ES2286278T3 - Ligandos aza multidentados que pueden complejarse con iones metalicos y uso de los mismos en diagnosticos y terapia. - Google Patents

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Giovanni Palmisano
Massimo Sisti
Camilla Cavallotti
Silvio Aime
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I): en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo o los dos grupos R1, tomados juntos, forman un grupo alquileno C2-C10 lineal o cíclico o un arileno orto-disustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido con grupos funcionales seleccionados entre carboxi, amino, formilo o mercapto opcionalmente protegido; R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo; FG, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos carboxi, -PO3H2 o -RP(O)OH, en los que R es hidrógeno, alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo; y sus quelatos con Gd (lll) y radioisótopos elegidos entre 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111 In, 113ln, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm,177Lu, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 47Sc, 149Pm, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb y 51Cr, así como las sales de los mismos con bases o ácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Ligandos aza multidentados que pueden complejarse con iones metálicos y uso de los mismos en diagnósticos y terapia.
La presente invención se refiere a nuevos ligandos aza que pueden complejarse con iones metálicos, en particular iones paramagnéticos, y al uso de los complejos correspondientes como agentes de contraste para formar imágenes por resonancia magnética (MRI).
Se conocen numerosos complejos de iones metálicos paramagnéticos con ligandos aza cíclicos y acíclicos como agentes de contraste en la técnica de diagnóstico MRI: (véase por ejemplo: The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. y Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001; Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 y los documentos US 4.885.363; US 4.916.246; US 5.132.409; US 6.149.890). Algunos de estos complejos (Gd-DTPA, Gd-DOTA, Gd-HPDO3A, y similares) se han comercializado recientemente.
Los iones metálicos paramagnéticos usados más extensivamente en diagnósticos MRI son los metales de transición y la serie de los lantánidos. En lo que respecta a los lantánidos, la atención se centra esencialmente en el ión Gd (III) por ser altamente paramagnético (7 electrones desapareados) y por sus propiedades favorables en términos de relajación electrónica. Este metal no posee ninguna función fisiológica en mamíferos, y su administración en forma de ión libre es muy tóxica incluso a dosis bajas (10-20 micromol/Kg). Por esta razón, es necesario usar ligandos que forman quelatos con el ión de lantánido dotado con alta estabilidad termodinámica y cinética. Esto significa que el ligando quelante debe presentar un alto nivel de afinidad y selectividad por los iones paramagnéticos pertinentes a diferencia de los iones fisiológicos. Además, el ligando debe mostrar propiedades farmacocinéticas adecuadas (excreción, unión a proteínas del plasma, inercia metabólica, y similares), y propiedades de relajabilidad óptimas, es decir, que los valores de este parámetro deber ser y permanecer altos, independientemente del entorno que lo rodea, en particular la presencia de aniones fisiológicos y cambios de pH.
Ahora se ha descubierto una nueva clase de ligandos, que forman complejos que tienen características particularmente favorables, sobre todo en términos de estabilidad y relajabilidad.
La relajabilidad (r_{lp}) es una propiedad intrínseca de los complejos paramagnéticos que caracteriza su capacidad para aumentar la velocidad de relajación magnética nuclear de protones vecinales. Las altas velocidades de relajación aseguran un mayor contraste en la imagen, que hace posible obtener información fisiológica en un corto periodo de tiempo con ventajas obvias en términos de calidad de la imagen y coste económico.
La relajabilidad de un complejo de Gd (III) es una propiedad relacionada directamente con el número (c) de moléculas de agua de la esfera de coordinación interna del ión metálico. Como se ha mencionado anteriormente, los agentes de contraste para imágenes por resonancia magnética (MRI) están representados principalmente por complejos estables de iones Gd (III) la gran mayoría de los cuales se base en ligandos octadentados para asegurar una alta estabilidad termodinámica. Sin embargo, esta elección ha implicado que sólo una molécula de agua pueda entrar en la esfera de coordinación interna del ión Gd (III) que tiene un número de coordinación de nueve (The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. y Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001).
Otra contribución a la velocidad de relajación observada (de los protones del agua en una solución acuosa que contiene un complejo paramagnético) deriva del intercambio entre la molécula o moléculas de agua coordinadas y las moléculas del disolvente restante. En particular, el aumento de la velocidad de relajación observada está relacionado a la inversa con el tiempo de residencia (\tau_{M}) de los protones de la molécula o moléculas de agua que están coordinadas con el centro paramagnético la esfera de coordinación interna. Se obtiene una relajabilidad mayor en condiciones de intercambio más rápidas.
Los ligandos de la invención forman complejos cuya alta relajabilidad de partida es consistente con la presencia de dos moléculas de agua en la esfera de coordinación interna y con valores de \tau_{M} favorables simultáneos.
Los ligandos de la invención tienen la siguiente fórmula general (I):
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1 
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en la que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} opcionalmente sustituido con uno o más grupos carboxi, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo, arilalquilo o los dos grupos R1, tomados juntos, forman un grupo alquileno C_{2}-C_{10} lineal o cíclico o un arileno orto-disustituido;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido con grupos funcionales que permiten la conjugación con una molécula adecuada capaz de interaccionar con sistemas fisiológicos;
R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo, arilalquilo;
FG, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos carboxi, -PO_{3}H_{2} o -RP(O)OH, en los que R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo, arilalquilo.
La invención se refiere también a los quelatos de compuestos de fórmula (I) con Gd (III) o iones metálicos radiactivos así como las sales de los mismos con bases o ácidos fisiológicamente compatibles.
Se prefieren particularmente para el uso en diagnóstico como agentes de contraste para MRI, los complejos con iones paramagnéticos tales como Gd(3^{+}).
Por otro lado, para usos en radioterapia o radiodiagnóstico, los complejos preferidos son aquellos con ^{203}Pb, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{72}As, ^{111}ln, ^{113}ln, ^{90}Y, ^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe, ^{52m}Mn, ^{140}La, ^{175}Yb, ^{153}Sm, ^{166}Ho, ^{149}Pm, ^{177}Lu, ^{142}Pr, ^{159}Gd, ^{212}Bi, ^{47}Sc, ^{149}Pm, ^{67}Cu, ^{111}Ag, ^{199}Au, ^{161}Tb y ^{51}Cr.
Los quelatos de la invención pueden estar también en forma de sales, cuando el ligando tiene funciones salificables.
Los cationes preferidos de bases inorgánicas que pueden usarse adecuadamente para salificar los complejos de la invención comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como potasio, sodio, calcio, magnesio.
Los cationes preferidos de bases orgánicas comprenden, entre otros, aquellos de aminas primarias, secundarias y terciarias tales como etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
Los aniones preferidos de ácidos inorgánicos que pueden usarse adecuadamente para salificar los complejos de la invención comprenden los iones de halo ácidos tales como cloruros, bromuros, yoduros u otros iones tales como sulfato.
Los aniones preferidos de ácidos orgánicos comprenden aquellos de ácido usados habitualmente en la técnica farmacéutica para la salificación de sustancias básicas, tales como acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato, oxalato.
Los cationes y aniones preferidos de aminoácidos comprenden, por ejemplo, aquellos de taurina, glicina, lisina, arginina u ornitina o de ácidos aspártico y glutámico.
El grupo alquilo C_{1}-C_{20} es un grupo lineal o ramificado y preferiblemente es un grupo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo.
El grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} es preferiblemente un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido a su vez en una de las posiciones del anillo, con un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El grupo cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20} es preferiblemente ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo.
Arilo es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, ciano, nitro, metilo, etilo, carboxi, amino, alquil- o dialquil C_{1}-C_{2} amino, o grupos alquilo sustituidos de diversas maneras con de uno a tres sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, ciano, nitro, metilo, etilo, carboxi, amino, alquil- o dialquil C_{1}-C_{2} amino.
Arileno orto-disustituido es preferiblemente 1,2-fenileno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
Alquilo C_{1}-C_{20} sustituido con grupos carboxi es preferiblemente carboximetilo.
FG es preferiblemente un grupo carboxi.
R_{2} es preferiblemente metilo, alquilo como se ha definido anteriormente o arilo, ambos opcionalmente sustituidos con grupos funcionales tales como carboxi, amino, formilo, hidroxi o mercapto opcionalmente protegido, que pueden usarse como sitios de conjugación con otros compuestos sin interferir con la integridad estructural de la molécula.
R_{3} es preferiblemente hidrógeno.
R_{4} es preferiblemente hidrógeno o metilo.
R_{5} es preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que los dos grupos R_{1} forman juntos un alquileno, en particular etileno o propileno, preferiblemente etileno, y los otros grupos son como se han definido para la fórmula general (I) o tienen los significados preferidos indicados anteriormente.
Los compuestos (I) en los que R_{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilo pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto (II)
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2 
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en el que R_{2} es como se ha definido anteriormente, con formaldehído y una amina (III)
IIIR_{1}-NH_{2}
en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (IV)
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3
b) reducir el grupo nitro del compuesto (IV) a grupo amino, para dar un compuesto de fórmula (V)
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4 
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haciendo reaccionar compuestos de fórmula (V) con ésteres de ácido haloacético, para dar compuestos (VI)
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5 
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en los que R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, e hidrólisis posterior para dar compuestos (I), o haciendo reaccionar compuestos (V) con formaldehído y ácido fosforoso o un compuesto de fórmula RP(OH)_{2}, en la que R es como se ha definido anteriormente, para dar los compuestos (I) correspondientes en los que FG es -PO_{3}H_{2} o RP(O)OH.
Los compuestos de fórmula (I) en que los dos grupos R_{1} tomados juntos forman un grupo alquileno se obtienen mediante un procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto (II) con formaldehído y una diamina de fórmula (VII)
6
en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente y Bz es bencilo o un grupo amino-protector, para dar el compuesto de fórmula (VIII)
7
b) reducir el grupo nitro y retirar los grupos bencilo, por ejemplo por hidrogenación catalítica, a partir del compuesto (VIII) para dar un compuesto de fórmula (IX)
8
c) hacer reaccionar (IX) con ésteres de ácido haloacético para dar un compuesto (X)
9
en el que R_{6} es como se ha definido anteriormente, o con formaldehído y ácido fosforoso o un compuesto de fórmula RP(OH)_{2}, en la que R es como se ha definido anteriormente, para dar los compuestos (I) correspondientes en los que FG es -PO_{3}H_{2} o RP(O)OH;
d) hidrolizar los grupos carboxi éster para dar compuestos (I) en los que los grupos R_{1} forman juntos un alquileno.
Los compuestos de fórmula (I) en la que están presentes ambos grupos carboxílicos y grupos fosfónicos, pueden obtenerse cambiando adecuadamente las secuencias de reacción mostradas anteriormente, introduciendo los grupos carboximetilo o fosfonometilo en el compuesto de fórmula (VIII) desprotegido previamente, por ejemplo en primer lugar por reacción con ésteres haloacéticos, posterior reducción del grupo nitro y reacción adicional con formaldehído y H_{3}PO_{3} o RP(OH)_{2}, como se ha descrito anteriormente, o viceversa. De acuerdo con este procedimiento pueden prepararse también compuestos de fórmula (I) en la que los grupos FG en el átomo de nitrógeno del anillo son diferentes de los grupos FG presentes en el grupo amino exocíclico.
Las aminas de fórmula (IX), tanto en la forma protegida como en la desprotegida, son nuevas y son un objeto adicional de la invención, como intermedios.
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Los compuestos de la invención pueden conjugarse adicionalmente con moléculas adecuadas capaces de interaccionar con sistemas fisiológicos. Los ejemplos útiles de los mismos son ácidos biliares, péptidos, proteínas, hormonas, oligonucleótidos y similares.
Los complejos de compuestos (I) pueden administrarse en forma de agentes de contraste para MRI por vía parenteral, formulados preferiblemente en forma de una solución o suspensión acuosa estéril, cuyo pH puede variar por ejemplo de 6,0 a 8,5.
Dichas soluciones o suspensiones acuosas pueden administrarse en concentraciones que varían de 0,002 a 1,0 molar.
Dichas formulaciones pueden secarse por congelación y suministrarse como tales, para reconstituirlas antes de su uso. Para uso gastrointestinal o para inyección a loas cavidades corporales, estos agentes puede formularse en forma de una solución o suspensión que contiene aditivos adecuados para, por ejemplo, controlar la viscosidad.
Para la administración oral pueden formularse de acuerdo con procedimientos de preparación usados habitualmente en la técnica farmacéutica, opcionalmente también en forma de formulaciones recubiertas para conseguir protección extra del pH ácido del estómago, inhibiendo la liberación del ión metálico quelado, que normalmente ocurre a valores de pH típicos de los jugos gástricos.
Otros excipientes, tales como agentes edulcorantes y/o agentes aromatizantes, pueden añadirse también de acuerdo con técnicas conocidas de formulación farmacéutica.
Los complejos de Gd (III) paramagnéticos con ligandos de fórmula (I) están dotados con una relajabilidad de partida particularmente buena que puede explicarse por la presencia de dos moléculas de agua en la esfera de coordinación interna de dichos complejos y con una velocidad de intercambio rápida favorable de moléculas de agua coordinadas.
Se ha informado de que para algunos complejos de Gd (III) con q = 2 (es decir sistemas de tipo Gd-DO3A) se observaba una disminución de la relajabilidad tras aumentar el pH de la solución. Esta disminución se debe más probablemente al hecho de que algunos aniones presentes en la solución, tales como los iones carbonato e hidroxilo, compiten con las moléculas de agua por los sitios de coordinación en el Gd (III) y, mediante la formación de complejos ternarios con quelatos metálicos, reducen notablemente la relajabilidad de los mismos (S. Aime et al, J. Biol. Inorg. Chem., 5, 488-497, 2000). La disminución de la relajabilidad se observa también cuando están presentes ligandos bidentados en solución. Los sistemas que muestran dicho comportamiento normalmente están caracterizados por una pequeña potenciación de la relajación tras unirse a proteínas tales como HSA. Esto se debe a la sustitución de las moléculas de agua por átomos dadores sobre la proteína.
A la inversa, los ensayos realizados con el complejo de Gd (III) del ejemplo 1 de la invención señalan muy interesantemente que los ligandos de la invención muestran una afinidad muy baja por cualquier anión y metabolito aniónico presente en solución.
Este resultado indica firmemente que la relajabilidad de los compuestos complejos de la invención no "disminuye" incluso en presencia de altas concentraciones de aniones bidentados.
Indica también que los ligandos de la invención pueden usarse ventajosamente para preparar compuestos paramagnéticos complejos con q = 2, que pueden conjugarse con o interaccionar no covalentemente con la albúmina de suero humana u otras macromoléculas adecuadas sin que los átomos dadores en dicha macromolécula, (por ejemplo, de aspartato o glutamato), pueden interaccionar con los sitios de coordinación de Gd (III) e inducir una reducción de la relajabilidad obtenible.
Más probablemente, el cambio sustancial en la estructura de los ligandos cuando se comparan con la de (DO3A) y la del derivado trimetilo de DO3MA correspondiente es responsable del comportamiento completamente diferente del complejo hacia los aniones bidentados.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
Ejemplo 1
1,4-Bis(carboximetil)-6-[bis(carboximetil)amino]-6-metil-perhidro-1,4-diazepina
10
a) 1,4-Dibencil-6-metil-6-nitroperhidro-1,4-diazepina 
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En un matraz de fondo redondo de 250 ml se disuelven diacetato de N,N'-dibenciletilendiamina (18,4 g, 51,0 mmol) y nitroetano (3,66 ml, 50,9 mmol) en etanol (80 ml). Se añade paraformaldehído (5,00 g, 166,5 mmol) en porciones a la solución y la suspensión resultante se calienta a reflujo. La mezcla se hace homogénea (disolución de paraformaldehído) a aproximadamente 60ºC y tiene lugar una reacción ligeramente exotérmica. Después de 3 h a reflujo, la mezcla se evapora, se recoge con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y el producto orgánico se extrae repetidamente con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y evaporación del cloruro de metileno, el residuo ceroso se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
La elución con cloruro de metileno produce el compuesto del título puro (15,65 g, 90,6%). Aumentando la polaridad del eluyente (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1), se obtiene el derivado acíclico N,N'-dibencil-N-(2-nitropropil)etanodiamina (0,350 g, 2,1%).
Sólido blanco ceroso, p.f. 49,5-50ºC (n-hexano)
^{1}H RMN (CDCl_{3})
7,32 (m, 10 H), 3,78 (d, 2 H, J = 13,2 Hz), 3,65 (d, 2 H, J = 13,2 Hz), 3,60 (d, 2 H, J = 14,1 Hz), 2,96 (d, 2 H, J = 14,1 Hz), 2,60 (m, 4 H), 1,35 (s, 3 H).
^{13}C RMN(CDCl_{3})
139,0 (s), 128,8 (d), 128,1 (d), 127,1 (d), 91,5 (s), 63,7 (t), 63,4 (t), 58,1 (t), 24,2 (c).
MS (CI) 340 (MH^{+}).
Anál. Calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} (339,43): C, 70,77; H, 7,42; N, 12,38. Encontrado: C, 70,57; H, 7,60; N, 12,27.
b) 6-Amino-6-metilperhidro-1,4-diazepina
A una solución del compuesto obtenido en a) (6,00 g, 17,7 mmol) en una mezcla de etanol (45 ml) y agua (5 ml) se le añade el catalizador constituido por paladio al 10% sobre carbono (1,0 g). La mezcla se introduce en un aparato Parr, se hidrogena a 28 atm (2,84 MPa) y temperatura ambiente. Después de 2 h, ya no se absorbe más hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite®. El filtrado se evapora obteniendo el compuesto del título (2,25 g, 98,3%) suficientemente puro para la etapa posterior, en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
2,82 (m, 4 H), 2,63 (d, 2 H, J = 13,6 Hz), 2,57 (d, 2 H, J = 13,6 Hz), 1,86 (s a, 4 H, intercambio con D_{2}O), 0,96 (s, 3 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3})
62,2 (t), 53,8 (s), 51,7 (t), 26,5 (c).
MS (CI) 130 (MH^{+}).
Anál. Calc. para C_{6}H_{15}N_{3} (129,21): C, 55,78; H, 11,70; N, 32,52. Encontrado: C, 55,56; H, 11,91; N, 32,29.
c) 1,4-Bis(f-butoxicarbonilmetil)-6-[bis(t-butoxicarbonilmetil)-amino]-6-metilperhidro-1,4-diazepina
A una solución del compuesto obtenido en b) (0,909 g, 7,04 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml), se le añaden carbonato potásico en polvo (6,53 g, 47,24 mmol) y sulfato sódico (aprox. 3 g). Después de enfriar a 0-5ºC (baño de hielo) se añade bromoacetato de t-butilo (4,50 ml, 30,45 mmol) en 10 minutos y la mezcla se deja a esta temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas, después se enfría a temperatura ambiente, las sales inorgánicas se retiran por filtración y el filtrado se evapora al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía "ultrarrápida" sobre gel de sílice. La elución con n-hexano/acetato de etilo 8:2 produce el compuesto del título puro (3,15 g, 76,4%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
3,68 (s, 4 H), 3,27 (s, 4 H), 3,03 (d, 2 H, J = 14,1 Hz), 2,72 (m, 4 H), 2,61 (d, 2 H, J = 14,1 Hz), 1,44 (s, 36 H), 1,09 (s, 3 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3})
172,6 (s), 170,8 (s), 80,6 (s), 80,1 (s), 66,1 (t), 62,3 (t), 60,6 (s), 59,1 (t), 51,5 (t), 28,1 (c), 28,0 (c), 24,1 (c).
MS (CI) 586 (MH^{+}).
Anál. Calc. para C_{30}H_{55}N_{3}O_{8} (585,78): C, 61,51; H, 9,46; N, 7,17. Encontrado: C, 61,42; H, 9,62; N, 6,98.
d) 1,4-Bis(carboximetil)-6-[bis(carboximetil)amino]-6-metil-perhidro-1,4-diazepina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, el éster obtenido en c) (3,03 g, 5,17 mmol) se disuelve en ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se deja a temperatura ambiente durante una noche, después se evapora al vacío, se añade HCl concentrado y se evapora a sequedad. El residuo sólido se carga en una columna de resina Amberlite® XAD1600 (3 cm de DI x 30 cm). La elución con agua/acetona (100/0 \rightarrow 70/30) produce el compuesto del título puro (1,33 g, 71,1%) en forma de cristales blancos.
p.f. 178-181ºC (desc.) (H_{2}O).
^{1}H RMN (D_{2}O)
3,65 (s, 8 H), 3,51 (m, 4 H), 3,38 (m, 4 H), 1,06 (s, 3 H)
^{13}C RMN (D_{2}O)
175,9 (s), 173,3 (s), 65,7 (s), 61,2 (t), 61,1 (t), 56,1 (t), 54,3 (t), 19,5 (c).
MS (BAR^{+}) 362 (MH^{+}).
Anál. Calc. para C_{14}H_{23}N_{3}O_{8} (361,35): C, 46,53; H, 6,42; N, 11,63. Encontrado: C, 46,56; H, 6,70; N, 11,39.
Actuando análogamente al procedimiento descrito anteriormente, pueden obtenerse los siguientes compuestos:
11 
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12 
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13
En particular se prepararon los siguientes ligandos:
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14 
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15 
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16
e) Complejo de Gd (III) de 1,4-bis(carboximetilmetil)-6-[bis(hidroxicarbonilmetil)amino]-6-metilperhidro-1,4-diazepina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, el ligando de d) (3,61 g, 10 mmol) se suspende en 30 ml de H_{2}O, se añade NaOH 1 N (10 ml) obteniendo una solución transparente, que se añade con Gd_{2}O_{3} (1,81 g, 5 mmol) y se calienta a 50ºC durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtra y se evapora a sequedad obteniendo un sólido blanco.
Anál. Calc. para C_{14}H_{19}GdN_{3}NaO_{8} (537,56): C, 31,28; H, 3,56; N, 7,82; Na 4,28; Gd 29,25, Encontrado: C, 30,98; H, 3,71; N, 7,99; Na 4,01; Gd 29,59.
Ejemplo 2
Ácido N,N''-diisopropil-2-metil-1,2,3-propanotriamino-N,N',N',N''-tetraacético 
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17 
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a) N,N'-Diisopropil-2-metil-2-nitro-1,3-propanodiamina
Un matraz de fondo redondo de 250 ml que contiene isopropilamina (20,6 g, 349 mmol) se enfría a 3-5ºC en un baño de hielo y se añade solución acuosa de formaldehído al 37% (26,3 ml, 350 mmol) en aproximadamente 30 min de manera que la temperatura de reacción no supera los 10ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se agita durante 15 minutos, después se añade nitroetano (13,1 g, 174,5 mmol) en una sola porción. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, después se añade Na_{2}SO_{4} (20 g), agitando para completar la disolución. Las dos fases formadas se separan y la fase acuosa inferior se descarta. Se añade más Na_{2}SO_{4} (20 g) a la fase orgánica y se deja reposar durante 60 horas. La mezcla se filtra y el sólido se lava repetidamente con éter dietílico. El filtrado y los lavados se combinan y se evaporan al vacío. El residuo se destila al vacío, recogiendo la fracción que destila a 88-90ºC a 3 mmHg, correspondiente al producto del título (25,9 g, 68,2%) en forma de un aceite incoloro, p.e. 88-90ºC (3 mmHg).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
1,01 (d, 12 H, J = 6,2 Hz), 1,50 (s a, 2 H, se intercambia con D_{2}O), 1,55 (s, 3 H), 2,73 (sept, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,99 (AB, 4 H, J = 12,8 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3})
20,7 (c), 22,8 (c), 48,9 (t), 52,5 (d), 91,9 (s).
MS (CI) 218 (MH^{+}).
Anál. Calc. para C_{10}H_{23}N_{3}O_{2} (217,31): C, 55,27; H, 10,67; N 19,34. Encontrado: C, 55,11; H, 10,81; N, 19,39.
b) N,N''-Diisopropil-2-metil-1,2,3-propanotriamina
A una solución del compuesto obtenido en a) (18,50 g, 85,1 mmol) en CH_{3}OH (100 ml), se le añade níquel Raney al 50% en H_{2}O (3,5 g). La mezcla se pone en un aparato Parr y se hidrogena a 60 atm y temperatura ambiente. Después de aproximadamente 3 h no se observa más absorción de hidrógeno. La mezcla se filtra a través de Celite® y el residuo se lava con CH_{3}OH (2 x 15 ml). El filtrado y los lavados se combinan y se evaporan. El residuo se destila al vacío, recogiendo la fracción que destila a 98-100ºC a 3 mmHg, correspondiente al producto del título (15,15 g, 95,0%), que es un aceite transparente amarillo claro, p.e. 88-90ºC (3 mmHg).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
1,02 (s, 3 H), 1,03 (d, 12 H, J = 6,2 Hz), 1,40 (s a, 4 H, se intercambia con D_{2}O), 2,46 (AB, 4 H, J = 11,6 Hz), 2,71 (sept, 2 H, J = 6,2 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3})
22,9 (c), 25,4 (c), 49,2 (t), 51,6 (s), 56,9 (d).
MS (CI) 188 (MH^{+}).
Anál. Calc. para C_{10}H_{25}N_{3} (187,33): C, 64,12; H, 13,45; N, 22,43. Encontrado: C, 63,89; H, 13,61; N, 22,49.
c) N,N''-Diisopropil-N,N',N',N''-tetraquis(t-butoxicarbonilmetil)-2-metil-1,2,3-propanotriamina
A una solución de la triamina de b) (1,25 g, 6,67 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se le añade N,N-diisopropiletilamina (11,6 ml, 66,6 mmol). Bromoacetato de t-butilo (5,90 ml, 36,5 mmol) se añade gota a gota en 30 minutos con agitación y refrigeración en un baño de hielo; una vez completada la adición el baño de hielo se retira y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante 30 minutos más, después se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de esto, la mezcla se enfría y se evapora al vacío. El residuo se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3}, y la fase acuosa se extrae adicionalmente con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente hexano/Et_{2}O
100/0 \rightarrow 50/50, fracciones de 30 ml) obteniendo el tetraéster del título puro (3,57 g, 83,0%) en forma de un aceite transparente amarillo claro.
Rf (SiO_{2}, CHCl_{3}) 0,70.
^{1}H RMN (CDCl_{3})
0,91 (d, 6 H, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, 6 H, J = 6,8 Hz), 1,16 (s, 3 H), 1,41 (s, 36 H), 2,57 (AB, 4 H, J = 14,3 Hz), 2,87 (sept, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,38 (s, 4 H), 3,52 (s, 4 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3})
17,7 (c), 19,8 (c), 19,9 (c), 27,9 (c), 51,2 (s), 53,9 (t), 54,0 (t), 55,0 (t), 63,1 (d), 79,7 (d), 80,0 (s), 172,0 (s), 172,9 (s).
EM (EN) 645, 644 (MH^{+}), 530, 457, 343, 287, 231, 186, 160, 130, 112, 88, 70.
Anál. Calc. para C_{34}H_{65}N_{3}O_{8} (643,91): C, 63,42; H, 10,18; N, 6,53. Encontrado: C, 63,29; H, 10,33; N, 6,39.
d) ácido N,N''-diisopropil-2-metil-1,2,3-propanotriamino-N,N',N',N''-tetraacético
El éster de c) (5,96 g, 9,10 mmol) se pone en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añade ácido clorhídrico concentrado (20 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas, después se enfría, se diluye con H_{2}O (20 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). La fase acuosa se evapora a sequedad; el residuo se recristaliza en HCl conc./etanol produciendo el ligando del título en forma de diclorhidrato (4,08 g, 91,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3})
1,14 (d, 6 H, J = 6,3 Hz), 1,17 (d, 6 H, J = 6,3 Hz), 1,33 (s, 3 H), 3,21 (AB, 4 H, J = 15,1 Hz), 3,57 (sept, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,68 (s, 8 H).
MS (BAR^{+}) 420 (MH^{+}), 442 (MNa^{+}), 458 (MK^{+}) [Calc. para C_{18}H_{33}N_{3}O_{8}: 419,47].
Anál. Calc. para C_{18}H_{33}N_{3}O_{8} \cdot 2 HCl (492,39): C, 43,91; H, 7,16; N, 8,57. Encontrado: C, 43,66; H, 7,30; N, 8,41.
EM (BAR^{+}) 420 (MH^{+}), 442 (MNa^{+}), 458 (MK^{+}) [Calc. para C_{18}H_{33}N_{3}O_{8}: 419,47].
Anál. Calc. para C_{18}H_{33}N_{3}O_{8} \cdot 2 HCl (492,39): C, 43,91; H, 7,16; N, 8,57. Encontrado: C, 43,66; H, 7,30; N, 8,41.
Ejemplo 3
Propiedades de estabilidad del complejo de Gd (III) del Ejemplo 1 1.5 Medidas potenciométricas
Todas las medidas de pH (pH = -log [H^{+}]) se realizaron en soluciones desgasificadas de 0,1 mol dm^{-3} de NMe_{4}NO_{3}, a 298,1 K, usando un Procesador de Valoración Metrohm 670 equipado con un electrodo de pH combinado Metrohm 6.0203.100. Antes de cada valoración potenciométrica, el electrodo Metrohm combinado se calibró como una sonda de concentración de hidrógeno valorando cantidades conocidas de HCl con soluciones de NMe_{4}OH sin CO_{2} y determinando el punto equivalente mediante el procedimiento de Gran que permite determinar el potencial estándar Eº, y el producto iónico del agua. En los experimentos de complejación la concentración del ión metálico era de aproximadamente el 80% de la concentración del ligando. Se realizaron al menos tres medidas (de aproximadamente 100 datos puntuales cada una) para cada sistema en el intervalo de pH 2,5-10,5 y los datos e.m.f. pertinentes se trataron mediante el programa de ordenador SUPERQUAD e HYPERQUAD que proporcionan las constantes de protonación y complejación.
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18
Log K_{Gd} (condicional, pH 7,4) = 17,06
\newpage
Propiedades de relajación del complejo de Gd (III) del Ejemplo 1
La relajabilidad determinada a 25ºC, pH 7 y 20 MHz para dicho complejo es de 7,1 mM^{-1} s^{-1}.
El valor del tiempo de intercambio (\tauM) del complejo de Gd (III) del ejemplo 1 se ha evaluado midiendo el tiempo de relajación de agua inversa ^{17}O RMN a temperatura variable de acuerdo con el procedimiento descrito por Aime et al., en la bibliografía citada anteriormente. Los resultados se incluyen en la Figura 1. El valor obtenido resultó ser de 90 ns a 298 K. Aunque no se ha obtenido el valor óptimo (aproximadamente 30 ns), esta velocidad de intercambio puede considerarse bastante rápida, especialmente si se compara con la de (Gd-DO3A), el complejo de Gd (III) de referencia, con dos moléculas de agua en la esfera interna, cuyo valor de \tau_{M} es de 160 ns.
La Figura 2 muestra el perfil de RMND del complejo de Gd (III) del ejemplo 1, a partir de cuyo ajuste puede calcularse un valor de \tau_{R} (el tiempo de reorientación molecular) de 80 ps y valores del tiempo de relajación electrónica similares a los de otros complejos de Gd (III) de menor tamaño (véase Merbac A.E., citado anteriormente).
La relajabilidad de este complejo se ensayó adicionalmente como una función del pH. La Figura 3 muestra los resultados obtenidos.
Muy sorprendentemente, se descubrió que la velocidad de relajación de los compuestos complejos ensayados era sustancialmente constante en todo el intervalo de pH investigado. Este resultado indica claramente que el complejo de Gd con los ligandos de la invención muestra una baja afinidad por los aniones hidroxilo y carbamato presentes en solución a pH básico. De lo contrario, habrían reducido notablemente la relajabilidad medida.
Se realizó un ensayo, para evaluar adicionalmente la falta de formación de complejos ternarios. Como ejemplo no limitante, se midió la afinidad del compuesto del ejemplo 1 por los iones lactato y fosfato. La determinación se realizó directamente añadiendo cantidades en aumento de cada anión a una solución 1 mM del complejo de Gd (III). Los resultados obtenidos, mostrados en la Figura 4, indican la completa ausencia de interacción incluso en presencia de una alta concentración de aniones bidentados endógenos.
A la inversa las valoraciones análogas de Gd-DO3A y Gd-DO3MA (ambos dotados con q=2) con iones lactato produjeron valores K_{A} de 150 M^{-1} y 110 M^{-1}, respectivamente.
El complejo de Gd del Ligando 1, que no muestra ninguna constante de asociación medible, es definitivamente el complejo que tiene menor afinidad por este anión.
Este resultado muestra que la relajabilidad de los complejos de Gd con los ligandos de la invención no se "disminuye" incluso en presencia de altas concentraciones de aniones bidentados endógenos.
Adicionalmente, la alta velocidad de intercambio de agua coordinada hace a este tipo de complejos paramagnéticos particularmente interesante para obtener altas relajabilidades (r1 y/o r2) una vez que su movimiento molecular se ralentiza por ejemplo mediante unión con macromoléculas. Como saben los especialistas en la técnica, están disponibles numerosos procedimientos para realizar la unión (tanto covalente y como no covalente) de un ligando y/o de un complejo metálico del mismo (tanto covalente y como no covalente) con las moléculas implicadas.

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula general (I):
19
en la que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo, arilalquilo o los dos grupos R_{1}, tomados juntos, forman un grupo alquileno C_{2}-C_{10} lineal o cíclico o un arileno orto-disustituido;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido con grupos funcionales seleccionados entre carboxi, amino, formilo o mercapto opcionalmente protegido;
R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo, arilalquilo;
FG, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos carboxi, -PO_{3}H_{2} o -RP(O)OH, en los que R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{20}, arilo, arilalquilo;
y sus quelatos con Gd (III) y radioisótopos elegidos entre ^{203}Pb, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{72}As, ^{111}In, ^{113}ln, ^{90}Y, ^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe, ^{52m}Mn, ^{140}La, ^{175}Yb, ^{153}Sm, ^{166}Ho, ^{149}Pm, ^{177}Lu, ^{142}Pr, ^{159}Gd, ^{212}Bi, ^{47}Sc, ^{149}Pm, ^{67}Cu, ^{111}Ag, ^{199}Au, ^{161}Tb y ^{51}Cr, así como las sales de los mismos con bases o ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que FG es un grupo carboxi.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en los que R_{2} es metilo, alquilo como se ha definido en la reivindicación 1 o arilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con grupos carboxi o amino opcionalmente protegidos.
4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R_{3} es hidrógeno, R_{4} es hidrógeno o metilo, R_{5} es hidrógeno.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que los dos grupos R_{1} forman juntos un alquileno.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en los que los dos grupos R_{1} forman un grupo etileno.
7. Quelatos de los compuestos de las reivindicaciones 1-6 como agentes de contraste para MRI.
8. Quelatos de acuerdo con la reivindicación 7 de Gd (^{3+}).
9. Quelatos de los compuestos de las reivindicaciones 1-6 con radioisótopos tales como agentes para radioterapia o radiodiagnóstico.
10. Composiciones farmacéuticas o de diagnóstico que contienen los quelatos de los compuestos de las reivindicaciones 1-9 mezclados con un vehículo adecuado.
11. Los compuestos de fórmula (IX):
20
en la que los dos grupos R_{1} forman un grupo alquileno C_{2}-C_{10} lineal o cíclico o un arileno orto-disustituido y R_{2} es como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Los compuestos de fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 11, en los que los dos grupos R_{1} son etileno o propileno.
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