或至少-600mV的还原电位(Eo)。在各种其他实例中，本公开的大环化合物或化合物在生物相关pH(例如，6.5-7.5或7.2-7.4的pH，包括所有0.1pH值及其之间的范围)的水溶液中相对于标准氢电极(NHE)表现出小于0至-600mV的还原电位(Eo)。
Fe(III)配合物对水质子的T1弛豫时间的缩短(即，T1弛豫度)由内层水和外层水相互作用以及通过水配体或羟基烷基侧基的质子交换来促进。因此，在各种实例中，本公开的大环配合物和化合物包含可以通过杂原子，诸如例如氧或氮与水氢键合的一个或多个侧基供体基团。此类供体侧基的非限制性实例是去质子化为醇盐基团的侧基醇基团。另外，在各种实例中，本公开的大环化合物和化合物包含可以结合水的开放配位位点。这些水配体可以在中性pH下电离以形成氢氧化物配体(例如，如pH电位滴定所示)。
Fe(III)的配位化学取决于配位数。本公开的大环化合物具有可以是大环核的一部分的供体基团(也称为大环供体)，并且供体基团可以是大环核上的取代基(例如，侧基基团)的一部分(也称为侧基供体)。当Fe(III)与本公开的大环化合物配合时，4至6个供体与金属离子中心配合。在实施例中，大环核可以具有2至3个供体和2至3个侧基供体。在各种实施例中，存在2个大环供体和3个侧基供体、2个大环供体和4个侧基供体、3个大环供体和2个侧基供体、3个大环供体和3个侧基供体、3个大环供体和4个侧基供体。
具有侧基供体的合适的大环核的实例包括：
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/>
其中Fe(III)可以与核配合。
大环化合物的实例(例如，大环配合物)包括但不限于/>
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以及其去质子化、部分去质子化和质子化物(在适用的情况下)。
在各种实施例中，本公开的大环化合物、大环配合物或化合物是盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体或其混合物。例如，大环化合物、大环配合物或化合物作为外消旋混合物、单一对映异构体、单一非对映异构体或非对映异构体混合物存在。在某些实施例中，在金属离子配合后，大环配合物或化合物作为非对映异构体和/或构象异构体的混合物存在，这可以通过NMR确定。非对映异构体可以由大环核的构象和取代基在大环核上的方向性引起。
本公开的化合物可以具有内层水或替代性地氢氧化物配体。在实施例中，化合物具有一个内层配体(q)，其有助于弛豫度，如方程1中所示。
R1＝R1 SS+R1 IS方程1
方程1表明，弛豫度具有来自结合水(内层，IS)和第二层(SS)(外层)水的贡献。方程2预测到，更大数量的结合水分子和快速的配体交换速率常数(结合水的短寿命(τm))是有利的。值得注意的是，用于表征弛豫度的参数r1具有单位mM-1s-1，并且从T1obs(s-1)与造影剂浓度的绘图中获得。尽管数量和停留时间尚未明确定义，但第二层水存在类似的关系。
令人期望的是，本公开的大环配合物或化合物的T1与T2弛豫度之比(R1/R2)接近一(单位)。按照定义，横向弛豫度R2始终大于纵向弛豫度R1。在各种实例中，本公开的Fe(III)造影剂具有令人期望地低的R2以给出接近一的R1/R2比。在各种实例中，本公开的大环配合物或化合物具有0.5至0.2或0.8至0.6的R1/R2比。
Fe(III)配合物可以与水分子具有令人期望的相互作用，相互作用可以增强水的质子的弛豫。不受任何特定理论的束缚，认为内层水与大量水的交换是质子弛豫度的重要机制。然而，第二层水相互作用也可以做贡献。具有来自羟基烷基基团的OH质子的侧基的质子交换提供另外的机制。
这表明，Fe(III)配合物与水分子的相互作用的优化以增强水质子的弛豫具有重要性。不受任何理论的束缚，内层水与大量水的交换被认为是Gd(III)配合物中质子弛豫度的主导机制。然而，Fe(III)是比Gd(III)小得多的金属离子(分别为与/>)。与Gd(III)相比，Fe(III)结合水中的更短M-H距离表明，对于这两种金属离子配合物，第二层、外层与内层贡献的相对效率可以不同。
存在三种机制有助于缔合水的顺磁弛豫(1/T1m)：标量(接触)贡献、偶极-偶极贡献和居里自旋弛豫。对于这里考虑的纵向弛豫来说这些中最重要的是偶极-偶极贡献(1/T1DD)。在1.5T或更大的场强度下，1/T1DD如方程3所示的定义，其中S是自旋量子数，ωH是质子的拉莫尔频率，rMH是金属离子-质子距离并且γH是质子旋磁比，ge是电子g因子，μB是玻尔磁子，并且μo是真空的介电常数。值得注意的是，1/T1DD项随着较大的总自旋(S)而增加(更高的弛豫度)，这有利于Gd(III)而不是Fe(III)。然而，顺磁Fe(III)中心到水质子(rMH)的较短距离有利于Fe(III)质子弛豫，尤其是考虑到1/r6依赖性。
偶极弛豫机制的相关时间(τc)受到不同过程的影响，包括结合水的寿命(1/τm)、造影剂的旋转运动(1/τR)和不成对电子的纵向弛豫(1/T1e)。尽管这三个过程中的任何过程都可以做贡献，但它们的重要性取决于磁场的强度。许多文献聚焦在低场强度(<1T)下这些过程的重要性上。在这些条件下，旋转过程或电子弛豫时间可以是限制性的，并且τm应当处于接近10ns(kex＝108s-1)的狭窄范围内。然而，在较高的场强度(≥1.5T)下，模拟表明最佳τm具有更大的范围(1-100ns)，并且旋转运动应当具有介于小分子与蛋白质中间的值。重要参数是电子弛豫时间T1e。Fe(III)的长T1e可能是由于具有高度对称性的配合物产生的，从而导致几乎零场分裂和电子态的缓慢弛豫。此外，配位层需要有利于高自旋(S＝5/2)，而不是有利于低自旋S＝1/2Fe(III)。
本公开的大环化合物对于解离来说是热力学稳定的和/或动力学惰性的。在实施例中，大环化合物对于解离来说是热力学稳定的且动力学惰性的。在实施例中，本公开的大环化合物的动力学惰性可以使用解离的速率常数来描述。在实施例中，大环供体和侧基供体在1)25mM碳酸盐、0.40mM磷酸盐、100mM NaCl，pH 7.2；2)pH 4，100mM NaCl的存在下在中性pH下在至多24小时内未从金属中心明显解离(例如，观察到1％或更少、0.1％或更少或者0.01％或更少解离)。
在实施例中，Fe(III)是高自旋S＝5/2。为了有效的T1(纵向)弛豫，需要顺磁自旋态。为了保持Fe(III)处于高自旋态，配体(或晶体)场分裂不能太大。如果晶体场分裂大于配对能量，则低自旋(S＝1/2)态将产生。Fe(III)容易与一系列配体供体基团(尤其是含有阴离子氧供体)维持在高自旋顺磁态。
Fe(III)配合物可以具有开放配位位点以用于水配体、两个醇侧基和第三侧基。辅助侧基基团，诸如例如芳基基团(例如，苄基基团和经取代的苄基基团，诸如例如甲氧基-苄基基团和稠环芳基基团)或烷基基团(例如，甲基、乙基或支链烷基基团，诸如异丙基)特别有效。配位饱和配合物的弛豫度可以通过连接较大的辅助侧基以减慢旋转相关时间来增强。第三侧基基团可以用于封闭掉Fe(III)周围的配位层，并且阴离子基团可以通过调节羟基烷基基团的pKa值来增强羟基烷基基团的质子交换。
令人期望的是，高自旋Fe(III)中心的电子弛豫时间足够长(例如，大于3x 10- 11s)，使得它在1.5特斯拉或更大的场强度下不是相关时间常数的限制性因素，如方程4中所表述的。这可以通过例如使用在Fe(III)中心产生高对称性的大环配体来实现。令人期望的是，对于轴向扭曲配合物中的高自旋Fe(III)配合物，考虑到(T1e)-1与D2成正比，零场分裂因子(D)较小。
令人期望的是，Fe(III)配合物保持处于三价氧化态并且不被例如过氧化物、超氧化物、抗坏血酸盐或不被存在于细胞，诸如例如哺乳动物细胞(例如，人类细胞)的细胞外基质中的浓度的谷胱甘肽还原。通常，比200mV更负(<200mV)的氧化还原电位与NHE就足够了。
为了在本公开的方法中使用，本文所述的化合物可以作为药物制剂施用。因此，它们可以以多种组合物提供，并且可以与一种或多种药学上可接受的载体组合。药学上可接受的载体的一些实例可以在以下中找到：Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2012)第22版，Philadelphia,PA.Lippincott Williams&Wilkins。组合物可以作为液体、溶液或固体提供，并且可以与任何合适的递送形式或媒介组合地提供，递送形式或媒介的实例包括但不限于囊片、胶囊、片剂、吸入剂、气雾剂等。
组合物可以包含一种或多种标准的药学上可接受的载体。组合物的非限制性实例包括溶液、悬浮液和乳液。稀释剂的非限制性实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、酒精等以及其组合。进一步地，注射剂可以含有稳定剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、安抚剂、缓冲剂、防腐剂等。组合物还可以例如通过冷冻干燥而被配制成无菌固体制剂，并且可以在即将使用前在无菌注射用水或其他无菌稀释剂中灭菌或溶解后使用。药学上可接受的载体的非限制性实例可以在以下中找到：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012)第22版，Philadelphia,PA.Lippincott Williams&Wilkins。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒并且包括但不限于：缓冲剂，诸如例如磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和其他有机酸；抗氧化剂，包括但不限于抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如例如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；氯化苯甲烃铵；氯化苄甲氧胺；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，诸如例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，诸如钠；金属配合物(例如，Zn-白质配合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)等。在实施例中，药物组合物可以包含缓冲剂组分和稳定剂，包括但不限于蔗糖、聚山梨醇酯20、NaCl、KCl、乙酸钠、磷酸钠、精氨酸、赖氨酸、海藻糖、甘油和麦芽糖。
可以使用本领域技术人员已知的各种方法来将本公开的组合物引入到个体。这些方法包括但不限于静脉内、肌内、颅内、鞘内、皮内、皮下和口服途径。在实施例中，静脉内施用组合物。
配合物的必要溶解度取决于它们在产生对比度时的有效性。对于具有良好弛豫度的Fe(III)T1造影剂，配合物需要5mM-100mM。然而，其他添加剂，诸如人血清白蛋白(HSA)或葡甲胺可以用于增加溶解度和/或增加弛豫度。将HSA(例如，35mg/mL)添加到某些Fe(III)配合物中产生更高的T1弛豫度。溶解度通常在具有25mM碳酸盐和0.4mM磷酸盐的100mMNaCl中在近中性pH(例如，6.5至7.5，包括所有0.1pH值及其之间的范围)的水溶液中测量。待使用的组合物的剂量将必然取决于本公开的组合物待施用于的个体的需要。这些因素包括但不一定限于个体的体重、年龄、性别和病史。
在一方面，本公开提供使用本文所述的大环配合物和化合物的成像方法。成像方法使用磁共振成像方法。此类方法的非限制性实例包括磁共振成像(MRI)。
具体地，与Fe(III)配合的本公开的大环化合物可以用作T1 MRI造影剂。这些配合物可以具有随着pH的变化而改变的特性。此类特性使这些配合物可用于对pH进行绘图，以使得疾病，诸如例如癌症、中风和心脏病能够得到更好的治疗性治疗。
本公开的成像方法可以用于对细胞、组织、器官、脉管系统或其一部分进行成像。细胞、组织、器官、脉管系统可以是个体的一部分。“个体”是指人类或非人类动物(例如，母牛、猪、小鼠、大鼠、猫、狗或其他农业动物、宠物或服务动物等)。在实施例中，本公开提供一种用于获得细胞、组织、器官或脉管系统的至少一部分的图像的方法，该方法包括使细胞、组织、器官或脉管系统与本公开的化合物接触并对细胞、组织、器官或脉管系统的至少一部分进行成像以获得细胞、组织、器官或脉管系统的该部分的图像的步骤。细胞、组织或器官的至少一部分可以是活的或死的。同样地，个体也可以是活的或已故的。
施用可以通过各种递送方法进行。化合物或组合物可以全身施用。如本文所使用的，术语“全身”包括肠胃外、局部、口服、喷雾吸入、直肠、鼻和颊施用。如本文所使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内施用。
在实施例中，大环配合物化合物用作Fe(III)T1 MRI造影剂。该对比度通过T1加权成像来产生，以在铁配合物累积的区域中提供正对比度。配合物在生物还原条件下是具有内层和/或外层水相互作用的高自旋Fe(III)，相互作用使大量水质子的T1弛豫时间减少。
本公开的大环化合物可以例如如本文所述制备。
给出以下实例以说明本公开。实例不旨在以任何方式是限制性的。本领域技术人员将认识到，可以对这些实施例进行常规修改，修改旨在落入本公开的范围内。
本公开的附加描述
在某些实施例中，大环化合物具有以下结构：
其中X1、X2、X3和X4为N；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是包含N的侧基供体，其中N具有孤电子对(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)，或包含O的侧基供体，其中O具有至少一个孤电子对，但优选地两个或三个孤对(例如，酮、醇、醇盐、羧酸、酰胺、苯酚或酚盐或前述各项的去质子化形式，诸如例如羧酸根离子、咪唑根离子、吡唑根离子或氧化物，包括醇盐或酚盐；m1、m2、m3和m4各自独立地为0、1或2；n1、n2、n3和n4各自独立地为1或2；并且R1、R2和R3各自独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或者经取代的或未经取代的烷基基团，其中R1、R2和R3未被侧基供体取代，其中烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2、烷基-Y3和/或烷基-Y4)的烷基片段可以各自独立地是经取代的(例如，结构a或结构b)或未经取代的(结构c或结构d)。对于结构a-f，侧基可以在手性碳处具有R或S构型：
在一些实施例中，大环可以具有以下结构(方案IV)：
方案IV
其中R1是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或者经取代的或未经取代的烷基，并且其中当大环具有结构I时，Z1是H或者方案V中的侧基基团中的一者并且Z2和Z3各自独立地是方案V中的侧基基团中的一者；当大环具有结构II时，Z1和Z2各自独立地是方案V中的侧基基团中的一者；并且其中，对于结构I和II，Z1、Z2、Z3中的每一个如果适用的话彼此独立地选择。该段下文称为“方案IV”。
大环化合物在大环核上具有至少一个侧基供体。例如，侧基供体可以具有以下结构：方案IX
其中R是甲基，Q1和Q2各自独立地是-H、-OCH3、-CO2H或-CH2CO2G4，G4是H、直链或支链结构的C1至C12经取代的或未经取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n(n＝1-12，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)，Q3是H、直链或支链结构的C1至C12经取代的或未经取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n(n＝1-12，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)，Q4和Q5各自独立地是-H、-OCH3、-CO2H或者直链或支链结构的经取代的或未经取代的烷基基团，A是具有C1至C12的直链或支链结构的经取代的或未经取代的烷基基团或者是经取代的或未经取代的芳基基团或其天然存在的(例如，甘氨酸)或合成的氨酸或类似物。一些侧基供体，诸如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑当与Fe(III)配合时或在某些pH值下可能去质子化。此类质子化和去质子化形式在本公开的范围内。例如，侧基供体是羧酸根离子、咪唑根离子、吡唑根离子或氧化物(例如，醇盐或酚盐)。
在实施例中，本公开提供具有本文中所阐述的结构和定义的大环化合物，以下条件基于以下方案：
方案VIII：
其中当大环具有结构II时，以下条件中的任何或全部条件都适用(使用方案VIII和IX)：当Z1＝Z2＝结构1时，R1≠甲基、乙基、异丙基、正己基或者结构i、ii、iii或iv；当Z1＝Z2＝结构7时，R1≠结构v或vi；当Z1＝Z2＝结构9时，R1≠乙基；当Z1＝Z2＝结构12时，R1≠乙基；当Z1＝Z2＝结构16，当Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3时或者当Q4＝Q5＝叔丁基时，R1≠乙基或异丙基；当Z1＝Z2＝结构15时，R1≠甲基。
在一个实施例中，本公开提供具有方案IV、VIII和IX中所阐述的结构和定义的大环化合物，其中当大环具有结构I时，以下条件中的任何或全部条件都适用：当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构1；当Z1＝Z2＝结构2时，Z3≠结构2；当Z1＝Z2＝结构3时，Z3≠结构3；当Z1＝Z2＝结构6时，Z3≠结构6；当Z1＝Z2＝结构7时，Z3≠结构7；当Z1＝Z2＝结构9时，Z3≠结构9；当Z1＝Z2＝结构11时，Z3≠结构11；当Z1＝Z2＝结构12时，Z3≠结构12；当Z1＝Z2＝结构13时，当Q1＝Q2＝H时，Z3≠结构13，此时Q1＝Q2＝H；当Z1＝Z2＝结构15时，Z3≠结构15；Z1、Z2或Z3中的至多两者＝结构16，此时i)Q4＝Q5＝叔丁基，ii)Q4＝Q5＝OCH3，iii)Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3或iv)Q4＝OCH3并且Q5＝叔丁基；当Z1＝H时，Z2≠结构1；当Z1＝H时，Z2≠结构7；当Z1＝H时，Z2≠结构9；当Z1＝H时，Z2≠结构13；当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构15；当Z1＝结构1并且Z2＝H时，Z3≠结构16，此时Q＝叔丁基；在当大环具有结构III时以下条件中的任何或全部条件都适用的情况下：当Z1＝结构1时，Z2≠结构1；当Z1＝结构17时，Z2≠结构17。
在一些实施例中，当方案IV的大环与Fe(III)配合时，R1不与Fe(III)配位。
在实施例中，根据方案IV定义的大环在大环核上具有至少一个侧基供体。例如，所述侧基供体可以具有以下结构(方案V)
方案V：
其中R2是经取代的或未经取代的烷基基团、经取代的或未经取代的芳族基团(其可以是芳基基团)或者经取代的醚；R3是经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的芳基基团，并且R4是经取代的烷基(例如，用羟基或羧酸酯基团等取代)或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的芳基基团。一些侧基供体，诸如例如醇、次膦酸、膦酸或磺酸当与Fe(III)配合时或在某些pH值下可能去质子化。此类质子化和去质子化形式在本公开的范围内。例如，侧基供体可以是醇盐、次膦酸酯、膦酸酯或磺酸酯，如方案VI中所示。
方案VI(电离基团)：
在某些实施例中，方案I和II中的所述大环的R1基团(其可以是配位辅助基团或非配位辅助基团)可以是根据方案VII的结构，
方案VII
其中A和A'各自独立地是直链或支链结构的经取代的或未经取代的C1至C12烷基基团或质子，并且Q1是用阴离子基团(诸如例如，羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或次膦酸根)取代的芳基、用阴离子基团(诸如例如，羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或次膦酸根)取代的烷基基团或用阴离子基团(例如，羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或次膦酸根)取代的芳烷基基团；其中A或A'中的至少一者是用阴离子基团(例如，氨基酸，尤其是甘氨酸、丝氨酸或天冬氨酸)取代的烷基基团。
在一些实施例中，当大环具有方案IV的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构6(其中R3是未经取代的乙基)时，Z3不是方案V的结构6(其中R3是未经取代的乙基基团)。在进一步的实施例中，当大环具有方案II的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构6(其中R3是未经取代的或经取代的乙基)时，Z3不是方案V的结构6(其中R3是未经取代的或经取代的乙基基团)。在添加的实施例中，当大环具有方案IV的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构6(其中R3是未经取代的烷基)时，Z3不是方案V的结构6(其中R3是未经取代的烷基)。在又其他实施例中，当大环具有方案IV的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构6(其中R3是未经取代的或经取代的烷基)时，Z3不是方案V的结构6(其中R3是未经取代的或经取代的烷基)。
在特定实施例中，当大环具有方案IV的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构7时，Z3不是方案V的结构7。
在某些实施例中，当大环具有方案IV的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构8(其中R3是具有末端羟基取代的烷基)时，Z3不是方案V的结构8(其中R3不是具有末端羟基取代的烷基)。在进一步的实施例中，当大环具有方案IV的结构(I)并且Z1和Z2是方案V的结构8(其中R3是经取代的烷基)时，Z3不是方案V的结构8(其中R3是经取代的烷基)。
在一些实施例中，当大环具有方案IV的结构(II)并且Z1和Z2是方案V的结构8(其中R4是具有末端羟基取代的烷基)时，R1不是具有末端芳基基团的烷基。在另外的实施例中，当大环具有方案IV的结构(II)并且Z1和Z2是方案V的结构8(其中R4是具有末端羟基取代的烷基)时，R1不是经取代的烷基。
在各种实例中，具有侧基供体的大环核不具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
/>
其中Fe(III)可以与这些化合物配合。
在各种实例中，本公开的配合物不具有以下结构：
/>
以及其去质子化或部分去质子化物。
在各种实例中，当大环核具有以下结构时：当Z1和Z2均为时，R1不是/>当Z1和Z2均为/>并且Q3是H，Q4是叔丁基并且Q5是OCH3或者Q3是H并且Q4和Q5均为叔丁基时，R1不是乙基或异丙基；当Z1和Z2均为并且Q3、Q4和Q5全部是H时，R1不是甲基。
在某些实施例中，本公开的方法中所使用的配合物可以具有以下结构：
美国专利号11,261,208和美国专利申请号16/973,349通过引用并入本文。
以下陈述描述了本公开的大环化合物、大环配合物、化合物和组合物的各种实例及其用途：
陈述1.一种本公开的大环化合物，其包含：
本公开的大环核(例如，包含9个主链原子的大环核，其中大环核中的原子中的至少3个原子是N原子，至少两个碳原子将N原子和本公开的一个或多个侧基基团分离，其中一个或多个侧基基团是具有以下结构的在大环核上(例如，与大环核共价结合)的取代基：
方案III：
以及其质子化、部分去质子化或完全去质子化物(在适用的情况下)，其中Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-CH2P(O)(OH)2、-(CH2)mP(O)(OH)2、-SO3H，以及其去质子化物，其中m为1或2，其中R是H、烷基基团(例如，甲基、三氟甲基等)、芳基基团(例如，苯基基团或用磺酸酯取代的苯基基团)、烷基羧酸酯基团、烷基羧酸基团等。化合物具有1、1'、2、3、4、8、10或其组合中的任何两者。
陈述2.一种包含与大环核配合的高自旋Fe(III)阳离子的大环配合物是本公开的大环化合物(例如，根据陈述1所述的大环化合物)，和/或大环化合物的至少一个侧基基团取代基，或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体，其中大环化合物可以在生物学相关pH(例如，6.5-7.5或7.2-7.4)的水溶液(例如，水)中表现出负氧化还原电位(例如，相对于标准氢电极(NHE)小于200的氧化还原电位)。
陈述3.根据陈述1或2所述的大环化合物或配合物，其中一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与大环核上的N共价结合。
陈述4.根据陈述2或3所述的大环配合物，其中大环配合物具有至少一个开放配位位点。在各种实例中，大环配合物是配位饱和的，没有用于结合水的位点。
陈述5.根据陈述2至4中任一项所述的大环配合物，其中大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
陈述6.根据陈述1至5中任一项所述的大环化合物或大环配合物，其中侧基基团中的至少一者在苄基位置或烷基基团通向侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
陈述7.根据陈述1至6中任一项所述的大环化合物或大环配合物，其中大环核是TACN基团。
陈述8.根据陈述2至4中任一项所述的大环配合物，其中大环配合物包含TACN基团和至少一个(例如，一个或两个)阴离子侧基基团。
陈述9.根据陈述8所述的大环配合物，其中阴离子侧基单独地选自醇盐侧基、酚盐侧基、次膦酸酯侧基、膦酸酯侧基及其组合。在各种实例中，存在两个羟基烷基侧基基团或两个酚盐侧基基团。
陈述10.根据陈述8或9所述的大环配合物，其中大环配合物进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
陈述11.根据陈述1至10中任一项所述的大环化合物或大环配合物，其中大环核具有以下结构中的一者：
其中X1、X2和X3为N；Y1、Y2或Y3各自独立地是包含O的侧基供体，其中O具有至少一个孤电子对，但优选地两个或三个孤对(例如，酮、醇、醇盐、羧酸、酰胺、苯酚或酚盐或前述各项的去质子化形式，诸如例如羧酸根离子或氧化物，包括醇盐或酚盐；m1、m2或m3各自独立地为0、1或2；n1、n2或n3各自独立地为1或2；并且R1是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或者经取代的或未经取代的烷基基团，其中R1未被侧基供体取代，其中烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2和/或烷基-Y3)的烷基片段可以各自独立地是经取代的(例如，结构a或结构b)或未经取代的。对于结构a或b，侧基可以在手性碳处具有R或S构型：
方案II
陈述12.根据陈述2至11中任一项所述的大环化合物或配合物，其中大环核具有以下结构：
方案ⅠII
其中R1是经取代的或未经取代的芳基基团、经取代的或未经取代的杂芳基基团或者经取代的或未经取代的烷基基团，其中R1未被侧基供体取代；并且当大环核具有结构I时，Z1是H或方案III中的侧基基团中的一者，并且Z2和Z3各自独立地是侧基基团(例如，方案III中的侧基基团中的一者)；当大环化合物具有结构II时，Z1和Z2各自独立地是侧基基团(例如，方案III中的侧基基团中的一者)。
陈述13.根据陈述2至12中任一项所述的大环配合物，其中具有侧基供体的大环核具有以下结构(Fe(III)可以与之配合)：
/>
/>
/>
或者其去质子化或部分去质子化物或其类似物，或者大环配合物具有以下结构：
/>
/>
或者其去质子化或部分去质子化物或其类似物。
陈述15.一种组合物，其包含本公开的一种或多种大环化合物和/或一种或多种大环配合物(例如，一种或多种根据陈述1所述的大环化合物和/或一种或多种根据陈述2至14中任一项所述的大环配合物)和药学上可接受的载体。
陈述16.根据陈述15所述的组合物，其中组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
陈述17.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，该方法包括：使细胞、器官、脉管系统或组织与本公开的一种或多种大环化合物和/或一种或多种大环配合物(例如，一种或多种根据陈述1所述的大环化合物和/或一种或多种根据陈述2至14中任一项所述的大环配合物)和/或本公开的一种或多种组合物(例如，根据陈述15至16中任一项所述的组合物)接触；以及对细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分进行成像，以获得细胞、器官、脉管系统或组织的部分的图像，其中该图像通过使用磁共振来获得。
陈述18.根据陈述17所述的方法，其中细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
陈述19.根据陈述17或18所述的方法，其中图像使用磁共振成像(MRI)获得。
陈述20.根据陈述17至19中任一项所述的方法，其中大环化合物和/或化合物是一种T1剂或多种T1剂。
陈述21.一种大环核，其包含9个主链原子，其中大环核中的3个原子是N原子，至少两个碳原子将N原子分离，并且以下侧基基团中的一者或多者是大环核上的取代基：
方案III：
以及其质子化、部分去质子化或完全去质子化物(在适用的情况下)，其中Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-CH2P(O)(OH)2、-(CH2)mP(O)(OH)2、-SO3H，以及其去质子化物，其中m为1或2，其中R是H、烷基基团(例如，甲基、三氟甲基等)、芳基基团(例如，苯基基团或用磺酸酯取代的苯基基团)、烷基羧酸酯基团、烷基羧酸基团等。化合物具有1、1'、2、3、4、8、10或其组合中的任何两者或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体。
陈述22.根据陈述21所述的大环核，其中一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与大环核上的N共价结合。
陈述23.根据陈述21或陈述22所述的大环核，其中侧基基团中的至少一者在苄基位置或烷基基团通向侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
陈述24.根据陈述21至23中任一项所述的大环核，其中大环核是TACN基团。
陈述25.根据陈述21至23中任一项所述的大环核，其中大环核包含TACN部分和至少一个(例如，一个或两个)阴离子侧基基团。
陈述26.根据陈述25所述的大环核，其中阴离子侧基单独地选自醇盐侧基、酚盐侧基及其组合。
陈述27.根据陈述26所述的大环核，其进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
陈述28.根据陈述21至27中任一项所述的大环核，其中大环核具有以下结构中的一者：
其中X1、X2和X3为N；Y1、Y2或Y3各自独立地是包含N的侧基供体，其中N具有孤电子对(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)，或包含O的侧基供体，其中O具有至少一个孤电子对，但优选地两个或三个孤对(例如，酮、醇、醇盐、羧酸、酰胺、苯酚或酚盐或前述各项的去质子化形式，诸如例如羧酸根离子、咪唑根离子、吡唑根离子或氧化物，包括醇盐或酚盐；m1、m2或m3各自独立地为0、1或2；n1、n2或n3各自独立地为1或2；并且R1是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或者经取代的或未经取代的烷基基团，其中R1未被侧基供体取代，其中烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2和/或烷基-Y3)的烷基片段可以各自独立地是经取代的(例如，结构a或结构b)或未经取代的。
陈述29.根据陈述21至28中任一项所述的大环核，其具有以下结构：
其中R1是经取代的或未经取代的芳基基团、经取代的或未经取代的杂芳基基团或者经取代的或未经取代的烷基基团，其中R1未被侧基供体取代；并且当大环核具有结构I时，Z1是H或方案III中的侧基基团中的一者，并且Z2和Z3各自独立地是侧基基团(例如，方案III中的侧基基团中的一者)；当大环化合物具有结构II时，Z1和Z2各自独立地是侧基基团(例如，方案III中的侧基基团中的一者)。
陈述30.根据陈述21至29中任一项所述的大环核，其中大环核具有以下结构：
/>
/>
/>
或者其去质子化、部分去质子化或质子化物(在适用的情况下)，或者大环配合物具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
以及其去质子化、部分去质子化和质子化物(在适用的情况下)。
陈述31.一种大环配合物，其具有以下结构：
其中三(羟基)丁基基团和-(CH2)nR基团是侧基基团，并且每个R独立地选自烷基基团；芳基基团；杂芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的烷基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的杂芳基基团；以及H；或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体；n为1、2或3，其中高自旋Fe(III)阳离子与大环化合物的大环核和/或至少一个侧基基团取代基配合。
陈述32.根据陈述31所述的大环配合物，其中大环配合物进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
陈述33.根据陈述31或陈述32所述的大环配合物，其中侧基基团中的至少一者在苄基位置或烷基基团通向侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
陈述34.根据陈述31或陈述32所述的大环配合物，其中侧基基团选自：
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)。
陈述35.根据陈述31至34中任一项所述的大环配合物，其中大环配合物具有至少一个开放配位位点。
陈述36.根据陈述31至35中任一项所述的大环配合物，其中大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
陈述37.根据陈述31至36中任一项所述的大环配合物，其中大环配合物具有以下结构：
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)，其中Fe(III)被配合。
陈述38.根据陈述31所述的大环配合物，其中大环配合物具有以下结构：
/>
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)。
陈述39.根据陈述31所述的大环配合物，其中大环配合物具有以下结构：
/>
陈述40.一种组合物，其包含一种或多种根据陈述31至39中任一项所述的大环配合物和药学上可接受的载体。
陈述41.根据陈述40所述的组合物，其中组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
陈述42.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，方法包括：使细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种根据陈述31至39中任一项所述的大环配合物接触；以及对细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分进行成像，以获得细胞、器官、脉管系统或组织的部分的图像，其中该图像通过使用磁共振来获得。
陈述43.根据陈述42所述的方法，其中细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
陈述44.根据陈述12或陈述13所述的方法，其中图像使用磁共振成像(MRI)获得。
陈述45.根据陈述42至44中任一项所述的方法，其中大环配合物是一种T1剂或多种T1剂。
陈述46.一种大环化合物，其具有以下结构：
其中三(羟基)丁基基团和-(CH2)nR基团是侧基基团，并且每个R独立地选自烷基基团；芳基基团；杂芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的烷基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的杂芳基基团；以及H；或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体；n为1、2或3。
陈述47.根据陈述46所述的大环化合物，其进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
陈述48.根据陈述46或陈述47所述的大环化合物，其中侧基基团中的至少一者在苄基位置或烷基基团通向侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
陈述49.根据陈述46或陈述47所述的大环化合物，其中侧基基团选自：
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)。
陈述50.根据陈述46至49中任一项所述的大环化合物，其中大环化合物具有至少一个开放配位位点。
陈述51.根据前述权利要求中任一项所述的大环化合物，其中大环化合物具有以下结构：
以及其质子化和去质子化类似物。
陈述52.一种大环配合物，其包含：大环核，其中大环核是具有以下结构的TACN基团、S取代的TACN或O取代的TACN基团：
并且Z1、Z2和Z3各自独立地是H或者以下侧基基团中的一者或多者：
或者其去质子化类似物或其立体异构体，其中R是甲基，R1、R2和R3各自独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或者经取代的或未经取代的烷基基团，并且R1、R2和R3不是侧基供体；Q1和Q2各自独立地是H、OCH3、CO2H或CH2CO2G4，G4是H、直链或支链结构的C1至C12经取代的或未经取代的烷基基团或(-CH2CH2O-)n基团，其中n为1-2，Q3是H、直链或支链结构的C1至C12经取代的或未经取代的烷基基团或(-CH2CH2O-)n基团，其中n为1-12，Q4和Q5各自独立地是H、OCH3、CO2H或者直链或支链结构的经取代的或未经取代的烷基基团，A是具有C1至C12的直链或支链结构的经取代的或未经取代的烷基基团或者是经取代的或未经取代的芳基基团，以及与大环核和至少一个侧基基团配合的高自旋Fe(III)阳离子，或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体，其中大环化合物在6.5-7.5的pH的水性基质中相对于标准氢电极(NHE)表现出小于0的氧化还原电位，其中大环核具有结构I，Z1是H并且Z2和Z3各自独立地是侧基基团；其中大环核具有结构II，Z1和Z2各自独立地是侧基基团，其中对于所有结构I和II，Z1、Z2和Z3中的每一个如果适用的话彼此独立地选择。
陈述53.根据陈述52所述的大环配合物，其中至少一个或多个侧基基团与大环核上的N共价结合。
陈述54.根据陈述52所述的大环配合物，其中大环配合物具有至少一个开放配位位点。
陈述55.根据陈述52所述的大环配合物，其中大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
陈述56.根据陈述52所述的大环配合物，其中侧基基团中的至少一者在苄基位置或烷基基团通向侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
陈述57.根据陈述52所述的大环配合物，其中大环配合物包含TACN部分和至少一个阴离子侧基基团。
陈述58.根据陈述57所述的大环配合物，其中阴离子侧基单独地选自羧酸根侧基、咪唑根侧基、吡唑根侧基、醇盐侧基和酚盐侧基。
陈述59.根据陈述58所述的大环配合物，其中大环配合物进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
陈述60.根据陈述52所述的大环配合物，其中大环核具有以下结构：
/>
/>
陈述61.根据陈述52所述的大环配合物，其中大环配合物具有以下结构中的一者：
/>
陈述62.一种组合物，其包含一种或多种根据陈述52所述的大环配合物和药学上可接受的载体。
陈述63.根据陈述62所述的组合物，其中组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
陈述64.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，方法包括：使细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种根据陈述52所述的大环配合物接触；以及对细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分进行成像，以获得细胞、器官、脉管系统或组织的部分的图像，其中该图像通过使用磁共振来获得。
陈述65.根据陈述64所述的方法，其中细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
陈述66.根据陈述65所述的方法，其中图像使用磁共振成像(MRI)获得。
陈述67.根据陈述65所述的方法，其中大环配合物是T1剂。
陈述68.一种大环配合物，其包含：1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分或O取代的TACN部分，其具有以下结构：
其中R1、Z1、Z2和Z3是独立地选自以下各项的阴离子侧基基团：
其去质子化类似物及其组合，其中R3是经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的芳基基团，并且R4是经取代的烷基或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的芳基基团；以及与TACN部分和TACN部分的至少一个阴离子侧基基团取代基配合的高自旋Fe(III)阳离子，或与O取代的TACN部分和O取代的TACN部分的至少一个阴离子侧基基团取代基配合的高自旋Fe(III)阳离子，其中：当大环配合物是：
Z1和Z2是并且Z3不是/>并且当大环配合物是：
时，
Z1和Z2是其中R4是未经取代的芳基，并且Z3不是/>其中R4是未经取代的芳基。
陈述69.根据陈述68所述的大环配合物，其中一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与TACN部分或O取代的TACN部分上的氮原子共价结合。
陈述70.根据陈述68所述的大环配合物，其中大环配合物具有至少一个开放配位位点。
陈述71.根据陈述68所述的大环配合物，其中大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水。
陈述72.一种大环配合物，其包含：1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分，其具有以下结构：
其中Z1和Z2是独立地选自以下各项的阴离子侧基基团：
其去质子化类似物及其组合，R1是独立地选自以下各项的阴离子侧基基团：
其去质子化类似物及其组合，其中R2是经取代的或未经取代的烷基基团、经取代的或未经取代的芳族基团或者经取代的醚；R3是经取代的或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的芳基基团；R4是经取代的烷基或未经取代的烷基或者经取代的或未经取代的芳基基团；并且Q1是用阴离子基团取代的芳基、用阴离子基团取代的烷基基团或用阴离子基团取代的芳烷基基团；以及与TACN部分和TACN部分的至少一个阴离子侧基基团取代基配合的高自旋Fe(III)阳离子。
陈述73.根据陈述72所述的大环配合物，其中一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与TACN部分上的氮原子共价结合。
陈述74.根据陈述72所述的大环配合物，其中大环配合物具有至少一个开放配位位点。
陈述75.根据陈述72所述的大环配合物，其中大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水和/或至少一种氢氧化物。
陈述76.一种大环配合物，其包含大环核，具有以下结构：
其中
R1是经取代的或未经取代的苯基基团，其中苯基基团任选地不具有-OH基团，经取代的或未经取代的杂芳基基团、经取代的或未经取代的烷基基团，其中经取代的或未经取代的烷基基团不是甲基基团，
Z1、Z2和Z3独立地选自以下侧基基团中的一者或多者：
以及其质子化、部分去质子化或完全去质子化物，其中Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-P(O)OH2、-(CH2)mPO(OH)2、-SO3H以及其去质子化物，其中m为1或2，并且R是烷基基团、CF3基团、芳基基团、烷基羧酸酯或烷基羧酸；并且
大环配合物具有1、1'、2、3、4、8、10或其组合中的任何两者并且并非全部侧基基团都相同，以及与大环化合物的大环核和/或至少一个侧基基团取代基配合的高自旋Fe(III)阳离子，
条件是：
i)当侧基基团中的两者是结构1、1'、2、3或其任何组合时，则第三侧基基团不是1、1'、2或3或者任选地1、1'、2、3、10或其任何组合，其中Q3、Q4和Q5是H，则则第三侧基基团不是1、1'、2、3或10，并且其中Q3、Q4和Q5是H；
ii)当侧基基团中的两者是结构1、1'、2、3、8、14或其任何组合时，则第三侧基基团不是1、1'、2、3、8或14；
iii)当侧基基团中的两者是结构1、1'、2、3、10或其任何组合并且结构1和/或1'的R是苯基或烷基时，则R1不是经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的烷基基团；
iv)大环核不具有以下结构：
/>
/>
/>
其中高自旋Fe(III)与之配合；并且
v)大环配合物不具有以下结构：
/>
其中Fe(III)是高自旋Fe(III)。
陈述77.根据陈述76所述的大环配合物，其中一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与大环核上的N共价结合。
陈述78.根据陈述76或陈述77所述的大环配合物，其中大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
陈述79.根据陈述76至78中任一项所述的大环配合物，其中Z1、Z2和Z3独立地选自：
/>
/>
以及其质子化、去质子化和部分去质子化物(在适用的情况下)。
陈述80.根据陈述76至79中任一项所述的大环配合物，其中大环核具有高自旋Fe(III)与之配合的以下结构：
/>
/>
/>
或者其质子化、去质子化或部分去质子化物(在适用的情况下)。
陈述81.根据陈述76至79中任一项所述的大环配合物，其中配合物具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或者其去质子化、部分去质子化或质子化物(在适用的情况下)。
陈述82.一种组合物，其包含一种或多种根据陈述76至81中任一项所述的大环配合物。
陈述83.根据陈述82所述的组合物，其中组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
陈述84.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，方法包括：使细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种根据陈述76至81中任一项所述的大环配合物或根据陈述82或陈述83所述的组合物接触；以及对细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分进行成像，以获得细胞、器官、脉管系统或组织的部分的图像，其中该图像通过使用磁共振来获得。
陈述85.根据陈述84所述的方法，其中细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
陈述86.根据陈述84或陈述85所述的方法，其中图像使用磁共振成像(MRI)获得。
陈述87.根据陈述84至86中任一项所述的方法，其中大环配合物是一种T1剂或多种T1剂。
给出以下实例以说明本公开。实例在任何情况下都不旨在是限制性的。
实例1
以下实例描述了使用本公开的化合物的方法。
以下配合物具有令人期望的溶解度、在33℃约1.5mM-1s-1的r1弛豫度和在1.4特斯拉下的中性pH，并且当配合物以50umol/kg注射时小鼠对其具有耐受性。MRI扫描示出在4.7特斯拉下的令人期望的T1加权增强对比度：
实例2
以下实例提供本公开的大环配合物和化合物的合成细节。
TOP(R＝H)或TOP-Me(R＝OCH3)的合成。将1,4,7-三氮杂环壬烷(1.0g，7.74mmol)溶解在40.0mL MeOH中并在Ar(g)下在100mL圆底烧瓶中搅拌。将乙酸(0.222mL，3.87mmol)添加到溶液中，然后添加醛(0.421mL，3.87mmol水杨醛或0.493mL，3.87mmol 5-甲氧基水杨醛)。将反应搅拌4-6h，直至亚胺形成完成(通过TLC/ESI-MS监测)。然后将固体硼氢化钠(0.366g，9.68mmol)缓慢地添加到溶液中。1h后，将反应用40.0mL H2O猝灭。然后在真空下去除MeOH，并使用1M NaOH溶液将水溶液的pH升高至10。用氯仿(3x 80mL)萃取粗产物，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下干燥。粗产物无需进一步纯化即可使用。将粗产物溶解在20.0mL EtOH中并在25mL圆底烧瓶中搅拌。将(s)-(-)环氧丙烷(0.812mL，11.61mmol)添加到溶液中并使用ESI-MS监测反应直至完成。将产物在二氧化硅树脂(100％乙酸乙酯→8:2:1乙酸乙酯:甲醇:10％氢氧化铵水溶液)上纯化并分离为油状物。[R＝H，棕色油状物，559mg，R＝OCH3，28.4mg]ESI-MS(m/z)：R ＝ H，352.42 (100)，410.38 (5)。R ＝OCH3，382.91 (100)，440.62 (10)。
上述Fe(TOP)或Fe(TOP-Me)的合成。将TACN-苯酚配体(0.142mmol–R＝H，0.05g，R＝OCH3，0.054g)溶解在4.0mL EtOH中并加热至70℃。将溶解在1.0mL EtOH中的四水氯化亚铁(0.142mmol，0.029g)缓慢地添加到配体溶液中。替代性地，添加FeCl3以产生铁配合物。完成(通过ESI-MS监测)后，将溶液冷却至室温并将体积减少至2.0mL，随后缓慢地添加二乙醚直至铁配合物沉淀(约10.0mL)。将配合物过滤并用二乙醚洗涤，然后在真空下干燥。将铁配合物分离为紫色固体。产率～50％(～0.034g)。ESI-MS(m/z)：R＝H，478.23(100)，R＝OCH3，508.26(100)。μeff＝6.16±0.3。
根据本领域已知的方法制备L12的侧基的合成。
L12的合成。将DACO(1,4-双(2-羟基丙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷)溶解在2-3mL吡啶中并加热至40℃。将2-3mL吡啶中的侧基前体(ii)添加到DACO的加热溶液中。将反应混合物在40℃搅拌2-3天。反应完成后，将溶剂在减压下去除并溶解在二乙醚中。使用具有二乙醚:甲醇梯度的硅胶柱纯化产物。将产物以95％二乙醚5％甲醇洗脱。
质谱m/z＝561。
将来自上一步骤的经纯化的产物溶解在50％吡啶水溶液中并加热至70℃。将反应混合物搅拌1-2天或直至乙基保护基团完全去除。m/z＝533.8
Fe(L12)的合成。将脱保护的配体溶解在2-3mL乙醇中并加热至60℃。缓慢地添加在2-3mL乙醇中的一当量的溴化铁(II)。结束铁盐的添加后，将溶液在60℃搅拌8小时。
L13的合成。取自参考文献。
将DACO和前体(iii)溶解在最少的氯仿中并添加到乙腈中。允许溶液在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并使用硅胶柱纯化。经保护的产物用99％ DCM 1％甲醇洗脱。
将经纯化的产物溶解在最少量的二氯甲烷中。添加七当量的溴三甲基硅烷并将溶液回流18小时。
将脱保护的配体(L13)溶解在2-3mL乙醇中并加热至60℃。缓慢地添加在2-3mL乙醇中的一当量的溴化铁(II)。结束铁盐的添加后，将溶液在60℃搅拌8小时。
实例3
以下实例提供本公开的大环配合物和化合物的合成细节。
实例4
以下实例提供本公开的大环配合物和化合物的合成细节。
Fe(III)与之配位的2,2'-((1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))联苯酚的合成。
将1,4,7-三氮杂环壬烷(7.8mmol)溶解在35mL乙腈中并放在搅拌板上。将水杨醛(19.2mmol，2.45当量)溶解在单独的35mL乙腈中并放入加料漏斗中。将水杨醛溶液逐滴地添加到1,4,7-三氮杂环壬烷中(约每25秒1滴)。一旦添加完成，就将混合物在室温搅拌18小时。18小时后，缓慢地添加硼氢化钠(39.1mmol，5当量)。在添加硼氢化钠时，产物形成为白色固体并从溶液中沉淀出来。将固体经由真空过滤进行收集并用热从甲醇和乙腈的混合物中重结晶，产生白色固体。MS-ESI+342.7(M+H+，100％)。1H NMR(300MHZ,D2O):2.94(4H,CH2,TACN),3.27(8H,CH2,TACN),3.92(CH2,N-CH2-苯酚),6.81(4H,CH,苯酚),7.16(CH,苯酚)。
将2,2'-((1,4,7–三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(亚甲基))联苯酚(0.3mmol)溶解在5mL甲醇中，并在70℃搅拌。将溴化铁(II)(0.3mmol)溶解在5mL甲醇中。一旦配体溶液达到70℃，就逐滴地添加铁溶液。将混合物搅拌过夜，并且然后使用旋转蒸发器将体积减少至2-3mL。将溶液逐滴地添加到搅拌二乙醚的溶液中，其中产物形成为红紫色固体，将红紫色固体收集并用二乙醚洗涤。MS-ESI+395.20(M+H+，100％)。通过使用Evans方法，μeff＝5.96。
Fe(III)与之螯合的(S)-2,2'-((7-(2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))联苯酚的合成。
2,2'-((1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(亚甲基))联苯酚如先前所陈述的合成。将第一配体(0.1mmol)溶解在10mL甲醇中，并添加S-(-)环氧丙烷(0.21mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌24小时，之后在旋转蒸发器上去除溶剂和过量的环氧丙烷。将(S)-2,2'-((7-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(亚甲基))联苯酚使用利用己烷和乙酸乙酯、然后是乙酸乙酯和甲醇的梯度的硅胶柱纯化。在具有己烷和乙酸乙酯的梯度期间去除杂质，并用90％乙酸乙酯、10％甲醇洗脱干净产物。MS-ESI+400.67(M+H+，100％)，422.50(M+Na+，35％)。
将(S)-2,2'-((7-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(亚甲基))联苯酚(0.1mmol)溶解在5mL乙醇中并在80℃搅拌。将氯化铁(III)(0.15mmol，1.5当量)溶解在5mL乙醇中并逐滴地添加到配体溶液中。将混合物在80℃搅拌24小时，之后将体积减少至3mL。在缓慢地添加二乙醚时搅拌剩余溶液，从而使铁配合物沉淀出来。将配合物经由离心收集并用乙醚洗涤直至上清液变得澄清，并且然后将固体在真空管线上干燥。MS-ESI+453.83(M+H+，100％)。
实例5
以下实例提供本公开的大环配合物和化合物的合成细节。
3-甲酰基-4-羟基苯磺酸钠盐的合成。
将水杨醛(5.38mL，50.0mmol)和苯胺(4.61mL，50.0mmol)在50℃搅拌4h。然后将溶液置于化学冰箱中直至黄色固体沉淀。将沉淀物过滤并用冷EtOH洗涤，然后在热EtOH中重结晶以按定量产率产生呈黄色针状晶体的水杨酰苯胺。ESI-MS(m/z)：[M-H]+ ＝ 198.20(100)。
将水杨酰苯胺(3.50g，17.8mmol)溶解在10.0mL浓硫酸中并加热至105℃-110℃约3h。完成后，将溶液小心地倒入100mL冰水中，其中形成棕色沉淀物。然后将溶液加热至沸腾，并通过重力过滤来过滤。将滤液在冰浴中冷却，直至棕色固体沉淀。将沉淀物过滤，洗涤，从而产生呈棕色固体的4-羟基-3-[(苯基亚氨基)甲基]-苯磺酸。产率2.53g (51％)。ESI-MS (m/z)： [M-H]+ ＝ 278.24 (100)。
将4-羟基-3-[(苯基亚氨基)甲基]-苯磺酸(2.53g，9.12mmol)溶解在17.0mL中并在50mL锥形烧瓶中搅拌。然后在30min内缓慢地添加碳酸钠(1.02g，9.62mmol)。然后将溶液剧烈地煮沸2h，从而补充该过程期间任何失去水分。将溶液冷却至室温。然后将10.2mL冰乙酸添加到溶液中，然后添加等体积的EtOH(～30.0mL)。将溶液在化学冰箱中冷却几小时，以产生细小的米色晶体。将这些晶体过滤并用冷EtOH洗涤，以产生呈黄棕色结晶固体的3-甲酰基-4-羟基苯磺酸钠盐。产率1.51g(73％)。ESI-MS(m/z)负模式：[M]-1＝201.17(100)。
3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苯磺酸钠盐的合成。
将TACN(0.500g，3.87mmol)溶解在25.0mL MeOH中并在50mL圆底烧瓶中搅拌。使用10.0mL加料漏斗在1h内缓慢地添加溶解在10.0mL MeOH中的3-甲酰基-4-羟基苯磺酸钠盐(0.867g，3.87mmol)。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.366g，9.68mmol)并允许溶液反应1h。将溶剂在压力下去除，并将粗品用90:10DCM/MeOH溶液作为洗脱溶剂流过碱性氧化铝小塞。将粗产物分离为黄色油状物。粗3-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苯磺酸钠盐无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：[M-H]+ ＝ 316.37 (100)， [M-Na]+＝ 338.31 (30)。
将粗3-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苯磺酸钠盐(0.328g，0.970mmol)溶解在10mL 50:50EtOH/水混合物中并在20mL闪烁瓶中搅拌。然后添加(S)-(-)-环氧丙烷(349μL，4.84mmol)并允许其反应过夜约12h。在真空下去除溶剂，使用碱性氧化铝、DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)通过柱色谱法获得粗3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苯磺酸钠盐。ESI-MS(m/z)：[M]-＝430.31(100)。
(S)-3,3'-((7-(2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐的合成。
将TACN(0.500g，3.87mmol)溶解在25.0mL MeOH中并在50mL圆底烧瓶中搅拌。使用10.0mL加料漏斗在1h内缓慢地添加溶解在10.0mL MeOH中的3-甲酰基-4-羟基苯磺酸钠盐(1.73g，7.74mmol)。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.732g，19.4mmol)并允许溶液反应1h。将溶剂在压力下去除，并将粗品用90:10DCM/MeOH溶液作为洗脱溶剂流过碱性氧化铝小塞。将粗产物分离为黄色油状物。粗3,3'-((1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)：[M-H]-＝500.19(100)。
将粗3,3'-((1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐(0.529g，0.970mmol)溶解在10mL 50:50EtOH/水混合物中并在20mL闪烁瓶中搅拌。然后添加(S)-(-)-环氧丙烷(175μL，2.43mmol)并允许其反应过夜约12h。在真空下去除溶剂，并使用碱性氧化铝、DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)通过柱色谱法获得粗(S)-3,3'-((7-(2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐。ESI-MS(m/z)： [M-H]- ＝ 558.25 (100)。
3,3'-((7-甲基-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐的合成。
将TACN(0.500g，3.87mmol)溶解在25.0mL MeOH中并在50mL圆底烧瓶中搅拌。使用10.0mL加料漏斗在1h内缓慢地添加溶解在10.0mL MeOH中的3-甲酰基-4-羟基苯磺酸钠盐(1.73g，7.74mmol)。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.732g，19.4mmol)并允许溶液反应1h。将溶剂在压力下去除，并将粗品用90:10DCM/MeOH溶液作为洗脱溶剂流过碱性氧化铝小塞。将粗产物分离为黄色油状物。粗3,3'-((1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐无需进一步纯化即可使用。ESI-MS(m/z)负模式：[M-H]-＝500.19(100)。
将粗3,3'-((1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐(0.529g，0.97mmol)溶解在10mL DMF中并加热至约60℃，同时在20mL闪烁瓶中搅拌。然后添加碘甲烷(68.0μL，1.07mmol)并允许其反应过夜约12h。在真空下去除溶剂，并使用碱性氧化铝、DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)通过柱色谱法获得粗3,3'-((7-甲基-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(4-羟基苯磺酸)二钠盐。ESI-MS(m/z)：[M-H]-＝ 514.21(100)。
3,3',3”-((1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)三(亚甲基))三(4-羟基苯磺酸)三钠盐(L1)，[Fe(L1)Na3]的合成。
将TACN(0.250g，1.94mmol)溶解在25.0mL MeOH中并在100mL圆底烧瓶中搅拌。使用25mL加料漏斗在1h内缓慢地添加溶解在20.0mL MeOH中的3-甲酰基-4-羟基苯磺酸钠盐(2.60g，11.6mmol)。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.550g，14.6mmol)并允许溶液反应1h。在真空下去除溶剂，并将粗品溶解在10mL MeOH中。将溶液加热至沸腾，然后允许冷却至室温。将溶液置于化学冰箱中过夜约12h。将形成的沉淀物过滤并用冷EtOH洗涤，以产生呈白色固体的3,3',3”-((1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)三(亚甲基))三(4-羟基苯磺酸)三钠盐。产率0.512g(～35％)。ESI-MS(m/z)：[M-H]2-＝343.00(100％)。
将3,3',3”-((1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)三(亚甲基))三(4-羟基苯磺酸)三钠盐(0.206g，0.273mmol)溶解在5mL水中并在约60℃在20mL闪烁瓶中搅拌。将溶解在5mL水中的无水氯化亚铁(0.035g，0.273mmol)逐渐添加到搅拌溶液中。通过ESI-MS监测反应，并且约2h后完成。在真空下去除溶剂，并将粗油状物溶解在2mL MeOH中。二乙醚的添加沉淀出深红棕色固体，然后将深红棕色固体过滤并用冷EtOH洗涤，然后在真空下干燥。随后的沉淀和洗涤产生呈红棕色固体的[Fe(L1)Na3]。产率0.140g(～63％)。ESI-MS (m/z)： [M]3- ＝245.82 (100)。
(3-甲酰基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯的合成。
将多聚甲醛(1.58g，50.0mmol)溶解在60mL 12M HCl中并在100mL圆底烧瓶中搅拌。一旦所有多聚甲醛都溶解，用10mL加料漏斗缓慢地添加水杨醛(5.38mL，50.0mmol)。将溶液搅拌3天，并将形成的粉色沉淀物过滤并用水洗涤，直至滤液澄清。将浅粉色固体溶解在二乙醚中，用无水硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂。将粗产物从热己烷中重结晶，以产生白色固体。5-(氯甲基)-2-羟基苯甲醛无需进一步纯化即可直接用于下一反应。
用搅拌棒将5-(氯甲基)-2-羟基苯甲醛(2.25g，13.2mmol)添加到10mL圆底烧瓶中。将亚磷酸三乙酯(2.54mL，14.5mmol)非常缓慢地添加到圆底烧瓶中，小心不要让反应溢出圆底烧瓶。一旦已经添加了所有亚磷酸三乙酯，就为烧瓶安装冷凝器并将反应加热至约90℃过夜约12h。然后用真空蒸馏装置代替冷凝器并去除液体杂质。(3-甲酰基-4-羟基苄基)膦酸酯然后通过柱色谱法、二氧化硅己烷/EtOAc(90:10至0:100)纯化，呈灰白色油状物。产率3.31g(～92％)。ESI-MS(m/z)：[M-H]+＝273.65(100)。
(3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸(TPP)，[Fe(TPP)Cl]的合成。
将TACN(1.23g，9.25mmol)溶解在25mL MeOH中并在50mL圆底烧瓶中搅拌。使用10mL加料漏斗将在10mL MeOH中的(3-甲酰基-4-羟基苄基)膦酸酯(2.52g，9.25mmol)缓慢地添加到圆底烧瓶中。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.875g，23.1mmol)并允许溶液搅拌1h。在压力下去除溶剂，并通过柱色谱法、碱性氧化铝CHCl3/MeOH(99:1至0:100)来纯化粗产物。将(3-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸二乙酯分离为黄色油状物。产率2.14g(～60％)。ESI-MS(m/z)：[M-H]+＝386.64(100)。
将(3-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸二乙酯(1.07g，2.78mmol)溶解在18mL 50:50EtOH/水混合物中并在20mL闪烁瓶中搅拌。然后添加(S)-(-)-环氧丙烷(1.00mL，13.9mmol)并允许其反应过夜约12h。在真空下去除溶剂，并使用碱性氧化铝、DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)通过柱色谱法获得粗(3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸二乙酯。ESI-MS(m/z)：[M-H]+＝502.77 (100)，[(M-2H)/2]+ ＝ 252.47 (35)。
在25mL圆底烧瓶中将(3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸二乙酯(0.255g，0.508mmol)溶解在10mL DCE中。在搅拌的同时，在约10min内缓慢地添加TMS-Br(678μL，5.08mmol)。添加冷凝器并将溶液回流过夜约12h。然后将反应用10mL水猝灭。稍后收集水，并用水(3x 25mL)洗涤DCE。合并水层并在真空下去除溶剂。用冷EtOH洗涤粗产物，以产生呈白色固体的(3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸。产率0.075g(～33％)。ESI-MS(m/z)： [M-H]+ ＝446.61 (100)。
将(3-((4,7-双((S)-2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-羟基苄基)膦酸(L2)(0.031g，0.070mmol)溶解在2mL EtOH中，并在1DRAM瓶中搅拌的同时加热至60℃。然后将无水氯化亚铁(0.009g，0.070mmol)溶解在1mL EtOH中，并缓慢地添加到溶液中。将溶液搅拌过夜约12h。在真空下去除溶剂，并将粗油状物溶解在1mL MeOH中。然后使用二乙醚从溶液中沉淀铁配合物[Fe(L2)Cl]，从而产生深紫色固体。产率0.024g(～65％)。ESI-MS (m/z)： [M]+ ＝ 499.24 (100)。
(2S,2'S)-1,1'-(7-((3-羟基吡啶-4-基)甲基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(L3)，[Fe(L3)Cl]的合成。
将TACN(0.500g，3.87mmol)溶解在25mL MeOH中并在50mL圆底烧瓶中搅拌。使用10mL加料漏斗将在10mL MeOH中的3-羟基-4-吡啶甲醛(0.491g，3.87mmol)缓慢地添加到圆底烧瓶中。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.366g，9.68mmol)并允许液搅拌1h。在压力下去除溶剂，并通过柱色谱法、碱性氧化铝DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)纯化粗产物。将粗4-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)吡啶-3-醇分离为橙黄色油状物。粗品无需进一步纯化即可用于随后的反应。ESI-MS(m/z)： [M-H]+ ＝ 237.50 (100)。
将粗4-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)吡啶-3-醇(0.295g，1.25mmol)溶解在10mL80:20EtOH/水混合物中并在20mL闪烁瓶中搅拌。然后添加(S)-(-)-环氧丙烷(451μL，6.25mmol)并允许其反应过夜约12h。在真空下去除溶剂，并使用碱性氧化铝、DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)通过柱色谱法获得粗(2S,2'S)-1,1'-(7-((3-羟基吡啶-4-基)甲基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(L3)。粗产物分离为黄色油状物。ESI-MS(m/z)：[M-H]+ ＝ 353.34 (100)。
将(2S,2'S)-1,1'-(7-((3-羟基吡啶-4-基)甲基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(L3)(0.038g，0.108mmol)溶解在2mL EtOH中并在1DRAM瓶中搅拌的同时加热至60℃。然后将无水氯化亚铁(0.014g，0.108mmol)溶解在1mL EtOH中，并缓慢地添加到溶液中。将溶液搅拌过夜约12h。在真空下去除溶剂，并将粗油状物溶解在1mL MeOH中。然后使用二乙醚从溶液中沉淀铁配合物[Fe(L3)Cl]，从而产生橙色固体。ESI-MS(m/z)：[M]+＝406.76(100)。33℃、1.4T、100mM NaCl、10mM HEPES、pH 7下的纵向弛豫度为1.3±0.1mM-1s-1。
(2S,2'S)-1,1'-(7-(2-羟基-5-甲氧基苄基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(L4)，[Fe(L4)Cl]的合成。
将TACN(0.500g，3.87mmol)溶解在25mL MeOH中并在50mL圆底烧瓶中搅拌。使用10mL加料漏斗将在10mL MeOH中的2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(493μL，3.87mmol)缓慢地添加到圆底烧瓶中。将溶液搅拌过夜约12h。然后缓慢地添加硼氢化钠(0.366g，9.68mmol)并允许液搅拌1h。在压力下去除溶剂，并通过柱色谱法、碱性氧化铝DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)纯化粗产物。将粗2-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯酚分离为黄色油状物。粗品无需进一步纯化即可用于随后的反应。ESI-MS (m/z)： [M-H]+ ＝ 266.66 (100)。
将粗2-((1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)-4-甲氧基苯酚(0.371g，1.40mmol)溶解在10mL80:20EtOH/水混合物中并在20mL闪烁瓶中搅拌。然后添加(S)-(-)-环氧丙烷(488μL，6.98mmol)并允许其反应过夜约12h。在真空下去除溶剂，并使用碱性氧化铝、DCM/MeOH(100:0至80:20，0:100冲洗)通过柱色谱法获得粗(2S,2'S)-1,1'-(7-(2-羟基-5-甲氧基苄基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(L4)。粗产物分离为黄色油状物。ESI-MS (m/z)： [M-H]+ ＝ 382.93 (100)。
将(2S,2'S)-1,1'-(7-(2-羟基-5-甲氧基苄基)-1,4,7-三氮烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(L4)(0.028g，0.074mmol)溶解在2mL EtOH中并在1DRAM瓶中搅拌的同时加热至60℃。然后将四水氯化亚铁(0.015g，0.074mmol)溶解在1mL EtOH中，并缓慢地添加到溶液中。将溶液搅拌过夜约12h。在真空下去除溶剂，并将粗油状物溶解在1mL MeOH中。然后使用二乙醚从溶液中沉淀铁配合物[Fe(L4)Cl]，从而产生橙色固体。ESI-MS(m/z)： [M]+ ＝ 436.36(100)。
(2R,2'R,2”R)-3,3',3”-(1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)三(2-羟基丙酸酯)三锂盐(L5)，[Fe(L5)Cl]的合成。
将TACN(0.100g，0.773mmol)溶解在10mL叔丁醇中并在20mL闪烁瓶中搅拌。添加(R)-甲基缩水甘油酸酯(332μL，7.73mmol)并将溶液搅拌过夜约12h。在压力下去除溶剂，以产生呈红色油状物的粗三甲基3,3',3”-(1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)(2R,2'R,2”R)-三(2-羟基丙酸酯)。粗品无需进一步纯化即可用于随后的反应。ESI-MS(m/z)： [M-H]+ ＝436.82 (100)。
将3,3',3”-(1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)(2R,2'R,2”R)-三(2-羟基丙酸酯)(来自上一步骤的粗油状物)在MeOH:2M LiOH的4mL溶液中搅拌过夜约12h。在压力下去除溶剂并产生呈红棕色固体的粗(2R,2'R,2”R)-3,3',3”-(1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)三(2-羟基丙酸酯)(L5)。粗品无需进一步纯化即可用于随后的反应。ESI-MS(m/z)：[M-2H]-＝392.33。
将(2R,2'R,2”R)-3,3',3”-(1,4,7-三氮烷-1,4,7-三基)三(2-羟基丙酸酯)(L5)(0.195g，0.473mmol)溶解在5mL水中并在20mL闪烁瓶中搅拌。将溶液加热至约60℃。将无水氯化亚铁(0.060g，0.473mmol)溶解在5mL水中并缓慢地添加到溶液中。将溶液搅拌过夜约12h。在压力下去除溶剂，以产生呈红棕色固体的粗[Fe(L5)Cl]。ESI-MS(m/z)： [M-Cl]- ＝481.18 (100)。
实例6
该实例提供了对本公开的大环化的合成的描述。
1-苄基(2-磺酸酯),4,7-双(2-羟基丙基)1,4,7-三氮杂环壬烷的合成。
将198mg 1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN，1.55mmol)在10mL乙醇中搅拌。此时，将2-磺胺苯甲醛钠盐溶解在14mL甲醇中，并逐滴地添加到反应中。将反应设定为回流两小时，其中反应将颜色改变为浅黄色。将反应带离热并允许其在搅拌下冷却。将粗材料过柱，并将在负模式[M-H++Na+]上示出321的m/z的级分合并并与在水中的3.6当量的s-(-)-环氧丙烷反应。一周后，数据示出双(2-羟基丙基)配体的丰度(m/z＝246[M+H+]，并且因此将粗品干燥并重新溶解在具有1当量的2-磺胺苯甲醛钠盐(0.197g)和1当量的冰乙酸(54μL)的1,2-二氯乙烷中并允许其搅拌一小时，然后添加1.2当量的三(乙酰氧基)硼氢化钠(240mg)，其在一小时内开始示出产物的形成。两天后，将反应用20mL 1M NaOH猝灭，并将二氯乙烷与水溶液分离。将水溶液用二氯甲烷(30mL)洗涤并将有机层干燥。然后使用乙酸乙酯:甲醇:10％氢氧化铵水溶液将有机油状物在二氧化硅上过柱。柱分离为黄色油状物。质谱(ESI)：m/z＝416[M+H+]、438[M+Na+]。
铁与1-苄基(2-磺酸酯),4,7-双(2-羟基丙基)1,4,7-三氮杂环壬烷的配位。
将粗配体(44.6mg，0.102mmol，假设为磺酸)设定为在2mL乙醇中搅拌。然后，将31.7mg四水氯化亚铁(0.159mmol)溶解在1mL乙醇中。将铁溶液添加到搅拌配体的溶液中，并允许其在热下搅拌。将固体用二乙醚经由沉淀来分离，并在speedvac上进一步干燥。MS、ESI：469.8[Fe(L-2H+)+]。
1-甲酰基,4,7-双(2-羟基丙基)1,4,7-三氮杂环烷的制备。
1-甲酰基1,4,7-三氮杂环壬烷的合成先前已经发表(Creaser,P.等人Aust.J.Chem.2003,56,61-64)。向0.9925g该材料中添加在10mL甲醇中的993μL 98％s-(-)-环氧丙烷过夜。第二天，将粗品干燥并使用EtOAc:MeOH(0-60％ MeOH)在二氧化硅上过柱。分离的产物干燥至1.433g油状物，并具有M/Z＝274[M+H+]
1,4-双(2-羟基丙基)1,4,7-三氮杂环壬烷的制备。
将上一步骤的产物溶解在30mL 92％乙醇、5mL水和2.5g NaOH中并在75℃-80℃搅拌。4天后，将反应带离热，并允许其冷却，然后添加20mL水并用氯仿(100mL，洗涤3次)洗涤。将有机洗液经硫酸钠干燥并过滤，然后干燥至油状物1.156g。质谱，+ve模式，m/z＝246[M+H+]。
1-(苄基-2-磺酸酯)-4,7-双(羟基丙基)1,4,7-三氮杂环壬烷)的制备。
通过将粗品溶解在12mL甲醇中来收集打约50mg油状物(0.204mmol)，抽吸500μL并用甲醇稀释至5mL。向该溶液中添加88mg 2-磺胺苯甲醛钠盐(0.423mmol)，并将反应设定为在热板上接近回流两小时。2小时后，允许反应冷却，然后添加31mg硼氢化钠(0.819mmol)并搅拌一小时。之后，将反应用3M HCl猝灭，直至冒泡停止，并且然后将溶液用10M NaOH碱化。将溶液进一步用5mL水稀释。将产物在二氯甲烷中萃取，并干燥。然后使用8:2:1→3:2:1EtOAc:MeOH:10％氢氧化铵水溶液在二氧化硅上纯化有机油状物，以产生黄色油状物，质谱M/Z(+ve模式)＝416.3[M-+2H+]，438.3[M-+H++Na+]。
实例7
该实例提供了对本公开的大环化的合成的描述。
苯甲酰溴的添加以及到醇的还原。
将粗的经保护的TACN配体(7.05mmol)溶解在15mL四氢呋喃中，过滤以去除不溶材料，并且然后设定为在圆底烧瓶中搅拌。然后，将苯甲酰溴(1.447g，7.27mmol)溶解在20mLTHF中并在45分钟的过程中经由加料漏斗添加。此时，固体开始形成并且反应变成乳状。将固体搅拌过夜，并且第二天，将固体过滤，以得到米色固体，将米色固体用60mL二乙醚洗涤。然后将材料溶解在100mL 1:1MeOH:HBr溶液中并回流6小时。之后，将反应冷却至室温，然后另外添加50mL HBr。允许反应在冰箱中放置过夜。将所得固体经由过滤收集并用二乙醚洗涤，以得到6.64g HBr盐。
然后将2.36g该固体溶解在25mL水中，用0.35g NaOH中和，并添加另外的团粒以使溶液的pH>10。将所得溶液用氯仿(3x30 mL)洗涤。将有机层合并在一起，经硫酸钠干燥，并过滤，然后使其经旋转蒸发器干燥，油状物的质量0.5661。质谱m/z＝248[M+H+]。然后将该油状物设定为在置于冰浴(<10℃)中的圆底烧瓶中在25mL甲醇中搅拌。向搅拌的冷溶液中缓慢地添加1.88g硼氢化钠(NaBH4，49.7mmol)。将反应在冰浴中搅拌10分钟，然后去除冰浴并允许反应在室温搅拌3小时。当质谱仪的数据表明反应已完成(M/Z＝250[M+H+])时，将溶液用盐酸(HCl)中和，以将剩余的硼氢化物猝灭。然后，添加氢氧化钠团粒(8个团粒)以将溶液的pH升高至10以上，并且然后经由水性-有机萃取(氯仿，3x50 mL)收集产物。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并过滤，然后在聚集的圆底烧瓶中旋转蒸发为油状物0.3431g。该油无需进一步纯化即可用于下一步骤。
羟基丙基基团的添加。
将上一步骤中分离的粗品(0.3431g)溶解在15mL甲醇中，并经由移液器添加2.4当量的98％s-(-)环氧丙烷(236μL)。第二天，另外添加300μL s-(-)-环氧丙烷，以完成反应。第三天，使反应干燥。在碱性氧化铝(0-5％ MeOH在二氯甲烷中)上通过柱色谱法纯化配体。质谱：M/Z＝366。[M+H+]。
利用铁的配体(L)金属化。
将配体(0.0433g，0.1186mmol)溶解在最少的乙醇中。将一当量的无水氯化亚铁(0.015g)溶解在乙醇中并添加到配体中。在搅拌的同时加热溶液，并用二乙醚经由沉淀分离产物。MS：419[Fe(L-2H+)+]。配合物在33℃、pH 7.2在1.4T台式NMR上运行，以得到r1＝1.6mM-1s-1。
双(缩水甘油酸酯)苯醇TACN的合成
向在15mL叔丁醇中的0.578g苯醇TACN中添加1.26mL R-甲基缩水甘油酸酯。将反应设定为搅拌过夜。第二天，质谱分析示出产物的主峰(M/Z，ESI＝454[M+H+])。在不溶于乙酸乙酯的材料中，主峰保持(在用乙酸乙酯连续洗涤6次之后)。分离670mg材料。这将在下一步骤中使用。
缩水甘油酸酯的脱保护。
将来自上一步骤的产物溶解在18mL甲醇中，并且然后添加到18mL 2M LiOH溶液中。将反应设定为50℃并搅拌过夜。第二天，质谱分析示出转化为产物。(M/Z，ESI+模式：426.3[M+H+]，负模式：424.2[M-H+]。)
实例8
该实例提供了对本公开的大环化的合成的描述。
TAFO配体：
向50mL圆底烧瓶中添加TACN(0.2449g，1.90mmol)，并且然后溶解在乙醇中。然后，将0.6765g(6.24mmol)1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷添加到烧瓶中并允许其在室温搅拌过夜。通过旋转蒸发来去除溶剂，以产生浅黄色油状物。ESI-MS m/z：466.32(100％)[M+H+]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,25℃):δ1.22(t),2.46-2.99(m),3.69(q),4.04(s)。
FeTAFO：
/>
向“TAFO”配体(0.1335g，0.287mmol)的乙醇溶液中添加FeCl2·4H2O(0.0582g)的等摩尔乙醇溶液，并允许混合物在室温搅拌过夜。24h后，将0.0241g FeCl2·4H2O添加到反应混合物中。完成后，将乙醚添加到反应混合物中，以沉淀出呈黄色固体的配合物，然后将黄色固体用乙醚洗涤两次。ESI-MS m/z：519.36(100％)[M+H+]+。
NitroBzTAFO配体：
将0.0486g(0.483mmol)“NitroBzTACN”配体添加到闪烁瓶中并溶解在乙醇中。然后，添加0.1624g(1.45mmol)1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷并允许反应在室温搅拌过夜。24h后，添加0.1624g 1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过旋转蒸发来去除溶剂，以产生浅黄色油状物。ESI-MS m/z：489.40(100％)[M+H+]+。
NitroBzTAFO配合物：
将70.1mg(0.144mmol)“NitroBzTAFO”配体添加到闪烁瓶中并溶解在乙醇中。添加FeCl2·4H2O(0.0316g，5％mol过量)的乙醇溶液，并且然后允许其在室温搅拌过夜。24h后，将0.0377g FeCl2·4H2O添加到反应混合物中并搅拌过夜。反应完成后，将乙醚添加到反应混合物中以沉淀出呈黄色固体的配合物，并且然后用乙醚洗涤两次。ESI-MS m/z：542.40(100％)[M-Cl-]+。
实例9
该实例提供了对本公开的大环化的合成的描述。
一般程序。
在添加多羟基化材料之前，将配体制备为其单取代的或二取代的1,4,7-三氮杂环壬烷。然后，在醇中，将粗配体与1.2-3.6当量的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷一起在热下搅拌。2-24小时之间，反应完成。将配体经由柱色谱法纯化，或过滤，以分离固体材料。然后使用浓酸水溶液——氢溴酸或盐酸——的稀释液将经保护的配体脱保护，在水中回流或在室温在醇(甲醇或乙醇)中混合。释放的多羟基化配体的纯化利用中和和萃取或柱色谱法。最后，铁配合物通过在乙醇中搅拌配体并添加以下各项的乙醇溶液来制备：1)无水亚铁盐，其氧化以形成铁配合物，用于缺乏配位辅助基团的配体；或2)铁盐(FeCl3)，用于具有配位辅助基团的配体，诸如L6A。允许搅拌材料，直至通过使用质谱法观察到完全转化为金属配合物。
纵向弛豫时间(T1)和弛豫速率(R1)确定
铁配合物的系列稀释液在pH 7.2的100mM NaCl和10-20mM HEPES缓冲液中由含有5-10mM配合物(具有或不具有2当量葡甲胺)的储备溶液制备。这三个浓度和空白在Nanalysis 60Pro NMR上进行测试，其被设定为在33℃的磁体温度运行、用氘化溶剂锁定。针对溶剂校准仪器后，收集并处理样品的质子光谱，以聚焦在水信号上。然后，对单个样品的实验运行多次，从而聚焦在以下各项上：i)在最终扫描时水信号的出现；ii)峰积分曲线随时间的平台上的数据点数量；以及iii)增加的延迟时间何时未改变仪器给出的弛豫时间(以秒为单位)。然后将给出的浓度绘制在浓度(x轴)相对于弛豫时间的倒数(1/T1,s-1)的图上。然后将回归线的斜率内插为配合物在这些条件下的弛豫速率R1。
合成：
苄基TACN和苯甲酸酯TACN均是先前合成的。
上文所示的L1A配体的合成
步骤1.用于制成双(三(羟基)丁基)保护的苄基TACN的程序，其正式名称为(5S,6R)-6-(4-苄基-7-((5R,6R)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二环氧己烷-5-基)-1,4,7-三氮烷-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二环氧己烷-5-醇。
将苄基TACN溶解在水中并碱化至pH 10。然后将配体萃取到氯仿中，并且将有机溶液用硫酸钠干燥并过滤，然后蒸发至油状物。将油状物在天平上称重，以确定起始材料的摩尔数。将675mg材料在6mL无水乙醇中且在热(70℃)下搅拌。经由移液器(1.44mL)向搅拌溶液中添加2.2-3.6当量的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷。允许反应在装有水冷凝器的烧瓶中在热下搅拌过夜。第二天，通过使用质谱进行的分析得到期望的峰(508m/z比，M+H+)，并且停止反应并将溶液干燥为油状物。然后将油状材料溶解在有机溶剂中并装载到二氧化硅柱(～15-20x二氧化硅，以质量计，粗品)上并穿过柱。首先，使4-4.5柱体积(CV)的4:1己烷:乙酸乙酯穿过，以去除过量的未反应的环氧化物，然后使1CV的1:4己烷:乙酸乙酯穿过。然后，使3CV的8:2:1乙酸乙酯:甲醇:氢氧化铵水溶液(10％)穿过柱，以洗脱产物，该产物在8:2:1溶液中具有0.35-0.5的保留因子。
步骤2.环氧化物的脱保护以产生羟基基团。
将配体在3％酸(HBr或HCl)在醇(甲醇或乙醇)中的溶液中搅拌并摇动约3-5分钟。通过质谱来分析溶液，以确保基团的脱保护(m/z：428M+H+)。允许配体溶液静置过夜，以形成固体。如果没有固体沉淀，则对溶液进行后处理以进行产物纯化。将酸性溶液用氢氧化钠溶液中和，并且然后将溶液在旋转蒸发器上浓缩。然后将所得固体用无水乙醇萃取，并将乙醇溶液转移到烧瓶中，并干燥至油状物。
经由中和进行的脱保护纯化的实例
将800mg经保护的配体在酸性醇溶液(4％ HCl在EtOH中)中搅拌。通过质谱进行的分析示出期望的产物(m/z 428，M+H+)后，将溶液用氢氧化钾碱化并在真空下去除溶剂。然后，将粗盐用无水乙醇洗涤并装载到离心管中，其中旋转样品以收集溶液，远离不想要的氯化钠。将液体置于已去皮重的瓶中并使其干燥，并且然后置于真空下。
瓶中的材料的最终质量为418mg以用于金属化中。
L2A合成。
步骤1.甲基(2-磺酸)TACN的还原胺化
将152.8mg 1,4,7-三氮杂环壬烷在40mL 1,2-二氯乙烷中在双颈圆底烧瓶中搅拌。然后，将1当量的2-磺胺苯甲醛钠盐(208.16g/mol FW，246.2mg白色粉末)添加烧瓶中，并且然后经由移液器添加1当量的冰乙酸(0.068mL，68μL)。将反应搅拌过夜。第二天，将大约3.0当量的三(乙酰氧基)硼氢化钠(211.94g/mol，760mg白色粉末)添加到烧瓶中，以最初产生澄清溶液，直至20分钟后浊度恢复。允许反应再搅拌2天，在此之后，将反应过滤并收集固体以用于通过质谱进行分析(ESI-MS＝300m/z，[M-+2H+]，M-表示产物的磺酸根阴离子衍生物)。将粗产物用10mL 92％乙醇洗涤以去除乙酸盐，并且固体无需进一步纯化即可用于合成的下一步骤。
步骤2.4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的添加以得到2-((4-((5R,6R)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二环氧己烷-5-基)-7-((5R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-氧杂双环氧己烷-5-基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)苯磺酸盐。
将204.7mg来自上一步骤的磺酸盐TACN材料(FW＝299g/mol，0.685mmol)设定为在1:1甲醇:水(MeOH:H2O，10mL)中搅拌。添加一个团粒的NaOH，以将溶液碱化。然后，添加2.2当量的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷(197μL)。将反应搅拌并在58℃-64℃之间加热过夜。第二天，将反应冷却至RT并使用质谱来分析产物。主要产物是m/z 610[M+Na+]，然后是m/z 588[M+H+]，其中M是中性配体。然后将反应用乙酸乙酯(EtOAc，30mL，然后20mL)洗涤，将有机层合并在一起，用硫酸钠干燥，并过滤。然后使材料在柱(8g二氧化硅，确定为大约22mL的CV)上运行，并将粗产物首先用100％ EtOAc(大约2.5柱体积)、然后用8:2:1比率的EtOAc:MeOH:10％氢氧化铵水溶液(大约3.1柱体积)且最后用2柱体积的3:2:1EtOAc:MeOH:10％乙酸铵水溶液洗脱。(Rf产物在8:2:1EtOAc:MeOH:10％氢氧化铵水溶液中，0.3-0.4)。
步骤3.脱保护以产生1,2,4-三羟基丁烷侧基从而得到配体：2-((4,7-双((2R,3S)-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7-三氮烷-1-基)甲基)苯磺酸盐。
将上文纯化的材料(160.8mg L3A铵前体，0.266mmol，如果正确的话)溶解在氢溴酸(HBr)和乙酸(AcOH)的1:2混合物中(500μL HBr，1mL AcOH)，并摇动3分钟，然后置于冰箱中。如果没有沉淀物形成，添加1-2mL 92％乙醇，并允许反应在通风橱中静置。将粗材料通过将反应干燥至油状物来纯化并重新溶解在水中。然后将反应在3.5g Dowex 50WX4阳离子交换树脂(H+型)上进行色谱分析。将材料装载到树脂上，并使30mL水穿过，然后将产物用5％氢氧化铵水溶液洗脱。在向柱中添加铵后，产物洗脱。将粗产物在去皮重的瓶中干燥并置于真空下过夜。产物的最终质量为110.3mg(0.210mmol，如果产物为铵盐则产率为79％)。m/z：508[M+H+]、530[M+Na+]，其中M是中性配体。
L3A配体的合成
步骤1.经保护的三(羟基)丁基基团的添加。通过在45mL 1M NaOH中搅拌来将经保护的4-((1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)苯甲酸乙酯氢溴酸盐产物(3.195g)脱保护，其中添加了最少的甲醇以将反应溶解。将反应设定为在60℃-70℃搅拌2天。然后，将反应干燥并重新溶解在最少的乙醇(7mL)中。然后，添加3.6当量的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷(3.98mL)，并将反应设定为在热下搅拌。数小时内，反应固化，以得到灰白色固体。将反应混合物过滤，以将固体与液体分离。固体的质谱与产物一致(m/z比552＝M+H+)，其用于反应的下一步骤中。
步骤2.脱保护以产生三(羟基)丁基侧基
将来自上述的固体材料溶解在30mL 5.6M HCl溶液(14mL HCl，16mL水)中并设定为在冷凝器下搅拌过夜，温度设定为70℃。第二天早上，溶液通过质谱进行分析并示出主要产物(ESI-MS m/z 472[M+H+])。将配体粗品中和并纯化。将粗固体装载到二氧化硅柱上，并通过使用甲醇/乙酸乙酯梯度来洗脱，其中向洗脱液中添加1％甲酸。产物在50％-100％甲醇之间洗脱。为了去除不想要的甲酸副材料，然后使配体运行通过Dowex 50WX4离子交换树脂。首先将装载好的柱用水洗涤，并且然后配体在5％ NH4OH水溶液中洗脱。将材料重新溶解在水:乙醇中，并放置过夜。第二天，将化合物在真空下干燥以产生油状物。
L6A配体的合成。
步骤1.向产物中添加经保护的醇：(5S,6R)-6-(4-((5R,6R)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二环氧己烷-5-基)-7-(2-羟基苄基)-1,4,7-三氮烷-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二环氧己烷-5-醇将500mg 1,4,7-三氮杂环壬烷与水杨醛在甲醇中的粗还原胺化设定为与2.2当量的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷(1.11mL)一起在热(根据温度计为55℃)下搅拌两小时，然后添加1个团粒的氢氧化钠。反应搅拌过周末，并通过质谱进行检查以示出525(M+H+)为主要产物。将固体沉淀物过滤掉并丢弃，并将甲醇溶液干燥至一半。然后将溶液稀释在10mL水中并用二氯甲烷(15、20、15mL)洗涤。将有机层合并，用硫酸钠洗涤并干燥至油状物。材料可以经由柱色谱法(100％乙酸乙酯-3:2:1EtOAc:MeOH:10％氢氧化铵水溶液)纯化，其中期望的产物介于6:3:1→3:2:1EtOAc:MeOH:NH4OH(10％，水溶液)之间
步骤2.醇的脱保护。将产物的柱级分合并并洗涤(10mL H2O:10mL二氯甲烷)，并将有机层用硫酸钠干燥并过滤，然后在圆底烧瓶中蒸发。将来自有机层的橙色油状物在用甲醇稀释至10mL的1mL浓HCL中摇动5分钟。5分钟后，添加10mL水，并将反应用75mL氯仿(25mLx 3)洗涤。将有机层丢弃，并将水层用10M NaOH中和。然后将该材料再用75mL CHCl3洗涤，并将有机层再次丢弃。使水溶液干燥并将咸残余物用30mL无水乙醇洗涤。将溶液过滤并干燥，以产生大约400mg固体，ESI-MS m/z：444.7(M+H+)
L1B配体的合成。
步骤1和2.TACN制备(1-苄基-4-甲酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)
在圆底烧瓶中，搅拌在15mL甲苯中的0.999g 1,4,7-三氮杂环壬烷和1.1当量N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.165mL)。将反应在室温搅拌24小时。之后，将溶液倒入另一个圆底烧瓶中并在旋转蒸发器上干燥。之后，将粗油状物(1.0142g材料，94％产率)并设定为在15mL四氢呋喃(THF，经筛子干燥)中搅拌。将1当量的苄溴(877μL)添加到另外20mL THF中，并在25分钟的过程中逐滴地添加。将反应密封，以搅拌，从而很快形成白色产物。第二天，将固体经由真空过滤进行收集并用最少的二乙醚洗涤。将固体置于干净的圆底烧瓶中，溶解在约12mL蒸馏水中，并设定为在76℃搅拌48-72小时。然后使粗材料干燥以形成油状物。质谱(ESI-MS)m/z：248(M+H+)并假定从苄基添加100％转化。
步骤3.醇1的添加以得到(S)-4-苄基-7-(2-羟基丙基)-1,4,7-三氮烷-1-甲醛。将来自上一步骤的材料溶解在20mL 92％乙醇中，并向搅拌反应中添加1.2当量的S-(-)-环氧丙烷(624μL)以及5mL 1M NaOH溶液，以诱导产物形成。反应搅拌过夜，并在第二天通过使用质谱进行分析(m/z＝306，M+H+)。材料无需进一步纯化即可使用。
步骤4.醛的去除。将来自步骤3的材料设定为在热下搅拌6小时，其中向反应中添加20mL 48％ HBr以去除醛并分解任何残余的环氧丙烷。之后，将另外20mL酸添加到反应烧瓶中并置于冰箱中过夜。第二天，用20g NaOH使溶液呈碱性，然后用50mL二氯甲烷洗涤粗品两次。将有机层收集，用硫酸钠干燥，并经由旋转蒸发器干燥，以产生油状物(m/z 278，M+H+，以及336m/z的杂质)将粗反应材料用于下一步骤中(1.723g)
步骤5.经保护的三(羟基)丁基的添加。向该粗品中将0.85当量的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷(0.85当量，来自先前步骤的起始7.296mmol，810μL)添加到配体中，从而在热甲醇中搅拌(65℃)。第二天，通过使用质谱进行的分析示出转化为产物。然后经由两根柱纯化配体。将配体溶解在92％乙醇中，并使用100％ EtOAc、然后1CV的9:1:1EtOAc:MeOH:10％ NH4OH水溶液、2CV的8:2:1以及最后1CV的3:2:1EtOAc:MeOH:NH4OH(水溶液)的柱体积(CV)运行通过柱。使用0-15％ MeOH/DCM的梯度，将在质谱上示出产物的级分重新组合并干燥以在碱性氧化铝上运行。产物是收集的两个级分中的主要产物，并且其中将最少的杂质收集并干燥至油状物以用于下一步骤中，从而得到320.9mg油状物，m/z 422[M+H+]，9.8％产率来自起始TACN。
步骤6.三(羟基)丁基侧基的脱保护。将来自步骤5的经保护的配体设定为在于EtOH中的3％ HCl(4mL HCl在129mL 92％ EtOH中)中摇动并搁置。第二天，将溶液用氢氧化钠水溶液(5.1M)逐滴地中和，并通过pH计监测。当pH计读数为大约7.7时，将材料干燥，重新溶解在50mL H2O中，并用80mL二氯甲烷洗涤以去除不想要的副产物。将水性材料在真空下保存并干燥。然后将该材料重新溶解在氯仿:甲醇中，并在0％至100％在CHCl3中的甲醇的二氧化硅柱上运行。产物从20％至大约50％甲醇洗脱。收集感兴趣的级分并去除溶剂。将所得固体用乙醇(92％)洗涤，以通过在去皮重的瓶中聚集来得到130.4mg产物。将材料在真空下干燥并进行分析。(m/z比：382＝M+H+)。
配合的一般程序：将配体在2mL无水乙醇中搅拌并轻轻加热。然后，经由溶解在无水乙醇中的盐的添加将少于一当量的铁(氯化亚铁或溴化亚铁盐)添加到反应中。经由移液管将铁溶液缓慢地添加到搅拌的配体溶液中，并通过质谱进行监测以观察配合。约一天后添加剩余的当量的铁盐，并允许其保持搅拌，直至通过使用质谱观察到<10％游离配体。如果需要，可以添加氢氧化钠乙醇溶液以使配体去质子化并诱导铁配合物的形成。通过ESI-MS来鉴定铁配合物的形成。([M+]，其中L1A＝481，L2A＝561，L3A＝525，L6A＝497([ML]+H+)L1B＝435)。
实例10
该实例提供了对本公开的大环化的合成的描述。在下文中，L表示质谱分析中的中性配体。
TOB half的金属化，Fe(TOB half)：
首先，将30mg上文所示的配体(FW＝381.5g/mol，0.079mmol)溶解在2mL乙醇中。将配体溶液经由离心旋转以去除任何不溶材料，并且然后设定为在热上搅拌。然后，将8mg无水氯化亚铁(FW＝126.75，0.063mmol)溶解在另外的1.5mL乙醇中，并经由移液管添加到搅拌配体中。第二天，将260μL来自储备溶液的氯化亚铁(0.06M)添加到溶液中，从而使铁的总量达到0.085mmol或1.08当量。将产物在乙醚研磨后分离，并随后干燥至黄色固体。质谱：435.9[Fe(L-2H+)]+。在33℃在1.4T台式NMR上分析化合物的质子弛豫度，以得到1.7mM-1s-1的r1值。这里，L是中性配体。
TOB2的金属化，Fe(TOB2)：
将36.3mg TOB2油状物(FW＝427g/mol；0.085mmol)溶解在3mL乙醇中并设定为在热板上搅拌。然后，添加17mg四水氯化亚铁(FW：198.81；0.085mmol)。允许反应在加热的乙醇中搅拌过夜。第二天，再添加15mg(0.075mmol)在1mL乙醇中并搅拌过夜。第二天，将溶液从热移开并形成固体产物。将固体用二乙醚研磨。获得黄色固体。ESI-MS：481.5[Fe(L-2H+)+]。
sulbot2的金属化，Fe(sulbot2)：
在2mL乙醇中搅拌30.2mg sulbot2配体(NH4 +盐，来自上一步骤的Dowex树脂，[NH4(L)]的FW＝524.6g/mol，0.058mmol)并设定为在热上搅拌。然后，将10.8mg四水氯化亚铁(FW 198.81，0.054mmol)溶解在2mL乙醇中并逐滴地添加到搅拌配体中。第二天，将反应带离热，并允许其再搅拌2天。之后，将溶液收集并经由离心旋转以去除白色沉淀物。然后将溶液用二乙醚研磨以分离固体，该固体在质谱上示出期望的产物(20.2mg)。MS：561.4[Fe(L-2H+)+]，其中～25％583.3[Fe(L-3H+)+Na+]和12％508.6[L+H+]。
TOBA2的金属化，Fe(TOBA2)：
将质量为24mg的配体L3A(FW＝471.5g/mol；0.51mmol)溶解在2mL乙醇中，其中用最少的水以溶解材料。然后，添加1.5当量的四水氯化亚铁(FW 198.81g/mol，15mg)并设定为在热上搅拌。将沉淀的黄色固体收集，用二乙醚洗涤，并干燥。质谱分析示出产物的形成，其中m/z＝525.3[Fe(L-2H+)+]。
苯酚TOB2的金属化，Fe(苯酚TOB2)：
将质量为35.6mg的配体(Fw＝443g/mol；0.0803mmol)溶解并设定为在3mL乙醇中搅拌。添加等摩尔无水氯化铁(FW 162.204g/mol，13mg)，并允许反应在热下搅拌。在搅拌反应时，添加11mg碳酸钾(FW 138.21g，0.0803mmol)以进行碱化。当质谱分析示出转化为产物时，将反应冷却至室温，并用二乙醚通过沉淀来分离化合物。MS ESI m/z＝497.7[Fe(L-2H+)+]。在33℃、pH 7.0在1.4T台式NMR上分析配合物的质子水弛豫，以得到r1＝1.2±0.2mM- 1s-1。
尽管已经针对一个或多个特定实例描述了本公开，但是应当理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以做出本公开的其他实例。
Claims (33)
1.一种大环配合物，其包含大环核，具有以下结构：
其中
R1是经取代的或未经取代的苯基基团、经取代的或未经取代的杂芳基基团、经取代的或未经取代的烷基基团，其中所述经取代的或未经取代的烷基基团不是甲基基团，
Z1、Z2和Z3独立地选自以下侧基基团中的一者或多者：
以及其质子化、部分去质子化或去质子化物，
其中Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-P(O)OH2、-(CH2)mPO(OH)2、-SO3H，以及其去质子化物，其中m为1或2并且R为烷基基团、CF3基团、芳基基团、烷基羧酸酯或烷基羧酸；并且
所述大环配合物具有1、1'、2、3、4、8、10或其组合中的任何两者并且并非全部所述侧基基团都相同，以及
与大环化合物的所述大环核和/或至少一个侧基基团取代基配合的高自旋Fe(III)阳离子，
条件是：
i)当所述侧基基团中的两者是结构1、1'、2、3或其任何组合时，则第三侧基基团不是1、1'、2或3；
ii)当所述侧基基团中的两者是结构1、1'、2、3、8、14或其任何组合时，则第三侧基基团不是1、1'、2、3、8或14；
iii)当所述侧基基团中的两者是结构1、1'、2、3、10或其任何组合并且结构1和/或结构1'的R是苯基时，则R1不是经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的烷基基团；
iv)所述大环核不具有以下结构：
并且v)所述大环配合物不具有以下结构：
其中Fe(III)是高自旋Fe(III)。
2.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与所述大环核上的N共价结合。
3.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
4.根据权利要求1所述的大环配合物，其中Z1、Z2和Z3独立地选自：
以及其质子化、去质子化和部分去质子化物(在适用的情况下)。
5.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核具有高自旋Fe(III)与之配合的以下结构：
/>
/>
/>
或者其质子化、去质子化或部分去质子化物(在适用的情况下)。
6.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或者其去质子化、部分去质子化或质子化物种(在适用的情况下)。
7.一种组合物，其包含一种或多种根据权利要求1所述的大环配合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
9.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：
使所述细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种根据权利要求1所述的大环配合物接触，以及
对所述细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分进行成像，以获得细胞、器官、脉管系统或组织的所述部分的图像，
其中所述图像通过使用磁共振来获得。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述图像使用磁共振成像(MRI)获得。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述大环配合物是T1试剂。
13.一种大环配合物，其具有以下结构：
其中三(羟基)丁基基团和-(CH2)nR基团是侧基基团，并且每个R独立地选自烷基基团；芳基基团；杂芳基基团；包含一或多个-OH基团、一或多个磺酸基团、一或多个羧酸基团、一或多个膦酸基团、一或多个烷基基团或其组合的烷基基团；包含一或多个-OH基团、一或多个磺酸基团、一或多个羧酸基团、一或多个膦酸基团、一或多个烷基基团或其组合的芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的杂芳基基团；以及H；或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体；
n为1、2或3，
其中高自旋Fe(III)阳离子与大环化合物的大环核和/或至少一个侧基基团取代基配合。
14.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
15.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述侧基基团中的至少一者在苄基位置或所述烷基基团通向所述侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
16.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述侧基基团选自：
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)，Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-CH2PO(OH)2、-(CH2)mP(O)(OH)2、-SO3H，以及其去质子化、部分去质子化和质子化物种(在适用的情况下)。
17.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有至少一个开放配位位点。
18.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
19.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
/>
或者其质子化或去质子化类似物，其中高自旋Fe(III)被配合。
20.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
/>
或者其质子化、部分去质子化或去质子化物。
21.根据权利要求20所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
22.一种组合物，其包含一种或多种根据权利要求13所述的大环配合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
24.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：
使所述细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种根据权利要求13所述的大环配合物接触，以及
对所述细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分进行成像，以获得细胞、器官、脉管系统或组织的所述部分的图像，
其中所述图像通过使用磁共振来获得。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述图像使用磁共振成像(MRI)获得。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述大环配合物是T1试剂。
28.一种大环化合物，其具有以下结构：
其中三(羟基)丁基基团和-(CH2)nR基团是侧基基团，并且每个R独立地选自烷基基团；芳基基团；杂芳基基团；包含一或多个-OH基团、一或多个磺酸基团、一或多个羧酸基团、一或多个膦酸基团、一或多个烷基基团或其组合的烷基基团；包含一或多个-OH基团、一或多个磺酸基团、一或多个羧酸基团、一或多个膦酸基团、一或多个烷基基团或其组合的芳基基团；包含一个或多个-OH基团、一个或多个磺酸基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个膦酸基团、一个或多个烷基基团或其组合的杂芳基；以及H；或者其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体；
n为1、2或3。
29.根据权利要求28所述的大环化合物，其进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
30.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述侧基基团中的至少一者在苄基位置或所述烷基基团通向所述侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
31.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述侧基基团选自：
以及其质子化、部分去质子化和去质子化物(在适用的情况下)，Q3、Q4和Q5各自独立地是阴离子基团或选自-H、-NR2、-NO2、-CN、-(CH2)mNR2、OH、OR、-CH2PO(OH)2、-(CH2)mP(O)(OH)2、-SO3H，以及其去质子化、部分去质子化和质子化物种(在适用的情况下)。
32.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述大环化合物具有至少一个开放配位位点。
33.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述大环化合物具有以下结构：
或者其质子化、部分去质子化或去质子化物。/>
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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