HU228830B1

HU228830B1 - Fémionokat komplexbe vinni képes többfogú aza-ligandumok, valamint alkalmazásuk a diagnosztikában és a terápiában

Info

Publication number: HU228830B1
Application number: HU0400997A
Authority: HU
Inventors: Giovanni Battista Giovenzana; Giovanni Palmisano; Massimo Sisti; Camilla Cavallotti; Silvio Aime; Luisella Calabi
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2013-05-28
Also published as: IL159874A; EP1417183B1; CA2453845C; KR20040018461A; DE60220282T2; ES2286278T3; EP1417183A1; EP1803711A1; EP1803711B1; ATE529414T1; NO20040179L; HUP0400997A3; MXPA04000408A; CN1533381A; AU2002331348B2; HUP0400997A2; ZA200400318B; HK1061031A1; SI1417183T1; IL159874A0

Description

FÉMíONOKA'í'^tp ows κι ns h

I AZÁ-E1GÁÁDUM0&, VALAMINT

ALKALMAZÁSI Κ \ m \< ÍNŐSZ ΠΚΛΒΛΝ ÉS A TERÁPIÁBAN

A találmány áj aza-HgatidÜBiokra vonatkozik, amelyek képesek fémionokat, közelebbről paraínágneses •ionokat komplexbe vinni. A találtnány továbbá a megfelelő komplexek matt kontrasztanyagok alkalmazására· •vonatkozik mágneses rezonancián alapuló képi ábrázolásnál (angolszász rövidítéssel: MR1).

Paramágoeses fémionok gyűrűs és aeíkteos- aza-hgaadomokkal alkotott számos komplexe ismeretes mint kontrasztanyag MR3 diagnosztikai módszerrel történő felhasználásra (lásd például: The Chemlstry of -CoBtrasi Agents in Medinai Magaetts Resonance Imagmg, a könyv megjelent Merbaoh, Á. E. és Tóth, E. szerkesztésében a John Wiley and Sons kiadd gondozásában 2ŐÖ1 -ben Chiehesterben; Caravan, P, és munkatársai: Chem. Rév., 99, 2293-2352 (1999): valamint a 4 835 563, 4 916 246, 5 132 409 és 6 149 890 szárma amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásokkAz utóbbi időben forgalomba került e komplexek közül néhány, így például a Gá-DTPA, öd-DGTA es Gd-.HPDO3A,

Az MRÍ diagnosztíkninok területen a leginkább elterjedtem alkalmazott paramágneses fémionok az átmeneti fémekből és a kimsnfdák sorozatából {©származtatható- fémionok. Ami a iamaradáka; illeti, egyre nagyobb- Sgyelem irányul lényegében st OdfHil-ionrs, amely egyrészt nagy tnértókiren pammágr.eses (7 páratlan elektronja van), másrészt előnyös tulajdonságokat .fejt ki az elektronikus relaxáciő tekintetében, Ugyanakkor ennek a fémnek nincs fiziológiás fbrtkcioja emlősökben, szabad ionok fotmájáb;»; történő beadása viszont erősen toxikus még kis adagokban· f i Ő-2Ö pMÁesitőtnegkg) is.. Ezért ezt a fémet olyan ligasdumokkfe egyik; kelt alkalmazni, amelyek képesek belátókat képezni íastamdákfeoz tartozó fémek ionjaival, és ezek a kelátok nagy termodinamikns és kinetikus stabilitást mutatnak.. Ez azt jelenti, hogy a kelátképzö ligaodunutak nagy mértékű afiíniiást és szelektivitást kell mutatni a releváns parsmágneses ionok vonatkozásában a fiziológiai ionokkal ellentétben. Továbbá az ilyen Ugandámnak megfelelő férmakokinetikal tulajdonságokkal (kivái&szthatöság, a plazma fehérjéihez való kapcsolódás és metabolikus inercia): kell rendelkeznie optimális relaxációs tulajdonsagok tneilett, más szavakkal, e paraméter értékeknek nagynak kell lembe és nagynak kell maradnia, függetlenül a környezettől, közelebbről fiziológiai anionok jelenlététől és pH-változásoktóL

Sikerült bgattdumok olyan öj osztályát megtalálni, amelyek különösen előnyős jellemzőkkel bíró komplexeket képeznek, mindenekelőtt a stabilitás és a relaxivitás vonatkozásúban.

A relaxtvitás <η_ρ) a paramágneses komplexek olyan lényeges miajdomága, amely jellemzi képességűire’. a szomszédos protonok nukleáris mágneses relaxációs arányának növelése vonatkozásában. Nagy relaxációs arársyok a kép megnövelt kontrasztját biztosítják, ami lehetővé teszi fiziológiai információ megszerzését rövid időt! beiül olyati nyilvánvaló előnyökkel, mint a kép jő minősége és a gazdaságosság.

Egy Gd(Hl)-komplex relaxivltása olyan tulajdonság, amely közvetlenül arányos a .fémion belső koordinációs szférájában lévő vízmolekulák számával (q). Miként említettük, a m ágneses rezonancián alapuló képalkotás (MR1) területén alkalmazható kontrasztanyagokra a leginkább jellemzők a Gd<B.i>ksnok stabil komplexei, mely komplexek túlnyomó többsége a nagy íemrodíxtamikus stabilitás biztosítása céljából okfadentát, azaz nyolcfogú ligarsiítim.okím alapúi. Ez a megoldás azonban szükségszerűen azzal jár, hogy a Gd( Hl j-ios ·· amelynek koordinációs száma 9 - belső koordinációs szférájába csapán egyetlen vizmokkuia képes belépni (lásd;

99909-4925 M&'JG

,.

.„The Chereisíry of'Contrast Agents in Msdieai Masnettc Resostance boaging” ci-mö könyv, a könyv megjelent Merbach, A. E. és 'Tóth, E. szerkesztésébe® a John Wiley and Sons tóadó gondozásában 2-ÖÖI-feen Chichssíerben).

Á megfigyelhető relaxációs arányhoz (a parsmágneses komplexet: iartídroazó vizes oldatban a víz protonjai tekintetében) Irozzájáral továbbá az a tény, hogy miként képesek kicserélődni a koordinált víz molekulája vagy molekulái és a visszamaradó oldószer molekulái. Közelebbről a megfigyelhető-relaxációs arány növekedése fordított arányban van azoknak a vizmolekalákaak a protonjai tartózkodási idejével (τ_Μ). amelyek a belső koordinációs térben a parantágneses központhoz, koordinálódnak, nagyobb seíaxivitást érőnk el gyorsabb kieserélődésl feltételek mellett.

A találmány szerinti .ligaadntnok olyan komplexeket képezitek, amelyeknek nagy kiindulási, refax i vitása -összhangban van. a belső .koordinációs -szférában jelenlévő két vizmoiekiilával egyidejűleg előnyös értékeket mutatnak.

A találmány szerinti ligandumok a (!) .általános képlettel nmtatbatök be. Az (lí általános képletben

jelentése hidrogénatom, egy vagy több. karboxrlesoportiaí adott esetben szubszúmált 1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, összesen 4-20 szénatomot, tartalmazó eikloaltóiaikilcsoport, arilcsoport vagy amltóteoport vagy pedig két Rj csoport: együtt egyenes láncú vagy györős 2-10 szénatomot tartalmazó a&Uéncsoportot vagy orto-di-szubszrituált ariién•csoportot képez;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó oiklo·alkilcsoport, összeses 4-20 szénatomot tartalmazó cskloaltólalkilcsoport. arilcsoport vagy aralkiicsoport_y amely csoportok adott esetben szabsztiíaáiva vannak olyan íaskcionális csoportokkal, amelyek kapcsolódást biztosítanak olyan alkalmas molekulával, anrciy képes fiziológiai rendszerekkel kölcsönhatásba lépni;

Rj, R^ és R_s azonos vagy eltérő jelentéssel blérogénaíoraot, 1-29 -szénatomot tartalmazó idtólcsoportot, 3-10szénatomot -tartalmazó citóoalkilcsoportot, összesen 4-20 szénatomot tartalmazó cikloaíkiialtóicsoportot, .arilc-sopoxtot vagy aráltólcsoportot jelentenek; és az FG csoportok azonos vagy eltérő jelentéssel kasboxilcsoportot, -PO-fel? képied! csoportot vagy -EPjOjOK általános képletű csoportot jelentenek, és: az utóbbi képletben R jelentése hid-rogéaatom. 1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,. 3-19 szénatomot tartalmazó dklöídfcí lesöpört, összesen 4-20 szénatomot tartalmazó cikloaltólaikitcsoport, arilcscpon vagy arilaSdlcsoport.

A találmány továbbá az. (I) általános képletű vegy-űkték által <5dí.líl) vagy radioaktív fémionokkal, képzett kelátokra, valamint, az ilyen kelátok győgyászatiiag. elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sóira vonatkozik.

MRl. kontraszt ágensekként diagnosztikai alkahnasásta különösen előnyösek a pamnágneses ionokkal, igy például GdE'V ionokkal képzett komplexek.

Másrészt .raátotexápxás vagy rádiód sagnosztskai alkalmazásra különösen előnyösek az olyan komplexek, amelyak a kővetkező fémionok valamelyikével kerülnek előállításra: -^ö-’Pb, ^Áda, ^Ga, ^/zAs. ^:liiín. ^HAr, W, ⁹⁷R;j, ⁶³O.í, ^mCu, ^Mn, ^S4fií..a, ^í75Yb, -Ara, ^Áío, 149p_ro< t??_L^ 142»,., í.5Ü_(M ⁷⁵²B1, ⁷⁷ Sc, ^U9P®, ⁶⁷Cu, ^5!; Ag, ’«^A», ^u:’^fTb és ⁵ Tr

A találmány szerinti kelátok sók fonsájáha» is lékeinek abban az esetben, ha a 'Itgandum sőképző ihakcíót tartalmaz,

A találmány szerinti komplexeket xóképzéshe vinni képes szervetlen bázisok közül előnyösek azok, amelyek alkálifém- vagy nilöalknlifötmonokaí, igy példára kálin®-, oátrinm-, kalcium- vagy tnagnóziunnonökat tarahnazaak.

Előnyösen alkalmazhatunk szerves bázisokat, közelebbről primer, szekunder és tercier aminokat, igy például ePtEJölammt, dietanolatniní, morfoliat, glxikammt, N-mediglyíomritd és N,N-áimeíilgl«kamim sóképzésre megfelelő kationok formájában.

A találmány szerinti komplexekből sóképzésre célszerűen alkahwazhsm szervetlen savakból iészánaaz•tatható anionokként megemlíthetjük a hsiogénhxtogének ionjaik igy például a klorid· , bronnd- és jodidlortokap vagy pedig más ionokat, igy például sznlfátíoHokat.

Bázikos anyagok sóképzéséhez a gyógyszergyártás során szokásosan alkalmazott savak közé tartoznak szerves savak, Illetve- az ezekből leszármaztatfeató előnyös anionok, így például acetát-, szókéinál-, extrát-, fomar&t-, inaiéért és oxalátionok.

Az atnínosavakból leszármaztatható előnyős kationokra és anionokra megemlíthetjük a taurinból, glicmbök lizinböl, argimnből vagy orrdtmből. illetve aszpsrágínssvfeől és gjuíaminsavből leszármaztatható kationokat és anionokat.

Az 1 -20 szénatomét tartalma?.» alkilesoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, illetve előnyösen l-ó szénatomot tartalmaz.. Az ilyen csoportokra előnyös példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil- és tzírpropöcsoport®.

A 3-10' szénatomot tartalmazó eikioalkilesoportokm előnyős példaképpen megemlíthet jük a ciklopropil-, ciklopenől- vagy clktohexilcaoportot, amelyek adod esetben a gyűrű valamelyik helyzetében. az előzőekben ismertetett aikíicsoportok valamelyikével szubsztimáltak lehetnek.

Az összesen 4-2Ö szénatomot tartalmazó -cildoaikilcsópmtokra előnyős példaképpen megemlíthetjük a eikloprepilísetii-, ciklohcxiletíl--, exkiohexiitnettí-, ctfelopendlmeől- és cikSopentüetiicsoportot.

Az ’arilesoport'’ kifejezés: alatt előnyösen fenifesoportot vagy egy-öt, azonos vagy eltérő helyettesítővel sznhsrtituált ismicsopurtoí értünk. Ezek a helyettesítők például a kővetkező csoportok közül lehetnek megválasztva: hldroxilosoport, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alko-xiesopert, halogénatom, cxasxocsoport, nitrocsoport, metüosopört, etiicsoport, kaíboxilcsoport, ammocspport, az álkérészben vagy alkdrészekben 1 vagy 2 szétxaíemot· tartalmazó alkil- vagy dialkstatatnocsoport, továbbá olyan alkfcoportok, amelyek I.-3, azonos vagy eltérő helyettesítővel, így· például halogénatommal vagy híáraxr-, 1 'vagy 2 széjxaíomoí tartalmazó alkoxi-, ciano-, nitro-, metil-, etil-, karboxi-,.amino-, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó aikilamino- vagy az stkíirészekben I vagy 2 -szénatomot tartalmazó tlxalkiíammocsoporttal lehetnek helyettesítve.

. <t „ fe* ^Ύ « fe fe fe X<fe fefeX

Az orto-diszubszbh.iált arslénesoponra előnyös példaképpen megemlíthetjük az adóit esetben szubsztituált 1,2 -fentiése-soportot.

A kaítesilcssíportokkaS s/nbszíihiáli, 1-2Ö szénatomot tartalmazó alkílcsoportokra előnyös- példaképpé» megemlíthetjük a karboxirnedlescportot.

FO előnyőse» tmrboxiic$«>port«t jelent.

R? jelentése előnyösen ntelilesopsrt, az: előzőekben definiált aikilesoport vagy arilcsoport, az utóbbi kettő adott esetben szubsztlttsalvít lehet funkciós csoportokkal, igy példán! adott esetben védett karboxi-, amino-, formíl-, hidroxi- vagy merkaptoosoporttal, és ezek. a. funkciós csoportok hasznos!ihatok mint kapcsolődási helyek molekulákkal- anélkül, hogy a .molekula strukturális· integritásával ínterférálaásak.

R> jelentése előnyösen hidrogénatom,

R_á jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

R₅ jelentése előnyösen hidrogénatom.

Előnyösek az olyan (1) általános képleté vegyületek, amelyeknél két R< csoport alkiléixcsoportot, közelebbről etilen- vagy proprléncsoport-ot, különösen előnyösen etilénesoportot alkot, és a többi, csoport jelentése az (I) általános képletnél megadott vagy a lentiekben említett előnyös jelentések valamelyike.

Az Rj helyén bkhogéoatomot vagy alkil-, cikloalkil-, cikloalkíialkil- vagy arilcsopottot hordozó (1) általános képle-lü vegyületek úgy állíthatók, élő, hogy

a) valamely (11) általános képietü vegyületet

- a képkiben Rg jelentése a korábban megadott - formaldehiddel és valamely (II!) általános képietü Rs-bM? Hl aminvegyüiettei - & képletben jelentőse a korábban megadott - reagáltatunk, majd

b) egv így kapott iW) általános képietü vegyület

NO, •R,

R, V

IH-FL nitrocsoportját airunoesoportíá redukáljak, majd. egy igy kapott (V) általános képietü vegyületet egy

(V.1) általános képietü vegyületet

RgGgC í\

00.,¾

- 5 f *

- a képletben jelentése 1-6 -szénatomot tartaimaző aikilcsoport - hidrolízisnek vetünk alá, vagy valaotely ÍV) általános képletö vegyületet fonnaldehkldel és íbszforossavval vagy valamely 'RPÍÖlí)? általános képletö vegyulettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, amikor egy megfelelő, Fö helyén -ΡΟ-,Η? vagy -RP(Ö)OH képleté csoportot hordozó (0 általános, képletö vegyületet'kapunk.

Két R{ csoport által képzett altiiléíics<ijx?rtoí hordozó (1) általános képletö vegyületek előállöhatök úgy, iiogy

a) valamely (I?) általános képletö vegyületet formaldehiddel és valamely (Víl) általános képletö dtaminvegyűlettel

B₂.-NH^^Rr“^R^NH— 8, _VH

- a képletben R $ jelentése a korábban megadott és Bz jelentése benzilcsoport vagy egy amiao-védőesoport reagáltatunk, majd

b) <-gy így 'kapott (Vili) általános képletö vegyület

R. Vb / \

Vili nitrocsoportját redukáljuk -és a benzüesoportokat például katalitikus lúdrogénezés átjárt eitavöllíluk, maid

c) egy így kapott (IX) általános képletö vegyületet

IX egy halogéaeeetsav-észterrel reagábatuak,- amikor egy megfelelő (X) általános képletö vegyületet

W

R,

L

- a képletben R* jelentése a korábban megadott ~ kapunk,. vagy pedig formaldehiddel és foszforossavval vagy valamely RP(OH)? általános képletö vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagálhatunk, mely utóbbi esetben egy megfelelő, FO helyén -PÖ/? vagy -RPíO)OH képletö csoportot tartalmazó (1) általános képletö vegyületet állkhatank elő; rn/i

d) a kapott vegyületek fcarboxl-ésaercsopor^ait hidrolízissel eltávolítjuk, igy R_; csoportok helyen alkiléacsoportot tartalmazó (1) általános képletö vegyöletet állítunk elő.

A mind kathotmvcsoptuíokal, mind foszíonsavcsoportokat tartalmazó (Ϊ.) általános képletö vegyületek előálbíbatók az. előzőekben ismerteted reakeiósorozatok megfelelő felcserélése útján, egy karboxinietil- vagy 'Ibszfononretilcsoptatfiá bejuttatva egy. előzetesen védőcsoporttal ellátott (Vili) általános képletö -vegyöletbe κ « « ♦ X

-6~ például ágy, hogy először egy batógéneceteavtószterrel végzünk reagáhatást, ezt követően a oúrocsoportot redukáljak és ezután formaldehiddel és' foszfotísavvai vagy valamely RPíGHjy általános képletű vegyülettel végzünk reagáltatást, vagy pedig e sorrendet felcseréljük. £ módszer értelmében eiőállííbatók olyan (1) általános képielü vegyítetek te, amelyeknél a nitrogénatomhoz kapcsolódó Fö csoportok .eltérnek az exociklusos axniaocsoportltoz. kapcsolódó FG csoportoktól,

A (1X1 általános keptelű smfevegyületek - mind védett, mind nem védett formában. - új vegyöletek, és mint ilyenek, a találmány további tárgyát képezik köztltermékekkéni,

A találmány szerinti vegyítetek olyan további alkalmas molekulákkal konjagálhatók, amelyek képesek fiziológiai rendszerekkel kölcsönhatásba lépni. Az ilyen, további molekulákra példaképpen megemlíthetünk cpesavakai, peptídeket, fehérjéket hormonokat és okgonukleotidökat.

Az (Is általános képlett) komplexek bettdhatók mint MRÍ kontrasztanyagok .parenterálisan. előnyösen olyan steril vizes oktat vagy szuszpenzió formájában, amelynek pH-értéke 6,0 és §,5 közötti.

Az említett vizes oldatok vagy szaszpeazrék 0,002-1,0 mól koncentrációkban hasznosíthatok beadásra.

Az említett gyógyászati készítmények felhasználhatok fagyasztva szárított tormában, mely torma szállítás után, közvetlenül a felhasználás előtt visszaalakítható vizes oldattá vagy szuszpenzióvá, öaszttoíniesztinális alkalmazás céljából vagy a testüregekbe történő injektálás céljából 3 találmány szerinti hatóanyagokból előállíthatunk olyan oldatokat vagy szuszpenziókat. amelyek, alkalmas adalékanyagokat tartalmaznak például a viszkozitás szabályozása céljából.

Orális beadás céljából elóáildbafeítk olyan gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártásban szokásosan használt módszerekkel, amelyek adóit esettet el. lehetitek látva olyan bevonattal, amely külön védehnet biztosít a gyomor savas píl-ériékével szemben, miáltal meggátlőáik a kelátkötésbe vitt fémionok felszabadulása, ami egyébként normál körülmények között bekövetkezik a gyomornedvekre jellemző tipikus pH-értékek mellett,

Hasznosíthatunk továbbá a gyógyszergyártási gyakorlatból jól ismert módon további adalékanyagokat, igy például édesítőszereket és/vagy ízesítőszereket.

Az (1) általános fcéplstű ílgandunmkkai képzett patatnágneses Gd(lij}-komptexeknek különösért jó a kiindulási relaxfeitásuk, ami azzal magyarázható, hogy az említeti: komplexek belső koordinációs szférájában két vízmolekula van jelen, továbbá egyidejűleg a koordinálódon vizmclekulák előnyős módon gyorsan cserélődni képesek,

A szakirodalomból ismeretes, hogy q - .2. értékű egyes Gd(!U}-kom.ptex«k, azaz a Gd-DöeA-tipusü rendszerek őseiében a reiaxivsíás csökkenése figyelhető meg az oldat pH-értéfcének növelése esetén, £ csökkenés magyarázata nagy valószínűséggel az a. tény, hogy az oldatban .jelenlévő egyes anionok, így például karbonát- és hidroxdionok versenyben vasnak vizmolekniákkal a Gd(Iíl) koordinációs helyei vonatkozásában, és így a fémkelátokkal alkotott temer komplexek képződése következtében ezek retaxivitása ttgyeíesm-e méltó módon csökken [Aime, S. és maakatersai: .1, Bioi, hrnrg. Cben·.., .8, 488-497, (2Ö0Ö)]. A relaxivitásban csökkenés figyelhető meg akkor is, ha bideníát, .azaz kétfogű íigandumok vannak az oldatban jelen. Az ilyen viselkedés;, matató rendszerekre általában jellemző az, hogy kis mértékű relaxációs fokozódás észlelhető fehérjékhez, igy például a HSA-hoz. való kötődés esetéit. Ez annak a következménye, hogy a vferuoíekulákst a. fehérjén lévő áoaomomok helyettesítik.

**♦·♦ ♦·♦·#♦ *♦ « * χ**

A taláimáríy szerind 1. példa szériád öáf íHi-kesuplexszei végzett kísérletek igen- érdekes- módon arra atalnafc, hogy a találmány szerinti ligsndumok igen csekély affinitást nni-tarnak bármiféle· anionokkal és- anions-zer3 tttetabolitokkai szemben oldatban.

Ez az eredmény erőteljesen jelzi, hogy a találmány szerinti komplex vegyületek relativitása nem csökken .még akkor .sem, ka bidentát-aníonok nagy koneentráe tóban vannak Jeten.

Ez a kísérleti eredutésty azt is Jetei továbbá, hogy a találmány szerinti figandumok előnyösen felhasználhatók q^:::2 értékű paramágneses komplex vegyületek előállítására, mely vegyületek képesek konjugálódm vagy nem-kovalens kölesoabatásba lépői barnán szérum &lbu-romxtaí vagy más alkalmas makromolekulákkal anélkül, hogy az ezekhez a maknmKÜékulákhoz kapcsolódó donor atomok (például aszpmtátból vagy gi-utamátból leszármaztatható donor atomok) kölcsönhatásba lépnének a Gd(íII) koordinációs helyeivel és az elérhető re'laxtvstáx csökkenését váltanák ki.

Nagy valószínűséggel a tiganűomok szerkezetének, a (DO3A) szerkezetével és a megfeleld DO3MA tameti-l-származék szerkezetével való összehasonlítás. alapján megállapítható lényeges változás felelős a komplexeknek a hidemát-amonökkal szemben mutatott teljesen, eltérő viselkedéséért.

A találmányi közelebbről .a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

L-Pgida

M,4-íttez<karbs>xímetü>-ó-(hisz(karboxlmetil)aminoHó-meíü-perbsdfO-i,4--diasepín - (XI) képletű vegyalet z-COOH

HOOC-χ f ^COOH ι·νν\ό2-_Ν-/ é _u

COOH

a) }, 4~.Diben&i - ő -ívettA ő-miro/te/Mfeo-.I, #- díazepm

25ö ml-es gömbiömbikbán kő mt étánolbáó. feloldunk. 18,4 g (51,0 mmol) N'.N'-dibeszitetfiéndíammdiacetátoí és 3,óó (50,9 mmol)-nitroetánt, ms|d az így kapott oldathoz kis adagokban hozzáadunk 5,0 g (166,5 mmol) paraförmaidehideí. Az így kapott szaszpeoziól vísszafoiyató hűtő alkalmazásával iőtvalíuk. Ekkor a reakcióeiegy homogénné válik (a paraíomtsldelud feloldódik) körülbelül: 60 °c hőmérsékleten, majd enyhén exoterm reakció megy végbe. Visszáfelyatd hűtő alkalmazásával 3 óráit át végzett forralást kővetően a reakcíőelegyet feepároijük, majd. a maradékot telített vizes sáttiumkloríd-oldattai felvesszük, Ezután a szerves terméket metilénklonddal végzett többszöri exüahálássaí elkülönttfük, majd az egyesített, szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumsza líűt fölött szárítjuk, szűriuk és a meti lénk lóridat elpárologtatjuk. Az így kapott gyantás maradékot sziilkagéíen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, Metilénkíotiddaí végzett eluálás eredményeképpen 15,65 g (90,6 %) mennyiségbe» a lépés tiszta, eímadó vegyületet kapjuk, Há az elttálószer polaritását növeljük, azaz diklórmetán és metanol 9 1 téxfógatarányú «tegyél, használjuk, akkor 0 J SÖ g (2,1 %) mennyiségben gyantás, fehér -színű, 49,5-50 °C olvadásponté -(«-hexánból kristályosává), szilárd csapadék formájában •aciklusos sz-smazékfónt N,N^,álbenzíl-N---(2--nlttopK>pii)eíteharsmt kapunk.

’H-NMR (CDCia) 7,32 (ín, 1ÓH), 3,?-S (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,65 (d, 2-H, J - 13,2 Hz), 3,60 íd, 2H, J 14,1 Hz), 2,96 (d, 2H, 1 - 14,4 Hz), 2,60 (m, 4H), 1,35 (s, 15 3H),

NMR (CDCfo) 139.0 is). 128,8 (áj, 128.1 (d), 127,1 (<i), 91,5 ís), 61? (A 63,4 (A 58,1 (0, 24,2 foj.

I'öisegsnektram (Cl): 340 (M).

Elemzési eredmények a foofojN-AA képit («x?íefctííaiő-meg: 339,43) alapján; szásnitom CA - 7017, HA - 7,42, NA “ I2 ,38;

írnál:: CA - 70.57, H% - 7. A. NA - 1217.

b) 6-Afíibio--6-ffi&tí/pe}liíif'G·-/k-díszepifí

6,00 g (17,7 sííscö, a fenti a) lépés szerinti vegyidet 45 mi etanol és 5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1 ,0 g lö tömeg% fémtartalmú szénfeotdozös palládknskatalizátori, majd az így kapott reakcióelcgvet Farr-féfe hidrogénezőberendezésbe bemérjük, ezt követően pedig 2,84 Mpa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 2 óra elteltével már további aieonyiségü hádrogéngáz nem afeszorheálódik. Ekkor a reakciőefegyeí: Celiíe márkanevű szűrési segédanyagon átszűrjük, majd a szőrtetet bepároljuk, így 2,25 g (98.3 A) mennyiségben a lépés címadó vegyüietet kapjak színtelen olaj tormájában, illetve a következő lépés végrehajtásához kielégítő tisztaságban <H-NMR (CDCN) 2.,82 ím, 4Kj, 2,63 (d, 2H, ,i - 13,6 Hzj. 2,57 (d, 2H, Ϊ - 15,6 Hz), 1.86 (széles s, 4H, D-jö-dat kicserélhető), 0,96 (s, 3H).

°C NNiR ÍCDCh) 62,2 (t), 53.8 (s), 51.7 (·), 26,5 (q).

Tőmegspektrum (Cl); 130 (MA,

Elemzési eredmények a C^H) «Ν·$ képlet (molekulatömeg: 129,21) alapján: számított: CA - 55.78. HA - 5) ,70, NA - 32,52;

talált: CA - 55,56, HA - 11,91, NA - 32,29.

c) l,4-8iss(terc~haí0Xik-arbatííilntettl)A~fhissf{&rc~biteoxíkarb(m)'ln)ietíO~afnin(iJ-ó~metílperhidro~j[,4~diezepin

Ő,9í>9 g (7,04 mmol), a fenti b) lépés szerinti vegyület 25 ml vízmemes aeetositnüel készült oldatához hozzáadunk 6,53 g (47,24 mmol) porított káltumkarbonátot és körülbelül 3 g nániíunszaifátoí, majd az. így kapott reakc iőefogyet jeges fürdőben ü-5 *€ hőmérsékletre lehűtjük és ezután iö perc leforgása alatt hozzáadnak 4,50 ml (30,45 marni) tere-huulbrómacetátot. A kapott reakcióelegyet 15 percen át álirsi hagyjuk, .majd vtmafelyatö hőtö alkalmazásával 4 órán át forraljuk es ezután szobahőmérsékletre visszabütjük, A szervetlen sók kiszűrése után a szürletet vákuumban bepároijak, majd a kapott maradékot Sash-krematográfiáa tisztításnak vetjük alá szilikagélen. Eluáiószerként n-hexán és etrlaeetát. 8:2. íérfogaiarányú elegyét használva 3,15 g (76,4 Aj mennyiségben színtelen olajként a lépés tiszta, eímadó vegyületöt kapjak,

H-NMR (CDCifo 3,ŐS (s, 4H), 3,27 (s, 4H), 3,03 (d. 2H, J - 14,1 Hz), 2,72 (in, 4H),_: 2.61 íd, 2H,_: f »

14.1 Hz), 1,44 (s, 36H), 1,09 ís, 30).

ⁿC-NMR (CDC1₃) 172,6 (s), 170,8' (s), 80.6 (s), 80,1 (s), 66,1 (t), 62,3 it), 60,6 (.«), 59,1 (), 51,5 (íj,

28.1 íq), 28,0 « 24,1 íq).

Tömegspekínun (Cl);586 (M'*')·

Elemzési eredmények a C^H^N^Ög képlet (mofekuhttömeg: 585,78) alapján: számított: CA ~ 61,5 i, HA =- 9,46, NA =- 7,17;:

talált: CA - 61,42, HA - 9.62, NA - 6.98.

-9~

d) Ld-8Ís::{hKbeximKdi)d-fbísz(!-a>'boximelÍ!temii2aí--d-meÍÍ!~yer!ddre~í,4h!inepir;

3,03 g (5,3 7 tantól), a fenti c) lépés szerinti észtert. 56 od-es gőmbtombikban feloldunk 16 ml tnönorecetsavban, maid a kapod oklatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepárolpik. majd a maradékhoz tömény vizes sősavoldatot adunk és szárazra pártáss végzünk. A kapott szilárd maradékot fölvisszük 3 eax belső átmérőjű, 36 cm hosszú .oszlopra, amely Amberlite XADlőőó mátkanevS gyantával van töltve. Az oszlopot gradie:ts-föuáiá$cak.vetjük, alá víz és .acélon ?ÖO;Ö és 70:30 között változó térfögatarsavó elegye;vei, amikor 1,33 g (73,16¾) mennyiségben a iéjíés és egyben. a példa ckmdó vegyüknét kapjuk tisztán 178-181 ’C olvadásponté (vizbői való áíkristályosiíás mán; a kristályok bomlanak.) fehér kristályok alakjában.

* H-NMR (Ο₂θί ³’⁶⁵ Á W 3,5 i (m,4H), 3,38 ím·, 413). 1,06 fö, 311).

k-NMR (IföO) 175,9 fö). 17.3,3fö), 65,7 (s>, 61,2 föl, 61,1 fö), 56,1 fö), 54,8 fö), 19,5 íq), Töntegspekírum (FAB'^r) 362 (MA

Elemzési eredmények a Cj képlet (molekulatömeg: 361,35) alapján:

számított: G% ----- 46,53, H% ~ 6,42, N% ~ 3 1,63.

talárt: €% - 46,56, H% - 6,70, N% - 11,39.

A fenti L példában Ismertetett módszerre) analóg, módon állíthatók elő a kővetkező vegyületek:

(Mi) ákslános képied? vegyületek

HOOC—Ά X

-WQH

-CÖGbi

N~W

CGOH

- ebben a képletben o értéke 2 vagy 3 és Rj jelentése· metilcsoport, arilcsoport, -(CHjjpCCMR vagy -(Cíí^lpNPC^· általános képlet?) csoport;

(XHI) áli&lártos képletü vegyületek »>2xy* \ z

AA

- ebben a képletben n értéke 2 vagy 3 és fö? jelentése metilcsoport, arrlcsojxut, -{CH^COGR vagy -(CHyljjNPöy általános képied) csoport;

(XIV) általános képlett) vegyületek

HOOC',,··-”'“ θθΙΜ 1

-Ás

A'^:<^CHA

- (0χ ♦ χ * »«« φφ* φ φ * φ *

ΦΚ 9V*

- ebbe» a képletben s érteke 2 vagy 3 és Rg jelentése merilesöpöri, arilosoport, -{'CHg^CÖOR vagy -{CH-· )_f,NPö? általános képfetü «söpöri..

Közelebbről eiöáUhbaíék üytm triódét?a (XV), (XVI) és (XV51) képleiü iigat?d«tnok.

HOOC~\ /^^C°°* CGQW hl f

HO

COOH

HOOC—\ <^COOHrGOOH

COOK ej i,4-BíSC(k<jrboxmÍ«íi'!?ieíi/i-6-/;«.m(ái::í?-ozífaí?'óoHíiffiuhOűmino/-ó-íseí:/pe?Eá/r»- 1,4-diüzípn GdftthfCűfíípíöCŐ

100 ml-es gÖHíbiombikfem 30 m! vizbers 3,61 g (fö mmcl), a fenti d) lépés szerinti ligandutnot szuszpeadahmk, majd a kapod szavzpenaáóhoz hozzáadunk 10 ml 1 mol/l koncentrációjú vizes náúsuK-hidívxidoláatot Az ekkor kapott tiszta oldathoz Imzzáadosk 1,30 g (5 mmol) Gd*Ox összegképletü vegyületet majd *C fmmérséklctéts 15 órás át melegítést végzünk. A. seakeiőelegy szobahőmérsékletre váló visszahütése után a kapott oldatot szögök, irtaid szárazra párollak, amikor fehér színű, szilárd anyagot kapunk.

Elemzési eredmények a C^H^^GáNgNaög képlet (molekulatömeg: 537,56) alapján:

számított Céh - 31,28, H.% - 3,56, N% - 7,82, Na% - 4,28, Gd% - 29,25;

giált: C% - 30.98. 14% - 3,71, N% - 7,09, Ná% === 4,01, Gd% - 29,50.

2,.példa

N,N-Dnzöpropíl-2-met8S-M,3-prnpá!tóríaudítíf-N,N^,,N’,N”-tetraecetsav - (XV1IJ) képleté vegyület

a) Χ,Χ'·βίΕ<)»;Όρϊ/··2-ί«ίίί>/-2··ϊ«Αο-/,.3-ρνϊ>ββζκϊί0ΐί!ίη

2.50 rnbes gőmbkanbikban 20,ő g (349 mmol) feopropilammt jeges fürdő alkalmazásával 3-5 ^<lC hőmérsékletre lehűtünk, majd körülbelül 30 pere leforgása alatt beadagolunk 26,3 ml (35ö mmol) 37 %-os vizes .formaldehid-oldatot úgy, hogy a reakcióefegy hőmérséklete ne haladja meg a 50 ”C értéket. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 55 percen át keverjük, majd egyetlen, adagban beadagolusik 53,5 g (174.5 mmol) ftitreetánk A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre- folmefegcihá hagyjuk, araid hozzáadunk 20 g «átriumszulfátot. és addig végzünk keverést, mis a nátriumszuífat· tökéletesen fel -sem oldódik. Ezután a kél. fázist szét-iifc * fc «. « fc V választjuk, -majd .az alsó vizes Szisi: döntjük. A szerves fázishoz további 2Ő g aátnumszulfátot adunk, majd 60 percen át a kapott keveréket álfái hagyjak. ezt kővetően a rsakeíöeiegyet kiszűrjük, majd a kiszűrt szilárd anyagot dlet íléferrei többször mossuk. A szűr kiét és a mosótolyadékokai egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A •maradékot vákumadesztMásuak vetjük alá, azt a frakciót gyűjtve, ameiy 3 Hgmm nyomáson 88-90 ^CC hőmérsékleten desztillál át. Így 25,9 g (68,2 %} meuuyiségben a lépés simádé vegyüietét kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek torrás:x)rtíja 88-90 X .3 Hgmm nyomáson.

^lH-NMR íCOClj) l,öí (d, 12H, J - 6,2 Hz), 1,50 (széles s, 2H, D₂O-dai kicserélhető). 1,55 (s, 3Ht, 2,73 (szept, 2H. J - 6,2 Hz), 2,99 (AB, 4H, f - 12,8 Hzl.

³ Ál-NMR íCDCfr) 20,7 tol. 22,8 (φ, 48,9 (t), 52,5 (dk 91,9 (s).

Tőmegspeteum (<11}:218 (M ^; ),

Elemzési eredmények a C | ¢)^23-^3¾ képiét {molekulatömeg: 217,31) alapján: számított: C% - 55.2?; H% - 107, N'% - 19,34.

talált: €%- 55.i l, H% 19.81,N%- 19,39.

6.1 ΡΝ^ΟίΖοα!'7ρ?ίΙ·2-ο}:(·Μ··1..2Ρ··ρ7(>ράν!θ;;ίζ?!ά·!

18,50 g {85,1 nnnol)., a fenti aj lépés szerinti vegyidét 1,00 mi metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,5 g 50 tőmeg%-os. vizes .Raney-síkkel-szuszperfzíiőt, maid az így-kapott reakcióelegyet bemérjük egy Parr-féle hidrogánezöbereadezésbe, ezt kővetően pedig 60 asm nyomásost és szobahőmérsékleten hidrogénezést végzünk. Körülbelül három óra elteltével már több hidragc-sgáz nem abszotbeaiódik. A reakcióelegyet ezután Celite márkanevű szűrés: segédanyagon átszűrjük, majd a maradékot 15-15 ml metanollal kétszer mossuk. A szürletet és a mpsé&lyadékofcat egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékol. vákuumban deszullalásttafe vetjük alá, 3 Hgmm. nyomáson 9S-1Ö0 X hőmérsékleten desztilláló frakciót elkülönítve. Ez megfelel a lépés címadó· vegyüleíéstek, amelyet 15,15 g (95, 0%) meíHiylségbert kapunk olyan halványsárga tiszta olaj formájában, amelynek forráspontja 3 Hgmm. nyomáson 88-96 X.

^!H-NMR (CDCl·,) 1,02 is, 3H), 1,93 (d, 1211, 3 - 6,2 Hz), 1,40 (széles s, 4H, D₂O-dal kicserélhető), 2.46 (AB. 4.H, 3-11,6 Hz), 2,71 {szept, 2H, J - 6,2 Hz).

³ X-NMR (CDCy 22,9 íq). 25,4 (q), 49,2 (í), 51,6 (s), 56,9 (d).

Tömegspebrum (Cl): 188 (MB.

Elemzési eredmények a Cí ^K-ísNj képiéi (asolekaiatömsg'. 187,331 alapján: számított: C% - 64,12, H% - 13,45, N% -· 22,43.

talált: Cá - 63,89, H.% - 13,61, Si% - 22,49.

ej A(AH9/íZöp;-íy>//.,íEiV(A?:k—·Ε^Λ/?Υί2Ηζ9ίνζ···6ί<Αίϊϊ20ί·0ΐ?Η/6ί?ί^;0(Α2-?«ί:96·Ε2.8·^?/ζ)ράνίί:ίίΗ«ί»

I,25 g (6,67 mami), a fend b) lépés szerinti íriannn 10 ml acefomtrillel készült oldatához hozzáadnak 11,6 mi (66,6 mmol) Ν,Κ-dazomppiletílamint, majd keverés közben cseppenként 30 perc leforgása alatt jeges fürdővel végzett kötés közben 5,99 ml (36,5 mmol) terc-buíilbrömacetátot. Az adagolás befejezése után a jeges fürdői eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percen .ál állni hagyjuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet vlsszafoíyatő hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároijuk. A maradékot megosztjuk ddclérmetán és lö %-os vizes nátriumhídrogénkafoonát-oldat között, majd a vizes iázist 20-2Ö mi diklőnnetánnal kétszer extraháljuk. Az -egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulíát löiött szárítjuk, szűrjük és vókamnhan bopárölgsk. A maradékot szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatográ*»*♦ φ»φφ

Φφφ ν*Φ fiás tisztításnak vetjük alá, gradisas-elyálást végezve hexán és dfetiléter 100:0 és 50:50 közötti térfogatarányü elegyeivel. 30 mí-es frakciókat sszedve 3,5? g (83,0 %) mewyisegbett a lépes címadó, tiszta tetraészterét kapjuk halványsárga színá, átlátszó ólai tatájában.

RLérték (Siéfe, CHCijj - 0,70, * H-NMR (CDül p 0,9 í (d, 6H, J - 6,6 (fe), 0,96 (fi, ÓH,.? - 6,8 Kzik l, ló (s, 3H), 1,4; (s, 36H), 2,57 (AB, 4(1. .1 - i 4..3 (fe), 2,37 (szép;, 2H, í - 6,6 (fe), 3,38 (s, 411). 3,52 (s, 41-1).

NMR (CDCfo) 17,7 (q), 19,8 (q), 19,9 (φ, 2,7,9 (q), 51,2 is), 53,9 (;), 54,0 (), 55.0 Ó), 63,1 (d), 70,7 (d), 80.0 (s), 172,0 (sí, 172,9 is).

' Tőmegspekmmi (10):645, 644 ((vfo). 550,457, 343. 287,231, 186, 160, 130, 112, 88, 70.

Elemzési eredmények a képlet .(molekula tön teg: 643,01) alapján:

számított: C% - 63.42, Bfe ------ 10,18, N% - 6,53.

laláli; C% - 63.29, H% - 10,33, N% - 6,39.

a’.í Α;Α^;ί-0ίόζ?ρ?'<ίρί3-2-:η?ί^?ΡΛ-3,.?, .3-pzepiáefr{nmt'««>A(A^?’,A^í)iV’'~/erre«eer.y«v

100 ml-es gömblorabikba bemérünk 5,96 g (9,10 -tssnsol), a fenti c) lépés szerfrtí észtert, majd 20 ml iömért-v vizes sósavoldatot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyatő b&tö alkaltna-zásávai ? órán á-t forraljuk majd lekötjük, 20 mi vízzel itígítjük, ezt követően pedig 15-15 ml dikiórmetánnal háromszor extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljak, majd a maradékot tömény vizes sósavoldat és etanol elegyéböi á-ikrátály©·· sífittk. így dihldrokforídso formájában a lépés és egyben a példa «imadó ligandwtát kapjuk 4,98 g (91,0 %) mennyiségben.

'H-NMR (CDCij) 1,14 (fi, 6(L 3 - 6,3 Hz), 1,17 (fi, 6:H, .1 - 6,3 Ife), 1,33 (s. 3H), 3,21 (AB, 41-1, I 15,1 Hz), 3,57 (szept, 2H, i - 6,3 Hz), 3,68 (s, 8H>.

Tömegspekimra (FAIT'): 420 (ΜϊΓ), 442 (MNaK 4.58 (MK+) {CjgH^OS képletre szár-fova:

419,47).

Elemzést eredmények a C) φΐ-, _?N-Ö_S · 2HC1 képlet (molekulatömeg:: 492,39) alapján:

-számított: C% - 43,91, H% ==·- 7,16, \% - 8,57;

talált: C5ó ~ 4 3,66,11% ==- 7,30. 3”;. =- ,8.41.

3_;.péída

Az 1. példa szerinti Gd(l.H)-komplcx stabilitási jellemzői

Potenciomettiás mérések

Az összes pH -raérést ípH=--log [Η'Π) gámeníesitett 0,1 ssol/drtr·’ töménységű NMe^NOg oldatokban végeztük -el 298,1 K7 hőmérsékleten, e célra Metrota 6,0203,100 jelölésű kombinált pll-elektrófidal ellátott Metrohm 670 típusú djroprocesszqr berendezést használva, Mindegyik .poteactotnetós tttálásí megelőzően s kombinált Metrolurt-eiektfodot kalibráltuk a hidrogén koncentrációjának beállítása céljából, a· titrálósí ismert mennyiségű hidroklorífict tartalmazó, széndioxidtól mentes NMe^OH-oidatokkal. végezve. Meghatároztuk az ekvivafenciaponfot st Grart-fete módszerre;, amely (ehetővé: teszi az B° standard potenciái meghatározását, illetve a vízből leszármazí&tható ínsos termék mennyiségének meghatározását. A kompiexképzési kísérletekben a fénitoa-koneentrációja a hgaaddoi koncentrációjának mintegy 89 %-a volt. Legalább 3 kísérietsorozato; (ramdegyikben körülbelül 100 roéréspoot-ot alkalmazva) haj-tottunk végre mindegyik rendszer esetén 2,5 és 10,5 kő• 13 ♦ 1·#* »»'♦♦· »* » 9 *

X -φ X * ♦ «* »** *φ ζδίί:ί pH-tattományba®, raajd s releváns e.m.f. adatokat SUPERQHAD és HYEEEQüAö számitógépes prcsgtárnokká! feídolgoAuk. amelyek segítségével a.protonációs.és kcntpíexképzési állandókat meghalároztok.

Reakció	Lóg K_M
H L HL	11.80 G)
Hl. φ H ··= Hsl	6,55 1.2)
H₂L H - HyL	4,()9(3)
1LJ. 4- H ----- H₄L	2,60 (3)
H₄Í, 4- H - H₅L	1,44(4)

Reakció	LogK_<3á
M + Ϊ, - Ni< ...... .

EogiQ-d (kondicionális, 7,4 pH) ·» í? Jő,

Az 1. példa szerinti Gd(ffl)-komplex retaxemetrlás- hsbjdotsságai

Az említett komplex esetében a 2.5 ®C hömérsékieten 7 pH-értéken és 20 MHz frekvencián meghatározott refemtvitás 7,1 mM'tí'⁵.

Áz 1. példa szerinti GáílH)-komplex kicserélés! idő (t_M) értékét úgy határoztak meg, hogy Áime és munkatársat által a korábbiakban említett szakirodalmi helyen ismertetett eljárással különböző- hőmérsékleteken meghatároztok a transzverz víz ^; ' 0 Ni M R relaxációs időt. 298 £? hőmérsékleten a kapott érték 90 ss. Bár as optimális- érték {körülbelül 30 ss) sem került elérésre, ez a kicserélési sebesség elég gyorsnak tekinthető, különösen ha összehasonlítjuk (Gd-(3O3A), azaz a referepcíaként alkalmazott és belső terében két vízmolekulát tartalmazó Gd(ffi)-komp'lex megfelelő- értékével) amelynek- r.^ értéke 160 as.

Meglepő módon a vizsgált komplex vegyület relaxációs Ideié lényegében állandó marad az összes vizsgált pH-értéken. Ez az eredmény világosan jelzi, hogy a találmány szerinti .liganáumokkal képzett Gdkomplex alacsony afíiniiásü az oldatban jelenlévő hidroxil- és karbamát-anionokkal szemben bázikus pEt-értékeken. Ezzel ellentétben figyelemre méltó módon csökkenti a mért relativitást

Kísérletet végeztünk továbbá a temer komplexek képződése hiányának kiértékelésére. Mint nemkorlátozó példaként mértük az 1. példa szerinti vegyület afllmtásái laktál- és fbszfet-ionok vonatkozásában. A. meghatározást Ögy végeztük, hogy mindegyik ion fokozatosan növekvő mennyiségéi közvetlenül hozzáadtak a GdOHj-komplex 1 mM. koncenírációjá oldalához.

Hasonló módon végrehajtott titrál-ásök során a Gd-DO.3 A. és Gd-OO3M A komplexek (mindkettő esetében q -- 2) laktátlonokkaí 130 M *, illetve 110 M * Kértékeket adnak.

Az k ligandum Gd-kosnplexe (amelynek esetében nincs mérhető asszociációs állandó) nyilvánvalóan az a komplex, amely -ezen anion vonatkozásában csekélyebb- affinitást mutat.

£z az -eredmény azt mutatja, hogy a.ta'lálmány szerinti ligasrtanok Gd-kompiexesnek relaxi vitása aem csökken még b-identát endogén anionok-nagy koncentrációinak: jelenlétében sem,

A .koordinált Az nagy 'kicserélési sebessége továbbá a paramágpeses komplexek ilyen típusait különösen. értékessé- teszt -nagy rela-xivitásek (r· és/vagy rM elérése szempontjából, tekintettel arra, hogy- molekuláris »*·νΧ *»*<· fcO « « 9 _Λ. $4 ~ * »**' **·* «« +«.«. «♦ mozgásuk lelassul például makmmelekölákkal való kötés. .során. Miként az adott területen. jártas szakember számára jól ismert, száusjs módszer ismeretes egy ligandum és/vagy ennek íémkompiexe mind kovalens, mind nem-kovalens otogköíésére az adott molekulákkal.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I)-általános képietű vegyületek - a képletben

FG FG

R4-k ,J~R4

N „„ R1

I RS ,/ R3 ^R2„s>N^N\r-FG ^R1 R3 jelentése hidrogénatom, l-2Ö szénatomot tartalmazó .aikilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó clkíoalfcltesopöFt, összesen 4-2Ö szértatortíöí tartalmazó cikloalkiialkilcsoport, arilcsoport vagy aralkii·· csoport vagy pedig két R$ csoport együtt egyenes láncé vagy gvürös 2-19 szénatomot tartalmazó aikilénosoportot vagy orto-disitobsztítoált aríléscsoportot képez;

R> jelentése hidrogénatom, l-2ő 'szénatomot tartalmazó aikilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikioalkilcsoport, összesen 4-2ő szénatomot tartalmazó· cikloaSdlalkilcsoport, arilcsoport vagy araikilesopori., amely csoportok adott esetben szubsztítuálva: vannak olyan funkcionális csoportokkal, amelyek kapcsolódást biztosítanak fiziológiai rendszerekkel kölcsönhatásba lépni képes molekulával;

Rx. R₄ és R₅ azonos- -vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-20 szénatomot tartalmazó alkilesoportot, 2-10 szénatomot tartalmazó eiklonikilcsoportot, összesen 4-20 szénatomot tartalmazó didoaikikdkilcsoportot, árucsoportot vagy araíkiiesoportot jelentenek; és az PG csoportok azonos vagy eltérő jelentéssel karboxilcsoportot, képied! csoportot vagy -RPíOjOH általános képleté csoportot jelentenek, és az utóbbi képletben R jelentése hidrogénatom. l~2ö szénatomot tartalmazó aikilcsoport, 3- Hl szénatomot tartalmazó eikloaSdlcsoporí, összesen 4-2G szénatomot tartalmazó eikJoalSdtalktlcsoport, arilcsoport vagy arilaltólcsoport és ezek Gdíffi} ionnal, továbbá ^^Ö-Pb, ^ö'^;Ga, ⁶⁸0á, ^?7ás, ^}! *In, ’'-m, ⁽^-Y, ^ 'Ra, ^-Cu, '^Ca, -²Fe, ^Hís, ^U0La. ^ns¥b, 1¾ lóó_HOs 149^ ί7?_ΐΛζ 1¾ {59^ 2¾ 47_Se? 149p_ffij 67^ H l_Agf 199_Aa> H’íy_{b és} ^{? 1} Cr közűt megválasztott radioizotöpokkaí alkotott kelátjár, valamim ezek fiziológiailag elfogadható bázisokkal vagy savakkal alkotott sói.
2. Az I. igénypont szerinti vegyületek, sítől FG jelentése karboxilcsoport.
3. Áz 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ry jelentése metilcsoport, -az 1, igénypontban definiált aikilcsoport vagy arilcsoport, és az utóbbi kettő adott esetben szubsztítuálva lehet adott esetben védett karboxi- vagy aminesoporttuL
4. Az t-3. igénypontok bármelyike· szerinti vegyületek, ahol R-, jelentése hidrogénatom,. R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Ry jelentése hidrogénatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol kés .R csoport aftóléa-csoportoi alkot.

- 15 Φ Φ φ tf ««φ ίφφ ♦ φ φ « φφ φφ* tftf
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol két R < csoport οιΠέβ05<ψοπ.ο!: alkot.
7. Az 1.-6·. igénypontok bármely Ae szemű vegyületek kelága! MRÍ kontraszt anyagként.
8. Gól··’?. igénypont szerinti kelágas.
9. Az 1.-6· igénypontok bármelyike szerinti vegyületek íadioizotöpokkai képzett keláíjsi radioterápiás vagy radrodiagnosztikai ágeoskért;.
10. Gyógyászati vagy diagnosztikai kompoziciók, amelyek hatóanyagként az 1 -10. igénypontok: bármelyike szerinti kelátokat tartalmaznak egy alkalmas hordozóratyaggal együtt.

í 1. (IX) általános képletű vegyületek - a képletben két R _f csoport együtt egyenes láncű vagy gyűrűs 2 -1 0 szénatomot tartalmazó alktiéncsoportot vagy orto-diszubsztiteált -ariléncsoportot képez és R? jelentése sz 1. igénypontban megadott
12. A 11. igénypont .szerinti vegyületek,..alsói két fU csoport együtt etilén- vagy propilénesoportot képez.