CN112996764B - 螯合aazta缀合物及其配合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的螯合化合物或其药学上可接受的盐及其与金属或其放射性同位素的配合物。本发明还涉及这样的配体和配合物的制备以及其作为诊断或治疗剂的用途。

Description

螯合AAZTA缀合物及其配合物
技术领域
本发明总体上涉及核医学(NM)领域。特别地，本发明涉及螯合剂6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂四乙酸与([Tyr3]octreotate/D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酸环二硫醚(SSTR激动剂)的新的缀合物及其与金属或其放射性同位素的配合物。本发明进一步涉及这样的配体和配合物的制备及其作为诊断或治疗剂的用途。
背景技术
放射性药物是含有放射性同位素的独特医药制剂，其在主要临床领域用于诊断和/或治疗。对于生物学应用，金属放射性核素最通常与螯合剂(配体)配位用于安全施用。此外，通常用于构建基于放射性金属的放射性药物的配体是双官能螯合剂(BFC)，具有可以被共价偶联(缀合)到靶向载体(例如肽、核苷酸、抗体、纳米粒子)的反应性官能团，以便获得靶特异性活性，该活性显示出对所选靶的亲和力和选择性。这样，当被注射到患者时螯合剂紧密结合放射性金属离子，同时靶向分子可以在没有任何从放射性药物损失放射性金属的情况下递送同位素，从而有效地提供了体内位点特异性放射源用于显像或治疗(Price,Chem.Soc.Rev.,2014,43,260)。与在分子主链内引入相对短寿命的18F或11C所需的长(多步)合成相比，使用放射性金属有助于使其快速一步配合以制备诊断探针。螯合剂可被分类为开链/无环(EDTA(乙二胺四乙酸)、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸))及其衍生物)和大环(NOTA(2-[4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonan)-1-基]乙酸)，DOTA((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸))及其衍生物)。在当前的螯合剂中，DOTA是用于放射性金属化学的主要主力配体之一，且是用于许多同位素的当前“金标准”之一，包括68Ga、111In、177Lu、86/90Y、225Ac和44/47Sc。DOTA已经被广泛使用，并且其已经被FDA批准在用于核医学的两种不同的产品中，所述两种产品为由Advanced Accelerator Applications USAINC(现在的诺华公司)商业化的(Ga-68 DOTATATE)和/>(Lu-177 DOTATATE)。尽管它具有令人感兴趣的优点，诸如可以容易地从商业上获得各种双官能中间体，但特别是由于DOTA配合物的形成速率非常缓慢且反应条件苛刻，因此其使用受限于可耐受温度的靶向部分。DOTA的严重局限性促使全世界许多中心开发新的螯合剂，且在放射性药物领域中目前这是高度研究的领域。从现有技术的分析中出现的另一个缺点与当前的放射性标记方法有关。用于温度敏感的生物活性部分(例如肽、小体(minibody)、抗体等)的放射性标记可以例如以两步方法进行。第一步涉及在高温下用放射性金属标记双官能螯合物，而第二步是在较低(例如环境/室温)温度下将放射性配合物与生物活性部分缀合，然后进行纯化。此两步方法可能引起放射性进一步损失。为了克服这些困难，已经提出了主要用于68Ga的可替代的螯合剂，以生产“试剂盒类型”标记试剂(诸如DATA-TOC，参见例如Nock等人，Dalton Trans.2017,46(42),14584-14590；或THP-TATE，参见例如Ma等人，EJNMMI Research,2015,5:52；或NODAGA-TATE，参见例如Velikyan,BioconjugateChem.2008,19,2,569-573；THP-PSMA，参见例如Young,J Nucl Med.,2017,58(8):1270–1277)，其可被用于在室温和接近生理条件下制备其他基于放射性金属的放射诊断/放射治疗剂，优选在单步方法中。
AAZTA(6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂四乙酸)具有下式：
AAZTA和AAZTA衍生物例如在国际专利申请WO2003/008390、WO2006/136564、WO2006/002873、WO2013/135750和WO2008/071679(BRACCO Imaging SpA)中被公开。双官能AAZTA衍生物被公开在许多论文中，诸如，例如Nagy等人,Angew.Chem.Int.Ed.,2017；Sinnes等人,J Nucl Med,2017；Sinnes等人,J Nucl Med,2016；Pfister等人,EJNMMIRes.,2015,5(1):74；Wu Z等人,Nuclear Medicine and Biology,43,6,2016,360-371。
Manzoni及其同事研究了具有几种螯合剂的Gd和68Ga的新型螯合物的合成，其中AAZTA、DTPA、DOTA、HP-DOA3(2-[4,7-双(羧酸根甲基)-10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸酯)与构型优化的RGD序列缀合作为潜在的MRI和PET肿瘤显像探针(Manzoni等人，ChemMedChem,7,2012,1084–1093)。
([Tyr3]octreotate/D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酸环二硫醚(TATE)是下式的肽：
以其为生长激素抑制因子受体(SSTR)激动剂而闻名。
在许多恶性肿瘤中发现SSTRs的密度很高，包括胃肠胰腺(gastroenteropancreatic)神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、CNS、胸、肺和淋巴，而在肾脏、髓样甲状腺、前列腺和结肠中发现SSTR密度低。SSTR激动剂在神经内分泌肿瘤(NETs)中的作用已被充分证实，并且在几种NETs中都存在大量SSTR过表达。SSTR是被证实的NET靶/生物标志物(Kwekkeboom等人,Endocrine-Related Cancer,2010,17R53–R73)。
申请人现在已经发现新的肽缀合的AAZTA衍生物，包括AAZTA配体和分子载体TATE。
如申请人观察到的，相对于相应的DOTA-TATE金属配合物，新探针AAZTA-TATE的金属配合物具有出乎意料地改善的体内性质。
申请人已经进一步观察到，用本发明的生物缀合物(包含AAZTA和TATE)制备的金属配合物具有令人惊讶地高动力学惰性。特别地，本发明的生物缀合物配体出乎意料地比它们相应的AAZTA的非生物缀合的配合物更稳定。
这种新的缀合物和各自的金属配合物适合作为用于诊断和治疗病理学的新工具，特别是与SSTR表达有关的病理学。
发明内容
本发明的一个方面涉及具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及包含式(I)的螯合化合物或其药学上可接受的盐，和金属离子的金属配合物。
可以将式(I)的化合物与选自以下的金属原子的离子配合：43Sc、44Sc、44mSc、47Sc、51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、88Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、111Ag、112Ag、117mSn、140La、141Ce、142Pr、149Pm、149Tb、152Tb、155Tb、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、213Bi和214Bi。
所述金属离子优选地选自44Sc、47Sc、68Ga、177Lu、212Pb或213Bi的离子。
本发明的另一方面涉及该螯合化合物作为诊断显像剂(例如PET/SPECT成像)或作为治疗剂(例如α/β/Auger)的用途，特别是用于神经内分泌肿瘤的诊断或治疗。
本发明进一步涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(I)的化合物的合成及其随后与选择的金属离子之一的配合。一般来说，当金属离子是放射性核素时，该配合物也被认为是“放射性标记”的。
根据另一方面，本发明涉及适用于PET/SPECT成像的包含式(I)的化合物的放射性药物组合物，特别是当用68Ga或44Sc放射性标记时，或适用于治疗目的包含式(I)的化合物的放射性药物组合物，优选地，当用213Bi、47Sc、177Lu、212Pb放射性标记式(I)的化合物时。
发明详述
在第一方面，本发明涉及具有式(I)的新型化合物：
或其药学上可接受的盐。
上述式(I)的化合物在下文中将被识别为“AAZTA-TATE”。
可以通过使用酰胺化学进行AAZTA-TATE的制备(例如，根据实施例中的详细说明)，其包括以下步骤：
A.八肽(TATE)的固相肽合成(Petersen,J.Control.Release,160,2012,254–263)；
B.用6-[双[2-(1,1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-(5-羧基戊基)四氢-1H-1,4-二氮杂-1,4(5H)-二乙酸α,α'-双(1,1-二甲基乙基)酯((tBu)4-AAZTA-C4-COOH)的N端酰化；
C.从固相支持物上裂解并脱保护；
D.通过制备型HPLC纯化最终化合物。
可替代地，可以通过使用诸如硫代酰胺、酯、硫酯、醚、硫醚、脲、硫脲、三唑的官能度，通过使用本领域技术人员容易获得的其他化学路线来制备AAZTA-TATE。
式(I)的化合物适用于形成金属配合物。例如，它可以与金属原子的离子(简称“金属离子”)或与各自的放射性同位素形成金属配合物，所述金属原子选自具有在20至31之间、39、42、43、44、49、57至83之间范围的原子数的金属元素，所述放射性同位素选自43Sc、44Sc、44mSc、47Sc、51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、88Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、111Ag、112Ag、117mSn、140La、141Ce、142Pr、149Pm、149Tb、152Tb、155Tb、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、213Bi和214Bi。
优选地，所述金属离子是放射性金属原子的离子。在本说明书和权利要求书中，表述放射性金属原子表示金属元素的放射性形式，且它与表述放射性金属、放射性核素、放射性金属核素和放射性同位素可互换使用。
本发明的另一方面涉及式I的化合物的金属配合物作为诊断显像剂(例如PET/SPECT显像)或作为治疗剂(例如α/β/Auger)的用途，特别是用于诊断或治疗神经内分泌肿瘤。
特别地，本发明的某些金属配合物可以被用作诊断显像剂，优选地用于体内诊断(例如PET/SPECT)应用。
适用于体内诊断应用的金属原子的实例选自43Sc、44mSc、44Sc、52Fe、52Mn、52mMn、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、99mTc、111In、152Tb、155Tb、199Au和203Pb。
在优选的实施方案中，用于体内诊断应用的所述金属配合物被用于检测神经内分泌肿瘤。
本发明的某些金属配合物可以被用作治疗剂，优选地用于治疗诊断或放射治疗(例如β/α)应用。
适用于治疗应用的金属原子的实例选自47Sc、67Cu、88Y、90Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111Ag、112Ag、117mSn、140La、149Pm、149Tb、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、212Pb、213Bi和214Bi。
在优选的实施方案中，所述用于治疗应用的金属配合物被用于治疗神经内分泌肿瘤。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物与金属离子形成金属配合物，所述金属离子选自过渡金属和后过渡金属，诸如68Ga。类似的金属离子是源自核素51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、103Ru、105Rh、109Pd、111In、186Re、188Re、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、213Bi和214Bi的离子。优选地，式(I)的化合物的配合物的金属离子是选自Ga、Co和Cu的金属原子的离子。
在其他实施方案中，式(I)的化合物与选自稀土金属诸如44Sc的金属原子的离子形成金属配合物。类似的金属离子是源自核素43Sc、44mSc、47Sc、86Y、88Y、90Y、140La、141Ce、142Pr、149Pm、149Tb、152Tb、155Tb、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu的离子。优选地，式(I)的化合物的配合物的金属离子是选自Sc、Y、La、Ce、Tb、Sm、Gd、Dy、Ho、Tm、Yb和Lu的金属原子的离子。
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物与选自软金属诸如213Bi的金属离子形成金属配合物。类似的金属离子是源自核素103Ru、105Rh、109Pd、186Re、188Re、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi和214Bi的离子。优选地，式(I)的化合物的配合物的金属离子是Bi或Pb的离子。
在特别优选的实施方案中，式(I)的化合物与选自44Sc、47Sc、68Ga、177Lu、212Pb或213Bi的金属离子络合。
在室温下用“冷”或“热”金属可以成功地标记式(I)的化合物，在5分钟内收率超过90％。在本说明书中，且除非另外提供，否则表述“冷”或“热”金属分别是指非放射性金属离子和放射性金属离子。
有利地，连接到AAZTA的肽TATE的存在不会对标记过程有负面影响。标记可以在各种缓冲介质中进行，包括例如不同摩尔浓度和pH的NaOAc、NH4OAc或HEPES缓冲液。反应温度可以是室温(20℃)至95℃，优选20℃至50℃的任何温度。反应时间(timing)可以是1-60分钟，优选5至15分钟的任何时间。
标记的化合物在人血浆和DTPA溶液中稳定数小时。例如，68GaAAZTA-TATE在DTPA溶液中在pH 4和7.4下稳定两小时(≥98％放射化学纯度(RCP))，而44ScAAZTA-TATE在两个pH值下均稳定直到24小时(≥95％RCP)。
有利地，通过使用相对少量的配体，可以用式(I)的化合物实现高定量放射化学产率(RCY)。较少量的配体用于完全放射性螯合，导致示踪剂具有较高的放射性比活度。这可能会导致较高的肿瘤吸收，从而导致更好的显像(更精确的量化肿瘤位点的受体密度，且此外，还可能识别出表达极低受体密度的肿瘤)和治疗。
如在体外实施例中详细说明的，与各自与DOTA-TATE的配合物相比，式(I)的化合物的配合物还显示出显著增强的细胞内化。
令人惊讶地，如在实施例中详细阐明的，申请人已经发现，相对于DOTA-TATE与相同金属的配合物，AAZTA-TATE的金属配合物表现出出乎意料地改善的体内性质。例如，当与DOTA-TATE的金属配合物相比时，AAZTA-TATE的金属配合物表现出更好的体内积累和更好的体内显像。
此外，如在实施例中详细阐明的，申请人已经发现，AAZTA-TATE的配合物表现出比母体配合物出乎意料的更高的动力学惰性。
在本说明书中，给定式(I)的化合物的金属配合物，其中配体为生物缀合物AAZTA-TATE，且金属离子为M，表述“母体配合物”表示相应的非靶向金属配合物，其中配体是不与靶向分子TATE缀合的AAZTA，且金属离子是M.
解离半衰期值(t1/2＝ln2/kd，kd是表征配合物解离的准一级速率常数)的比较表明，与相应的非靶向的AAZTA金属配合物相比，AAZTA-TATE配合物的动力学惰性更高。
因此，本发明的实施方案涉及式(I)的化合物的金属配合物，其特征在于，相对于相应非靶向AAZTA的金属配合物，至少两倍高的动力学惰性。
本发明的优选实施方案涉及式(I)的化合物的金属配合物，其特征在于，相对于相应非靶向的AAZTA的金属配合物，至少四倍高的动力学惰性，优选大于五倍高的动力学惰性。
通常，高动力学惰性表示体内解离速率低，这导致与解离反应产物(诸如游离金属离子和游离配体)相关的风险较低。
在一些实施方案中，相对于相应的AAZTA的母体配合物之一，本发明的AAZTA-TATE的金属配合物令人惊讶地表现出更高的条件稳定常数(pH＝7.4，[Na+]＝0.15M，25℃)，一般而言，它比相应的AAZTA的配合物至少高两倍。
例如，与各自的AAZTA的母体配合物相比，配合物Ga(AAZTA-TATE)和Bi(AAZTA-TATE)显示出相关的(relevant)热力学性质的增加。
可以使用用于放射-标记的试剂盒来制备与AAZTA-TATE的放射性药物金属配合物，该试剂盒包含含有配体(例如以冻干形式，任选地与合适的添加剂或赋形剂混合)的小瓶。可以用洗脱溶剂将放射性核素从放射性核素发生器(例如，以色谱柱的形式，放射性核素和各自的母体放射性金属核素被吸附在其上)直接洗脱到含有配体的小瓶中。小瓶可以是单剂量小瓶或多剂量小瓶，然后将其内容物在不同的注射器中分离。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式I的螯合化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂混合。
在另一方面，本发明涉及放射性药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物的金属配合物或其药学上可接受的盐，任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
关于剂量、剂型、施用方式、药学上可接受的赋形剂(例如载体，稀释剂，辅助剂)的细节是本领域已知的(参见例如，世界卫生组织专论：QAS/08.262/FINAL，“放射性药物，加入国际药典的最终文本”(Monograph from World Health Organisation:Document QAS/08.262/FINAL,“RADIOPHARMACEUTICALS Final text for addition to TheInternational Pharmacopoeia”),2008年11月)。
在优选的方面，式(I)的金属配合物的放射性药物组合物可以通过常规的肠胃外方式诸如静脉内给药被施用。例如，将根据本发明的药物组合物适当地配制在等渗的无菌水性、任选缓冲的溶液中用于肠胃外给药。此外，可以使用放射化学稳定剂用于防止最终产物的辐射分解，诸如单线态氧/自由基清除剂，其中可列举的有抗坏血酸、龙胆酸、水杨酸等。
在这种程度上，并且除非另外提供，否则术语“有效量”是指足以实现其预期的诊断或治疗目的的根据本发明的式(I)的配合物或其药物组合物的任何量。对于诊断和/或治疗应用，螯合剂或配合物的摩尔量通常为纳摩尔量级(例如，1至500nmol，通常对于诊断而言为5至50nmol，对于β治疗而言为50至250nmol)。通常，对于诊断应用，2-10mCi/患者的放射剂量(Ci＝居里＝37千兆贝克勒尔-GBq)可能就足够了，对于α疗法，0.2至100mCi/患者可能就足够了，而对于β治疗，需要更高的剂量，例如100-300mCi/患者。
配体即AAZTA-TATE及其金属配合物也可以是盐的形式，特别是羧基和氨基基团(取决于pH)可以与优选的生理上相容的碱或酸的阳离子或阴离子成盐。
因此，本发明还涉及药学上可接受的盐形式的式(I)的螯合化合物及其金属配合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物，其中式I的化合物的羧基或氨基基团中的至少一个以离子形式(即-COO-或-NH3 +、＝NH2 +、≡NH+)存在并与相应的抗衡离子相互作用。
优选的药学上可接受的盐是其中不涉及金属离子螯合的AAZTA配体的游离羧酸基团为与相应阳离子的盐的形式的那些。所述游离羧酸基团的实际数目可以取决于例如配合的金属离子的配位数和/或含有该化合物的溶液的pH。
可替代地或另外地，所述“药学上可接受的盐”可以包括本发明的化合物的衍生物，其中TATE的胺基为与相应阴离子的盐的形式。
可用于制备本发明的配合物或配体的盐的合适的阳离子可以是无机或有机阳离子，其源自无机和有机碱(basis))。无机碱的阳离子的实例包含例如碱金属或碱土金属诸如钾、钠、钙或镁的离子。有机碱的阳离子的实例包含例如伯、仲和叔胺(诸如例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺)的阳离子。
类似地，可用于制备本发明的配合物或配体的盐的合适的阴离子可以是无机或有机阴离子，其源自无机酸和有机酸。无机酸的阴离子的实例包含卤酸的离子，例如氯离子、溴离子或碘离子，以及其他合适的离子诸如硫酸根或磷酸根。有机酸的阴离子的实例包含在制药技术中常规用于制备碱性物质的盐的那些，诸如例如乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根或草酸根。
氨基酸的阳离子和/或阴离子的实例包含，例如，甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸或天冬氨酸和谷氨酸的阳离子和/或阴离子。
式(I)化合物本身或生理上可接受的盐形式的制备，由此涵盖其螯合物，代表本发明的另一个目的。
本发明的金属配合物可以有利地被用作在PET或SPECT成像方法学中的诊断显像剂或用作靶向治疗剂(α/β/Auger)，特别是用于神经内分泌肿瘤的鉴定或治疗。
下列实施例将有助于进一步说明本发明。
实施例
实施例1：AAZTA-TATE的合成
9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸和用H-Thr-(tBu)-OH预先装载的王氏树脂(WangResin)购自IRIS Biotech(Marktredwiz，德国)和Novabiochem(达姆施塔特，德国)。O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、可力丁(2,4,6-colidine)购自Sigma Aldrich(达姆施塔特，德国)。所有溶剂均由VWR International(Radnor，美国)购买，且无需进一步纯化即可使用。如在Manzoni等人，ChemMedChem,7,2012,1084–1093(Supporting Information)中所报道的合成6-[双[2-(1,1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-(5-羧基戊基)四氢-1H-1,4-二氮杂-1,4(5H)-二乙酸α,α′-双(1,1-二甲基乙基)酯(AAZTA-C4-COOH四叔丁基酯)。
通过标准Fmoc规程在用H-Thr(tBu)-OH(115mg，0.87mmol/g)预先装载的王氏树脂上自动合成固定的线性八肽H-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Acm)-Thr(tBu)-王氏树脂。通过在DMF中的20％哌啶实现Fmoc基团的裂解。线性肽合成后，将树脂转移到SPPS手动反应器中，并通过在室温下添加在DMF(2mL)中的Tl(CF3COO)3(109mg，0.20mmol，2当量)75分钟来实现树脂上二硫醚的形成。用DMF充分洗涤树脂，并在HATU(0.31、0.2和0.2mmol)和可力丁作为碱(6.8、4和4当量)的存在下用6-[双[2-(1,1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-(5-羧基戊基)四氢-1H-1,4-二氮杂-1,4(5H)-二乙酸α,α′-双(1,1-二甲基乙基)酯((tBu)4-AAZTA-C4-COOH)将N-末端酰化，其中用3.1、2和2当量(分别0.31、0.20和0.2mmol；211、134和134mg)进行三次偶联。在室温下以38rpm过夜实现第一次偶联。在室温下以38rpm持续3小时实现第二次和第三次偶联。每次偶联后，将树脂用DMF充分洗涤。通过在室温下添加TFA/H2O/TIS(95:2.5:2.5)过夜，将肽从固相支持物上裂解。通过使用Atlantis/>C18OBD 5um(19X100 mm)柱通过制备型HPLC实现最终纯化。洗脱液：(A)在H2O中的0.1％TFA，(B)在CH3CN中的0.1％TFA。梯度曲线：25％的B等度8.65分钟，在2.84分钟内从25％到45％的B的线性梯度，在1.01分钟内从45％到100％的线性梯度。流速；20mL/min。分离出作为同质峰的AAZTA-TATE。真空除去溶剂，并将产物从水中冻干，以得到白色固体(21mg，收率14％)。使用与上面相同的梯度曲线和溶剂混合物，但用Atlantis DC18 5μm(4.6X150mm)柱，通过分析型HPLC监测产物的纯度。1mL/min的流速和在230nm的紫外检测。纯度99％。ESI-MS(m/z)：计算：对于C67H91N13O21S2(M+2H)+740.33实测：740.39。
实施例2：放射性标记实验
放射性标记实验的一般条件
开发了用于确定反应的放射化学产率(RCY)的合适的放射性-HPLC方法。实验是在95℃(除非是在较低的温度下进行特定的放射性标记)在加热器(MyBlock，Sigma Aldrich)中封闭的1.5mL Eppendorf管中进行的，在每个腔室中都加几滴水以促进均匀加热。用0.05M盐酸从ITG68Ge/68Ga发生器中洗脱68Ga。将洗脱液以1mL级分收集。具有最高活度的级分(每个100-120MBq)被用于标记，无需进一步纯化。通过在16MeV Ge PETtrace 800回旋加速器上用30μA射束电流对120-170mg天然钙靶(Sigma Aldrich 441872，99.99％)辐照30-60分钟获得44Sc。将辐照的靶材料溶在3M超纯盐酸中，并根据以下规程在70mg DGA树脂(Triskem DN-B25-S)然后在DOWEX(Sigma-Aldrich)树脂上纯化。将树脂填充到1mL一次性SPE注射器中，并用2mL份的3M HCl、1M HNO3、0.1M HCl和3M HCl洗涤。将靶溶液推动通过树脂，然后通过4mL 3M HCl以除去钙。将树脂用3mL 3M HCl和3mL 1M HNO3洗涤，以便除去痕量的铁和镍，并用3mL 0.1M HCl洗脱。将10-30mg DOWEX树脂用1mL 3M HCl和5mL H2O洗涤。丢弃来自DGA的前250-300μL的洗脱液，然后将接下来的2.7mL在DOWEX树脂上浓缩，用1mLH2O洗涤，并用8x30μL 1M pH＝4NH4OAc缓冲液洗脱。最高活度级分被用于标记实验。活度浓度在1-3GBq/mL的范围中。用AAZTA-TATE测试所得溶液的标记效率。
放射HPLC条件
使用的仪器：Waters Acquity I级UPLC液相色谱仪(BSM、FTN、CM、PDA模块，具有20μLMX流动池的Berthold LB513放射性检测器)。使用在每个测量系列中第一次进样的时间对峰面积衰变校正。从校正的面积值计算RCP％值。
HPLC条件：
柱：Kinetex XBC18 3.6μm，4.6x50mm
紫外-波长：210；254nm
柱温：30℃
用于68Ga标记的洗脱液：
A：0.1％甲酸
B：ACN:H2O(9:1)
用于44Sc标记的洗脱液：
A：0.01M草酸，pH 3
B：ACN:H2O(9:1)
表1.HPLC-方法梯度表
时间(min) 流速(mL/min) A％ B％
0 1.0 100 0
1 1.0 100 0
2.5 1.0 0 100
3.0 1.0 0 100
3.0 1.0 100 0
进行标记实验以便确定用68Ga和44Sc的AAZTA-TATE的最佳标记条件。在有和没有柱的情况下测量所有样品，以便检查色谱柱上的活度损失。在那些情况下，当使用甲酸作为洗脱液时，收集进样的活度并用γ计数器测量以确定回收率。将峰面积值衰变校正到第一次进样的时间。从校正的值中计算放射化学纯度值。
标记
在初步实验期间，将AAZTA-TATE在95℃在pH＝4和pH＝7的乙酸铵和HEPES缓冲液中用44Sc标记5分钟。pH＝4的HEPES缓冲液给出了在0.3μM肽上定量标记的最佳结果。在室温下，可以在5分钟内标记AAZTA-TATE，其产率超过90％。对于68Ga标记，在室温下需要更高的肽浓度(1μM)和更长的反应时间(15-30min)；使用相同浓度的前体，在95℃下5分钟后可以达到定量产率。基于这些结果，在体外和体内实验中，选择了在95℃的pH＝4HEPES缓冲液用于制备目的。
进行了用44Sc的标记用于体内实验，目的是获得用于AAZTA-TATE和DOTA-TATE的最高比活度以及定量RCP％。因此，在44Sc-AAZTA-TATE标记的情况下，获得的比活度通常在85-110GBq/μmol的范围变化，而在DOTA-TATE的情况下，比活度在8-20GBq/μmol的范围变化。结果表明，通过使用AAZTA-TATE代替DOTA-TATE可以实现标记性能的优势。
质量控制
用HPLC在Kinetex柱上用草酸盐(oxalate)-乙腈梯度监测钪标记，没有任何活度损失的迹象。在我们的初步实验中，我们观察到了镓和AAZTA与草酸盐的混合配合物的形成，其作为宽峰洗脱，保留较低。在没有螯合剂的存在下，不能定量产物溶液或反应混合物样品中游离68Ga3+含量，因为Ga3+被吸附在固体表面上。我们发现，添加DTPA溶液(0.01M)降低活度损失。通过收集HPLC流出液并用γ计数器测量来检查该方法。
标记化合物的稳定性
在人血浆和DTPA溶液中确定了标记化合物的稳定性。68GaAAZTA-TATE在DTPA溶液中在pH 4和7.4下稳定2小时(98％RCP)。在两个pH值下，44ScAAZTA-TATE在24小时内均达到了大约95％的放射化学纯度。
还进行了血浆稳定性实验，以便确定在每个时间点从螯合剂释放了多少放射性金属。在68Ga的情况下，将标记的化合物在封闭注射器中与人血浆一起于37℃孵育2小时，且在44Sc的情况下孵育24小时。游离的Ga3+被吸附在血浆蛋白上，其必须在HPLC分析之前从样品中除去，这造成68Ga3+的损失。血浆沉淀物的洗涤无效，因此在蛋白质沉淀之前将DTPA添加到血浆样品中，以便稳定溶液中的Ga3+。在每个时间点取出50μL样品，并与50μL10 mM pH＝4 DTPA溶液混合，并在37℃下放置10分钟。将样品与25μL冷的50％乙醇混合。添加75μL冷乙腈，并将样品在9000RPM离心10分钟。从上清液中取出50μL样品，并将其进样到HPLC。
两种放射性标记化合物的血浆稳定性见表2。
表2.在37℃44Sc/68Ga-AAZTA-TATE的血浆稳定性
结果表明68GaAAZTA-TATE显示出高的RCP％(血浆孵育2小时后大约为95％)。而在44ScAAZTA-TATE的情况下，结果表明，孵育24小时后RCP％大约为96％。
总之，结果表明，本发明的化合物的特征在于，在放射性标记过程之后具有高定量的RCP，在血浆中随时间稳定。
实施例3：体外细胞研究
细胞系
从美国典型培养物保藏中心(ATCC)购买AR42J((CRL-1492TM)生长激素抑制因子受体阳性的大鼠胰腺外分泌肿瘤)和人A2780(受体阴性的人卵巢癌)细胞系。将LNCaP细胞在补充有10％胎牛血清(FBS，GIBCO Life Technologies)和1％抗生素和抗微生物溶液(Sigma-Aldrich)的RPMI-1640培养基(GIBCO Life Technologies)中培养。将A2780细胞在补充有10％FBS和1％抗生素和抗微生物溶液的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s medium)(DMEM，GIBCO Life Technologies)中培养。所有细胞系均在5％CO2、37℃下培养。对于体外研究，如通过锥虫蓝排斥试验所评估的，在85％融合使用细胞，且细胞活力始终高于95％。
细胞摄取研究
将AR42J和A2780细胞胰蛋白酶化离心并重悬在DMEM中，并以1x106mL-1的细胞浓度等分到试管中。将管在0.37MBq的68Ga-或44Sc-标记的DOTA-或AAZTA-TATE的存在下于37℃孵育15、30、60和90min。孵育后，将时间样品用冰冷的PBS洗涤3次，并在68Ga敏感的能窗内用校准的γ计数器(Perkin Elmer Wizardγ计数器)测量放射性1min。衰变校正的放射性示踪剂摄取被表示为计数/(min＊(106个细胞))(cpm)。摄取被表示为添加到细胞中的放射性示踪剂的总放射活性的百分比(％ID/106个细胞)。每个实验进行三次，并且所显示的数据代表至少三次独立实验的平均值(±SD)。
体外饱和结合研究
为了体外饱和结合研究，使用了黑色素(melanotic)AR42J细胞。将细胞在24孔板(每孔5×104)中培养24小时。将不同浓度的44Sc-或68Ga-AAZTA-TATE以200μL的体积添加到细胞培养基(DMEM)至每个孔中。在30、90min的孵育时间后(在37℃下在CO2孵育器中)，除去培养基，并将细胞用PBS洗涤两次，然后用甘氨酸(0.2M)洗涤两次，并在37℃用NaOH(1M)溶解10min。
进行了两种不同的体外细胞研究，以便测量配体-受体的相互作用：内化和饱和结合。
3a.44Sc-AAZTA-TATE与44Sc-DOTA-TATE相比的细胞摄取研究
内化研究测量受体介导的放射性配体摄入细胞的过程。为此，将AR42J和A2780细胞胰蛋白酶化离心并重悬在DMEM中，并以1x106mL-1的细胞浓度等分到试管中。将管在0.37MBq的44Sc标记的DOTA-或AAZTA-TATE的存在下于37℃孵育15、30、60和90min。孵育时间后，将样品用冰冷的PBS洗涤3次，并用校准的γ计数器(Perkin Elmer Wizardγ计数器)测量放射性。衰变校正的放射性示踪剂摄取被表示为计数/(min＊(106个细胞))(cpm)。摄取被表示为添加到细胞中的放射性示踪剂的总放射性的百分比(％ID/106个细胞)。每个实验进行三次，并且所显示的数据代表至少三次独立实验的平均值(±SD)。结果被报告为在AR42J和对照细胞系A2780上分析的示踪剂(表示为添加到细胞中的放射性示踪剂的总放射性百分比的44Sc-AAZTA-TATE或44Sc-DOTA-TATE，％ID/106个细胞)的摄取之间的比例。
在表3中报告的结果显示，与44Sc-DOTA-TATE相比，配合物44Sc-AAZTA-TATE的内化显著提高。
表3
3b.体外饱和结合研究
体外饱和结合研究测量随着放射性配体浓度的增加，在平衡时特异性受体介导的放射性标记的配体的摄取。
为了体外饱和结合研究，使用了黑色素(melanotic)AR42J细胞。将细胞在24孔板(每孔5×104)中培养24小时。将不同浓度的44Sc-AAZTA-TATE和44Sc-DOTA-TATE以200μL体积添加到细胞培养基(DMEM)至每个孔中。在30、90min的孵育时间后(在37℃下在CO2培养器中)，除去培养基，并将细胞用PBS洗涤两次，然后用甘氨酸(0.2M)洗涤两次，并在37℃用NaOH(1M)溶解10分钟。
生成饱和曲线，特异性结合相对放射性配体的浓度作图。两种配体均显示出良好的内化，特别是配合物44Sc-AAZTA-TATE的饱和曲线在更高的结合物质(specie)的量下达到平台(表4a和表4b)。
表4a.
表4b.
实施例4：体内成像结果
AR42J的体内摄取(PET/MRI成像)
皮下注射肿瘤细胞后12±1天在肿瘤体积为125±10mm3的时进行体内实验。为了体内显像研究，用44Sc-或68Ga-AAZTA-TATE(注射活度范围：14-22MBq)或44Sc-DOTA-TATE(注射活度范围：17-22MBq)经由外侧尾静脉静脉内注射长有AR42J胰腺肿瘤的雄性CB17 SCID小鼠(n＝5)。在注射44Sc-AAZTA-TATE之前，注射过量的AAZTA-TATE进行封闭(blocking)实验(n＝3)。进行体内动态扫描(0-90min)，然后在2.5h时进行20min静态扫描。在显像研究期间，用专用的小动物麻醉装置通过3-1.5％异氟烷(福仑)麻醉小鼠。为了确定器官和组织的解剖学位置，使用临床前的nanoScanPET/MRI系统(Mediso Ltd.，匈牙利)进行了全身T1加权MRI扫描(3D GRE EXT multi-FOV；TR/TE 15/2ms；Phase:100；FOV55mm；NEX:2)。使用三维有序子集最大期望值法(three-dimensional Ordered Subsets ExpectationMaximization)(3DOSEM)算法(Tera-Tomo，Mesoso Ltd.，匈牙利)重建PET体积。通过nanoScan PET/MRI仪器的采集软件(Nucline)自动共配准(co-register)PET和MRI图像。使用InterViewTMFUSION(Mediso Ltd.，匈牙利)图像分析软件分析重建的图像。通过目视检查，在围绕组织或器官活度的边缘手动绘制椭圆形的三维感兴趣体积(Volumes ofInterest)(VOI)。放射性示踪剂的摄取以标准摄取值(SUV)表示。如下计算SUV：SUV＝[VOI活度(Bq/ml)]/[注射活度(Bq)/动物体重(g)]，假设密度为1g/mL。
在表5中报告了在注射后2.5h使用长有肿瘤的动物的体内PET-MRI摄取研究的SUV平均值(n＝5/组，n＝3/封闭实验)。
表5.
44ScAAZTA-TATE体内结果表明该化合物在肿瘤组织上的摄取高。实际上，SUV平均值(2.74±0.95)结果明显高于44ScDOTA-TATE SUV平均值(1.01±0.47)。此外，用AAZTA-TATE的封闭实验表明，在表达sst受体的肿瘤中44Sc AAZTA-TATE的肿瘤摄取和积累是高度特异性的。
总之，结果表明，与相应的DOTA的化合物相比，本发明的化合物的特征在于在肿瘤组织上的摄取更高。此外，封闭实验证实本发明化合物的肿瘤摄取是高度特异性的。
实施例5：化合物Ga-AAZTA-TATE的稳定性和动力学惰性评价
5a.Ga-AAZTA-TATE)配合物的平衡研究
Ga-AAZTA-TATE配合物的热力学性质由条件稳定常数(logKcond＝logKtherm/(1+αH)表征，其中αH＝K1 H[H+]+K1 HK2 H[H+]2+…+K1 HK2 H…Kn H[H+]n，并且K1 H、K2 H…Kn H是在0.15M NaCl溶液中在pH＝7.0下游离配体的质子化常数)。基于Ga(AAZTA)配合物的平衡性质，Ga(AAZTA)OH物质在生理条件下占主导地位(Eq.(1)，Baranyai,Eur.J.Inorg.Chem.,2013,147-162)。Ga(AAZTA)OH物质的条件稳定常数可以被表示为(logKcond＝logKtherm/([OH-](1+αH))。根据相似性，可以假设Ga(AAZTA-TATE)OH配合物在生理条件下也占主导地位。
其中L＝AAZTA、AAZTA-TATE
如在Chang,J.Chinese.Chem.Soc.1999,46,519-528中公开的，通过毛细管区带电泳(Hewlett-Packard HP3D毛细管电泳系统)确定Ga(AAZTA-TATE)OH配合物的条件稳定常数，研究在0.15M NaCl溶液中在pH＝7.0和25℃下AAZTA-TATE与AAZTA对Ga3+的竞争反应。在这些实验中，Ga3+和AAZTA-TATE的浓度为25.0μM，而AAZTA的浓度在25.0到150.0μM之间变化(6×1mL样品)。通过逐步添加浓NaOH或HCl将pH调节至pH＝7.0。将样品在50℃下保持3天，然后在25℃下保持2周以便达到平衡(通过毛细管电泳确定达到平衡所需的时间)。根据AAZTA-TATE和AAZTA之间对Ga3+离子的竞争反应(Eq.(2))，随[HxAAZTA]的增加，Ga(AAZTA-TATE)OH配合物的量减少，而游离[AAZTA-TATE]增加
其中x＝1和2。通过考虑AAZTA的总浓度([AAZTA]tot＝[HxAAZTA]+[Ga(AAZTA)OH])，从毛细管区带电泳研究的数据计算出KGaTATE值为0.49(6)。通过考虑[Ga(AAZTA)OH]的稳定常数(logKtherm Ga(AAZTA)OH＝16.57，0.15M NaCl，25℃，Baranyai,Eur.J.Inorg.Chem.,2013,147-162)，AAZTA配体的质子化常数(logK1 H＝9.98，logK2 H＝6.52，logK3 H＝3.76，logK4 H＝2.21，0.15M NaCl，25℃Baranyai,Eur.J.Inorg.Chem.,2013,147-162)，发现在0.15MNaCl溶液中在pH＝7.0和25℃下Ga(AAZTA)OH的条件稳定常数为logKcond Ga(AAZTA)OH＝20.1。通过考虑KGaTATE平衡常数(KGaTATE＝0.49)和Ga(AAZTA)OH的条件稳定常数(logKcond Ga(AAZTA)OH＝20.1)，发现Ga(AAZTA-TATE)OH配合物的条件稳定常数(logKcond Ga(AAZTA-TATE)OH＝logKcond Ga(AAZTA)OH-logKGaTATE)为logKcond Ga(AAZTA-TATE)OH＝20.5。基于这些证据，Ga(AAZTA-TATE)OH配合物的条件稳定常数比Ga(AAZTA-OH)配合物的条件稳定常数高约0.4logK单位。
5b.Ga(AAZTA-TATE)OH配合物与人血清运铁蛋白的转螯合(transchelation)反应 的动力学研究
通过如下方法研究Ga(AAZTA-TATE)OH与人血清脱铁运铁蛋白(apo-transferrin)(sTf，Sigma)的配体交换反应(Eq.(3))：分光光度法，随后在Ga(AAZTA-TATE)OH过量的存在下使用1.0cm池借助于Agilent 8453UV-Vis分光光度计在246nm和pH＝7.4下形成Ga-运铁蛋白配合物，以保证准一级动力学条件，如在Baranyai,Eur.J.Inorg.Chem.,2013,147-162)中公开的([Ga(AAZTA-TATE)OH]＝50μM，[Trf]＝8和16μM)。人血清运铁蛋白溶液的浓度使用摩尔吸光系数ε280＝91200cm-1M-1由280nm处的吸光度确定(Takahashi，J.Biochem.1989，106，858-863)。将温度保持在25℃，将样品的离子强度和碳酸氢盐浓度保持恒定；NaCl为0.15M且NaHCO3为0.025M。
在[Ga(AAZTA-TATE)OH]＝50μM和[sTf]＝8和16μM下获得的Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间的转螯合反应速率分别为7.86×10-11和8.17×10-11mol/dm-3s-1。这些动力学数据清楚地表明，[sTf]对Ga(AAZTA-TATE)OH的解离速率几乎没有影响。通过考虑反应速率(d[Ga(sTf)]/dt＝kd[Ga(AAZTA-TATE)]t＝7.86×10-11和8.17×10-11mol/dm-3s-1)，已经计算了表征Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间的转螯合反应的kd准一级速率常数。在表6中总结了Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间的转螯合反应的kd准一级速率常数和半衰期值(t1/2＝ln2/kd)，并与Ga(AAZTA)OH和sTf之间的配体交换反应的相应值比较。
表6.在接近生理条件(pH＝7.4、0.025M NaHCO3、0.15M NaCl、25℃)下Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间，Ga(AAZTA)OH和sTf之间的转螯合反应的速率常数(kd)和半衰期(t1/2＝ln2/kd)
[a]Ref.[Baranyai,Eur.J.Inorg.Chem.,2013,147-162]
发现在接近生理条件(pH＝7.4、0.025M NaHCO3、0.15M NaCl)下Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间的转螯合反应的kd的平均值为1.60×10-6s-1，其比Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间的转螯合反应的kd的平均值(8.0×10-6s-1)小约5.4倍。通过考虑kd值，Ga(AAZTA-TATE)OH和sTf之间的转螯合反应的半衰期(t1/2＝ln2/kd)比在Ga(AAZTA)OH与sTf的配体交换反应中获得的t1/2值长约5.4倍。
实施例6：Sc(AAZTA-TATE)的稳定性和动力学惰性评价
6a.平衡研究
Sc(AAZTA-TATE)配合物的热力学性质由条件稳定常数(logKcond＝logKtherm/(1+αH)表征，其中αH＝K1 H[H+]+K1 HK2 H[H+]2+…+K1 HK2 H…Kn H[H+]n，并且K1 H、K2 H…Kn H是在0.15MNaCl溶液中在pH＝7.4下游离配体的质子化常数)。为了确定Sc(AAZTA-TATE)配合物的logKcond值，通过45Sc NMR光谱(在9.4T的Bruker Avance III 400光谱仪)用在反应中形成的Sc(NTA)2配合物(δSc＝59.9ppm)的积分研究AAZTA-TATE与NTA对Sc3+的竞争反应(Eq.(4),H3NTA＝次氮基三乙酸,pH＝7.4,25℃,0.15M NaCl)。
为了Sc(AAZTA-TATE)的平衡表征，在0.15M NaCl溶液中制备了7个样品，其中Sc3+和AAZTA-TATE的浓度为203.3μM和206.2μM，而NTA的浓度在0.0和20.06mM之间变化(通过将AAZTA-TATE添加到预先制备的Sc(NTA)2配合物中来制备7×1mL样品)。通过逐步添加浓NaOH或HCl溶液将pH调节至pH＝7.4。将样品在25℃下保持8周以便达到平衡(通过45Sc NMR光谱法确定达到平衡所需的时间)。
为了比较Sc(AAZTA-TATE)与Sc(AAZTA)的平衡性质，通过观察(follow)AAZTA与NTA对Sc3+的竞争反应确定Sc(AAZTA)的条件稳定常数，所述竞争性反应用45Sc NMR光谱通过使用在反应中形成的Sc(NTA)2配合物(δSc＝59.9ppm)的积分研究(Eq.(5),pH＝7.4,25℃,0.15M NaCl)。
为了Sc(AAZTA)的平衡表征，在0.15M NaCl溶液中制备了7个样品，其中Sc3+和AAZTA的浓度为203.3μM和207.1μM，而NTA的浓度在0到20.06mM之间变化(7×2mL样品，其中将AAZTA添加到预先制备的Bi(NTA)2配合物中)。通过逐步添加浓NaOH或HCl溶液将pH调节至pH＝7.4。将样品在25℃下保持8周以便达到平衡(通过45Sc NMR光谱法确定达到平衡所需的时间)。对于平衡计算，已经通过pH电位法和45Sc NMR光谱法确定NTA配体的质子化常数(NTA：logK1 H＝9.13(1)，logK2 H＝2.63(2)，logK3 H＝1.64(3)；25℃，0.15M NaCl)和Sc(NTA)和Sc(NTA)2配合物的稳定常数(logKSc(NTA)＝14.12(3)，logβSc(NTA)2＝24.08(2)，25℃，0.15MNaCl)，如在文献(Nagy,Angew Chem Int Ed Engl 2017,56,2118-2122)中所描述。
根据AAZTA-TATE和AAZTA与NTA对Sc3+离子的竞争反应(Eqs.(4)和(5))，Sc(NTA)2配合物的量随[NTA]的增加而增加。AAZTA-TATE和AAZTA与NTA对Sc3+离子的竞争反应(Eqs.(4)和(5))可以由KScTATE和KScAA平衡常数来表征，这些常数可以由以下方程式表示：
通过考虑NTA的总浓度([NTA]tot＝[HxNTA]+2[Sc(NTA)2])、Sc3+离子的总浓度([Sc3 +]tot＝[Sc(NTA)2]+[Sc(AAZTA-TATE)]和AAZTA-TATE的总浓度([AAZTA-TATE]tot＝[Sc(AAZTA-TATE)]+[HxAAZTA-TATE])，从Sc3+-AAZTA-TATE-NTA体系的45Sc NMR光谱中的Sc(NTA)2配合物的积分值计算KScTATE(Eq.(6))的值(KScTATE＝3.42(9))。考虑到Sc(NTA)2的稳定常数在我们的实验条件下占主导地位(logβSc(NTA)2＝24.08,0.15M NaCl,25℃)和NTA配体的质子化常数(logK1 H＝9.13(1),logK2 H＝2.63(2),logK3 H＝1.64(3)；25℃,0.15M NaCl)，发现在0.15M NaCl溶液中在pH＝7.4和25℃下Sc(NTA)2的条件稳定常数为logKcond Sc(NTA)2＝20.63。通过考虑KScTATE的平衡常数(KScTATE＝3.42)和Sc(NTA)2的条件稳定常数(logKcond Sc(NTA)2＝20.63)，发现在0.15M NaCl中在pH＝7.4和25℃下Sc(AAZTA-TATE)配合物的条件稳定常数(logKcond Sc(AAZTA-TATE)＝logKScTATE+logKcond Sc(NTA)2)为logKcond Sc(AAZTA-TATE)＝21.2。
通过考虑NTA的总浓度([NTA]tot＝[HxNTA]+2[Sc(NTA)2])，Sc3+离子的总浓度([Sc3 +]tot＝[Sc(NTA)2]+[Sc(AAZTA)]和AAZTA的总浓度([AAZTA]tot＝[Sc(AAZTA)]+[HxAAZTA])，从Sc3+-AAZTA-NTA体系的45Sc NMR光谱中的Sc(NTA)2配合物的积分值计算KScAA(Eq.(7))的值(KScAA＝70.3(5))。考虑到KScAA平衡常数(KScAA＝70.3)和Sc(NTA)2的条件稳定常数(logKcond Sc(NTA)2＝20.63)，计算在0.15M NaCl中在pH＝7.4和25℃下Sc(AAZTA)配合物的条件稳定常数(logKcond Sc(AAZTA)＝logKScAA+logKcond Sc(NTA)2)为logKcond Sc(AAZTA)＝22.5。基于这些证据，在0.15M NaCl中在pH＝7.4和25℃下Sc(AAZTA-TATE)配合物的条件稳定常数比Sc(AAZTA)配合物的条件稳定常数低约1logK单位。
6b.Sc(AAZTA-TATE)和NTA配体(NTA＝次氮基三乙酸)之间的转螯合反应的动力学 研究
已经通过45Sc NMR光谱研究了在pH＝5.5和25℃下的Sc(AAZTA-TATE)与NTA(Sigma)的配体交换反应。如上所述通过观察在反应(Eq.(8))中形成的Sc(NTA)2配合物的积分来监测Sc(AAZTA-TATE)的转螯合。
对于动力学实验，在2500和5000倍过量的NTA配体存在下，制备了两个样品(2×0.8mL样品)，其中Sc(AAZTA-TATE)的浓度为0.2mM，以便保证准一级动力学条件。通过逐步添加浓NaOH或HCl将pH调节至pH＝5.5。为了保持pH值恒定，由于存在高浓度的NTA，因此不使用缓冲液。根据Eq.(8)，在Sc(AAZTA-TATE)-NTA反应体系的45Sc NMR光谱中，Sc(AAZTA-TATE)与NTA的转螯合反应导致Sc(NTA)2配合物的积分增加。通过拟合积分(Sc(NTA)2)-时间数据集到Eq.(9)，计算出准一级速率常数(kd)。
其中，At、A0和Ae分别是在在时间t时、在反应开始时和在反应结束时的积分值。
基于相似性，可以假定Sc(AAZTA-TATE)的转螯合反应机理与母体Sc(AAZTA)配合物的转螯合反应机理非常相似。(Nagy,Angew Chem Int Ed Engl 2017,56,2118-2122)。Sc(AAZTA-TATE)的转螯合反应通过确定速率的H+辅助的Sc(AAZTA-TATE)配合物的解离而发生，随后游离Sc3+与交换的NTA配体之间发生快速反应。准一级速率常数(kd)表征Sc(AAZTA-TATE)和NTA之间的转螯合反应，在[Sc(AAZTA-TATE)]＝0.2mM和[NTA]＝0.5和1.0M和pH＝5.50和5.35下获得的所述准一级速率常数(kd)分别为(1.7±0.2)×10-7s-1和(1.8±0.3)×10-7s-1。这些动力学数据清楚地表明[NTA]对Sc(AAZTA-TATE)的解离速率几乎没有影响。
在pH＝5.50和5.35下获得的Sc(AAZTA)和Sc(AAZTA-TATE)的解离半衰期值(t1/2＝ln2/kd)(Sc(AAZTA):t1/2＝469和600小时Nagy,Angew Chem Int Ed Engl 2017,56,2118-2122；Sc(AAZTA-TATE):t1/2＝1100和1050小时,25℃)的比较表明Sc(AAZTA-TATE)的动力学惰性是Sc(AAZTA)的约2倍高。
实施例7：化合物Bi-AAZTA-TATE的稳定性和动力学惰性评价
7a.平衡研究
通过用紫外分光光度法在210-350nm的波长范围观察AAZTA与NTA对Bi3+的竞争反应(Eq.(10))，确定Bi(AAZTA)的稳定常数。在0.15M NaClO4溶液中Bi3+和NTA的浓度为30.2μM和10mM，而AAZTA的浓度在0至50μM之间变化(6×2mL样品，其中将AAZTA添加到预先制备的Bi(NTA)2配合物中)。通过逐步添加浓NaOH或HClO4将pH调节至pH＝7.4。将样品在50℃下保持一周并在25℃下保持两周，以便达到平衡(通过分光光度法确定样品达到平衡所需的时间)。分光光度法的测量是借助于PerkinElmer Lambda 365紫外可见分光光度计在25℃下，使用1.0cm池进行的。对于平衡计算，如在文献(Baranyai,Eur.J.Inorg.Chem.,2013,147-162,KARADAKOV,Talanta,1970,17,883–887)中所描述的，已经确定了AAZTA和NTA配体的质子化常数(AAZTA:logK1 H＝10.29,logK2 H＝6.51,logK3 H＝3.86,logK4 H＝1.94,logK5 H＝1.00；NTA:logK1 H＝9.22,logK2 H＝2.98,logK3 H＝1.06；25℃,0.15M NaClO4)以及Bi(NTA)和Bi(NTA)2配合物的稳定常数(logKBi(NTA)＝16.97,logβBi(NTA)2＝26.21,25℃,0.15M NaClO4)。用程序PSEQUAD计算平衡常数(L.Zekany和I.Nagypal in PSEQUAD,Vol.(Ed.D.Leggett),Springer US,1985,pp.291-353)。
Bi(NTA)2+HxAAZTA＝Bi(AAZTA)+2HyNTA (10)
在0.15M NaClO4中在25℃下，从Bi3+-NTA-AAZTA体系的紫外分光光度法研究中计算出的Bi(AAZTA)的热力学稳定常数为logKBi(AAZTA)＝26.45(6)。通过考虑AAZTA配体的质子化常数(logK1 H＝10.29,logK2 H＝6.51,logK3 H＝3.86,logK4 H＝1.94,logK5 H＝1.00,25℃,0.15M NaClO4)和Bi(AAZTA)的稳定常数(logKBi(AAZTA)＝26.45,在0.15M NaClO4中25℃下)，计算在0.15M NaClO4中在pH＝7.4和25℃下Bi(AAZTA)的条件稳定常数为logKcond Bi(AAZTA)＝logKBi(AAZTA)/(1+αH)＝23.5(αH＝K1 H[H+]+K1 HK2 H[H+]2+…+K1 HK2 H…Kn H[H+]n并且K1 H、K2 H、…Kn H为在0.15M NaClO4溶液中在pH＝7.4下游离配体的质子化常数)。
Bi(AAZTA-TATE)配合物的热力学性质还由条件稳定常数(logKcond＝logKtherm/(1+αH))表征。为了确定Bi(AAZTA-TATE)配合物的logKcond值，如在Chang,J.Chinese.Chem.Soc.1999,46,519-528中所公开的，已经通过毛细管区带电泳(Hewlett-Packard HP3D毛细管电泳系统)研究了在0.15M NaClO4溶液中在pH＝7.4下AAZTA-TATE与NTA对Bi3+的竞争反应(Eq.(11))(H3NTA＝次氮基三乙酸)。为了Bi(AAZTA-C4-TATE)的平衡表征，在0.15M NaClO4溶液中Bi3+和NTA的浓度为30.2μM和15.0mM，而AAZTA-C4-TATE的浓度在0.0和50.4μM之间变化(5×1mL样品，其中将AAZTA-C4-TATE添加到预先制备的Bi(NTA)2配合物中)。通过逐步添加浓NaOH或HClO4将pH调节至pH＝7.4。将样品在50℃下保持一周并在25℃下保持两周，以便达到平衡(通过毛细管电泳确定达到平衡所需的时间)。
根据AAZTA-TATE和NTA之间对Bi3+离子的竞争反应(Eq.(11))，通过增加AAZTA-TATE的量，Bi(AAZTA-TATE)配合物的量增加。通过考虑NTA的总浓度([NTA]tot＝[HxNTA]+2[Bi(NTA)2])、Bi3+离子的总浓度([Bi3+]tot＝[Bi(NTA)2]+[Bi(AAZTA-TATE)和AAZTA-TATE的总浓度([AAZTA-TATE]tot＝[Bi(AAZTA-TATE)]+[HxAAZTA-TATE])，发现KBiTATE值为51(9)。考虑到Bi(NTA)2的稳定常数(logβBi(NTA)2＝26.21,0.15M NaClO4,25℃)和NTA配体的质子化常数logK1 H＝9.22,logK2 H＝2.98,logK3 H＝1.06；25℃,0.15M NaClO4)，发现在0.15M NaClO4溶液中在pH＝7.4和25℃下Bi(NTA)2的条件稳定常数为logKcond Bi(NTA)2＝22.5。通过考虑KBiTATE平衡常数(KGaTATE＝51)和Bi(NTA)2的条件稳定常数(logKcond Bi(NTA)2＝22.5)，发现在0.15MNaClO4中在pH＝7.4和25℃下Bi(AAZTA-TATE)配合物的条件稳定常数(logKcond Bi(AAZTA-TATE)＝logKBiTATE+logKcond Bi(NTA)2)为logKcond Bi(AAZTA-TATE)＝24.3。
基于这些证据，在0.15M NaClO4中在pH＝7.4和25℃下Bi(AAZTA-TATE)配合物的条件稳定常数比Bi(AAZTA)配合物的条件稳定常数高约0.8logK单位。
7b.Bi(AAZTA-TATE)和AAZTA配体以及Bi(AAZTA)和DTPA配体之间的转螯合反应的 动力学研究。
在0.15M NaClO4溶液中和25℃下，通过用紫外分光光度法在278nm观察Bi(AAZTA)和DTPA之间的转螯合反应来确定Bi(AAZTA)的动力学性质(在0.6M NaClO4中在25℃下Bi(DTPA)的稳定常数为logKBi(DTPA)＝29.3，V.Kornev,A.Troubachev,Russ.J.Inorg.Chem,1987,32,1419)。在这些实验中，Bi(AAZTA)的浓度为0.1mM，而将DTPA以10倍和20倍过量施加，以确保发生准一级条件。通过逐步添加浓NaOH或HClO4将pH调节至8.5、9.0、9.5、10.0、10.5和11.0。为了保持pH值恒定，使用了0.01M N-甲基-哌嗪(pH≤10)缓冲液。在pH>10时，由于存在高浓度的OH-，因此不使用缓冲液以保持恒定的pH。通过拟合用于Bi(AAZTA)–DTPA体系的吸光度-时间数据集到Eq.(9)，计算出准一级速率常数(kd)。Bi(AAZTA)配合物的解离速率(kd)与[DTPA]无关，并且随pH的增加而增加。kd值随pH值的增加(随[OH-]的增加)而增加可以根据确定速率的OH-辅助的Bi(AAZTA)配合物的解离被解释，随后游离的Bi3+和交换的DTPA配体之间发生快速反应。发现在0.15M NaClO4中在pH＝9.0和25℃下表征Bi(AAZTA)的解离反应的kd速率常数和半衰期(t1/2＝ln2/kd)为kd＝1.67×10-6s-1和t1/2＝115小时。
为了检测Bi(AAZTA-TATE)配合物的动力学惰性，已经通过毛细管区带电泳(Hewlett-Packard HP3D毛细管电泳系统)研究了在0.15MNaClO4中在pH＝9.0和25℃下Bi(AAZTA-TATE)配合物与AAZTA之间的转螯合反应(Eq.(12))，其中存在20倍和40倍过量的AAZTA，以确保准一级动力学条件。
Bi(AAZTA-TATE)+AAZTA＝Bi(AAZTA)+HxAAZTA-TATE (12)
对于动力学实验，制备了两个样品(2×1mL样品，在0.15M NaClO4溶液中)，其中在存在20倍和40倍过量的AAZTA配体的情况下，Bi(AAZTA-TATE)的浓度为50.1μM，以便保证准一级动力学条件。通过逐步添加浓NaOH或HClO4将pH调节至pH＝9.0。为了保持pH值恒定，使用了0.01M N-甲基-哌嗪(NMP)缓冲液。将样品保持在25℃。在Bi(AAZTA-TATE)-AAZTA反应体系的电泳图中，Bi(AAZTA-TATE)配合物的面积作为时间的函数而减小，这表明了根据Eq.(12)的Bi(AAZTA-TATE)配合物与AAZTA配体的转螯合反应。通过拟合Bi(AAZTA-TATE)配合物的面积-时间数据集到Eq.(9)，计算出准一级速率常数(kd)。在1.0和2.0mM AAZTA存在下获得的表征Bi(AAZTA-TATE)和AAZTA之间的转螯合反应的准一级速率常数(kd)分别为(1.7±0.1)×10-7s-1和(2.0±0.2)×10-7s-1。这些动力学数据清楚地表明，[AAZTA]对Bi(AAZTA-TATE)的解离速率几乎没有影响。可以假设确定速率的步骤是OH-辅助的Bi(AAZTA-TATE)配合物的解离，随后游离的Bi3+与交换的AAZTA配体之间发生快速反应。
在pH＝9.0时获得的Bi(AAZTA)和Bi(AAZTA-TATE)的解离半衰期值(t1/2＝ln2/kd)(在0.15M NaClO4中在pH＝9.0和25℃下，Bi(AAZTA)：t1/2＝115小时；Bi(AAZTA-TATE)：t1/2＝1138小时)的比较表明在接近生理条件下，Bi(AAZTA-TATE)的动力学惰性是Bi(AAZTA)的约10倍高。

Claims (17)

1.式(I)的螯合化合物
或其药学上可接受的盐。
2.金属配合物，其包含权利要求1所述的螯合化合物或其药学上可接受的盐，和金属离子，其中所述金属离子是选自以下的金属原子的离子：43Sc、44Sc、44mSc、47Sc、51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、88Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、111Ag、112Ag、117mSn、140La、141Ce、142Pr、149Pm、149Tb、152Tb、155Tb、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、213Bi和214Bi。
3.根据权利要求2所述的金属配合物，其中所述金属离子是选自以下的金属原子的离子：43Sc、44mSc、44Sc、52Fe、52Mn、52mMn、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、99mTc、111In、152Tb、155Tb、199Au和203Pb。
4.根据权利要求2所述的金属配合物，其中所述金属离子是选自以下的金属原子的离子：47Sc、67Cu、88Y、90Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111Ag、112Ag、117mSn、140La、149Pm、149Tb、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、212Pb、213Bi和214Bi。
5.根据权利要求2所述的金属配合物，其中所述金属离子为44Sc、47Sc、68Ga、177Lu、212Pb或213Bi的离子。
6.根据权利要求5所述的金属配合物，其中所述金属离子为44Sc、68Ga或213Bi的离子。
7.根据权利要求6所述的金属配合物，其中所述金属离子为68Ga。
8.根据权利要求6所述的金属配合物，其中所述金属离子为44Sc。
9.根据权利要求6所述的金属配合物，其中所述金属离子为213Bi。
10.根据权利要求2至9任一项所述的金属配合物，其中所述药学上可接受的盐包含具有至少一个离子形式的羧酸基团的式I化合物和无机或有机阳离子。
11.根据权利要求2至9任一项所述的金属配合物，其中所述药学上可接受的盐包含具有至少一个离子形式的氨基基团的式I化合物和无机或有机阴离子。
12.权利要求3所述的金属配合物，其用作诊断显像剂，用于体内诊断应用。
13.权利要求3所述的金属配合物，其用于检测神经内分泌肿瘤。
14.根据权利要求4所述的金属配合物，其用作治疗剂，用于治疗诊断或放射治疗应用。
15.权利要求4所述的金属配合物，其用于治疗神经内分泌肿瘤。
16.药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂混合的根据权利要求1所述的螯合化合物。
17.药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂混合的根据权利要求2至11中任一项所述的金属配合物。
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