KR100890471B1 - 금속 이온을 배위할 수 있는 여러자리 아자 리간드 및진단 및 치료에 있어서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 원자수가 20 내지 31, 39, 42, 43, 44, 49, 및 57 내지 83인 금속 원소 및 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As,
111In, 113In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb,
153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd,
212Bi, 47Sc, 149Pm, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr 중에서 선택된 방사성 동위원소의 2-3가 이온과의 킬레이트, 및 그의 생리학적으로 적합한 염기 또는 산과의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소, 하나 이상의 카르복시기로 임의로 치환된 C1-C20 알킬, C3
-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이거나, 또는 두 개의 R1 기는 함께 취해져서 직쇄 또는 고리형 C2-C10 알킬렌기 또는 오르토-이치환 아릴렌을 형성하고;
R2는 수소, 생리학적 계와 상호작용할 수 있는 적합한 분자와 콘쥬게이션하도록 하는 관능기로 임의로 치환된 C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C20
알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이고;
FG는 동일하거나 상이할 수 있으며, 카르복시, -PO3H2 또는 -RP(O)OH 기 (여기서, R은 수소, C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4
-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬임)이다.
여러자리 아자 리간드, 상자성 이온, NMR, 조영제, 킬레이트, 방사성치료제, 방사성진단제
Description
본 발명은 금속 이온, 특히 상자성 이온을 배위할 수 있는 신규한 아자 리간드, 및 상응하는 착물의 자기 공명 영상 (MRI)을 위한 조영제로서의 용도에 관한 것이다.
상자성 금속 이온과 고리형 및 비고리형 아자 리간드와의 많은 착물은 MRI 진단 기술에 있어서 조영제로서 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. and Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001]; [Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352] 및 US 4,885,363; US 4,916,246; US 5,132,409; US 6,149,890 참조). 상기 착물의 일부 (Gd-DTPA, Gd-DOTA, Gd-HPD03A 등)는 최근에 시판되었다.
MRI 진단에 가장 광범위하게 사용되는 상자성 금속 이온은 전이 금속 및 란탄족 계열 중 하나에 있다. 란탄족에 관하여는, Gd (III) 이온은 그의 고 상자성체 (7개의 비쌍 전자) 및 전자 이완의 관점에서의 우수한 특성 둘 다 때문에 본질적으로 주목된다. 상기 금속은 포유동물에서 어떠한 생리학적 작용도 갖지 않으 며, 자유 이온으로서의 투여는 심지어 낮은 투여량 (10-20 마이크로몰/Kg)에서도 강한 독성이다. 이러한 이유로, 높은 열역학적 및 동역학적 안정성을 갖는 란탄족 이온과의 킬레이트를 형성하는 리간드를 사용할 필요가 있다. 이는 킬레이트 형성리간드가 생리적 이온과 대조적으로 상응하는 상자성 이온에 대하여 높은 수준의 친화성 및 선택성을 나타냄을 의미한다. 더욱이, 상기 리간드는 적합한 약물동력학적 특성 (배설, 플라즈마 단백질에 결합, 물질대사 불활성 등), 및 최적 이완성을 보여야 하며, 즉 상기 변수의 값이 주위 환경, 특히 생리학적 음이온의 존재 및 pH 변화에 독립적으로 높은 값으로 유지되어야 한다.
특히 우수한 특성을 갖는 착물을 형성하는 신규한 종류의 리간드는 안정성 및 이완성의 측면에서 우수함이 밝혀졌다.
이완성 (r1p)은 인접 양성자의 핵 자기 이완율을 증가시키는 능력이 특징인 상자성 착물의 본래의 특성이다. 높은 이완율은 영상에서 증가된 조영을 보장하고, 이로부터 짧은 시간 내에 생리학적 정보를 얻을 수 있는데, 이는 영상의 질 및 경제적 비용 둘 다의 관점에서 명백하게 이익이다.
Gd(III) 착물의 이완성은 금속 이온의 내 배위구의 많은 물 분자에 직접 관련된 특성이다. 상술한 바와 같이, 자기 공명 영상 (MRI)의 조영제는 대부분, 대다수가 높은 열역학적 안정성을 보장하는 8자리 리간드에 근거한 Gd(III) 이온의 안정한 착물에 의해 나타내어진다. 그러나, 이러한 선택은 9의 배위수를 갖는 Gd(III) 이온의 내 배위구에 단지 하나의 물 분자만이 들어갈 수 있음을 암시한다 (문헌 [The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. and Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001]).
(상자성 착물을 함유하는 수용액에서 물의 양성자의) 측정된 이완율에 추가로 기여하는 것은 배위된 물 분자와 나머지 용매 분자 사이의 교환으로부터 유래한다. 특히, 측정된 이완율의 증가는 내 배위구의 상자성 중심에 배위된 물 분자의 양성자의 체류 시간 (τM)과 역의 관계이다. 더 높은 이완성은 빠른 교환 조건에서 얻어진다.
본 발명의 리간드는 내 배위구 내의 두 개의 물 분자가 존재하고 동시에 우수한 τM 값을 가지므로 높은 출발 이완성을 갖는 착물을 형성한다.
본 발명의 리간드는 하기 화학식 I을 갖는다.
상기 식에서,
R1은 수소, 하나 이상의 카르복시기로 임의로 치환된 C1-C20 알킬, C3
-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이거나, 또는 두 개의 R1 기는 함 께 취해져서 직쇄 또는 고리형 C2-C10 알킬렌기 또는 오르토-이치환 아릴렌을 형성하고;
R2는 수소, 생리학적 계와 상호작용할 수 있는 적합한 분자와 콘쥬게이션하도록 하는 관능기로 임의로 치환된 C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C20
알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이고;
FG는 동일하거나 상이할 수 있으며, 카르복시, -PO3H2 또는 -RP(O)OH 기 (여기서, R은 수소, C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4
-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬임)이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물과 상자성 또는 방사성 금속 이온과의, 특히 원자수가 20 내지 31, 39, 42, 43, 44, 49, 및 57 내지 83인 금속 원소의 2-3가 이온과의 킬레이트, 및 그의 생리학적으로 적합한 염기 또는 산과의 염에 관한 것이다.
MRI 조영제로서 진단용으로 특히 바람직한 것은 Fe(2+), Fe(3+), Cu(2+), Cr(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+), La(3+), Yb(3+
) 또는 Mn(2+)와 같은 상자성 이온과의 착물, 특히 가돌리늄 착물이다.
반면, 방사선치료 또는 방사선진단에 사용하기 위해 바람직한 착물은 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 113In, 90Y,
97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La,
175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 212Bi,
47Sc, 149Pm, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr과의 착물이다.
본 발명의 킬레이트는 또한 상기 리간드가 염화 작용을 가질 경우 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 착물을 염화하는데 적합하게 사용될 수 있는 바람직한 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
바람직한 유기 염기의 양이온은 특히 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민과 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 이온을 포함한다.
본 발명의 착물을 염화하는데 적합하게 사용될 수 있는 바람직한 무기 산의 음이온은 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로 산의 이온 또는 술페이트와 같은 다른 이온을 포함한다.
바람직한 유기 산의 음이온은 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 옥살레이트와 같은 염기성 물질의 염화를 위한 제약학적 기술에 통상적으로 사용되는 산의 이온을 포함한다.
바람직한 아미노산의 양이온 및 음이온은 예를 들어 타우린, 글리신, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴의 이온, 또는 아스파르트산 및 글루탐산의 이온을 포함한다.
C1-C20 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 C1-C6 기, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다.
C3-C10 시클로알킬기는 바람직하게는, 고리의 한 위치에서 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 의해 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
C4-C20 시클로알킬알킬기는 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸이다.
아릴은 바람직하게는 페닐; 또는 히드록시, C1-C2 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 카르복시, 아미노, C1-C2 알킬- 또는 디알킬아미노, 또는 히드록시, C1-C2 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 카르복시, 아미노, C1
-C2 알킬- 또는 디알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환기로 다양하게 치환된 알킬기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
오르토-이치환 아릴렌은 바람직하게는 상술한 바와 같은 임의로 치환된 1,2-페닐렌이다.
카르복시기로 치환된 C1-C20 알킬은 바람직하게는 카르복시메틸이다.
FG는 바람직하게는 카르복시기이다.
R2는 바람직하게는 메틸, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴이며, 상기 알킬 및 아릴 둘 다는 분자 구조의 본래의 모습을 방해하지 않고 다른 화합물과의 콘쥬게이션 부위로 사용될 수 있는 임의로 보호된 카르복시, 아미노, 포르밀, 히드록시 또는 머캅토와 같은 관능기로 임의로 치환된다.
R3은 바람직하게는 수소이다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R5는 바람직하게는 수소이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 두 개의 R1 기가 함께 알킬렌, 특히 에틸렌 또는 프로필렌, 바람직하게는 에틸렌을 형성하는 것들이며, 다른 기는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 상술한 바람직한 의미를 갖는다.
R1이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물은
a) 화학식 II의 화합물을 포름알데히드 및 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻고,
b) 화학식 IV의 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 V의 화합물을 얻고,
화학식 V의 화합물을 할로아세트산 에스테르와 반응시켜 화학식 VI의 화합물 을 얻고, 이어서 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 얻거나, 또는 화학식 V의 화합물을 포름알데히드 및 아인산 또는 화학식 RP(OH)2 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 FG가 -PO3H2 또는 RP(O)OH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 식들에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R6은 C1-C6 알킬이다.
함께 취해진 두 개의 R1 기가 알킬렌기를 형성하는 화학식 I의 화합물은
a) 화학식 II의 화합물을 포름알데히드 및 화학식 VII의 디아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻고,
b) 화학식 VIII의 화합물로부터 예를 들어 촉매 수소화에 의해 니트로기를 환원시키고 벤질기를 제거하여 화학식 IX의 화합물을 얻고,
c) 화학식 IX의 화합물을 할로아세트산 에스테르와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻거나, 또는 화학식 IX의 화합물을 포름알데히드 및 아인산 또는 화학식 RP(OH)2 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 FG가 -PO3H2
또는 RP(O)OH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 얻고,
d) 카르복시 에스테르기를 가수분해하여 R1 기가 함께 알킬렌기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는 방법으로 수득된다.
상기 식들에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
Bz는 벤질 또는 아미노-보호기이고,
R6은 상기 정의된 바와 같다.
카르복실기 및 인산기 둘 다가 존재하는 화학식 I의 화합물은 상기한 반응 순서를 적합하게 변화시켜, 카르복시메틸 또는 포스포노메틸기를 화학식 VIII의 이미 탈보호된 화합물 상에 도입함으로써, 예를 들어 상기한 바와 같이 먼저 할로아세트산 에스테르와 반응시키고, 이어서 니트로기로 환원시키고, 추가로 포름알데히드 및 H3PO3 또는 RP(OH)2와 반응시킴으로써, 또는 그 역순으로 반응시켜 수득될 수 있다. 또한, 본 방법에 따라 고리의 질소 원자 상의 FG 기가 외향고리 아미노기 상에 존재하는 FG 기와 상이한 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
보호된 형태 및 비보호된 형태 둘 다의 화학식 IX의 아민은 신규하며, 중간체로서 본 발명의 추가의 목적이 된다.
본 발명의 화합물은 추가로 생리학적 계와 상호작용할 수 있는 적합한 분자와 콘쥬게이션할 수 있다. 그의 유용한 예는, 담즙산, 펩티드, 단백질, 호르몬, 올리고뉴클레오티드 등이다.
화학식 I의 화합물은 MRI 조영제로서 비경구적으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 pH가 예를 들어 6.0 내지 8.5의 범위일 수 있는 무균 수용액 또는 현택액으로 제제화될 수 있다.
상기 수용액 또는 현탁액은 0.002 내지 1.0 몰 범위의 농도로 투여될 수 있다.
상기 제제는 동결건조되고, 사용하기 전에 재구성되는 것으로서 공급될 수 있다. 위장관내 사용을 위해, 또는 체강 주입을 위해 상기 제제는 예를 들어 점도를 조절하기 위해 적합한 첨가제를 함유하는 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 이들은 또한 임의로 위액의 전형적인 pH 값에서 통상적으로 일어나는 킬레이트된 금속 이온의 방출을 억제하면서, 위의 산 pH로부터 임시로 보호하기 위해 피복된 제제로서, 제약학적 기술에 통상적으로 사용되는 제조 방법에 따라 제제화될 수 있다.
감미제 및(또는) 향미제와 같은 다른 부형제도 또한 제약학적 제제의 공지된 기술에 따라 첨가될 수 있다.
화학식 I의 리간드와의 상자성 Gd(III) 착물은 상기 착물의 내 배위구에 두 개의 물 분자가 존재하고, 배위된 물 분자가 동시에 우수하고 빠른 교환율을 갖는 것으로 설명될 수 있는 특히 우수한 출발 이완성을 갖는다.
q가 2인 (즉, Gd-D03A형 계) 일부의 Gd(III) 착물에 대해, 용액의 pH가 증가할 때 이완성의 감소가 관찰되었음이 보고되었다. 이러한 감소는 아마도 카르보네이트 및 히드록실 이온과 같은, 용액에 존재하는 일부 음이온이 Gd(III) 상의 배위 부위에 대해 물 분자와 경쟁하고, 금속 킬레이트와의 삼성분 착물을 형성함으로써 현저하게 그의 이완성을 감소시킨다는 사실 때문일 것이다 (문헌 [S. Aime et al, J. Biol. Inorg. Chem., 5, 488-497, (2000)]). 이완성의 감소는 또한 2자리 리간드가 용액에 존재할 경우에도 관찰된다. 이러한 행동 양상을 보이는 계는 통상적으로 HSA와 같은 단백질과 결합시 이완성이 적게 향상되는 것이 특징이다. 이는 물 분자가 단백질 상의 공여 원자로 대체되기 때문이다.
반대로, 본 발명의 실시예 1의 Gd(III) 착물로 수행한 시험은 매우 흥미롭게 도 본 발명의 리간드가 용액에 존재하는 임의의 음이온 및 음이온성 대사물에 대해 매우 낮은 친화성을 나타낸다는 것을 지적하였다.
이러한 결과는 본 발명의 착화합물의 이완성이 심지어 2자리 음이온이 높은 농도로 존재하여도 "저하되지" 않음을 강력하게 나타낸다.
이는 추가로 본 발명의 리간드가, 거대분자 (예를 들어, 아스파르테이트 또는 글루타메이트로부터) 상의 공여 원자가 Gd(III)의 배위 부위와 상호작용하여 도달할 수 있는 이완성의 감소를 유도하지 않으면서도 인간 혈청 알부민 또는 다른 적합한 거대분자와 콘쥬게이션되거나 비공유적으로 상호작용할 수 있는, q가 2인 상자성 착화합물을 제조하는데 유익하게 사용될 수 있음을 나타낸다.
아마도, DO3A 및 상응하는 DO3MA 트리메틸 유도체의 리간드 구조와 비교할 경우, 리간드 구조가 실질적으로 변화하므로 상기 착물은 2자리 음이온에 대해 완전히 상이하게 행동하게 될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시한다.
실시예 1
1,4-비스(카르복시메틸)-6-[비스(카르복시메틸)아미노]-6-메틸-퍼히드로-1,4-디아제핀
a) 1,4-디벤질-6-메틸-6-니트로퍼히드로-1,4-디아제핀
250 mL 둥근바닥 플라스크에서 N,N'-디벤질에틸렌디아민 디아세테이트 (18.4 g, 51.0 mmol) 및 니트로에탄 (3.66 mL, 50.9 mmol)을 에탄올 (80 mL)에 용해하였다. 파라포름알데히드 (5.00 g, 166.5 mmol)를 용액에 일부분씩 나누어 첨가하고, 얻어진 현탁액을 환류시켰다. 혼합물은 약 60℃에서 균질하게 되었고 (파라포름알데히드의 용해), 약간 발열 반응이 일어났다. 환류에서 3시간 후, 혼합물을 증발시키고, 수성 포화 Na2CO3 용액으로 흡수시키고, 유기 생성물을 염화메틸렌으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 염화메틸렌의 증발 후, 왁스상 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
염화메틸렌으로 용리하여 순수한 표제의 화합물 (15.65 g, 90.6％)을 수득하였다. 용리액 (CH2Cl2/MeOH 9:1)의 극성을 증가시켜 비고리형 유도체 N,N'-디벤질-N-(2-니트로프로필)에탄디아민 (0.350 g, 2.1％)을 수득하였다.
왁스상 백색 고체, m.p. 49.5-50℃ (n-헥산)
b) 6-아미노-6-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀
에탄올 (45 mL)과 물 (5 mL)의 혼합물 중 a)에서 수득한 화합물 (6.00 g, 17.7 mmol)의 용액에 목탄상 10％ 팔라듐 (1.0 g)으로 구성된 촉매를 첨가하였다. 혼합물을 파르 (Parr) 기기에 도입하고, 28 atm (2.84 MPa) 및 실온에서 수소화하였다. 2시간 후, 수소는 더이상 흡수되지 않았다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)(R)를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 다음 단계를 위한 표제의 화합물 (2.25 g, 98.3％)을 충분히 순수하게 무색 오일 형태로 수득하였다.
c) 1,4-비스(t-부톡시카르보닐메틸)-6-[비스(t-부톡시카르보닐메틸)아미노]-6-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀
무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 b)에서 수득한 화합물 (0.909 g, 7.04 mmol)의 용액에 분말 탄산칼륨 (6.53 g, 47.24 mmol) 및 황산나트륨 (약 3 g)을 첨가하였다. 0-5℃ (빙조)로 냉각한 후 t-부틸 브로모아세테이트 (4.50 mL, 30.45 mmol)를 10분 내에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 무기 염을 여과하고, 여액을 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상의 "플래쉬" 크로마토그래피에 의해 정제하였다. n-헥산/에틸 아세테이트 8:2로 용리하여 순수한 표제의 화합물 (3.15 g, 76.4％)을 무색 오일로서 수득하였다.
d) 1,4-비스(카르복시메틸)-6-[비스(카르복시메틸)아미노]-6-메틸- 퍼히드로-1,4-디아제핀
50 mL 둥근바닥 플라스크에서 c)에서 수득한 에스테르 (3.03 g, 5.17 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (10 mL)에 용해하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 방치한 다음, 진공 하에서 증발시키고, 진한 HCl을 첨가하고, 증발시켜 건조하였다. 고형 잔류물을 암버라이트 (Amberlite)(R) XAD1600 수지 컬럼 (3cm ID x 30 cm)에 로딩하였다. 물/아세톤 (100/0 →70/30)으로 용리하여 순수한 표제의 화합물 (1.33 g, 71.1％)을 백색 결정체로서 수득하였다. m.p. 178-181℃ (분해) (H2O).
상기한 방법과 유사하게 수행하여 하기 화합물을 수득할 수 있다.
특히 하기 리간드를 제조하였다.
e) 1,4-비스(카르복시메틸메틸)-6-[비스(히드록시카르보닐메틸)아미노]-6-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀의 Gd(III) 착물
100 mL 둥근바닥 플라스크에서 d)로부터의 리간드 (3.61 g, 10 mmol)를 H2O 30 mL에 현탁시키고, 1N NaOH (10 mL)를 첨가하여 투명 용액을 얻고, 거기에 Gd203 (1.81 g, 5 mmol)를 첨가하고 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 여과하고 증발시켜 건조하여 백색 고체를 수득하였다.
실시예 2
N,N"-디이소프로필-2-메틸-1,2,3-프로판트리아미노-N,N',N',N"-테트라아세트산
a) N,N'-디이소프로필-2-메틸-2-니트로-1,3-프로판디아민
이소프로필아민 (20.6 g, 349 mmol)을 함유한 250 mL 둥근바닥 플라스크를 빙조에서 3-5℃로 냉각하고, 37％ 수성 포름알데히드 용액 (26.3 mL, 350 mmol)을 반응 온도가 10℃를 초과하지 않도록 약 30분 내에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 니트로에탄 (13.1 g, 174.5 mmol)을 일회분으로 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 실온까지 가온한 다음, Na2SO4 (20 g)를 첨가하고 교반하면서 용해를 완료하였다. 형성된 두 가지 상을 분리하고 보다 낮은 수성층을 버렸다. 추가의 Na2SO4 (20 g)를 유기상에 첨가하고, 60시간 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 증류하고, 88-90℃에서 3 mmHg 하에서 증류된 분획을 수집하여 표제의 생성물 (25.9 g, 68. 2 ％)을 무색 오일로서 수득하였다. p.eb. 88-90℃ (3 mmHg).
b) N,N"-디이소프로필-2-메틸-1,2,3-프로판트리아민
CH30H (100 mL) 중 a)에서 수득한 화합물 (18.50 g, 85.1 mmol)의 용액에 H20 (3.5 g) 중 니켈 라니 50％를 첨가하였다. 혼합물을 파르 기기에 정치시키고 60 atm 및 실온에서 수소화하였다. 약 3시간 후 더이상의 수소의 흡수가 관찰되지 않았다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 CH30H (2 x 15 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 증류하고, 98-100℃에서 3 mmHg 하에서 증류된 분획을 수집하여 표제의 생성물 (15.15 g, 95.0％)을 수득하였으며, 이는 담황색의 투명 오일이었다. p.eb. 88-90℃ (3 mmHg).
c) N,N"-디이소프로필-N,N',N',N"-테트라키스(t-부톡시카르보닐메틸)-2-메틸-1,2,3-프로판트리아민
아세토니트릴 (10 mL) 중 b)로부터의 트리아민 (1.25 g, 6.67 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.6 mL, 66.6 mmol)을 첨가하였다. t-부틸 브로모아세테이트 (5.90 mL, 36.5 mmol)를, 교반하고 빙조에서 냉각하면서 30분 내에 적가하고, 첨가를 완료한 후 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 더 방치한 다음 15시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 10％ 수성 Na2CO3 용액 사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Si02, 기울기 헥산/Et20 100/0 →50/50, 30 mL 분획)에 의해 정제하여 순수한 표제의 테트라에스테 르 (3.57 g, 83.0％)를 담황색의 투명 오일로서 수득하였다.
d) N,N"-디이소프로필-2-메틸-1,2,3-프로판트리아미노-N,N',N',N"-테트라아세트산
c)로부터의 에스테르 (5.96 g, 9.10 mmol)를 100 mL 둥근바닥 플라스크에 정치시키고, 진한 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 다음, 냉각하고, H2O (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 수성상을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 진한 HCl/에탄올로부터 재결정화하여 표제의 리간드 를 중염산염으로서 수득하였다 (4.08 g, 91.0％).
실시예 3
실시예 1의 Gd(III) 착물의 안정성의 특성
1.5 전위차 측정
모든 pH 미터 측정 (pH = -log [H+])은 탈기된 0.1 mol dm-3 NMe4NO3
용액에서, 298.1 K에서, 메트롬 (Metrohm) 6.0203.100 결합 pH 전극이 장착된 메트롬 670 티트로프로세서 (Metrohm 670 Titroprocessor)를 이용하여 수행하였다. 각 전위차 적정 전에, 알려진 양의 HCl을 CO2가 없는 NMe4OH 용액으로 적정하고, 표준 포텐샬 Eo 및 물의 이온 생성물을 측정할 수 있는 그란 (Gran) 방법에 의해 당량점을 측정함으로써, 결합 메트롬 전극을 수소 농도 프로브로서 검정하였다. 착물화 실험에서, 금속 이온 농도는 리간드 농도의 약 80％ 이었다. 3회 이상의 측정 (각 1회당 약 100개의 데이타 점)을 각 계에서 pH 범위 2.5 내지 10.5에서 수행하였고, 양성자화 및 착물화 상수를 제공하는 컴퓨터 프로그램 SUPERQUAD 및 HYPERQUAD에 의해 상응하는 e.m.f. 데이타를 처리하였다.
LogKGd (단, pH 7.4) = 17.06
실시예 1의 Gd(III) 착물의 이완성의 특성
상기 착물에 대하여 25℃, pH 7 및 20 MHz에서 측정된 이완성은 7.1 mM-1s-1 이다.
실시예 1의 Gd(III) 착물의 교환 시간 (τM) 값은 상기 인용된 문헌에서 에임 (Aime) 등에 의해 기재된 방법에 따라 다양한 온도에서 횡단 (transverse) 물 17O NMR 이완 시간을 측정함으로써 평가하였다. 얻어진 값은 298 K에서 90 ns로 밝혀졌다. 최적값 (약 30 ns)에 이르지는 않았지만, 특히 τM 값이 160 ns인, 내구에 두 개의 물 분자를 가진 대조물인 Gd(III) 착물인 (Gd-D03A)의 교환율과 비교할 경우, 상기 교환율은 상당히 빠른 것으로 여겨질 수 있다.
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상기 착물의 이완성은 pH의 함수로서 또한 시험되었다.
놀랍게도 충분히, 시험된 착화합물의 이완율은 모든 연구된 pH 범위에 걸쳐 실질적으로 일정한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 본 발명의 리간드와의 Gd 착물이 염기성 pH의 용액에 존재하는 히드록실 및 카르바메이트 음이온에 대해 낮은 친화성을 나타냄을 명백히 나타낸다. 반대로, 이들은 측정된 이완성을 현저히 감소시켰을 것이다.
삼성분 착물의 형성의 부족을 추가로 평가하기 위해 시험을 수행하였다. 비제한적인 실시예로서, 락테이트 및 포스페이트 이온에 대한 실시예 1의 화합물의 친화성을 측정하였다. 측정은 각 음이온의 증가하는 양을 Gd(III) 착물의 1 mM 용액에 첨가함으로써 직접적으로 수행하였다. 측정 결과는 심지어 2자리 내부 음이온이 높은 농도로 존재하여도 상호작용이 전혀 없음을 나타낸다.
역으로 락테이트 이온으로 유사하게 Gd-D03A 및 Gd-D03MA (둘 다 q가 2로 부여됨)을 적정하여 각각 150 M-1 및 110 M-1의 KA 값을 얻었다.
어떠한 측정될 만한 결합 상수도 나타내지 않는 리간드 1의 Gd 착물은 명백하게 상기 음이온에 대해 보다 낮은 친화성을 갖는 착물이다.
이러한 결과는 본 발명의 리간드와의 Gd 착물의 이완성이 심지어 2자리 내부 음이온이 높은 농도로 존재하여도 "저하되지" 않음을 보여준다.
더욱이, 배위된 물의 높은 교환율은 이러한 종류의 상자성 착물을 특히 흥미롭게 만드는데, 이는 이들의 분자 운동이 예를 들어 거대분자와의 결합을 통해 느려지면 높은 이완성 (rl 및(또는) r2)을 얻기 때문이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 관심있는 분자와 리간드와의 (공유 및 비공유) 결합 및(또는) 그의 금속 착물과의 (공유 및 비공유) 결합을 수행하기 위한 많은 방법이 가능하다.
Claims (13)
- 화학식 I의 화합물, 및 이의 Gd(3+) 및 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 47Sc, 149Pm, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr 중에서 선택된 방사성 동위원소와의 킬레이트, 및 그의 생리학적으로 적합한 염기 또는 산과의 염.<화학식 I>
상기 식에서,R1은 수소, C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이거나, 또는 두 개의 R1 기는 함께 취해져서 직쇄 또는 고리형 C2-C10 알킬렌기 또는 1,2-페닐렌을 형성하고;R2는 수소, 보호될 수 있는 카르복시, 아미노, 포르밀, 히드록시 또는 머캅토로 치환될 수 있는 C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬이고;FG는 동일하거나 상이할 수 있으며, 카르복시, -PO3H2 또는 -RP(O)OH 기 (여기서, R은 수소, C1-C20 알킬, C3-C10 시클로알킬, C4-C20 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬임)이고;상기 아릴은 히드록시, C1-C2 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 카르복시, 아미노, C1-C2 알킬- 또는 디알킬아미노, 또는 히드록시, C1-C2 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 카르복시, 아미노, C1-C2 알킬- 또는 디알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C20 알킬기로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;상기 아릴알킬은 C1-C20 알킬 및 상기 정의된 바와 같은 아릴로부터 형성된 것이다. - 제1항에 있어서, FG가 카르복시기인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 제1항에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴이고, 상기 알킬 및 아릴 둘 다는 보호될 수 있는 카르복시 또는 아미노기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 수소인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 두 개의 R1 기가 함께 알킬렌을 형성하는 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, 두 개의 R1 기가 에틸렌기를 형성하는 것인 화합물.
- MRI 조영제로서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 킬레이트.
- 제7항에 있어서, Gd(3+)의 킬레이트.
- 방사성치료제 또는 방사성진단제로서의, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 방사성 동위원소와의 킬레이트.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 킬레이트를 적합한 담체와 함께 함유하는 방사선치료를 위한 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 킬레이트를 적합한 담체와 함께 함유하는 방사선진단 또는 자기 공명 영상(MRI)을 위한 진단 조성물.
- 화학식 IX의 화합물.<화학식 IX>
상기 식에서,두 개의 R1 기는 직쇄형 또는 고리형 C2-C10 알킬렌기 또는 1,2-페닐렌을 형성하고,R2는 제1항에서 정의된 바와 같다. - 제12항에 있어서, 두 개의 R1 기가 에틸렌 또는 프로필렌인 화학식 IX의 화합물.
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