PT1417183E - Ligandos do tipo aza mutltidentados capazes de complexar com iões metálicos e a sua utilização em diagnósticos e terapêutica. - Google Patents
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Description
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"LIGANDOS DO TIPO ΆΖΑ MULTIDENTADOS CAPAZES DE COMPLEXAR COM IÕES METÁLICOS E A SUA UTILIZAÇÃO EM DIAGNÓSTICOS E TERAPÊUTICA" A presente invenção relaciona-se com novos ligandos do tipo aza capazes de complexar iões metálicos, em particular iões paramagnéticos, e com a utilização dos complexos correspondentes como agentes de contraste para imagens por ressonância magnética (IRM). Vários complexos de iões metálicos paramagnéticos com ligandos ciclicos e aciclicos do tipo aza são conhecidos como agentes de contraste na técnica de diagnóstico por IRM: (ver, por exemplo: The Chemistry of Contrast Agents in Medicai Magnetic Resonance Imaging, Merbach A., E., e Toth E. Eds., John Wiley and Sons, Chichester, 2001; Caravan P. et al., Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 e os documentos US 4.885.363; US 5.132.409; US 6.149.890). Alguns destes complexos (Gd-DTPA, Gd-DOTA, Gd-HPD03A e outros) foram, recentemente, comercializados.
Os iões metálicos paramagnéticos mais amplamente utilizados em diagnósticos por IRM encontram-se tanto nos metais de transição como na série dos Lantanideos. No que diz respeito aos Lantanideos, a atenção é concentrada, essencialmente, no ião Gd(III), tanto por sua alta propriedade paramagnética (7 electrões não emparelhados) como por suas propriedades favoráveis em termos de relaxação electrónica. Este metal não possui qualquer função fisiológica nos mamíferos e a sua administração como ião livre é fortemente tóxica mesmo em baixas doses (10-20 micromol/Kg). Por esta razão, é necessário utilizar ligandos que formam quelatos com o ião lantanídeo dotados de elevada estabilidade termodinâmica e cinética. Isto significa que o ligando quelante deve exibir um alto nível de afinidade e selectividade para os iões paramagnéticos relevantes em contraste com os iões fisiológicos. Além disso, o ligando deve apresentar propriedades farmacocinéticas adequadas (excreção, ligação as proteínas do plasma, inércia metabólica e outras) e propriedades de relaxividade óptimas, o que quer dizer que os valores deste parâmetro devem ser e permanecer altos, independentemente do ambiente circundante, em particular na presença de aniões fisiológicos e alterações de PH.
Uma nova classe de ligandos foi agora descoberta, a qual forma complexos tendo caracteristicas particularmente favoráveis, acima de tudo, em termos de estabilidade e relaxividade. A relaxividade (rip) é uma propriedade intrínseca dos complexos paramagnéticos que caracteriza a sua capacidade de aumentar a taxa de relaxação magnética nuclear dos protões vicinais. Altas taxas de relaxação asseguram o contraste aumentado da imagem, o que possibilita obter informação fisiológica num curto período de tempo com vantagens óbvias em termos tanto da qualidade da imagem como do custo. A relaxividade de um complexo Gd(III) é uma propriedade directamente relacionada com o número (g) de moléculas de água da esfera de coordenação interna do ião metálico. Conforme mencionado antes, os agentes de contraste para imagens por ressonância magnética (IRM) são, na maioria das vezes, representados por iões Gd(lll) de complexos estáveis, a maior parte dos quais tem por base ligandos octadentados, a fim de assegurar uma alta estabilidade termodinâmica. Esta escolha implicou, no entanto, que apenas uma molécula de água pode entrar na esfera de coordenação interna do ião Gd(III) que tem um número de coordenação de nove (The Chemistry of Contrast Agents in Medicai Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. e Toth E. Eds., John Wiley and Sons, Chichester, 2001).
Uma outra contribuição da taxa de relaxação observada (dos protões de água numa solução aquosa contendo um complexo paramagnético) deriva da troca entre a(s) molécula(s) de água coordenada(s) e as moléculas do solvente restante. Em particular, o aumento da taxa de relaxação observada é inversamente relacionada ao tempo de permanência (%) dos protões da(s) molécula(s) de água que estão coordenados ao centro paramagnético da esfera de coordenação interna. Obtém-se uma relaxividade mais elevada em condições de troca mais rápida.
Os ligandos da invenção formam complexos cuja alta relaxividade de partida é consistente com a presença de duas moléculas de água na esfera de coordenação interna e com valores de ”3 simultâneos favoráveis.
Os ligandos da invenção têm a seguinte fórmula (I) geral:
I em que :¾ é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos carboxilo, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo (¾¾¾ arilo, arilalquilo ou os dois grupos K:, tomados em conjunto, formam um grupo alquileno C2-C10 linear ou cíclico ou um grupo arileno orto-dissubstituído; R2 é hidrogénio, alquilo Qi-Ç-sk* cicloalquilo Cí-CÓ», cicloalquilalquilo arilo ou arilalquilo opcionalmente substituído por grupos funcionais que permitem a conjugação com uma molécula adequada capaz de interagir com os sistemas fisiológicos; R3, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, alquilo cicloalquilo Os-Cu:;, cicloalquilalquilo Gl-C;:·:;* arilo, arilalquilo; FG, que podem ser iguais ou diferentes, são grupos carboxilo, -¾¾ ou -RP(0)0H, em que R é hidrogénio, alquilo Gí-C:;::!·, cicloalquilo Gi-O··;, cicloalquilalquilo C::-C.arilo, arilalquilo. A invenção relaciona-se ainda com os quelatos dos compostos de fórmula (I) com iões metálicos Gd(III) ou radioactivos, bem como os seus sais com bases ou ácidos fisiologicamente compatíveis.
Particularmente preferidos para utilização em diagnóstico como agentes de contraste para IRM são os complexos com iões paramagnéticos, tais como Gd(3+).
Por outro lado, para utilizações em radioterapia ou radiodiagnósticos, os complexos preferidos são aqueles com 52m« 67 72 ,
Ga, 68Ga, '"As, 111, 113 90 97. 62. 64.
In, Y, Ru, Cu, Cu, 52.
Fe,
Mn, 47SC, ;:uAg, "''Th e siCr.
Os quelatos da invenção também podem ser na forma de sais, quando o ligando tem funções salifiçáveis.
Os catiões preferidos de bases inorgânicas que podem ser utilizados, de forma adequada, para salificar os complexos da invenção compreendem iões de metais alcalinos ou tais como potássio sódio, cálcio alcalino terrosos, magnésio.
Os catiões preferidos de bases orgânicas compreendem, inter alia, aqueles de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
Os aniões preferidos de ácidos inorgânicos que podem ser utilizados, de forma adequada, para salificar os complexos da invenção compreendem iões de ácidos halo, tais como cloretos, brometos, iodetos ou outros iões, tais como sulfato.
Os aniões preferidos de ácidos orgânicos compreendem aqueles dos ácidos rotineiramente utilizados na técnica farmacêutica para a salificação de substâncias básicas, tais como acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato, oxalato.
Os catiões e aniões preferidos de aminoácidos compreendem, por exemplo, aqueles de taurina, glicina, lisina, arginina ou ornitina ou dos ácidos aspártico e glutâmico. 0 grupo alquilo é um grupo ramificado ou linear preferencialmente, é um s rupp mais preferencialmente, metilo, etilo, propilo, isopropilo. 0 grupo cicloalquilo QfCm é, preferencialmente, um grspo ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, opcionalmente, por sua vez, substituído numa das posições do anel, por um grupo alquilo, conforme definido acima. 0 grupo cicloalquilalquilo Ga-C-as é, preferencialmente, ciclopropilmetilo, ciclo-hexiletilo, ciclo-hexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo. 0 arilo Θ, preferencialmente, fenilo ou fenilo substituído por um a cinco substituintes, que podem ser o mesmo ou diferente, seleccionados de hidroxilo, alcoxilo Ci-C2, halogéneo, ciano, nitro, metilo, etilo, carboxilo, amino, alquilo C1-C2 ou dialquilamino, ou grupos alquilo variadamente substituídos por um a três substituintes, tais como hidroxilo, alcoxilo C1-C2, halogéneo, ciano, nitro, metilo, etilo, carboxilo, amino, alquilo C1-C2 ou dialquilamino. 0 arileno orto-dissubstituído é, preferencialmente, 1,2-fenileno opcionalmente substituído, conforme indicado acima. 0 alquilo 0:--¾ substituído por grupos carboxilo é, preferencialmente, carboximetilo. FG é, preferencialmente, um grupo carboxilo. R2 é, preferencialmente, metilo, alquilo, conforme definido acima ou arilo, ambos opcionalmente substituídos por grupos funcionais, tais como carboxilo, amino, formilo, hidroxilo ou mercapto opcionalmente protegidos, que podem ser utilizados como sítios de conjugação com outros compostos sem interferir com a integridade estrutural da molécula. R3 é, preferencialmente, hidrogénio. R/ι é, preferencialmente, hidrogénio ou metilo. R5 é, preferencialmente, hidrogénio.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são aqueles em que os dois grupos Ri formam, em conjunto, um alquileno, em particular etileno ou propileno, preferencialmente, etileno, e os outros grupos são conforme definido para a fórmula (I) geral ou têm os significados preferidos indicados acima.
Os compostos (I) em que Ri é hidrogénio, alquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou arilo podem ser preparados com um processo que compreende: a) reagir um composto (II)
II em que R2 é conforme definido acima, com formaldeído e uma amina (III) dar um em que R; é conforme definido acima, para composto de fórmula (IV)
XV no grupo b) reduzir o grupo nitro do composto (IV) amino, para dar um composto de fórmula (V)
do ácido reagir os compostos de fórmula (V) com ésteres haloacético, para dar os compostos (VI)
em que Re é alquilo Íl-Cs e hidrólise subsequente para dar os compostos (I), ou reagir os compostos (V) com formaldeído e ácido fosforoso ou um composto de fórmula RP(0H)2, em que R é conforme definido acima, para dar os compostos (I) correspondentes em que FG é --¾¾¾¾ ou RP(0)0H.
Os compostos de fórmula (I) em que os dois grupos Ri tomados em conjunto formam um grupo alquileno são obtidos com um processo que compreende: a) reagir um composto (II) com formaldeído e uma diamina de fórmula (VII)
em que Ri é conforme definido acima e Bz é benzilo ou um grupo protector de amino para dar o composto de fórmula (VIII)
§
?!H b) reduzir o grupo nitro e remover os grupos benzilo, por exemplo, por hidrogenação catalítica, do composto (VIII) para dar um composto de fórmula (IX)
c) reagir (IX) com ésteres do ácido haloacético para dar um composto (X)
em que Re é conforme definido acima ou com formaldeído e ácido fosforoso ou um composto de fórmula RP(OH)2, em que R é conforme definido acima par dar os compostos (I) correspondentes em que FG é -1¾.¾.¾ ou RP(0)OH; d) hidrolisar os grupos éster carboxilo para dar os compostos (I) em que os grupos R; formam em conjunto um alquileno.
Os compostos de fórmula (I), em que estão presentes tanto os grupos carboxílicos como os grupos fosfónicos, podem ser obtidos mudando, de forma adequada, as sequências das reacções registadas acima, introduzindo os grupos carboximetilo ou fosfonometilo nos compostos de fórmula (VIII) previamente desprotegidos, por exemplo, primeiro por reacção com ésteres haloacéticos, subsequente redução do grupo nitro e reacção adicional com formaldeido e 1-yrOs ou RP(0H)2, conforme descrito acima, ou vice-versa. De acordo com este procedimento, também se pode preparar compostos de fórmula (I) em que os grupos FG no átomo de azoto do anel são diferentes dos grupos FG presentes no grupos amino exociclico. A aminas de fórmula (IX), tanto na forma protegida como não protegida, são novas e são um outro objectivo da invenção, como intermediárias.
Os compostos da invenção podem ainda ser conjugados com moléculas adequadas capazes de interagir com os sistemas fisiológicos. Exemplos úteis destes são os ácidos biliares, péptidos, proteínas, hormonas, oligonucleótidos e outros.
Os complexos dos compostos (I) podem ser administrados como agentes de contraste para IRM por via parentérica, formulados, preferencialmente, como uma solução ou suspensão aquosa estéril, cujo pH pode variar, por exemplo de 6,0 a 8,5.
As referidas soluções ou suspensões aquosas podem ser administradas em concentrações que variam de 0,002 a 1,0 molar.
As referidas formulações podem ser liofilizadas e fornecidas como tal, para serem reconstituídas antes da utilização. Para a utilização gastrointestinal ou para injecção nas cavidades corporais, estes agentes podem ser formulados como uma solução ou suspensão contendo aditivos adequados a fim de, por exemplo, controlar a viscosidade.
Para a administração oral, as mesmas podem ser formuladas de acordo com os métodos de preparação utilizados rotineiramente na técnica farmacêutica, opcionalmente, também como formulações revestidas para obter protecção adicional contra o pH ácido do estômago, inibindo a libertação do ião metálico quelado, o que ocorre, de um modo geral, em valores de pH típicos dos sucos gástricos.
Outros excipientes, tais como agentes edulcorantes e/ou agentes aromatizantes, também podem ser adicionados de acordo com técnicas de formulação farmacêutica conhecidas.
Os complexos paramagnéticos Gd(III) com os ligandos de fórmula (I) são dotados com uma relaxividade de partida particularmente boa que pode ser explicada com a presença de duas moléculas de água na esfera de coordenação interna dos referidos complexos e com taxas de troca rápida simultâneas favoráveis de moléculas de água coordenadas.
Foi registado que para alguns complexos Gd(III) com q = 2 (isto é, sistemas do tipo Gd-D03A) observou-se uma diminuição em relaxividade depois do aumento do pH da solução. Esta diminuição é mais provavelmente devida ao facto de que alguns aniões presentes na solução, tais como os iões carbonato e hidroxilo, estão em competição com as moléculas de água para os sítios de coordenação em Gd(III) e, através da formação de complexos ternários com quelato metálico, reduzem, de forma extraordinária, a sua relaxividade (S. Aime et al., J. Biol. Inorg. Chem., 5, 488-497, 2000). A diminuição na relaxividade é também observada quando ligandos bidentados estão presentes na solução. Os sistemas que apresentam tal comportamento são, de um modo geral, caracterizados por uma pequena intensificação na relaxação depois da ligação a proteínas, tais como a HSA (albumina de soro humano). Isto é devido a substituição das moléculas de água por átomos dadores na proteína.
Por outro lado, os testes realizados com o complexo Gd(III) do exemplo 1 da invenção indicaram, curiosamente, que os ligandos da invenção apresentam uma afinidade muito baixa por qualquer dos aniões e metabolitos aniónicos presentes na solução.
Este resultado indica fortemente que a relaxividade dos compostos complexos da invenção não é "abaixada" mesmo na presença de altas concentrações de aniões bidentados.
Indica ainda que os ligandos da invenção podem ser utilizados, de forma vantajosa, para preparar compostos complexos paramagnéticos com q = 2, capazes de serem conjugados com, ou interagir de forma não covalente com a albumina do soro humano ou outras macromoléculas adequadas sem que os átomos dadores na referida macromolécula (por exemplo, de aspartato ou glutamato) possam interagir com os sítios de coordenação de Gd(lll) e induzir uma redução da relaxividade obtenível.
Muito provavelmente, a mudança substancial na estrutura dos ligandos quando comparada com a do (D03A) e do derivado de trimetilo D03MA correspondente, é responsável pelo comportamento completamente diferente do complexo em relação aos aniões bidentados.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção em mais pormenor.
Exemplo 1 l,4-Bis(carboximetil) -6-[bis (carboximetil) amino]-6-metil-per-hidro-1,4-diazepina
1 ,· 4~:D i.b*ria i 1- 6 ~íte til ” &-ai mhi dr©-1 f 4 - drasspirsa.
Num balão de fundo redondo de 250 mL, dissolveu-se diacetato de N,Ν'-dibenziletilenodiamina (18,4 g, 51,0 mmol) e nitroetano (3,66 mL, 50,9 mmol) em etanol (80 mL). Adicionou-se paraformaldeído (5,00 g, 166,5 mmol) a solução, em porções, e a suspensão resultante é aquecida a refluxo. A mistura torna-se homogénea (dissolução do paraformaldeído) a cerca de 60°C e tem lugar uma ligeira reacção exotérmica. Depois de 3 horas a refluxo, a mistura é evaporada, retomada com solução de ' aquosa saturada e o produto orgânico é extraído, repetidamente, com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados são lavados com água e secos sobre 'MxBQ*« Depois da filtração e evaporação do cloreto de metileno, o resíduo ceroso é purificado por meio de cromatografia de sílica gel. A eluição com cloreto de metileno dá o composto em epígrafe puro (15,65 g, 90,6%). Aumentando a polaridade do eluente (CR.:C.:. -'fitOL 9: X), obtém-se o derivado acíclico N,N'-dibenzil-N-(2-nitropropil)etanodiamina (0,350 g, 2,1%). Sólido branco ceroso, p.f. 49,5-50°C (n-hexano) RMN de :B (CDC13) 7,32 (m,10H) , 3,78 (d, 2H, J = 13, 2 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,60 (d, 2H, J = 14,1 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 14,1 Hz), 2,60 (m, 4H), 1,35 (s, 3H). RMN de : V: (CDC13) 139,0(s), 128,8 (d), 128,1 (d), 127,1 (d), 11.,. 5 .> 63,7 (t), 63,4 (t), 58, 1 (t), (q). MS (Cl) 340 (MH1).
Análise Calculada para (339,43): C, 70,77; h, 7,42; N, 12,38. Encontrada: C, 70,57; B, 7,60; 12,27. A uma solução do composto obtido em a) (6,00 g, 17,7 mmol) numa mistura de etanol (45 mL) e água (5 mL) adiciona-se o catalisador consistindo em 10% de paládio sobre carvão (1,0 g) . A mistura é introduzida num aparelho Parr, hidrogenada a 28 atm (2,84 MPa) e temperatura ambiente. Depois de 2 horas, o hidrogénio já não é absorvido. A mistura de reacção é filtrada por Celite®. 0 filtrado é evaporado para obter-se o composto em epígrafe (2,25 g, 98,3%) suficientemente puro para o passo subsequente, na forma de um óleo incolor. RMN de (CDC13) 2,82 (m, 4H) , 2,63 (d, 2H, J = 13, 6 Hz), £,57 (d, 2H, j = 13,6 Hz), 1,86 (bs, 4H, troca com * 0,96 (s, 3H) . RMN de :í 5C (CDCl 3) 62,2 (t), 53,8 (s), 51,7 (t), 26,5 (q). MS (Cl) 130 (MH+) .
Análise Calculada para (129,21) : C, 55,78; H, 11,70; N, 32,52. Encontrada: C, 55,56; H, 11,91; N, 32,29. 1,4-Bis (t-butoxicarbonilmetil )-6-[bis (t-"Wfci 1 ^ 4 ~ diaz®pin« A uma solução do composto obtido em b) (0,909 g, 7,04 mmol) em acetonitrilo seco (25 mL), adicionou-se carbonato de potássio em pó (6,53 g, 47,24 mmol) e sulfato de sódio (cerca de 3 g). Depois de arrefecer a 0-5°c (banho de gelo) adiciona-se bromoacetado de t-butilo (4,50 mL, 30,45 mmol) em 10 minutos e a mistura é deixada nesta temperatura durante 15 minutos. Subsequentemente, a mistura de reacção Θ aquecida a refluxo durante 4 horas, depois arrefecida a temperatura ambiente, os sais inorgânicos são separados por filtração e o filtrado é evaporado sob vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia "flash" de sílica gel. A eluição com n-hexano/acetato de etilo 8:2 dá o composto em epígrafe puro (3,15 g, 76,4%) como um óleo incolor. RMN de :H (CDC13)
Hz) , 3,68 (s, 4H) , 3,27 (s, 4H), 3,03 (d, 2H, j 2,72 (m, 4H), 2,61 (d, 2H, J = 14,1 8&J , 1,44 (s, (δ, 3H). RMN de ’ 'C (CDC13) 172,6 (s), 170,8 (s), «·: v.: v í- v·5 f'" £ -*· (s) (s) (t) (t), 60,6 (s) (t), 51,5 (t). (q) >> (q), '•n ^ ·: '··>· -v NB (Cl) 586 (MH+) .
Análise Calculada para (585,78): C, 61,51; H, 9,46; N, 7,17. Encontrada: C, 61,42; H, 9,62; N, 6,98. d) 1,4-Bis (carboximetil)-6-[bis (c arbo xime til )amino] -6-metil-per-hidro-1,4-diazepina
Num balão de fundo redondo de 50 mL, o éster obtido em c) (3,03 g, 5,17 mmol) é dissolvido em ácido trif 1 u oro ac é t ico (10 mL) . A solução resultante é deixada a temperatura ambiente de um dia para o outro, depois é evaporada sob vácuo, HC1 concentrado é adicionado e a solução é evaporada a secura. O resíduo sólido é carregado numa coluna de resina Amberlite® XAD1600 (3 cm ID x 30 cm). A eluição com água/acetona (100/0—>70/30) dá o composto em epígrafe puro (1,33 g, 71,1%) como cristais brancos, p.f. 178-181°C (dec.) (H;0) . RMN de 1H (D20) 3,65 (s, 8H), 3,51 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 1,06 (s, 3H) RMN de 1 :;C (D20) (D20) 175,9 (s) , 173,3 (s) , 65,7 (s) , 61,2 (t), 61,1 (t), 56,1 (t) , M. J (t) , ISgt (q) . MS (FAB+) 362 (MH+).
Análise Calculada para 0:.¾.¾¾ (361,35) : C, 46,53; H, 6,42; N, 11,63. Encontrada C, 46,56; H, 6,70; N, 11,39.
Operando de forma análoga ao procedimento descrito acima, podem ser obtidos os seguintes compostos:
HDOC
COOH H. n = 2,3 H = CH3, Ar, (CH2)„COOR, <CH2)nNP<32 mm HAP^ ^ •\ •tóítaij. < SúO>a\·} í?i » í-
r?^l,3 ^ mp Ar, C€H>);COm (CH^NPG*
Em particular, foram preparados os seguintes ligandos:
e) Complexo Gd(III) de 1,4-bis(carboximetilmetil)-6 [bis (hidroxicarbonilmetil)amino] -6-metil-per-hidro-l, 4-diazepina
Num balão de fundo redondo de 100 mL, o ligando de d) (3,61 g, 10 mmol) é suspenso em 30 mL de H20, é adicionado NaOH 1 N (10 mL) para obter-se uma solução límpida, que é adicionada com Gd;;ô;; (1,81 g, 5 mmol) e aquecida a 50°C durante 15 horas. Depois de arrefecer a temperatura ambiente, a solução é filtrada e evaporada até a secura para se obter um sólido branco.
Análise Calculada para (537, 56): C, 31,28; H, 3,56; N, 7,82;,Na 4,28; Gd 29,25. Encontrada: C, 30,98; H, 3,71; N, 7,99; Na 4,01; Gd 29,59.
Exemplo 2 Ácido N,N"-diisopropil-2-metil-l,2,3-propanotriamino-N,N',N',N"-tetraacético
m) :f3^|B|eòáiaÍM
Um balão de fundo redondo de 250 mL contento isopropilamina (20,6 g, 349 mmol) é arrefecido a 3-5°C em banho de gelo e uma solução de formaldeido aquoso a 37% (26,3 mL, 350 mmol) é adicionada em cerca de 30 minutos de modo que a temperatura da reacção não exceda 10°C. Depois de completa a adição, a mistura é agitada durante 15 minutos, em seguida, é adicionado nitroetano (13,1 g, 174,5 mmol) numa única porção. A mistura é deixada a aquecer até a temperatura ambiente, depois Na2SC>4 (20 g) é adicionado, com agitação até a completa dissolução. As duas fases formadas são separadas e a camada inferior aquosa é descartada. Mais Na2S04 (20 g) é adicionado a fase orgânica e deixado a descansar durante 60 horas. A mistura é filtrada e o sólido é lavado, repetidamente, com éter dietilico. O filtrado e as lavagens são combinados e evaporados sob vácuo. O residuo é destilado sob vácuo, colhendo a fracção que destila a 88-90°C sob 3 mm Hg, correspondendo ao produto em epigrafe (25,9 g, 68,2%) como um óleo incolor, p. eb. 88-90°C (3 mm Hg). RMN de Έ (CDC13) 1,01 (d, 12H, J = 6,2 Hz), 1,50 (bs, 2H, trocas com D2O), 1,55 (s, 3H) , 2,73 (sept, 2H, J = 6,2 Hz), 2,99 (AB, 4H, J - 12,8 Hz). RMN de ::· ?C (CDC13) 20,7 (q) , 22,8 (q) , 13,:1 (t), 53*5 (d), 31,3 (s) . MS (Cl)218 (MH+) .
Análise Calculada para (217,31): C, 55,27; H, 10,67; N, 19,34. Encontrada: C, 55,11; H, 10,81; N, 19,39.
A uma solução do composto obtido em a) adiciona-se (18,50 g, 85,1 mmol) em CH3OH (100 mL) , Níquel Raney a 50% em HçO (3,5 g) . A mistura é colocada num aparelho Parr e hidrogenada a 60 atm e temperatura ambiente. Depois de cerca de 3 horas já não se observa absorção de hidrogénio. A mistura é filtrada por Celite® e o residuo é lavado com CH3OH (2 x 15 mL) . 0 filtrado e os lavados são combinados e evaporados. 0 residuo é destilado sob vácuo, colhendo a fracção que destila a 98-100°C sob 3 mm Hg, correspondendo ao produto em epigrafe (15,15 g, 95,0%), que é um óleo limpido amarelo claro, p. eb. 88-90°C (3 mm Hg). RMN de (CDCI3) 1,02 (s, 3H) , 1,03 (d, 12H, J = 6,2 Hz), 1,40 (bs, 4H, trocas com D2O), 2,46 (AB, 4H, J = 11,6 Hz), 2,71 (sept, 2H, J = 6,2 Hz). rmn de i3c (CDCI3) 22,9 (q), S, 49,2 (t) , 51,6 (s) , 56,9 (d). MS (Cl) 188 (MH+) .
Análise Calculada para (187,33) : C, 64,12; H, 13,45; N, 22,43. Encontrada: C, 63,89; H, 13,61; N, 22,49. A uma solução da triamina de b) (1,25 g, 6,67 mmol) em acetonitrilo (10 mL), adiciona-se N,N-diisopropiletilamina (11,6 mL, 66,6 mmol). Adiciona-se bromoacetato de t-butilo (5,90 mL, 36,5 mmol), gota a gota, em 30 minutos, com agitação e arrefecimento em banho de gelo; depois de completa a adição o banho de gelo é removido e a mistura é deixada a temperatura ambiente por mais 30 minutos, depois aquecida a refluxo durante 15 horas. Depois disto, a mistura é arrefecida e evaporada sob vácuo. O residuo é partilhado entre CHjCle uma solução aquosa de Na2CC>3 a 10%, e a fase aquosa é ainda extraída com CH2CI2 (2 x 20 mL) . As fases orgânicas são secas sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, gradiente hexano/Et20 100/0-»50/50, fracções de 30 mL) para obter-se o tetraéster em epígrafe puro (3,57 g, 83,0%) como um óleo límpido ligeiramente amarelo. ΚΠ?ί v·:.^ CHC13) 0,70. RMN de (CDCI3) 0,91 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,16 (s, 3H)? 1,41 (s, 36H), 2,57 (AB, 4H, J » 14,3 Hz), 2,87 (sept, 2H, J = 6,6 Hz), 3,38 (s, 4H), 3,52 (s, 4H). RMN de (CDC13) IA,7 íq$» IS.i (q)* 19,9 (φ , 27,9 iq) * 71,1 (S), (t), 54,0 (t), 7 $'i,i (d):, 79,7 (d), 70,7 (?) ,172,0 (s), 170,7 (s). MS(E1) 645, 004(00:00, 530, 457, 343, 287, 231, 186, 160, 130, 112, 88, 70.
Análise Calculada para (643,91): C, 63,42; H, 10,18; N, 6,53. Encontrada: C, 63,29; H, 10,33; N, 6,39. d) Ácido N,N"-cLLisopropil-2-metil-l,2,3- propanotriamino-Ν,Ν',N',N"-tetraacético O éster de c) (5,96 g, 9,10 mmol) é colocado num balão de fundo redondo de 100 mL e ácido clorídrico concentrado (20 mL) é adicionado. A mistura é aquecida a refluxo durante 7 horas, depois arrefecida, diluída com H20 (20 mL) e extraída com Clivei;.: (3 x 15 mL) . A fase aquosa é evaporada até a secura; o resíduo é recristalizado de HC1 concentrado/etanol, para dar o ligando em epígrafe como dicloridrato (4,08 g, 91,0%). RMN de (CDC13) 1,14 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,33 (s, 3H), 3,21 (AB, 4H, J = 15,1 Hz), 3,57 (sept, 2H, J = 6,3 Hz), 3,68 (s, 8H). MS (FAB+) 458 (MK+) [Cale. Para i - ; : 419,47] .
Análise Calculada para C;- 2HC1 (492,39): c, 43,91; H, 7,16; N, 8,57. Encontrada: C, 43,66; H, 7,30; N, 8, 41. 4.^'>vVí [Cale. para MS (FAB+) í: 1 . : 419,47] .
Análise Calculada para CxílfcMA - 2HC1 (492,39): C, 43,91; H, 7,16; N, 8,57. Encontrada: C, 43,66; H, 7,30; N, 8, 41.
Exenqplo 3
Propriedades de estabilidade do complexo Gd(lII) do Exemplo 1 1.5 Medições potenciométricas
Todas as medições métricas de pH (pH = foram realizadas em soluções desgaseifiçadas de NMe4N03 0,1 mol a 298,1 K, utilizando um Metrohm 670 Titroprocessor equipado com um Metrohm 6.0203.100 combinado com eléctrodo de pH. Antes de cada titulação potenciométrica o eléctrodo Metrohm combinado foi calibrado como uma sonda de concentração de hidrogénio por meio da titulação de quantidades conhecidas de HC1 com solução de NMe40H livre de COC2 e determinando o ponto equivalente por meio do método de Gran que permite eliminar o potencial padrão 1% e o produto iónico da água. Nas experiências de complexação a concentração de ião metálico foi de cerca de 80% da concentração do ligando. Foram realizadas, pelo menos, três medições (cerca de 100 pontos de dados cada uma) para cada sistema na gama de pH 2,5-10,5 e os dados do e.m.f. (campo electromagnético) relevantes foram tratados por meio dos programas de computador SUPERQUAD e HYPERQUAD que forneceram as constantes de protonação e complexação.
Reacção Log KH H + L = HL 11,80 (2) HL + H = H2L 6,55 (2) H7L + H » H3L 4,09 (3) H^L + H ** H4L 2,60 (3) H4L + H = H5L 1,44 (4)
SiwwíSo ! ·! 1 * ’ “ -m
Log KGd (condicional, pH 7,4) = 17,06
Propriedades relaxométricas do coirqplexo Gd (III) do Exeirqplo 1. A relaxividade determinada a 25°C, pH 7 e 20 MHz para o referido complexo é de 7,1 ssM'v: s”1. O valor do tempo de troca (%) do complexo Gd(III) do exemplo 1 foi avaliado medindo o tempo de relaxação transversa da água da RMN de 170 a temperatura variável de acordo com o procedimento descrito por Aime et al., na literatura acima citada. Os resultados estão incluídos na Fig. 1. O valor obtido acabou por ser 90 ns a 2998 K. Apesar do valor óptimo (cerca de 30 ns) não ter sido atingido, esta taxa de troca pode ser considerada bastante rápida, especialmente se comparada com a do (Gd-D03A), o complexo Gd(III) de referência, com duas moléculas de água na esfera interna cujo valor τΜ Θ de 160 ns. A Fig. 2 ilustra o perfil da NMRD (Nuclear Magnetic Relation Dispersion) do complexo Gd(III) do exemplo 1, a partir de cuja regulação poderíamos calcular um valor (%) (o tempo reorientacional molecular) de 80 ps e valores de tempo de relaxação electrónica semelhantes aqueles de outros complexos Gd(III) de pequeno tamanho (ver Merbac A. E., citado acima). A relaxividade deste complexo foi testada adicionalmente como uma função do pH. A Fig. 3 ilustra os resultados obtidos.
De uma forma surpreendente, verificou-se que a taxa de relaxação do composto complexo testado era substancialmente constante por toda a gama de pH investigado. 0 resultado indica, claramente, que o complexo Gd com os ligandos da invenção apresenta uma baixa afinidade para os aniões hidroxilo e carbamato presentes em solução em pH básico. Ao contrário, os mesmos teriam reduzido, de forma extraordinária, a relaxividade medida.
Foi realizado um teste, para melhor avaliar a falta de formação de complexos terciários. Como um exemplo não limitativo, medimos a afinidade do composto do exemplo 1 para verificar os iões de lactato e fosfato. A determinação foi realizada directamente pela adição de quantidades crescentes de cada anião a uma solução 1 mM do complexo Gd (III) . Os resultados obtidos, ilustrados na Fig. 4, indicam a completa ausência da interacção, mesmo na presença de alta concentração de aniões endógenos bidentados.
Por outro lado, as titulações análogas de Gd-D03A e Gd-D03MA (ambos dotados com q = 2) com iões de lactato deram valores KA de 150 M :' e 110 M”1, respectivamente. O complexo Gd do Ligando 1, que não apresenta qualquer constante de associação mensurável, é, definitivamente, o complexo que tem a afinidade mais baixa para este anião.
Este resultado indica que a relaxividade dos complexos Gd com os ligandos da invenção não é "abaixada" mesmo na presença de altas concentrações de aniões endógenos bidentados.
Além disso, a alta taxa de troca de água coordenada torna este tipo de complexos paramagnéticos particularmente interessante para a obtenção de altas relaxividades (rl e/ou r2) uma vez que o seu movimento molecular é diminuido, por exemplo, por meio da ligação com macromoléculas. Conforme é conhecido pelos especialistas na técnica, estão disponíveis vários procedimentos para realizar a ligação (tanto covalente como não covalente) de um ligando e/ou de um seu complexo metálico (tanto covalente como não covalente) com as moléculas em questão.
Lisboa, 19/07/2007
Claims (12)
- Compostos de fórmula estrutural (I) FG FGem que Ri é hidrogénio, alquilo C:-, cicloalquilo Cl-C;*, cicloalquilalquilo arilo, arilalquilo ou os dois grupos tomados em conjunto, formam um grupo alquileno £1-¾¾ linear ou cíclico ou um grupo arileno orto-dissubstituído; R, é hidrogénio, alquilo C; ~0· cicloalquilo CV-C··::, cicloalquilalquilo arilo ou arilalquilo, opcionalmente substituído por grupos funcionais seleccionados entre radicais carboxilo, amino, formil e mercapto, opcionalmente protegidos; R3, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, alquilo C1-C20, cicloalquilo cicloalquilalquilo > arilo, arilalquilo; FG, que podem ser iguais ou diferentes, são carboxilo, grupos -BOyKs ou -RP(0)0H, em que R é hidrogénio, alquilo C': cicloalquilo CC: cicloalquilalquilo C-r^b-u arilo, arilalquilo; e os seus quelatos com Gd(III) e radioisótopos seleccionados entre % 67Ga, 68Ga, 111 In, 97n 62^-, 64/-, Ru, Cu, Cu, 52Fe, 52mMnf 140 La, 153 Sm, 166.,, 149 Pm, 177v 142 Pr, -.Λ 212o· 47q 149,w 67- 111A_ 199,,, Κι-,:;, - Bi^ Sc, Pmf Cuf Agr Aui 0 51 Cr, bem como os respectivos sais com bases ou ácidos fisiologicamente compatíveis.
- 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que FG é um grupo carboxilo.
- 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é metilo, alquilo conforme definido na reivindicação 1 ou arilo, sendo ambos opcionalmente substituídos por grupos carboxilo ou amino opcionalmente protegidos.
- 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é hidrogénio, R4 é hidrogénio ou metilo, 1% é hidrogénio.
- 5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que os dois grupos Ei formam, juntos, um alquileno.
- 6 . Compostos de acordo com a reivindicação 5, em que os dois grupos F:· formam um grupo etileno.
- 7. Quelatos dos compostos de acordo com as reivindicações 1-6 como agentes de contraste para IRM.
- 8. Quelatos de acordo com a reivindicação 7 de »
- 9. Quelatos dos compostos de acordo com as reivindicações 1-6 com radioisótopos como agentes de radioterapêutica ou radiodiagnóstico.
- 10. Composições farmacêuticas ou de diagnóstico contendo os quelatos dos compostos de acordo com as reivindicações 1-9 em mistura com um veiculo adequado.
- 11. Compostos de fórmula (IX):m em que os dois grupos Ri formam um grupo alquileno linear ou cíclico ou um arileno orto-dissubstituido e R2 é conforme definido na reivindicação 1.
- 12. Compostos de fórmula (IX) de reivindicação 11, em que os dois grupos R propileno. Lisboa acordo com a são etileno e 19/07/2007
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