JPH05504127A - 常磁性カチオン及びポリホスホネートリガンドの錯体を用いての骨及び関連組織のmri像増強 - Google Patents

常磁性カチオン及びポリホスホネートリガンドの錯体を用いての骨及び関連組織のmri像増強

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、磁気共鳴像化の分野に関し、そして医学的診断において磁気共鳴像化 と関連して使用されるコントラスト増強剤の技術に関する。
発明の背景 磁気共鳴像化(MHI)装置の利用可能性は、疾病状態及び他の内部異常性の検 出及び診断のために医学的試験におけるMRIの使用を誘導して来た。MHIの 連続的使用及び開発は、診断的に有用な手段でMRI像化を変えることができる 医薬剤の開発に刺激された興味を有する。現在、この分野の研究者により好まれ る医薬剤(MHI医薬)は、適切に錯化された常磁性金属カチオンである。MR I像化への医薬の使用は、得られる診断情報の価値を改良するための主な機会を 提供する。
MHI医薬に類似する態様で放射性同位体性像化に使用される放射性医薬は、十 分に開発された分野である。従って、この分野に存在する知識は、MRI医薬の 開発のための出発点を提供する。MRI医薬は一定の特徴を満たすべきであるが 、しかしながら、それらは放射性医薬の使用において必要とされず、又は相当に 低い臨界性である。MHI医薬は、放耐性医薬よりも多い量で使用される。結果 として、それらは、プロトン縦緩和性又は1/τ1として通常現わされるプロト ン緩和速度の検出できる変化を生成するのみならず、また、それらは(a)多量 の使用を可能にする実質的に低い毒性であり、(b)生理学的に許容できる量の 溶液において高い用量の投与を可能にするためにより水溶性であり、そして(c )それらの放射性医薬対応物よりもインビボでより安定するに違いない。インビ ボ安定性は、患者の身体に遊離常磁性金属及び遊離リガンドの開放を防ぐことに おいて重要であり、そして同様に、使用されるより高い量のために一層臨界的で ある。同じ理由のために、比較的短時間内で全身のクリアランスを示すMHI医 薬は特に所望される。
放射性医薬はひじょうに少量で投与されるので、水溶解性、インビボ安定性及び 全身クリアランスを最大にしながら、これらの物質の毒性を最少にする必要性は ほとんど存在しなかった。従って、放射性医薬製剤において成分として使用する ために開発された少数のリガンドはMRI医薬の調製に使用するために適切であ ることは驚くべきでない。著しい例外は、良く知られたりガント、ジエチレント リアミンペンタ酢酸(DTPA)であり、これは、放射性カチオン(その薬理学 的に適切な塩は有用な放射性医薬を供給する)及び常磁性カチオン、たとえばガ ドリニウム(この薬理学的に適切な塩はMRr医薬として有用であることがわか っている)の両者と錯体を形成することにおいて有用であることが証明された。
放射性医薬のある群は、骨&lImに局在する傾向があり、そして従って、骨の 疾患に関する診断情報を提供することにおいて使用される。骨におけるそれらの 局在化を誘導するそれらの物質の性質はまた、腎臓の機能、心筋梗塞の大きさ及 び位置、脳血液バリヤーにおける局部的な破壊及び同様に関連する他の有機疾患 に関する有用な情報を得るためへの使用を可能にする。MRI像化への骨局在化 常磁性物質の使用が、同様に特定の診断情報を提供することは明らかである。不 運には、この特徴を有するMRI物質はまた説明されたことがない。
はとんどの知られたMHI医薬は、特定の組織において独自で局在化しないが、 しかし代わりに、非特異的態様で細胞外流体空間に一般的に分布する0選択され た組織においてこれらの本質的に非特異的な医薬の局在化を達成する1つの手段 は、対象の領域に局在化する生物分子との接合によってである。もう1つの手段 は、対象の領域に局在化する身体中に錯体を導入することによってである。ホル モン、アルブミン、リポソーム及び抗体がそのような付着又は導入において言及 されている。Gries+H,、など、、アメリカ特許第4,647,447号 、3月3日、1987年を参照のこと。
発明の要約 骨組織及び骨と同じように生物特異的認識特徴を担持する他の組織における好ま しいMRI像増強は、常磁性金属カチオンと共に組合され、そして薬理学的に許 容できる塩の形で投与される、この認識特異性を担持するリガンドの使用により 達成される。これらの錯体は、MRIコントラスト増強剤としての使用のために 十分に適切であり、そして骨枠異的生物分子との接合又は骨局在身体中への導入 を伴わないで骨に局在化する傾向がある。ホスホネート基を含むリガンドが好ま しく、そしてさらに、好ましくはアルキル橋を通して窒素原子に結合される3個 又はそれ以上のホスホネート基を含むリガンドである。環状基は、さらに好まし く、特にポリアザシクロアルカンが好ましい。特に好ましいりガントはトリアザ シクロノナン及びテトラアザシクロドデカン並びに、場合によっては、メチル又 はエチル橋でアルキル、アリール、ヒドロキシル又はアミノ基により置換された 、窒素原子に結合されるジヒドロキシホスホリルメチル又はジヒドロキシホスホ リルエチル基である。
発明の詳細な記載 本発明の実施において使用されるリガンドの中には、次の式により示される態様 が存在する: (II) これらの式におけるR’ 、R’ 、R”、R2l及びR31基は、いづれか特 定の種上で同じであっても又は異なっていても良いホスホネート基であり、そし て一般的に、次の式:〔式中、R,”、R’及びRcは独立して、錯化を妨害し ないH、アルキル又は了り−ル基であり:Rbは錯化を妨害しないHlOH,N H,、アルキル又はアリール基であり;そしてnはO又は1である〕により示さ れる。
R’ 、R’ 、R”、R21及びR31のこの定義においては、一定積類の化 合物が好ましい。nが1であるこれらの種に関しては、1つの好ましい種類は、 R”、Rゝ及びRCがそれぞれHであり;そしてR4がH,OH,、NH,、C ,−C。
アルキル、フェニル又はベンジルであることである。もう1つの好ましい種類は 、R’ 、Rb及びRcがそれぞれHであり;そしてR4がHlOH,NH,、 C,−C,アルキル又はベンジルであることである。nがゼロであるこれらの種 に関しては、好ましい種は、R1及びRhが独立してH,C。
−04アルキル又はベンジルであることであり、そしてもう1つの好ましい種類 は、R1及びRゝが独立してH,C+ −C4アルキル又はベンジルであること であり、そしてさらにもう1つの好ましい種類は、R”がHであり、そしてRb がH,C,−C,アルキル又はベンジルである口上である。
式Iにおける2つのR4基は、2個の末端窒素原子を架橋し、そして次の式: 〔式中、R2及びR3は上記の通りであり、そしてSは少なくとも2、好ましく は2又は3である]を有する単一の二価の基として一緒に選択的に連結され得る 。
これらの式におけるR2、RI!、Rzz及びR3Z基は、いづれか単一の槽上 で同じであっても又は異なっていても良く、そして錯化を妨害しない、それぞれ 独立してH又はアルキル又はアリール基である。
同様に、これらの式におけるR3、R”、R23及びRff3基は、いづれか単 一の槽上で同じであっても又は異なっていても良く、そして錯化を妨害しない、 それぞれ独立してH又はアルキル又はアリール基である。
式Iにおいて、p及びqは同じであっても又は異なっていても良く、そしてそれ ぞれ2又は3のいづれかである。rは0〜3、好ましくは0〜2、及び最っとも 好ましくは0又は1である。
弐■において、t、u及びVは同じであっても又は異なっていても良く、そして それぞれ2又は3のいづれかである。
Wの値は少なくとも1、より好ましくは1〜4、さらにより好ましい態様におい て、いづれか単一の槽上でのすべてのR1,R11、R21又はR31基は同し である。さらに好ましいt=mにおいて、いづれか単一の槽上でのすべてのR2 、R12、Rzz又はR”基は同じであり、そしていづれか単一の槽上でのすべ てのR’、R”’、R23又はR33基は同じである。さらに一層好ましい態様 においては、いづれか単一の槽上でのすべてのR2、Blz、 R22又はRI IZ基はHであり、そしていづれか単一の槽上でのすべてのR3、Rt3、Rz i又はR13基は同じであり、そして錯化を妨害しないH、アルキル又はアリー ル基である。さらに好ましい!i!4様において、いづれか単一の槽上でのすべ てのRt、Rt2、Rat又はR32基並びにすべてのR3、Rt3、R23又 はR3ff基はHである。
アルキル及びアリール基の記載において言及される錯化は、キレートを形成する ために常磁性金属カチオンとりガントとの錯化である。そのような錯化を妨害し ないアルキル及びアリール基は、大きさ及び形状に関して広範囲である。好まし いアルキル基は、1〜8個の炭素原子を有するものであり、そして1〜4個の炭 素原子のアルキルがより好ましく、そしてメチル及びエチルが最っとも好ましい 。直鎖及び枝分れ鎖のアルキルが包含される。好ましいアリール基は、ベンジル 及びフェニル、特にベンジルである。
広範囲の常磁性金属が、本発明のコントラスト増強剤の形成においてそれらのリ ガンドとの錯化のために適切である。
これらの金属は、22〜29.42.44及び58〜70の原子数を有する元素 に向けられ、そして2又は3の酸化状態を有する。これらのうち、22〜29及 び58〜70の原子番号を有する元素が好ましく、そして24〜29及び64〜 68の原子番号を有する元素がより好ましい。そのような金属の例は、クロム( ■)、マンガン(■)、鉄(■)、鉄(■)、コバルト(■)、ニッケル(■) 、銅(■)、ブラセオ’;L (Iff) 、ネオジム(rfi)、サマリウ、 !、 (Ill) 、ガドリニウム(■)、テルビウム(■)、ジスプロシウム (I[[)、ホルミウム(■)、エルビウム(I[[)及びイッテルビウム(I [[)である。クロム(■)、マンガン(■)、鉄(I[[)及びガドリニウム (Ill)が特に好ましく、そして鉄(II[)が最っとも好ましい。
キレートの生理学的に又は薬理学的に相溶性の塩は、対応する無機及び有機塩基 及びアミノ酸からの生理学的に又は薬理学的に相溶できるカチオンによりキレー ト上の酸性成分を中和することによって形成される0例として、アルカリ及びア ルカリ土類金属カチオン、主にナトリウムを挙げることができる。追加の例は、 第一、第二及び第三アミン、主にエタノールアミン、ジェタノールアミン、モル ホリン、グルカミン、N、N−ジメチルグルカミン及びN−メチルグルカミン( 通常、“メグルミン”として言及される)である、アミノ酸カチオンの例は、リ シン、アルギニン及びオルニチンである。塩基として、これらのカチオンは、水 酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩又はカチオンを開放するであろういづれか他の塩基 形の形で使用され得る。本発明の多くの1!様の中で、1つの好ましい種類は、 6.8〜7.4のpi(で、Fe(III)及びN、N’ 、N”−トリス(ジ ヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7−1−リアザシクロノナンの三アニ オン性錯体と共に組合される3価の生理学的に相溶性のカチオンから成る。
(用語“三アニオン性”とは、−3の電荷を有するアニオンを示す。) 本発明の化合物は、既知の方法により調製され得、その一部が本明細書に記載さ れる。“リガンド”として本明細書において言及されるホスホン酸がまず、形成 され、続いてキレート錯体及び次に生理学的に相溶性の塩が形成される。
典型的な方法によれば、N及びP原子間にメチレン橋を存する化合物(すなわち 、上記式におけるnがゼロであるもの)は、まず、ベルエチルホスホネートエス テル(すなわちエチル基によりエステル化されたすべての酸基)を形成するため に、水溶液中、ホルムアルデヒド及びジエチルホスフィツトにより非置換性出発 材料(たとえば1,4.7−トリアザシクロノナン又は1,4,7.10−テト ラアザシクロドデカン)の臭酸塩を処理することによって調製される。そのエス テルは、続いてホスホン酸リガンドに加水分解され得る。アルキル又はアリール 置換は、−78℃で強塩基、たとえばブチリチウムによるベルエチルエステルの 処理によるメチレン炭素上への導入であり、そしてアルキル又はアリール置換ド であり得る。
同様に、同じ非置換性出発材料からのN及びP原子(nは1である)間にエチレ ン橋を有する化合物の調製は、過剰のに、Co、の存在下でジエチル2−ブロモ エチルホスホネートにより開始材料を処理することによって開始される。これは ホスホン酸ベルエチルエステルを形成し、これは次に、メチレン橋化合物と同じ n様で加水分解される。
P原子に隣接する炭素原子でヒドロキシ置換を有するエチレン橋化合物(すなわ ち、R4のように)は、ジエチル2−ブロモエチルホスホネートの代わりにジエ チルエポキシエチルホスホネートを用いることによって調製され、そして塩基は その反応には使用されない。当業者は、ヒドロキシ置換の位置にアミノ置換を含 む類似する化合物がジエチルエチレンイミノホスホネートを用いて同様にして調 製され得ることを認識するであろう。
キレート錯体を形成するために常磁性金属カチオンとリガンドとの組合すための 方法は、安定したクロマトグラフィー的に明確な種を得るために調べられる場合 、臨界である。特に、研究されるほとんどの錯体に関しては、安定した明確な種 は、リガンド、及び金属カチオンの水溶性化合物の溶液を、7.0以上の9Hで 、少なくとも約50℃、好ましくは少なくとも約80°C1及びより好ましくは 還流温度(水性システムにおいては100°C)に加熱することによって得られ ることが発現された。好ましい態様において、分離及び精製は、pH及び加熱の 上昇の工程中に組込まれる。従って、リガンドの酸形及び常磁性カチオンのハリ ド形の初期添加及び加熱の後、そのpHが、金属カチオンの電荷に等しい当量で の量での塩基のゆっくりした添加によりゆっくりと高められる。従って、金属カ チオンがMn (II)である場合、2種の当量の塩基が添加され、そしてカチ オンがFe(I[I)である場合、3種の当量の塩基が添加される。次に、錯体 の中性形が通常、溶媒から固体として結晶化され得る。加熱の間、結晶化された 固体が水及び十分な塩基に添加され、錯体のすべての残存する不安定プロトン化 部位が中和され得る。クロマトグラフィー的に明確な錯体の形成に続いて、錯体 の中和形は典型的には、再酸性化に続いて再結晶化され得る。その最適温度及び 塩基添加速度は、金属イオンで異なり、そして通常の実験により容易に決定され る。ある場合(たとえば錯体が酸性に基づいて複数の種を形成するN、N’ 、 N”−)リス(ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7−トリアザシクロ ノナンのFe(I[[)ti体)、酸性媒体からの中性錯体の結晶化が行なわれ ず、そして所望する塩は溶液から直接的に得られた。
記載される方法の使用は典型的には、時間にわたって複数のクロマトグラフィー 的に明確な種への劣化に対して及び高温への暴露に対して安定する種をもたらす 。用語“クロマトグラフィー的に明確な”とは、適切なりロマトグラフイー処理 にゆだねられる場合、成分への分離を示さない種を示すために本明細書において は使用される。
金属のいづれかの水溶性形が使用され得る。典型的な例は、ハリド塩及びカーボ ネート塩である。倹約的には、水溶性酸化物もまた使用され得る。酸化物が使用 される場合、塩基の添加は、錯体の中性形を形成するために必要とされない。
生理学的塩は、従来の方法により錯体の天然形から調製される。典型的な方法に おいては、錯体の所望する塩が、所望する塩基の必要とされる当量の添加により 錯体の中性形から形成される。pHが安定するまでの加熱が必要とされる。錯体 の塩の固体形は、従来の方法、たとえば凍結乾燥により得られ、そしてその固体 は、患者への投与の前、薬理学的に通切な水溶液により再構成され得る。最終生 成物に存在する生理学的カチオンの数は、塩基添加の段階の間に添加される当量 に等しく、そして 磁気共鳴像化が実施される1色者又は対象への本発明のMRIコントラスト剤の 投与は、当業界において知られており、そして文献に開示される従来の方法によ り達成される。そのコントラスト剤の水溶液が最っとも便利に使用される。これ らの溶液におけるコントラスト剤の濃度及び投与される量は広く異なり、個々の 場合における最適性は、コントラスト剤における常磁性金属の磁気能率の強さ、 全体としてキレートのコントラスト増強強度、投与の方法、所望され又は必要と されるコントラスト増強の程度及び投与が行なわれる患者又は対象の年齢、体重 及び条件により異なる。はとんどの場合、最良の結果が、常磁性錯体的0.05 〜約2.0モル/2;好ましくは約0.1〜約1.0モル/2の濃度での溶液に より得られる。同様に、はとんどの場合、最良の結果が通常、コントラスト剤約 0.01〜約1.0ミリモル/kgの全体重(sM/kg) 、好ましくは約0 .05〜約0.5mM/kgの範囲の用量により得られる。投与は、非経口路及 び方法、最っとも典型的には静脈内投与により達成され得る。投与の速度は同様 に異なり、最良の結果が一般的に、約0. 1s+M/分/kg〜約1.OsM /秒/kgの範囲の速度で得られる。
次の例は、例示目的のためであって、本発明を限定するものではない。
例1 ジヒドロキシホスホリルメチル種の合成この例は、本発明の範囲内での種々のジ ヒドロキシホスホリルメチル化合物及び錯体の調製を例示する。1,4.7−ト リアザシクロノナン及び1,4,7.10−テトラアザシクロドデカンの両者に 基づく種が、それぞれ1,4.7−トリアザシクロノナン及び1,4,7.10 −テトラアザシクロドデカンの臭化水素塩から出発して平行した態様で例示され る。
A、窒素置換されたメチレンホスホネート1.4.7−)リアザシクロノナン及 び1,4,7.10−テトラアザシクロドデカンのベルエチルエステルの合成1 .4.7−)リアザシクロノナンのトリヒドロプロミド及び1,4,7.10− テトラアザシクロドデカンのヒドロプロミド塩を、それぞれ3.5当量及び28 当量での37%ホルムアルデヒド水溶液と共に組合した。その混合物を室温で1 5〜30分間撹拌し、その後、それぞれ3.5当量及び14当量のジエチルホス フィノドを個々の溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温でさらに2〜5時 間撹拌した。次に水を添加し、そして水性層を酢酸エチルにより5度抽出した。
残留する水画分に、N a HCOxを、その溶液のpi(が約7.5になるま で、添加した。次に、その水溶液を2〜2゜5日間、エーテルにより連続的に抽 出した。生成物を、エーテルの1留に基づいて油状物として得、そして必要な場 合、クロマトグラフィー処理により精製され、そしてNMRにより、それぞれ1 ,4.7−トリアザシクロノナン及び1,4゜7.10−テトラアザシクロドデ カンのベルエチルエステルとして同定した。
当業者は、この方法がまた、1,4.7−)リアザシクロノナン及び1,4,7 .10−テトラアザシクロドデカンの置換形に由来する化合物を合成するために も使用され得、ここでそのような置換は環の炭素に基づかれ、そして生成物化合 物上の対応する位置に置換を保持する、上記に列挙されるアルキル又はアリール 基から成る。当業者は、この方法が他の置換された、及び置換されていない環状 及び線状ポリアミンを合成するために類似する態様で使用され得ることをさらに 認識するであろう。
B、メチレン炭素でベンジル基により置換された窒素置換のメチレンホスホネー トのベルエチルエステルの合成この方法においては、上記パートAで調製された ベルエチルエステルの1つを、メチレン炭素に結合されるベンジル基を含む類似 体に転換する。
無水テトラヒドロフランに溶解された、上記Aで調製された1、4.7−トリア ザシクロノナンのベルエチルエステルを一78°Cで過剰のブチルリチウムと共 に組合し、そしてその反応混合物をその温度で30分間撹拌した。次に、使用さ れるブチルリチウムの当量数に等しい臭化ブチルの量を、撹拌しながら添加した 。次に、その混合物を室温にゆっ(りと暖めた。室温でさらに30分間、続けて 撹拌した後、冷水を添加し、そして水性層をジエチルエーテルにより抽出した。
エーテルを蒸発し、そして残留物をシリカゲル060 70〜230メツシユ上 でのクロマトグラフィー処理し、N、N’ 。
N”−)リス(ジヒドロキシホスホリルベンジルメチル)−1,4,7−トリア ザシクロノナンのベルエチルエステルを得、この同一性はプロトンNMRにより 確立された。
当業者は、この方法が、適切なアルキル又はアリールハリドを用いて、メチレン 炭素上に他のアルキル又はアリールハリドを配置するために使用され得ることを 認識するであろう。
C,ホスホン酸へのベルエチルエステルの加水分解この方法においては、上記A の両ベルエチルエステルが、その対応するホスホン酸に転換された。
ベルエチルエステルを、濃縮された塩酸に別々に溶解し、そして80℃で6〜8 時間加熱した。その得られた溶液を蒸留乾燥せしめ、そして純粋な酸形を、水又 は水/エタノールからの結晶化に従って得た。酸としてのそれらの同一性は、プ ロトンNMR及び元素分析により確認された。
生成物の同一性をさらに確認するために、独自の合成を、Po1ykarpov 、Yu M、+ など、、”N、N’ 、N”−トリス(ホスホノメチル)−1 ,4,7−トリアザシクロノナンーマグネシウムイオンのための特定の錯化剤、 ”rzv、Akad、Nauk 5SSR。
Ser、Khiw、、19B2.(7)、 1669〜70により記載される方 法を用いて行なった。得られた生成物は、上記合成により得られたものと、NM Rにより同一であることが見出された。
例2 ジヒドロキシホスホリルエチル種の合成この例は、例1で調製される化合物のあ るジヒドロキシホスホリルエチル類似体の調製を例示する。両1,4.7−)リ アザシクロノナン及び1,4,7.10−テトラアザシクロドデカンに基づく種 を再び、同様の態様で例示する。
A、ベルーN−置換されたジヒドロキシホスホリルエチルホスホネートの合成 文献に記載される方法により調製されたジエチル2−ブロモエチルホスホネート を、80℃で4〜5時間、過剰のに2CO8の存在下で水中において1,4.7 −)リアザシクロノナン及び1,4,7.10−テトラアザシクロドデカンの臭 化水素塩と別々に反応せしめた0次に、水を蒸留により除去し、そしてクロロホ ルムを、無機塩から生成物を除去するためにその固体に添加した。生成物を、中 性アルミナ及びクロロホルム中、10%のメタノールの溶離溶媒を用いてクロマ トグラフィーにより精製した。ベルエチルエステル基を、上記例1のCに記載さ れるようにしてHCj2を用いて加水分解により除去した。純粋な生成物を、水 中、10%エタノールからの結晶化により得、そしてそれらの同一性は、水和の 水を考慮した後、プロトンNMR及び元素分析により、それぞれN、N’ 、N ”−)リス(ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7−)リアザシクロノ ナン及びN、N’ 、N”。
N””−テトラキス(ジヒドロキシホスホリルエチル)−1゜4.7.10−テ トラアザシクロドデカンとして確立された。
当業者は、この方法が、対応して置換されたジエチル2−ブロモエチルホスホネ ートを用いることによって、エチレン炭素上にアルキル又はアリール置換を有す る類似する化合物を合成するために類似する!!様で使用され得ることを認識す るであろう。
B、N、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルヒドロキシエチル)− 1,4,7−)リアザシクロノナンの合成 既知の方法を用いて調製されたジエチルエポキシエチルホスホネートを、3.3 当量のジエチルエポキシエチルホスホネートを用いて、室温でメタノール中、1 ,4.7−トリアザシクロノナンの溶液と共に組合した。その溶液を40〜50 ゛Cで6時間撹拌した。メタノールを蒸発し、そして残留物を水に溶解した。次 に、過剰のエポキシドをジエチルエーテルにより抽出し、そして水層を蒸発した 。残留物を、まずクロロホルムにより、次にクロロホルム中、10%のメタノー ルによりカラムを溶出することによって、中性アルミナを用いてのクロマトグラ フィー処理により精製した。ベルエチルエステル基を、上記のようにしてHCj 2中での加水分解により除去した。純粋な生成物を、水中、10%エタノールが らの結晶化により得た。生成物の同一性は、水和の水の3分子を考慮した後、プ ロトンNMR及び元素分析によりN、N’ 。
N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルヒドロキシエチル)−1,4,7−トリ アザシクロノナンとして確立された。
当業者は、トリス−ジヒドロキシホスホリルアミノエチル類似体が、ジエチルエ ポキシエチルホスホネートの代わりにジエチルエチレンイミノホスホネートを用 いて、同じ方法により同様にして調製され、そしてエチレン炭素原子上にアルキ ル又はアリール置換を担持する類似する化合物が、ジエチルエポキシエチルホス ホネート又はジエチルエチレンイミノホスホネートの対応する置換形を用いるこ とによって同様にして調製されることを認識するであろう。
例3 金属カチオン錯体の調製 A、N、N’ 、N”−)リス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7 −トリアザシクロノナンのFe(I[[)及びCr (I[[)錯体 別々の合成において、水中、N、N”、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリル メチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンを、錯体(すなわちFeC1,・ 6HtO又はCrCf、・6H!O)に含まれるべき適切な金属カチオンの水溶 性塩1当量と共に組合した。その混合物を100℃で還流装置において加熱し、 そして塩基を°n″当量(ここで“n”とは金属カチオンの電荷に等しい)に等 しい量でゆっくり添加された。Fe(I[[)ti体はその水溶液から結晶化し 、高い収率での回収を可能にした。 Cr (III)錯体は、エタノールの添 加に基づいて結晶化した0個々の場合における結晶化された錯体を、新鮮な水に 添加し、そして十分な塩基を添加し、10.0以上の最終pHを得た。Fe(I ff)19体の場合、得られた溶液を100 ’Cに加熱し、そしてCr(I[ I)錯体の場合、得られた溶液を140°Cに加熱した(圧力下)。単一のクロ マトグラフィ一種が得られるまで、加熱を個々の場合において続けた。
次に溶液を冷却し、そして濾過し、固体を除去し、そして酸を濾液に添加し、前 記のようにして錯体を結晶化し、又は沈殿せしめた。錯体の追加の結晶化を、水 又は水/エタノールから行なった。個々の錯体の純度を、薄層クロマトグラフィ ー(TLC)により確立した。個々の化成物の同一性を、元素分析により確立し た。
B、N、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7 −トリアザシクロノナン及びN、N’ 。
N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルヒドロキシエチル)−1,4,7−1− リアザシクロノナンのFe(I[I)錯体 これらの錯体を、上記パー)Aの方法の変法に従って調製した。N、N’ 、N ”−トリス(ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7−トリアザシクロノ ナンのFe(I[[)RF体の溶液が酸性化される場合、追加の生成物を、クロ マトグラフィー分析に基づいて示した。結果的に、酸性化を必要とする最終再結 晶化段階が排除され、そして錯体の中性形は固体として単離されなかった。生成 物のトリナトリウム塩をイオン交換カラムで精製し、そして無機塩をLH20カ ラムの使用により除去した。N、N’ 、N”−)リス(ジヒドロキシホスホリ ルヒドロキシエチル)−1,4,7−)リアザシクロノナンのFe(Ill)錯 体の場合、単一のクロマトグラフィー的に明確な生成物は、この方法を用いて得 られなかった。
C,N、N’ 、N“−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7 −)リアザシクロノナンのMn (II)及びMn (DI)錯体 これらの錯体のための方法を、レドックス反応が生じるのに容易なように変性し た。Mn(n)11体のテトラナトリウム塩を、6当量のNaOHをリガンド: MnC2□の1:1の水中混合物に添加し、次にエタノール添加及び冷却による 錯体の塩の結晶化により直接的に形成した。Mn(III)11体のトリナトリ ウム塩を調製するためには、理論量の過硫酸酸塩イオンを、Mn (II)錯体 のテトラナトリウム塩に添加し、そしてその反応を、すべてのMn(■)がMn  (I[[)に酸化するまで室温に静置した。生成物を、イオン交換カラムに通 すことにより精製し、そして無機塩を、LH−20カラムに通すことにより除去 した。両生酸物は、単一のクロマトグラフィー的に明確な生成物としてTLC上 で特徴づけられた。
D、N、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7 −)リアザシクロノナン、N、N’ 。
N”、N”’−テトラキス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7,1 0−テトラアザシクロドデカン及びN、N’ 、N”’、N”’−テトラキス( ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ ンのGd (I)錯体 N、N’ 、N”−)リス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7−) リアザシクロノナンのca (m)if体のトリナトリウム塩を、Gd(1,・ 6H,O及びリガンドの酸形から、それぞれの当量を水に添加し、そして100 °Cで加熱することによって直接的に製造した。溶液が透明である場合、6当量 のNaOHをゆっくりと添加し、そしてその溶液をさらに5日間、加熱した。少 量の残留固体を除去するために遠心分離した後、その溶液を乾燥せしめ、単一の クロマトグラフィー的に明確な生成物としてTLC上で特徴づけられる固体を得 た。
N、N’ 、N”、N’”°−テトラキス(ジヒドロキシホスホリルメチル)− 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd (I[l)錯体の中性形 を、GdCf3 ・6H20及びリガンドの酸形から、それぞれの当量を水に添 加し、次に3当量のNaOHをゆっくり添加することによって製造した。
90°Cでの加熱は、ゼラチン性沈殿物の形成をもたらした。
加熱を、さらに沈殿物が形成されなくなるまで続け、そして反応混合物を室温に 冷却した。結果として形成される沈殿物を遠心分離により単離し、そして水によ り洗浄した。洗浄された沈殿物を水に添加し、そのpHを、NaOHの添加によ り11以上に上げ、そして得られた透明な溶液を100°Cで一晩加熱した。そ の溶液を濃HCl1によりpH<3.0に酸性化し、そして濃縮し、そして冷却 し、遠心分離により分離された固形物を得た。
N、N’ 、N”、N’″”−テトラキス(ジヒドロキシホスホリルエチル)− 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd (1)錯体のペンタメグ ルミン塩を、Gd、O。
及びリガンドの酸形から、前者0.5モル当量及び後者1゜0モル当量を水に添 加し、そして透明な液体が得られるまで90℃で加熱することによって直接的に 製造した。濾過の後、5当量のメグルミンを濾液に添加し、そして反応を100 ℃で20時間加熱した。冷却の後、反応混合物を乾燥せしめ、固体生成物を得た 。
例4 生理学的塩の調製 A、N、N“ N l 1−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4 ,7−)リアザシクロノナンのFe(nl)錯体のナトリウム及びメグルミン塩 N、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7−) リアザシクロノナンのFe(III)19体の固体形(この錯体の調製法は上記 例3のパートAに記載される)を、室温で水溶解した。水酸化ナトリウム又はメ グルミンを、溶液が7.0〜7.4のpHを維持するまで添加し、N、N’ 。
N”−1−リス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4゜7−トリアザシク ロノナンの中性Fe(I[I)錯体の溶液を分離した。次にその溶液を凍結乾燥 せしめ、錯体の生理学的固体塩を得た。これらの固形物は、使用の前、適切な水 性溶媒により再構成される場合、インビボ投与のために適切である。
個々の場合、錯体のナトリウム塩に関しては、電位差計滴定は、7.0〜7.4 のpHでの錯体の主要形が錯体のトリアニオンであり、そして従って、このp) Iでの主要塩形がトリナトリウム及びトリメグルミン塩であったことを示した。
B、N、N’ 、N”−1リス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7 −トリアザシクロノナンのCr(I[[)錯体のメグルミン塩 N、N’ 、N’”−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7− トリアザシクロノナンのCr (III)錯体の固体形(この錯体の調製法は上 記例3のパートAに記載される)を、上記例4のパートAに記載される1!様に 相当する態様で3当量のメグルミンにより処理した。この錯体のナトリウム塩の 電位差計滴定は、pH7,0〜7.4での得られた塩の主要形がトリアニオンで あったことを示した。
当業者は、対象の錯体の他の塩が類似する方法を用いて得られることを認識する であろう。
例5 生成物の評価 次の研究において;よ、試験種は次の通りに言及される:茅−」−一表 A、水溶解性 上記に列挙されるすべての試験種を水に溶解し、医薬剤として有用である十分な 濃度での溶解性を示した。特に、試験種A及びBは、50%(重量7休積)以上 の濃度で水に溶解性であることがわかった。
B、安定性 TLCを、100°Cで2時間加熱する前及び後、試験種A及びDに対して行な った。加熱の結果として変化しなかった単一のクロマトグラフィー的に明確なス ポットが両者の場合に観察された。
C1毒性 本明細書に記載される種々のりガント/金属カチオン錯体の生理学的塩を、マウ スに静脈内注射した。そのような投与後、2週間、マウスを観察し、そしてその 結果を下記第2表に列挙する。このデータにおいては、投与された用量は、1河 の錯体/kgの全体重(−河/kg)として示され、そして投与速度は投与され たmMの錯体7秒又は分/kgの全体重(+M/秒/眩又は■M/分/kg)と して示される。マウスは、それらが2週間の最後で生存している場合、個々の剤 の゛生存°゛投与を有するとして考慮された。
】二」し−表 1−1」(」(1]果 試 験 試験種 用 量 速 度 生存したが(1) A 11.8河M/kg  0.4mM/秒/kg した( 2 ) B 9.hM/ kg 0.7mM /秒/kg Lだ(3) C10,OmM/kg 2.Os+M/秒/kg L だ(4) D 2.9mM/ kg 0.5mM/秒/kg I、た(5) E  2.9sM/kg 1.1sM/秒/kgシた(6) F 8.h門/kg  2.6鵬門/秒/kg した(7) G 3.1mM/kg O,8鵬M/秒/ kg したN、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1, 4,7−トリアザシクロノナンのFe(I[[)の錯体(試験種A)が、もう1 つの錯化方法を用いて調製され、そしてこれが複数形の錯体を含む(TLCによ り検出されるように)場合、観察される毒性は、本発明に記載される方法を用い て調製され、そしてTLC上で単一のクロマトグラフィー的に明確な生成物を示 すこの錯体の調製により観察される毒性よりも実質的に高かった。
D、インビボ分布及び全身のクリアランス研究上記に列挙されるものから選択さ れた試験種の放射性ラヘルされた類似体を、Fe(11I)(鉄−59)、Cr  (rfI)<クロム−51)及びGd (III)(ガl’lJニウム−15 3)の同位体を用いて、及び上記の一般的な合成方法を用いて合成した。
得られた錯体をラジオクロマトグラフィー処理にゆだね、許容できる放射性純度 及び親錯体との同一性について確めた。
次にそれらを、インビボ分布及び全身のクリアランスを測定するためにマウスに 静脈内投与した。
投与の後、マウスの身体における試験種の位置及び試験種が、マウスの身体から クリアランスされる速度を、組織及び全身のラジオアッセイカウンティングによ り決定し、両者は、従来のγ線カウンティング技法により行なわれた。組織にお ける活性の濃度を活性/g組織として決定し、そして全身の計数を、注射のすぐ 後で、全身活性に関して、一定時間での全身活性の百分率として表わした。
結果は次の通りであった: 1、試験種A及びBの放射性同位体。
インビボ分布、投与の後2分以内に、骨及び腎臓における放射能の濃縮の証拠が 見られた。投与後1時間で取られた測定によれば、骨における試験種の濃度:全 身における試験種の濃度の比は一般的に25:1以上であり、そして腎臓におけ るそれらの濃度:血液におけるそれらの濃度の比は一般的に10:1以上であっ た。24時間後でさえ、投与された用量の5%以下が身体に残存する場合(下記 参照のこと)、骨及び腎臓における試験種の濃度:血液におけるそれらの濃度の 高い比が維持された。研究の前、2〜4i!i間破損された脛骨を有するマウス においては、その骨折を有した脛骨は、対側性の正常な脛骨に測定された活性よ りも有意に高い活性の蓄積を示した。すべてのマウスは、それらの投与の後、す べての時間で、脳においてはひじょうに低い活性を示した。
全身のクリアランス。投与の24時間以内で、両試験種の95%以上が、はとん ど独占的に、尿を通して身体から排除された。
2、試験種Cの放射性同位体。
インビボ分布。投与後1時間で、測定された骨;血液濃度の比は、4.5:1以 上であり、そして測定された腎臓:血液の比はs、s:i以上であった。脳にお けるこの物質のひじょうに低い濃度が始めの1時間以内で示された。
全身のクリアランス、投与後24時間以内で、試験種の95%以上が身体から排 除された。
3、試験MDの放射性同位体。
インビボ分布。投与後1時間で、測定された骨:血液濃度の比は6:1以上であ り、そして測定された腎11:血液の比は10:1以上であった。脳におけるこ の物質のひじょうに低い濃度がこの1時間以内に示された。
全身のクリアランス、投与後24時間以内で、試験種の95%以上が、はとんど 独占的に尿を通して身体から排除された。
E、緩和性の測定 プロトン縦緩和性(1/τ、)の測定を、上記列挙された試験種のい(つかに対 して行ない、そして本発明の範囲外の次の錯体を用いて得られた測定と比較した = (1)ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)のGd (II)及び (ii )N、N“ −エチレンビス〔(2−ヒドロキシフェニル)−グリシネ ート] (EHPC)のFe(DI)、すべての測定は、20MH2で作動する Bruckner PC/20 Minispec装置を用いて得た。すべての サンプルを、pH7,2での0.1Mのリン酸緩衝液に溶解した。
試験種Aのプロトン縦緩和性は、EHPGのFe(III)錯体について得られ たものよりも2〜3倍高く、そしてDTPAのGd(I[[)18体について得 られたものの40〜45%の間であった。類似する結果が、試験種Cについても 得られた。
F、相対的平衡定数の測定 EHPG (この例のパートEにおいて比較のために使用された)の濃く着色さ れたFe(n[)を、pH7,2での0.25Mのリン酸緩衝液に溶解し、そし て等モル量のN、N’ 。
N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4゜7−トリアザシクロ ノナンを添加した。その溶液を100°Cで一晩加熱した。得られた溶液は、紫 色のFe (I[[) EHPG錯体色を欠き、そしてTLCは、Fe (nI )N、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7− トリアザシクロノナン錯体の存在のみを示した。
逆実験をまた行なった。従って、N、N’ 、N”−トリス(ジヒドロキシホス ホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(ml)錯体を、p H7,2での0.25Mのリン酸緩衝液に溶解し、そして等モル量のEHPGを 添加した。その溶液を100°Cで一晩加熱した。最初の実験におけるように、 得られた溶液はFe (I[[)EHPGの紫色を欠き、そしてTLCはFe  (I[[)N、N’ 、N”−)リス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1, 4,7−トリアザシクロノナン錯体の存在のみを示した。
これらの結果は、Fe (I[[)EHPC錯体に比較してFe(I[I) N 、N”、N1−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1,4,7−)リア ザシクロノナン錯体の適切な安定性を示す。
前述のことは、主に例示目的のためである。本発明に包含される物質及び方法に おける追加の変法、置換及び変更は、本発明の範囲内で行なわれ得ることは当業 者に明らかであろ手続補正書 平成4年10月2日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織における 磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属カ チオン及び下記式:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R1成分は、それぞれ独立して、下記式:▲数式、化学式、表等があり ます▼ (式中、R5、R6及びR7は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール 基から成る基から独立して選択され;R8は錯化を妨害しないH、OH、NH2 及びアルキル及びアリール基から成る基から選択され;そしてmは0又は1であ る)で表わされる基を示し; R2成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基からそ れぞれ独立して選択され;R3成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びア リール基から成る基からそれぞれ独立して選択され;pは2又は3であり; qは2又は3であり; rは0〜3であり;そして R4成分は、R1成分の定義から独立して選択され、又は下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R2及びR3は上記の通りであり、そしてsは少なくとも2である)で 表わされる単一の二価基を一緒に形成する〕で表わされる化合物のキレートの生 理学的に相溶性の塩を含んで成る医薬剤の有効量を患者に投与することを含んで 成る方法。 2.rが0〜2である請求の範囲第1項記載の方法。 3.rが0又は1である請求の範囲第1項記載の方法。 4.sが2又は3である請求の範囲第1項記載の方法。 5.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織における 磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属カ チオン及び下記式:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R11成分は、それぞれ独立して、下記式:▲数式、化学式、表等があ ります▼ (式中、R14、R15及びR16は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びア リール基から成る基から独立して選択され;R17は錯化を妨害しないH、OH 、NH2及びアルキル及びアリール基から成る基から選択され;そしてmは0又 は1である)で表わされる基を示し; R12成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基から それぞれ独立して選択され;R13成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及 びアリール基から成る基からそれぞれ独立して選択され;tは2又は3であり; uは2又は3であり; vは2又は3であり;そして wは少なくとも1である〕で表わされる化合物のキレートの生理学的に相溶性の 塩を含んで成る医薬剤の有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法。 6.R14、R15及びR16がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジ ルから成る基から独立して選択され;そしてR17がH、OH、NH2、C1− C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第5 項記載の方法。 7.R14、R15及びR16がH、C1−C4アルキル、フェニル及びベンジ ルから成る基から独立して選択され;そしてR17がH、OH、NH2、C1− C4アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第5 項記載の方法。 8.R14、R15及びR16がそれぞれHであり;R17がH、OH、NH2 、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択され;そして nが1である請求の範囲第5項記載の方法。 9.R14、R15及びR16がそれぞれHであり;R17がH、OH、NH2 、C1−C4アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択され;そして nが1である請求の範囲第5項記載の方法。 10.R14、R15、R16及びR17がそれぞれHであり;そしてnが1で ある請求の範囲第5項記載の方法。 11.R14及びR15がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから 成る基から独立して選択され;そしてnがゼロである請求の範囲第5項記載の方 法。 12.R14及びR15がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成る群から 独立して選択され;そしてnがゼロである請求の範囲第5項記載の方法。 13.R14及びR15がそれぞれHであり;そしてnがゼロである請求の範囲 第5項記載の方法。 14.R12及びR13成分がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジル から成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第5項記載の方法。 15.R12及びR13成分がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成る基 からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第5項記載の方法。 16.R12成分がそれぞれHであり;そしてR13成分がH、C1−C8アル キル、フェニル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の 範囲第5項記載の方法。 17.R17成分がそれぞれHであり;そしてR13成分がH、C1−C4アル キル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第5項 記載の方法。 18.R12成分がそれぞれHであり;そしてR13成分がH及びC1−C4ア ルキルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第5項記載の方法 。 19.R12成分がそれぞれHであり;そしてR13成分がH及びメチルから成 る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第5項記載の方法。 20.R12成分がそれぞれHであり;そしてR13成分がそれぞれHである請 求の範囲第5項記載の方法。 21.t、u及びvがそれぞれ2である請求の範囲第5項記載の方法。 22.wが1〜4である請求の範囲第5項記載の方法。 23.wが1〜3である請求の範囲第5項記載の方法。 24.wが1である請求の範囲第5項記載の方法。 25.wが2である請求の範囲第5項記載の方法。 26.前記常磁性金属カチオンが22〜29又は58〜70の原子番号を有する 元素のカチオンである請求の範囲第5項記載の方法。 27.前記常磁性金属カチオンが、クロム、マンガン、鉄及びガドリニウムから 成る群から選択された元素のカチオンである請求の範囲第5項記載の方法。 28.前記生理学的に相溶性の塩が、ナトリウム及びN−メチルグルカミンから 成る群から選択された少なくとも1つのカチオンと共に前記キレートから成る請 求の範囲第5項記載の方法。 29.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織におけ る磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属 カチオン及び下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R21成分は、それぞれ独立して、下記式:▲数式、化学式、表等があ ります▼ (式中、R24、R25及びR26は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びア リール基から成る基から独立して選択され;R27は錯化を妨害しないH、OH 、NH2及びアルキル及びアリール基から成る基から選択され;そしてxは0又 は1である)で表わされる基を示し; R22成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基から それぞれ独立して選択され;R23成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及 びアリール基から成る基からそれぞれ独立して選択される〕で表わされる化合物 のキレートの生理学的に相溶性の塩を含んで成る医薬剤の有効量を前記患者に投 与することを含んで成る方法。 30.R24、R25及びR26がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベン ジルから成る基から独立して選択され;そしてR27がH、OH、NH2、C1 −C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第 29項記載の方法。 31.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;そしてR27がH、OH 、NH2、C1−C4アルキル、及びべンジルから成る基から選択され;そして xが1である請求の範囲第29項記載の方法。 32.R24、R25、R26及びR27がそれぞれHであり;そしてxが1で ある請求の範囲第29項記載の方法。 33.R24及びR25がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから 成る基から独立して選択され;そしてxがゼロである請求の範囲第29項記載の 方法。 34.R24及びR25がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成る群から 独立して選択され;そしてxがゼロである請求の範囲第29項記載の方法。 35.R24及びR25がそれぞれHであり;そしてxがゼロである請求の範囲 第29項記載の方法。 36.R22及びR23成分が、H、C1−C4アルキル及びベンジルから成る 基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第29項記載の方法。 37.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がH及びC1−C4ア ルキルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第29項記載の方 法。 38.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がH及びメチルから成 る基からそれぞれ選択される請求の範囲第29項記載の方法。 39.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請 求の範囲第29項記載の方法。 40.R24及びR25がそれぞれHであり;xがゼロであり;R22成分がそ れぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請求の範囲第29項記載 の方法。 41.R24、R25、R26及びR27がそれぞれHであり;xが1であり; R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請求の範 囲第29項記載の方法。 42.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;R27がOHであり;x が1であり;R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHで ある請求の範囲第29項記載の方法。 43.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;R27がNH2であり; R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請求の範 囲第29項記載の方法。 44.前記常磁性金属カチオンが22〜29又は58〜70の原子番号を有する 元素のカチオンである請求の範囲第29項記載の方法。 45.前記常磁性金属カチオンが、クロム、マンガン、鉄及びガドリニウムから 成る群から選択された元素のカチオンである請求の範囲第29項記載の方法。 46.前記生理学的に相溶性の塩が、ナトリウム及びN−メチルグルカミンから 成る群から選択された少なくとも1つのカチオンと共に前記キレートから成る請 求の範囲第29項記載の方法。 47.前記生理学的に相溶性の塩が、約6.8〜約7.4のpHでのFe(II I)及びN,N ′,N′′−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1, 4,7−トリアザシクロノナンのトリアニオン性錯体と生理学的に相溶性のカチ オン3当量との組合せである請求の範囲第29項記載の方法。 48.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルメチル〕−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(III)錯体の トリナトリウム塩である請求の範囲第29項記載の方法。 49.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(III)錯体の トリメグルミン塩である請求の範囲第29項記載の方法。 50.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルエチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(III)錯体の トリナトリウム塩である請求の範囲第29項記載の方法。 51.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′.N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのCr(III)錯体の トリメグルミン塩である請求の範囲第29項記載の方法。 52.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルメチル)一1,4,7−トリアザシクロノナンのMn(II)錯体のテ トラナトリウム塩である請求の範囲第29項記載の方法。 53.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのMn(III)錯体の トリナトリウム塩である請求の範囲第29項記載の方法。 54.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホ スホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのGd(III)錯体の トリナトリウム塩である請求の範囲第29項記載の方法。 55.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織におけ る磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属 カチオン及び下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R31成分は、それぞれ独立して、下記式:▲数式、化学式、表等があ ります▼ (式中、R34、R35及びR36は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びア リール基から成る基から独立して選択され;R37は錯化を妨害しないH、OH 、NH2及びアルキル及びアリール基から成る基から選択され;そしてyは0又 は1である〕で表わされる基を示し; R32成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基から それぞれ独立して選択され;R33成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及 びアリール基から成る基からそれぞれ独立して選択される〕で表わされる化合物 のキレートの生理学的に相溶性の塩を含んで成る医薬剤の有効量を前記患者に投 与することを含んで成る方法。 56.R34、R35及びR36がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成 る基から独立して選択され;そしてR37がH、OH、NH2、C1−C4アル キル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第55項記載の方法。 57.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;そしてR37がH、OH 、NH2、C1−C4アルキル、及びベンジルから成る基から選択され;そして yが1である請求の範囲第55項記載の方法。 58.R34、R35、R36及びR37がそれぞれHであり;そしてyが1で ある請求の範囲第55項記載の方法。 59.R34及びR35がH、C1−C4アルキル及びべンジルから成る基から 独立して選択され;そしてyがゼロである請求の範囲第55項記載の方法。 60.R34及びR35がHであり;そしてyがゼロである請求の範囲第55項 記載の方法。 61.R32及びR33成分が、H、C1−C4アルキル及びベンジルから成る 基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第55項記載の方法。 62.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がH、C1−C4アル キル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第55 項記載の方法。 63.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がH及びC1−C4ア ルキルから成る基からそれぞれ選択される請求の範囲第55項記載の方法。 64.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHである請 求の範囲第55項記載の方法。 65.R34及びR35がそれぞれHであり;yがゼロであり;R32成分がそ れぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHである請求の範囲第55項記載 の方法。 66.R34、R35、R36及びR37がそれぞれHであり;yが1であり; R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHである請求の範 囲第55項記載の方法。 67.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;R37がOHであり;y が1であり;R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHで ある請求の範囲第55項記載の方法。 68.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;R37がNH2であり; yが1であり;R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれH である請求の範囲第55項記載の方法。 69.前記常磁性金属カチオンが22〜29又は58〜70の原子番号を有する 元素のカチオンである請求の範囲第55項記載の方法。 70.前記常磁性金属カチオンが24〜29又は64〜68の原子番号を有する 元素のカチオンである請求の範囲第55項記載の方法。 71.前記常磁性金属カチオンが、クロム、マンガン、鉄及びガドリニウムから 成る群から選択された元素のカチオンである請求の範囲第55項記載の方法。 72.前記生理学的に相溶性の塩が、ナトリウム及びN−メチルグルカミンから 成る群から選択された少なくとも1つのカチオンと共に前記キレートから成る請 求の範囲第55項記載の方法。 73.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′,N′′′−テトラキス( ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロノナン のGd(III)錯体のペンタメグルミン塩である請求の範囲第55項記載の方 法。 74.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織におけ る磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属 カチオン及び下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、R41、R42及びR43は、錯化 を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基から独立して選択され; R44は錯化を妨害しないH、OH、NH2及びアルキル及びアリール基から成 る基から選択され;そしてzは0又は1である)で表わされる3個又はそれ以上 のホスホネート基を有するリガンドのキレートの生理学的に相溶性の塩を含んで 成る医薬剤の有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法。 75.前記リガンドが環状リガンドである請求の範囲第74項記載の方法。 76.前記リガンドが、前記ホスホネート基に数的に等しい環状窒素原子を含む 複素環式環から成る環状ポリアザアルカンであり、そして前記ホスホネート基が 前記窒素原子に結合される請求の範囲第74項記載の方法。 77.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織におけ る磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属 カチオン及び前記骨及び他の組織のために特異的な認識特徴を担持する基を含む リガンドのキレートの生理学的に相溶性の塩を含んで成る医薬剤の有効量を前記 患者に投与することを含んで成る方法。 78.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織におけ る磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属 カチオン及びホスホネート基を含むリガンドのキレートの生理学的に相溶性の塩 を含んで成る医薬剤の有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法。 79.骨組織と同じように認識特徴を担持する患者の骨組織及び他の組織におけ る磁気共鳴像コントラストを選択的に増強するための方法であって、常磁性金属 カチオン及び少なくとも3個のホスホネート基を含むリガンドのキレートの生理 学的に相溶性の塩を含んで成る医薬剤の有効量を前記患者に投与することを含ん で成る方法。 80.常磁性金属カチオン及び下記式:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R21成分は、それぞれ独立して、下記式:▲数式、化学式、表等があ ります▼ (式中、R24、R25及びR26は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びア リール基から成る基から独立して選択され;R27は錯化を妨害しないH、OH 、NH2及びアルキル及びアリール基から成る基から選択され;そしてxは0又 は1である)で表わされる基を示し; R22成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基から それぞれ独立して選択され;R23成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及 びアリール基から成る基からそれぞれ独立して選択される〕で表わされる化合物 のキレートのクロマトグラフィー的に明確な、生理学的に相溶性の塩を含んで成 る医薬剤。 81.R24、R25及びR26がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベン ジルから成る基から独立して選択され;そしてR27がH、OH、NH2、C1 −C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第 80項記載の医薬剤。 82.R24、R25及びR26がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成 る基から独立して選択され;そしてR27がH、OH、NH2、C1−C4アル キル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第80項記載の医薬剤。 83.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;そしてR27がH、OH 、NH2、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択され ;そしてxが1である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 84.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;R27がH、OH、NH 2、C1−C4アルキル及びベンジルから成る基から選択され;そしてxが1で ある請求の範囲第80項記載の医薬剤。 85.R24、R25、R26及びR27がそれぞれHであり;そしてxが1で ある請求の範囲第80項記載の医薬剤。 86.R24及びR25がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから 成る基から独立して選択され;そしてxがゼロである請求の範囲第80項記載の 医薬剤。 87.R24及びR25がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成る群から 独立して選択され;そしてXがゼロである請求の範囲第80項記載の医薬剤。 88.R24及びR25がそれぞれHであり;そしてxがゼロである請求の範囲 第80項記載の医薬剤。 89.R22及びR23成分が、H、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジ ルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第80項記載の医薬剤 。 90.R22及びR23成分が、H、C1−C4アルキル及びベンジルから成る 基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第80項記載の医薬剤。 91.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がH、C1−C8アル キル、フェニル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の 範囲第80項記載の医薬剤。 92.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がH、C1−C4アル キル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第80 項記載の医薬剤。 93.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がH及びC1−C4ア ルキルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第80項記載の医 薬剤。 94.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がH及びメチルから成 る基からそれぞれ選択される請求の範囲第80項記載の医薬剤。 95.R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請 求の範囲第80項記載の医薬剤。 96.R24及びR25がそれぞれHであり;xがゼロであり;R22成分がそ れぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請求の範囲第80項記載 の医薬剤。 97.R24、R25、R26及びR27がそれぞれHであり;xが1であり; R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHである請求の範 囲第80項記載の医薬剤。 98.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;R27がOHであり;x が1であり;R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれHで ある請求の範囲第80項記載の医薬剤。 99.R24、R25及びR26がそれぞれHであり;R27がNH2であり; xが1であり;R22成分がそれぞれHであり;そしてR23成分がそれぞれH である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 100.前記常磁性金属カチオンが22〜29又は58〜70の原子番号を有す る元素のカチオンである請求の範囲第80項記載の医薬剤。 101.前記常磁性金属カチオンが、クロム、マンガン、鉄及びガドリニウムか ら成る群から選択された元素のカチオンである請求の範囲第80項記載の医薬剤 。 102.前記生理学的に相溶性の塩が、ナトリウム及びN−メチルグルカミンか ら成る群から選択された少なくとも1つのカチオンと共に前記キレートから成る 請求の範囲第80項記載の医薬剤。 103.前記生理学的に相溶性の塩が、約6.8〜約7.4のpHでのFe(I II)及びN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシホスホリルメチル)−1, 4,7−トリアザシクロノナンのトリアニオン性錯体と生理学的に相溶性のカチ オン3当量との組合せである請求の範囲第80項記載の医薬剤。 104.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(III)錯体 のトリナトリウム塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 105.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(III)錯体 のトリメグルミン塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 106.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルエチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのFe(III)錯体 のトリナトリウム塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 107.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのCr(III)錯体 のトリメグルミン塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 108.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのMn(II)錯体の テトラナトリウム塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 109.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルメチル)−4,4,7−トリアザシクロノナンのMn(III)錯体 のトリナトリウム塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 110.前記生理学的に相溶性の塩がN,N′,N′′−トリス(ジヒドロキシ ホスホリルメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンのGd(III)錯体 のトリナトリウム塩である請求の範囲第80項記載の医薬剤。 111.常磁性金属カチオン及び下記式:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R31成分は、それぞれ独立して、下記式:▲数式、化学式、表等があ ります▼ 〔式中、R34、R35及びR36は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びア リール基から成る基から独立して選択され;R37は錯化を妨害しないH、OH 、NH2及びアルキル及びアリール基から成る基から選択され;そしてyは0又 は1である)で表わされる基を示し; R32成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及びアリール基から成る基から それぞれ独立して選択され;R33成分は、錯化を妨害しないH及びアルキル及 びアリール基から成る基からそれぞれ独立して選択される〕で表わされる化合物 のキレートのクロマトグラフィー的に明確な、生理学的に相溶性の塩を含んで成 る医薬剤。 112.R34、R35及びR36がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベ ンジルから成る基から独立して選択され;そしてR37がH、OH、NH2、C 1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲 第111項記載の医薬剤。 113.R34、R35及びR36がH、C1−C4アルキル及びベンジルから 成る基から独立して選択され;そしてR37がH、OH、NH2、C1−C4ア ルキル及びベンジルから成る基から選択される請求の範囲第111項記載の医薬 剤。 114.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;そしてR37がH、O H、NH2、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルから成る基から選択さ れ;そしてyが1である請求の範囲第111項記載の医薬剤。 115.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;R37がH、OH、N H2、C1−C4アルキル及びベンジルから成る基から選択され;そしてyが1 である請求の範囲第111項記載の医薬剤。116.R34、R35、R36及 びR37がそれぞれHであり;そしてyが1である請求の範囲第111項記載の 医薬剤。 117.R34及びR35がH、C1−C8アルキル、フェニル及びベンジルか ら成る基から独立して選択され;そしてyがゼロである請求の範囲第111項記 載の医薬剤。 118.R34及びR35がH、C1−C4アルキル及びベンジルから成る群か ら独立して選択され;そしてyがゼロである請求の範囲第111項記載の医薬剤 。 119.R34及びR35がそれぞれHであり;そしてyがゼロである請求の範 囲第111項記載の医薬剤。 120.R32及びR33成分が、H、C1−C8アルキル、フェニル及びベン ジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第111項記載の医 薬剤。 121.R32及びR33成分が、H、C1−C4アルキル及びベンジルから成 る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第111項記載の医薬剤。 122.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がH、C1−C8ア ルキル、フェニル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求 の範囲第111項記載の医薬剤。 123.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がH、C1−C4ア ルキル及びベンジルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第1 11項記載の医薬剤。 124.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がH及びC1−C4 アルキルから成る基からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第111項記載 の医薬剤。 125.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がH及びメチルから 成る基からそれぞれ選択される請求の範囲第111項記載の医薬剤。 126.R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHである 請求の範囲第111項記載の医薬剤。 127.R34及びR35がそれぞれHであり;yがゼロであり;R32成分が それぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHである請求の範囲第111項 記載の医薬剤。 128.R34、R35、R36及びR37がそれぞれHであり;yが1であり ;R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれHである請求の 範囲第111項記載の医薬剤。 129.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;R37がOHであり; yが1であり;R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれH である請求の範囲第111項記載の医薬剤。 130.R34、R35及びR36がそれぞれHであり;R37がNH2であり ;yが1であり;R32成分がそれぞれHであり;そしてR33成分がそれぞれ Hである請求の範囲第111項記載の医薬剤。 131.前記常磁性金属カチオンが、クロム、マンガン、鉄及びガドリニウムか ら成る群から選択された元素のカチオンである請求の範囲第111項記載の医薬 剤。 132.前記生理学的に相溶性の塩が、ナトリウム及びN−メチルグルカミンか ら成る群から選択された少なくとも1つのカチオンと共に前記キレートから成る 請求の範囲第111項記載の医薬剤。 133.前記生理学的に相溶性の塩が、N,N′、N′′,N′′′−テトラキ ス(ジヒドロキシホスホリルエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロノ ナンのGd(III)錯体のペンタメグルミン塩である請求の範囲第111項記 載の医薬剤。
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