JPS6242935A - 臓器造影剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一発曹１へ背−俳 本発明ＵＩリンパ構３ｖ１の撮影方法およびそれに用い
るに適したキットに関する。

リンパ構造を明瞭にｔｖ１写する方法し１１、特に腫瘍
学において必要とされる。リンパ構造、ｑｈにリンパ節
は、抗原や感染剤や細胞を含む種々の分子および高分子
物質の組織および脈管り（部位を！ＩＦ　？ｔｌ　Ｌ、
、宿主生体の免疫装置を−の一部分としての同じくフィ
ルターとして働く。適当な物理性質をもつ物質のあるも
のを適りＪな組織面の中へ注射すると、それに排液系に
より注射部（＋７から移動しその近辺、次いで（よもっ
清２１１１れたリッパ節？、二隔１：１１さｔｌ、　４
＋　＋ｍ、　Ｊ−が知られている。、−れらの物質のあ
るもの１１！１に＋　１１’１イトはジヌソイ）中ｔ、
二受動的ｔに１冒、５さｈ、リンパ節中の（Ｉ７１内系
（Ｒ１細ｔｌｉ、月、にょ２′１１　／”＋イこ（、二
食菌さＪする。リンパ増大に適し、たその、１うな１＼
篭ＩＩ弓：Ｚ−、Ｉジオアイソ）・−ブが入で〕−二、
リンパ系特（、、二ｉＪｌ液リンパ節は）匈当なシン千
グラフｌ去て↑晶影でへる４、しかし病気の進行がこ１
＋、ら１１ンパ昂旨’＋’、ＩｉこりＷをＩｊえると、
リンパ節の画像はそ、ｌ’Ｌ　；のＪＴ″マ）り目１（
が）：なっているように影ｉｇをうしｊる。例えばリン
パ節に侵入したガンは、その節の中の１７１Ｊ、　Ｉｔ
　Ｒ１：のがなり大部分とぎ換し、その節の該部分から
撮影剤特に１Ｊ’Ｚ射件二目コイドを除外し、［−イガ
−ｙ・ブ１の結果を生ずろことがある。同様な結果（：
１、リンパ節や構造が感染剤例えばハクナリア、カヒ、
寄〕１虫およびヒ゛−Ｊレスにｆ畳されたときと、二１
）お３二ｚン。

しかしそのようなリンパ管う／ン千グラフ法の使用は診
断の解釈に問題を引き起こす。何故ならば［−存在しな
い］リンパ節やｒ　／Ｊｉ射能の取り込ｙノの減少−１
はそれ自身は新生物の診１ｔｌｉやＩＪンパ節の他の（
＝Ｉ随事項でｔ：１ないのである。さらにこれらのｆｆ
ｊがｊ’、！、ｎ　ｉ９ル鏡試験で中）−移るＸ起ごし
ていることがわがった時（：（、リンパ管シンチグラフ
中において正常と見えるリンパ節やさらには増大した放
射１７１コロイド取り込みを示ずことさえある。逆（、
、：、明白な転移随イ゛１′の２．Ｈい節Ｕ１放射）１
１コロイドの１ｆｙ幻込みが減少またはないことを示す
。すなわちガンや感染疾患のリンパ節の随伴に極めて特
異的な方法は、大いに診ｌｌｌ１的価値がある。

腫瘍また（、３１感染１１１障害により生産されまたし
：１関連のあるマーカーを特）１７的に結合する、ラベ
ルされた抗体や抗体フラグメン１へを用いる腫瘍や感染
性障害の局在化と治療ソｊ法ば、就中−っぎに記載され
ている。アメリカ特許第４，９２７，１９３号、４，３
３１．。

６４７号、４，３４８，３７６号、４，３６１．５４４
℃、４，４６８，４５７月、４．、Ｒ４，７４４υ−１
，４，４６０，４，５９号および４，４６０．５６１ｑ
、　　Ｊ’　）　’Ｊ　力特許出願第６０９’、　６０
７　ｑおよび６３３゜９９９号。またＩｒｅｌａｎｄほ
か、　汎−Ｉ以犀１ｅｄ、２帆　】２４３−５０ｆＪ：
（１９７９）。

これらの方法は腫瘍または感染性障害により生産されま
た関係のあるマーカーを舶５′Ｉｊ的１１結合する放射
能ラベルされた抗体を用い、そして）匈当な抗体ターゲ
ソ１〜をもちＩＩｆ搗または感染す？１障害を含んだ構
造中の抗体に結合し７たＩＪり射能の取り込ツノ、即ち
「ポジチブ」の画像を招来し５、そ１．−（関連する構
造の可視化を可能とする。これらの方法の肪゛異性と解
決のこれ以−にの改良は、−１−述の文献中に開示され
、腫瘍または障害による特５″１１的Ｉ楳ｚつ込・７）
から背景の非特異的放射能を区別さ−（１）！Ｊるとこ
ろの種々の控除技術を使用することに、ｌ−り達成でき
る。

これ以外のものは、種々のタイプのガンを研究ｔ　ル（
７１）に種々の撮影剤を用いてリンパシン千グラフを用
いている。今Ｆ１のリンノマシンチゲラフン去において
は好ましい撮影剤とし２てＴｃ　９９ｍ　ｉｆ化アンチ
モンコロイド（Ｔｃ−ΔＳＣ）を用いるが、Ｔｃ−９９
ｍフィチン酸第−スズもまた有用とのく・１５告があ２
）。

Ｅｇｅほか、　ｊｌｒｉｔ−、Ｊ、−Ｒａｄｉｏｌ、−
５２，−１２４−９（１９７９）およびＫａｐｌａｎほ
か、　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　ｇｏ、　９３３−
７　　（１９７９）参照。

以前にはＡ１１−］９８コロイドが用いられていた。

例えば次を参照。ｌ１ｕｌｔｈｏｒｎほか：　１ｃ−（
、ｇ、　ｊｊａ−吋ｏＶ、４３゜５２　（１９５５）　
　；　Ｔｕｒｎｅｒ−Ｗａｒｗｉｃｋ＋　ｕワＬ、ｌ珈
ユ。

４６、５７４　、　（］］９５９　　；　Ｖｅｎｄｒｅ
ｌｌ−Ｔｏｒｎｅほか、Ｊ、ｔＪｕｃｌ。

止爪、狙、　８０１　（１９７９）　　；　Ｒｏｂｉｎ
ｓｏｎほか、鋒皿ユＬＣＬｒ！ｊｋ−，２，８，−１４
７（］９７７）　　；　　Ｓｈｅｒｍａｎほか、　Ａｍ
、　Ｊ。

Ｒｏｅｎｔ３ｅｎｏ１．　Ｃ＞４．７５　（１９５０）
　　；およびＲｏｓｓｅほか。

芥国−ｅｒｖ−ａ　Ｍｅｄ工ｊ互１１５１　　（１９６
６）。卵巣ガンを研究するための隔壁リンパシンチグラ
フにおいては腹腔内聞原Ｔｃ−９９ｍ−ラベルの赤血球
が用いられる。

Ｋａｐｌａｎほか、　ｎｒ、　Ｊ、　Ｒａｄｉｏｌ、、
　５４．１２６　　（＋９８１）参照。Ｔｃ−９９ｍ−
ラベルのリポソームが胸部ガンの補助的リンパレンチグ
ラフで用いられる。０ｓｂｏｒｎｅほか、　Ｔｙ＋ｔ、
　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｒｉｏｔ、　６．７５
　（１９７９）参照。Ｔｃ−９９ｍ硫化レニウムコロイ
ドは胸ガンリンパシンチグラフで用いられる。Ｇａｂｅ
ｌｌｅほか。

Ｎｏｕｖ、　Ｐｒｅｓｓｅ　Ｍｅｄ、−刊、　３０６７
　（１９８１）参照。乳腺や前立腺ガンおよび悪性メラ
ノーマのリンパシンチグラフ撮影に用いるＴｃ　−ＡＳ
Ｃの使用については：例えばＥｇｅ、　Ｓｅ−ｍ、　Ｎ
ｕｃｌ、　ｔｊｅｄ、　１３．２６　（１９８３）　　
；Ｅ（Ｈｅ、　Ｊ、　Ｕｒｏｌ、　１２７　２６５−９
　（１９Ｆ１３）　　；および５ｕｌｌｉｖａｎほか、
　Ａｍ、　Ｊ、　１７ａｄｉｏ１．１ａＬ８４７−５１
　（１９８１）に記載がある。

Ｄｅｌ、ａｎｄほか、β−ａｎｃｅｒ　Ｉｊｅｓ、　４
０．２９９７−３００１　　（１９８０）は、Ｉ　−１
３１でラベルされた抗ガン発生性抗原抗体を用いたシン
チグラフ撮影剤を開示する。

彼等は、腫瘍マーカー（ガン発生性抗体すなわちＣＥＡ
）がリンパ節転移中に蓄積され、またある種の非転移性
リンパ節では近位の腫瘍の排液１洛に蓄積され、そして
ラベルされた抗体との結合により明らかにされることを
見い出した。

リンパ節は磁気共鳴撮影術により撮影されるもので、画
像強調コントラスト の使用によるものではない。

幾つかの臨床の場にあっては特定の臓器例えば卵巣の存
在や不存在を検出することは重要である。

さらに、臓器が解剖学的に正しいか、そしてそれは非侵
入的技術により病的（障害，感染，新生物など）である
か否かをきめる事はしばしば必要となる。正常のときは
臓器の、そしてもし病変のあるときは臓器所見上の欠陥
の「ポジチブ」な画像を得ることを可能とするような臓
器特異的撮影剤を用いる臓器撮影法をもつことは望まし
い。そのような方法は、それらの免疫特異性に依る体内
の臓器や組織のシンチグラフや磁気共鳴撮影への新しい
アプローチを提供するものとなろう。

臓器特異性および組織特異性のある抗体からなるところ
の抗体結合物およびシンチグラフ検出や磁気共鳴画像増
大のための付加的物は臓器撮影試薬として用いられたこ
とがなかった。

リンパ構造における腫瘍や感染障害のための更に高感度
で特異的なリンパ管撮影方法、および特定の臓器と組織
を周囲の構造から区別すべき高度の特異性をもつ臓器撮
影試薬および撮影方法に対する要求は依然として続いて
いるのである。

発朋艮且ビ１ 本発明の一つの目的は、リンパ構造において腫瘍や感染
障害により高い解像力とより大きい特異性を与えるリン
パシンチグラフ画像を得せしめる方法を提供することで
ある。

他の目的は、グロスな画像上昇剤と同じくｌ臓器特異性
および／若しくは腫瘍または障害特異性をもつ画像上昇
剤を用いたリンパ管磁気共鳴撮影方法を提供することで
ある。

他の目的は肝臓や脾臓のような他の臓器の便宜な控除を
可能ならしめるリンパシンチグラフおよび磁気共鳴リン
パ管撮影法を提供することである。

他の目的はシンチグラフおよび磁気共鳴撮影のための臓
器特異的な方法や試薬を提供することである。

他の目的はリンパ構造またはその中の結合物中の腫瘍ま
たは障害物によって生産されまたは関係のある抗原に対
し、ラベルされた抗体を用いるリンパ管撮影法を提供す
ることであり、そこにおいてグロスな撮影剤として該撮
影剤を用いて早期画像が撮影され、その後に抗原の取り
込みおよび非特異的結合抗体の解放が進められ、次いで
特異的結合剤の二度目の撮影が行われ、ここに前者の画
像は後者から控除されその画像性能が高められる。

他の目的は本発明のリンパ管撮影法に用いるのに適した
試薬やキットを提供することである。

本発明の明ｔｍ古やクレームを更に検討することにより
本発明のこれ以りｌのト１的や自利な点は当業者にとっ
て明白であろう。

光−明勿要−約 これらの目的は、以下の工程からなるところの哺乳類リ
ンパ構造中の腫瘍、感染障害またはその局所生産物のポ
ジチブな撮影のためのリンパ管撮影法の提イバによって
達成される。

（ａｌ　　該リンパ構造に到着できるような部位と方法
によって、効果の発揮されるべき該構造のシンチグラフ
像または高められた磁気共鳴画像を７７、えるに充分な
量のグロスなリンパシンチグラフ撮影剤またはリンパ磁
気共鳴画像改良剤を哺乳類の対象物に非経口的に注射す
ること、 （ｈ）　　該構造中に核剤を付着させるに充分な核剤の
注射のあとで、該構造のシンチグラフ像または高められ
た磁気共鳴像を得るごと、 （ｃ）同時に、早期にまたはあとで、同一のまたは別の
局所にそして同一のまたは別の方法で、腫瘍または感染
障害により生産されるかまた！：ｌ関係のあるマーカー
を特異的に結合する抗体または抗体フラグメントで該対
象物に非経り的に注射すること、但し該抗体／フラグメ
ントば夕（部検出可能なラジオアイソトープでラベルさ
れているかまたは磁気共鳴上昇剤でラベルされており、
該ラベルされた抗体／フラグメントのけは、得られるべ
き部位またはその特異的取り込み部位のシンチグラフ像
または高められた磁気共鳴像を許容するに充分であるこ
ととする、 ＋ｄ）　　該抗体／フラグメンＩ・のために充分な該ラ
ベルされた抗体／フラグメンＩ・の注射が該部位中の該
マーカーに特異的に結合したあとに、該部位のシンチグ
ラフ像または高められた磁気共鳴像を得ること、および ＋ｅ＋　　工程（ｄ）で得られた画像から、工程（［）
）で（↓ｌられた画像を控除して該部位の洗練されたポ
ジチブなリンパ管撮影像をｉ４ること。

他の実施態様において、本発明は次の］二稈からなると
ころの哺乳類リンパ構造における腫瘍、感染障害または
その局所化生成物のポジチブな画像のためのリンパ管Ｉ
Ｉ！影方法を提供する。すなわち、＋８＋　　該リンパ
構造に到達するような部位と方法によって、９ＪＪ果の
発揮されるべき該構造のシンチグラフ像および高められ
た磁気共鳴画像を与えるに充分な量のグロスなリンパシ
ンチグラフ撮影剤またはリンパ磁気共鳴画像上昇剤を哺
乳類対象物に非経口的に注射すること、および （１））該構造中に核剤を付着さ干るに充分な核剤の注
射のあとで、該構造のシンチグラフ像および高められた
磁気共鳴像を得ること。

但しここに該グロスな撮影剤は、正常なリンパ細胞また
は組織と特異的に結合する抗体／フラグメントからなり
、該抗体／フラグメントなラジオアイソト−プまたは磁
気共鳴上昇剤でラベルされているものとする。

さらに他の実施態様において本発明は、次の工程からな
るところの、哺乳類リンパ構造中の腫瘍。

感染障害またはその局所的生成物のポジチブな撮影のた
めのリンパ管撮影法を提供する。ずなわち、ｔａ＋　　
該リンパ構造に到達するような局所および経路によって
、効果の発揮されるべき該構造に高められた磁気共鳴像
を与えるに充分な田のグロスなリンパ磁気共鳴撮影剤を
哺乳類対象物に対し非経口的に注射すること、および （ｂｌ　　該撮影剤が該構造に付着するに充分な量の該
撮影剤の注射のあとで、該構造の高められた磁気共鳴像
を得ること。

本発明の他の実施態様は、特定の臓器または組織に特異
的に結合し、ラジオアイソト−プおよび／または磁気共
鳴上昇剤と結合した抗体を用いるシンチグラフおよび磁
気共鳴臓器撮影剤に関するものである。

他の改良は、抗体を非特異的撮影剤として正常のリンパ
節構造および／または組織に使用し、そして腫瘍または
感染障害に特異的に結合する抗体を用いて得たポジチブ
画像から、得られた画像を控除することにより得ること
ができる。

本発明の他の実施態様は、グロスな撮影剤としてラベル
された特異な抗体／フラグメントを用いて初期画像をと
り、後期の画像は抗原および非特異的結合抗体の解放に
より特異的取り込みのあとでとられ、然して前者の画像
は後者の画像から控除して像の品質を高めるが如きリン
パ管撮影法に関するものである。

本発明の方法の実施に有用な試薬やキットもまた提供さ
れる。

Ｊ！！廂久槙躬− 一つの方法論的観点からめると、本発明は従来の研究や
技術においては示唆されたことのないやり方で、これま
で別個に用いられてきた２つのアプローチを結合したも
のである。本発明者と共同によるＤｅｌａｎｄの研究は
、リンパ系の付着抗原または腫瘍における放射能でラベ
ルされた抗体の局所化に関するものであった。他の研究
はグロスな撮影剤によるリンパ系のリンパシンチグラフ
撮影に関するものであった。本発明はこれまで示唆され
なかったこれら２つの撮影の相互関係と電算機プロセス
に関するもので、特定の抗原−抗体結合により発揮され
る腫瘍その他の病理的障害または付着抗原焦点のポジチ
ブな画像を洗練したものである。

本発明のリンパ管撮影方法はシンチグラフ剤かまたは磁
気共鳴撮影剤によって行われる。これら２剤の併用も行
われるが、複雑な機器とデータ処理が必要となり大抵は
非実用的である。画像の控除は通常のソフトウェアを用
いて容易に達成できる。［１ｅＬａｎｄほかのＣａｎｃ
ｅｒ　Ｒｅｓ、、　４０．３（１４６　（１９８０）の
撮影方法は公知の電算機化された控除法の説明である。

リンパ管撮影のうち最大の興味ある分野は胸。

十二指腸、直腸、前立腺、卵巣および畢丸の感染障害お
よび新生物の局所的拡がりである。これらの種々の障害
に含まれる主なリンパ節は例えば胸部の補助的および内
部的乳腺節、および副直腸。

前面骨盤（閉鎖物）、内部腸骨（下腹部の）、前仙骨、
外部および通常の腸骨、および副大動脈節を含む。

すなわちリンパ管撮影が有用な応用は、そこから局所的
なそして引き続いてもっと離れたリンパ管が包含される
ような皮屑、およびそれと同じく胸、腹および骨盤の主
要臓器に影響する病理的障害を包含する。ただしこれに
限定されるものではない。

本発明の方法によるシンチグラム撮影は、リンパ構造中
にまたは構造に近いところにある腫瘍や感染障害により
生産されまたは関与するマーカーと特異的に結合し構造
中に排出される放射能ラベルされた抗体を撮影剤として
用いることにより、興味のあるリンパ構造のシンチグラ
ムを得ることによって、またリンパ構造中で付着し但し
腫瘍や障害や付着抗体病巣とは特異的に結合しないとこ
ろの放射能ラベルされた材料であるところのグロスな撮
影剤を用いる構造のシンチグラムを得ることによって、
そして構造中のラベルされた特異抗体の側または局在西
側の鮮明なポジチブ像を生ずるために前者画像から後者
画像を控除することによって得られる。

特定のラベルされた抗体／フラグメン目最影剤は初期段
階で構造中に拡散的に付着したときは構進用のグロスな
撮影剤として機能し、そして一旦腫瘍、障害または分離
抗原病巣による特異的取り込みの側に結合した臓器背景
および局所化／特異的抗原抗体からの解放がおこると、
あとの時点においてもなお特異的撮影剤として機能する
。これは本発明方法の他の実施態様の基礎とする。

後者のシンチグラムを得るために用いる「グロス」なラ
ベルされた撮影剤は、網内系（ＲＥＳ）によって取り除
かれリンパ構造中に付着する放射性コロイドタイプのも
のであって良い。それはまた、リンパ系に付着するクエ
ン酸ガリウム、ラベルされたブレオマイシン等のような
放射能ラベル物質や放射能リポソームであっても良い。

最後に、そしである時には有利なのであるが、本発明の
ために特に開発された新しいタイプのグロスな撮影剤、
すなわち正常のリンパ組織や細胞と特異的に結合し但し
そこまたは近傍の腫瘍や障害とは結合せず構造中へ排出
されるような放射能ラベルされた抗体であって良く、そ
のためそれはまたリンパ節中に拡散的に分布されその内
部構造中に現れる。

グロスなシンチグラフ撮影剤を、限定の目的でなしに例
示すれば次のよってある。Ｔｃ−ＡＳＣ，Ｔｃ−９９硫
ｊ：／ｉ　：月：ｌイド、　Ｔｃ−９９７イチン酸第−
スス、　Ａｕ−１９８二＋＋ｒイド、　１１ｇ−１９７
硫化物コロイド、Ｉｎ　−１１１リン酸塩コｌ−１イド
等、ならびＱこ文献に記載の他のタイプのもの、例えば
既に開示したものの巾にその代表的な例示がある。Ｔｃ
やＡｕ以外の放射性核を使った一１０イ１：製剤もまた
用いられ、例えばコ１１イド状Ｉｎ−１１，１，Ｒ＋＋
−９７，［：ａ−６７［：ａ−６７等のはか１−１３１
やｌ−１２３を取り込んだＴ１１）イｌζ等がある。そ
のよ・うな製剤は通常のものであり当業者に公知である
。例えばＲａｙｕｄｕの［−医学応用にお＋Ｊる放射性
１川／−サーー１第１巻（ＣＲＣプＬ−ス、ホカラＩ・
ン、　Ｆｌａ、　１９８）参照。

リンパ組織に特徴的なマーカーに対する放射能ラベルさ
れた抗体は、本発明の方法においてまた有用な新しい種
類のグロスな撮影剤である。それらは、特定１藏器のイ
Ｎ′装置と形状を確認しその中の界雷性をめつりるのに
用い得る免疫的かつ臓器特異的撮影剤の一例である。そ
れらのものは例えば肝臓、１１ｉｉ＋１藏、膵臓などの
よらなリンパ清以りＩＯ）臓器の撮影に有用であり、こ
れら臓器の組Ｍ（と１１．７　′、’Ｉ、ｊ的に結合す
る多くの抗体は公知であるかＱ；ｊ　ｊｌｉ伺究またば
開発途−１である。

臓器関連のおよび臓器４４．ｙ４的の抗体Ｃ３１、適当
な動物宿主を特定の哺乳類腫瘍またｉＪ正常職器７／組
織抽出物および／または細胞で免疫化して発達させ得る
。腫瘍を免疫源として用いる、′−とが、単に新生物と
反応するのみならず、時として臓器限定的性質を示す正
常組織成分ともまた反応するような抗体を４トすること
しｉ　／Ａ知である。種々の組織と体の臓器の間にお＋
Ｊる組ｎ、ｌｌ造伝学的１３よび機能的な差異は、明白
な抗原が存在し検出可能である旨を示唆している。古典
的な免疫アブ１゛１−千によるかまたは特定腫ｍで免疫
するかによる臓器性１Ｎ＋！的な抗原の同定を述べた文
献もあり、ぞれはＧｏｌｄｅｎｈ　ｅ　ｒ　ｚほか、ｑ
牛ｎｃｐｒ　Ｒｅｓ、　３６．３４５５　（＋９７６）
に１．ｎ説であり、そのよ・うな抗原が公知で入−「可
能とｉＡ々べられている。

類憤の臓器−および組織−関連のぞして竹光な抗原は、
モノクロナール抗体を生産するところのハイブリドーマ
法により同定できる。近年の進度のひとつば、例えば甲
状腺炎、胃炎２潰瘍性大腸炎、筋肉炎等のよ・うなある
種の臓器限定自己免疫疾患を示す患者からとったリンパ
細胞またはプラズマ細胞を用いるしＩ〜・ハイブリドー
マ・モノクロナール抗体の生産である。これらの抗体産
生細胞は、次いで生体内でヒトまたはネズミの骨髄腫細
胞と融合し、適当な抗臓器および抗に１■織抗体形成が
公知の方法で行われ増殖される。また特定の腫瘍タイプ
の患者はそのようなリンパ細胞やプラズマ細胞の材料と
して用い得られ、または該患者は抗臓器および抗組織抗
体の生産を向−Ｌずろためのそのような細胞により免疫
化することもできる。

除去されたリンパ組織は、次いで適当な骨髄腫細胞と当
業者に公知でｉｉｎ常の方法によって融合させるのに使
用する。

臓器関連および臓器特異的な抗原は、細胞内抗原を得る
ために遠心分離や超音波処理の如き細胞破壊や細胞膜単
離のような種々の公知方法により他の種、例えばヒＩ・
より下位の霊り類、Ｔｆ７＋　ｉ’Ｊ−ｉ動物。

ウサギ、ヤギなどの免疫のために中部する、てとができ
る。これらの目的のために、表面のまノ昌よ８．■胞外
抗原としＬ逆の細胞内抗ハ↑（を用いるのが好まＵ７い
。このようにして臓器関連の及び１藏ｚ））竹光的抗原
は、多くの体臓器および組織（例えば脳、甲状腺、副甲
状腺、喉頭、唾液腺１食３Ｍ　、気管支１肺。

心臓、肝臓、膵臓、胃、腸、腎臓、副腎、卵巣。

未九、子宮、前立腺など）から（υることかで八る。

さらに興味のあることは、臓器（例えば管状および球状
の腎臓）巾の異なる組織や細胞成分、脳や内分泌または
外分泌膵臓の異なった部位や細胞のタイプ等を、特に公
知のポリクロナールおよび／またはハイブリドーマ・モ
ノクロナール抗体生産方法において確立している如き、
間ｌ？ｎとなる個々の細胞や組織のタイプに限定された
抗原や抗体のエピト−プの同定方法によって区分化する
ことである。

リンパ細胞および／または組織と特ｙｌＮ的に結合し、
ラジオアイソＩ・−ブまたは磁気ノ（鳴（３；増人剤で
ラベルされたときにグロスな撮影剤として有用な抗体の
例としてＬｅｌ：　ｌ１ｏｙｓｔｏｎほか、　ｌ１ｌｏ
ｏｄ、　Ｆ２４　　（？１１１遺Ｌ　）　、　１０６ａ
　（１９７９）に報告されているＴ１０１霊に刊モノク
ロナール抗Ｔ細胞抗体や、その特性がＩｔ　ｓ　ｕ　Ｌ
Ｊか、　、Ａｍ、　ｊ、　ｐ、ａ−ｔｈｏ↓、　１１４
．３８７　　（１９１３４１＋に（重畳されているＴ２
Ｏ０抗リンパ網状細胞モノクロナ一ル抗体がある。Ｔ−
細胞やＢ−細胞に対する他の抗体で本則のために用い得
るものは例えばＩｆ　ｓ　ｕほか、　Ａｍ、　、１．　
Ｃｌ１ｎ、　ｌ’ａｔｌＢｐ１．８０．４１５　（１９
８３）およびＩｆ　ｓ　ｕほか、　卸、」ユバｔｈｏ、
１．１１４．３８７　　（１９８４）に報告されている
。Ｂｌ、Ｂ２およびＢＡＩ抗Ｂ細胞モノクロナール抗体
、１ｌｓｕほか、　（上述）に幸旧Ｌ−されている０Ｋ
ＴＩＯ，八１Ｇ３．　ＩＩＬＡ−ＤＩ？および１、ｅｌ
ｆ１０モノクロナール、およびＦｏｏｎほか、Ｕ工吐ユ
６０゜］　　（［Ｂ８）　、　ＬｅＢｉｅｎほか、ムユ
昨ｕｒ３ｏ１．　ｌ−２５−、２２０８（１９８０）お
よびｌ１ｅｖｅｒｌｅｙほか、　Ｆ、ｏｒ、　Ｊ、　ｒ
ｍｍｕｎｏｌ、。

旦、　３２”＋　　（１９８１）に報告されている抗リ
ンパ細胞モノクロナールである。

該抗体は全ＴｇＧ、　＋７！Ａ、　Ｉ［Ｄ、　ＩｇＥ、
　ＩｇＭまたはフラグメント、例えばＦ　（ａｂ’　）
２．　　Ｆ　（ａｂ）ｚ、　Ｆａｂ’。

Ｆａｂ等であり、これらのアイソタイプやサブタイプを
も含む。それは特にヒ１〜または適当な動物（例えばヤ
ギ、ウサギ、マウスなど）の親和性的に積装された抗体
や公知技術で作られたモノクＩ−１ナール抗体、例えば
リンパ系抗原に対し免疫化したマウスのリンパまたは脾
臓細胞を適当な不滅細胞系統からの骨髄腫と融合させて
産生じたバイプリドーマから導かれる霊長類の抗体の如
きポリクロナール抗体であり得る。

抗体、イソタイプおよび免疫グロブリン類のそれらのフ
ラグメントも含めたものの混合物は、ハイブリッド抗体
および／または抗体フラグメントと同様に用いられる。

特にＴ−１０１およびＴ　−２００の双方をもつハイブ
リッド、または抗Ｔ細胞および抗Ｂ細胞をもつハイブリ
ッドは、それと結合したラベルまたは高めるための残基
に依存して、シンチグラフィおよび磁気共鳴リンパ管撮
影術の双方に対しグロスなリンパ撮影剤として特に有用
であり得る。２つの種をもつハイブリッド抗体フラグメ
ントは、アメリカ特許第、１，３６１，５／１４号に記
載の抗腫瘍マーカー・ハイブリッドと同様に作ることが
できる。ハイブリッド抗体を作製する他の技術は″例え
ばアメリカ特許第４　、４７４　、８９３号および第４
．４７９，８９５号や旧ｌ５ｔｅｉｎほか、　Ｔｍｍｕ
−ｎｏ上、　ｊｐ＋ｊａ、ｙ、−互よ２９９　（１９８
４）に開示されている。

Ｚ１￥定の撮影剤に用いる抗体／フラグメントば、例え
ばヒｌ−Ｔ細胞リンパ腫ビールス（ＩＩＴＩ、ν）に結
合する抗体のような公知の方法やまだ見い出されていな
い方法やハイブリッド抗体および／またばフラグメント
を含むところの、上記のアメリカ特許や特許出願に開示
されているような腫瘍特異的および／または腫Ｊｇ関連
のマーカーに結合する抗体のいかなるものであっても良
い。リンパ系の感染障害またはそれに近接部位の障害に
より産生されるかまたｋｌ関連しリンパ節中へ排出され
るマーカーに対する抗体もまた有用である。リンパ刺激
性微生物は、体内で一時滞留の好みやリンパ構造の連係
を示すバクテリア、ビールス、寄生虫の如きものを包含
する。ビールスの中では、ＩＩ　Ｔ　Ｌ　Ｖ系のものが
Ｔ−リンパ細胞に好みを示し、白血病、すンパ腫やエイ
ズ（ＡＩＤＳ）に含まれる。エイズと因果関係にあると
考えられるＩＩ　Ｔ　Ｌ　ＶはＩＩＴＬＶ　−ｍである
。

巨細胞化ビールス、ＥＢヘルペスビールス等もまたリン
パ構造に多少の好みを示すけれども、−次感染側は他の
組織で、リンパ組織への関連は引き続いておこる。しか
し殆どすべての病源性微生物は、体内の通過および感染
のあいだリンパ組織への関連を示し得る。

感染障害により産生されまたは（＝Ｊ着されまたはその
近傍における感染生体および／または抗原に対する抗体
の例は例えば次のものである。すなわち天然痘ビールス
、黄熱病ビールス、アルボビールス、ヘルペスビールス
、ミクソビールス、腸炎ビールス、狂犬病ビールス、肝
炎ＡおよびＢビールス、タラミゾイアビールス、リケッ
チア・プロワゼキビールスおよびその他のリケッチア、
リンパ細胞絨毛膜髄膜炎ビールス、ナイセリア・メニン
ギチジス、ナイセリア・ゴルアエ、コリネバクテリウム
・ジフテリア工、クロストリジウム・テタニー、バチル
ス・アントラシス、イエルシニア・ペスチス１　ビブリ
オ・コレラエ、ザルモネラおよびシゲラエ属バクデリア
、スクフィロコソカスの種、レボネマ・パリダム、レブ
トスパイラル種、ミコバクテリウＪ３・レプラエ、ミニ
２バクテリウム・ツヘルクにｚシス、ヒス］・プラスマ
・カブスラツム、コツキディオデス・イムミナス２種々
のストレプトコッカス属、プラスモジウム・ファルシパ
ルムおよびその他のプラスモジア、トギソプラスマ・ゴ
ンジイ、レイシュマニア・ドノバニ。

種々のトリパノゾーム、エンタメハ・ヒストリチカ、ギ
アルドリア・ラムビア、トリギネラ・スパイラリス、ス
トロンギロイデス・ステルコラリス。

アンチオストロンギルス・カントネンシス、ウケリア・
パンクロフチ、スキストソーマ・マンソニおよびその他
のスギストソーマ属寄生虫、パラゴニムス・ウエステル
マニ、エキノコソカス属、その他。本発明で用いられる
ために抗体が発展され得る代表的な疾患誘発感染生体の
列挙ばＤａｖｉｓはか「微生物学」　（バーブナ−・ア
ンド・ロウ、ニューヨーク州、　１９７３年およびそれ
以降）の第２版および以降に収められており当業者乙こ
よく知られている。

再言すると抗体は全１ｇＧ、Ｉｆ！へ、　Ｔ、、ｒｌ、
　ＴＩ”、Ｅ、　ＩＰ、Ｍまたはフラグメント例えばＦ
　（ａｂ’　）２　、　　Ｆ　（ａｈ）２゜Ｆａｂ’、
　Ｆａｂ等であって良く、それらのイソタイプやザブタ
イプも含まれる。それはポリクロナールまたはモノクロ
ナール抗体／フラグメンＩ・や、抗体／フラグメントま
たはバイブリソｌ°の混合物であり得る。ここにもし画
像がＲＥＳに、辷る非特異的取り込みよりはむしろ特異
的抗体抗原結合の結果により生ずるときは、ＦＣ部分を
もたない抗体フラグメントを用いるのが特に有利である
。

シンチグラフ撮影剤の両タイプのための放射能ラベルは
、好ましくは５０〜５００Ｋｅνの範囲のエネルギーを
もつ同位体である。１′：ｌよりも多い同位体を同時控
除に用いるときは、二つのラベルは適当な特性のコリメ
ーターをもつガンマカメラで分離的に検出可能なように
充分なＷなるエネルギーをもつべきである。

多くの好ましい放射性コロイドは市販されておす、また
は上記に例示した文献に報告された通例の方法で製造で
きる。適当な大きさの範囲をもつコロイドは、間質投与
および興味あるリンパ節へのリンパ系排液による引続く
取り込みのために最良である。好ましい移動のためには
２５ｎｍより少ない粒子サイズ、例えばＯ，１〜２５ｎ
ｍ、好ましくは１〜２０ｎｍが好ましい。コロイドのた
めのゲル条件の関数としての粒子サイズのコントロール
は公知であり、格別の実験なしに当業者によって行い得
る。

市販のコロイドは許可し得る粒子サイズ、例えば１９８
−　Ａｕコロイドは２〜１０　ｎｍ、　９９ｍ−Ｔｃ硫
化物コロイドはもう少し大きいが１１００ｎを超える使
用可能な粒子サイズであり、ｌ９７−Ｈｇ硫化物コロイ
ドは１０〜１５０ｎｍの粒子サイズ、という如くである
。９９ｍ−Ｔｃフィチン酸第−錫はイオン性であり、５
ｌ−Ｃｒおよび９９ｍ−Ｔｃヒト血清アルブミンは分子
量６０，０００の蛋白質様である。

ここに開示されたグロスな撮影剤の他のタイプ、すなわ
ちリンパ組織に関連したマーカーに対する抗体は、もし
存在する抗体が不適当であるかまたは別のもくしはもっ
と区別できる特異性が望まれるときは、公知方法で製造
することができる。一般には、全リンパ細胞、組織サン
プルおよび／または細胞または組織フラクション、膜、
抗原抽出物または精製表面抗原が適当な動物（例えばマ
ウス、ウサギ、ハムスター、ヤギなど）の免疫系にチャ
レンジするのに用いられ、もし必要ならば該抗原は集合
することによりおよび／または適当な通常のアジュバン
トで再投与することにより免疫原性を付与される。高免
疫抗血清は遊離され得、ポリクロナール抗体は通例の方
法で製造され得る。

また、脾臓細胞は常法により不滅の骨髄腫細胞と融合し
ハイブリドーマ細胞生成モノクロナール抗体を形成し得
る。例えば既述のアメリカ特許出願６０９．６０７号を
参照。動物例えばマウスを用いたハイブリドーマまたは
ヒト骨髄腫細胞系統およびヒトまたは動物の脾臓または
リンパ細胞はすべて公知であり、本発明のために作られ
使われる。例えばＢｏｓｓほか編の「モノクロナール抗
体とガン」１６３−１７０　　（アカデミツク・プレス
、　１９８３）の巾のＧｌａｓｓｙほか［ヒＩ−のガン
に対するヒトモノクロナール抗体」を参照。特異的な抗
血清またはモノクロナールは、これまた公知で」一連の
文献に引用の抗リンパ細胞クローンのスクリーニングに
用いる方法によって特異性のスクリーニングが行われる
。

このアプローチの別の実施態様において、グロスな剤は
、リンパ構造（たとえばリンパ組織またはリンパ細胞）
に関連したマーカーに対するラベルされた抗体であり１
Ｍる。ここで該抗体はまた肝および／または脾臓組織ま
たは組成により産生されるかまたは関連のあるマーカー
に特異的に結合する。以上に述べた抗リンパクローンの
中で、少なくとも抗Ｔ１０１抗体はまた脾臓と交差反応
する。

リンパ組織／！ＩＩＩ胞と、肝および／または牌細胞／
組織の両者と交差反応する抗体はまた公知のハイブリッ
ド抗体生産技術（例えば既述のアメリカ特許第４，３３
１．、．１６７．４，４７４，８９３および４，４７９
．１３９５に記載されているような）によって製造でき
る。これらは抗リンパ組織抗体と、肝および／または胛
臓に特異的に結合した抗体と結合する。

これらの抗体は、解剖で得た正常肝組織から単離した肝
細胞を用いて作製できる。たとえばマウスは、必要な期
間そのような組織で免疫させて抗肝抗体を生しさせるこ
とができる。これらマウスの脾臓は通常の方法で除去し
、ハイブリドーマ産生に適したネズミ科動物の骨髄腫細
胞系統と融合させる。当業界で標準的な方法を用い、モ
ノクロナール抗体産生ハブリドーマが選ばれ繁殖され、
そして肝制限のそして肝関連の抗体生産を有するこれら
はクローンされ、肝生体抗体の源として拡張される。

同様なアプローチは、臓器関連性または組織特異的な抗
体生産のための正常なヒト組織やヒト腫瘍について行う
ことができる。絶対的な組織特異性は要求されない、何
故ならばかなりの量的相異は普通撮影目的の操作特異性
を満足させているからである。

抗肝抗体は、肝における腫瘍を視るときに肝背景控除剤
として用い得ることも認められるであろう。これらの腫
瘍は非肝性なまたは肝性な源であり得る。たとえば肝性
基因腫瘍が肝臓関連抗原をもっていても、後者の控除は
、もし特異的抗肝ガン抗体のためのターゲットとして他
の肝ガン関連抗原が用いられるならば、腫瘍の損失なし
に行うことができる。たとえばα−フェロプロティン（
ＡＦＰ）に対する抗体は、正常肝臓抗原に対する抗体と
一所に用い得られ、かくして肝中にＡＦＰを含有する領
域の画像を鮮明にする。

抗体は公知の色々な方法で放射能ラベル化できる。これ
らの方法の多くは既述のアメリカ特許および特許出願に
記載され、直接放射能化やキレート結合化や直接金属化
などを包含する。またＲａｙｕｄｕ（既出）およびＣｈ
ｉｌｄｓほか、■、Ｎ部り一町世よじＷよ２９３　　（
１９８５）参照。生体内使用のためのラベル同位元素と
して通したいかなる公知の放射能ラベル化法も、本発明
による撮影剤のラベル化のために一般に適当であろう。

グロスな撮影剤は、移動しリンパ循環中に取りこまれる
ことが保証されるような手段によりそのような部位に通
常は投与されるであろう。これは撮影されるべき系によ
り異なるであろう。複数の注射部位は、調べようとする
地域的リンパ節への適当な排出を許すようにするのが好
ましい。時としては、腫瘍またはバイオプシ一部位環境
の周辺の注射が望ましい。時としては、特定の鞘やクボ
ミへの注射が好ましい。手や足の指の膜への注射は、末
梢リンパ管の研究に通常用いる方法である。

例えば胸部ガンの内部乳腺リンパ管のＴｃ　−ＡＳＣを
用いる視覚化のためには放射性コロイドを、通常約０．
３ｄをこえない量の約０．５ｍＣ１の放射性コロイドを
用いて肋骨下部位の横隔膜の挿入における後部直腸鞘へ
注射する。この方法はまた、生殖泌尿器ガンの腸骨盤リ
ンパ管の視覚化のためにも用いられる。乳ガン患者では
、腫瘍と同側の肋骨下部位に片側性注射を行い、ついで
同側および反対側の節の間の交叉排出を観察するために
反対側にあとで反復される。各々の注射のあと適当な折
に画像があられれ、特定の撮影剤の注射はグロスな撮影
剤の注射と共同してポジチブおよびネガチゾの像の１１
４人？１．！覚化を許容する。

袖助的な鎖・ｉ′Ｉ下および−Ｉの節の画像１．；ｌ：
　、　ルーリソ患考の十腕（同側および反りｉ　（＋１
１１　）の中間表面に撮影剤を注射する、−と（１こ、
Ｉ、すｉｉｌらねる。

他のアブ１１−千（：１、′７１．の乳輪、ｉ：ｆｌ織
１．′ｉ辺（、て約０，１〜０．５　ｍｃ：ｉ　１１７
）Ｔｃ　−ＡＳＣを両側に注射し次いでわきのドを画像
化ずろことである。乳輪注躬（５こ加うるに、ｌｊｔ　
ＵＪ　４’−１二ｒロイ１゛の指間投１ｊがわきの下の
リンパ管の視覚化のために用いられる。ＩＪｅ１．Ｌ］
ｎｄほか。

１．９８０　（既出）　Ｑｊｊ、：ｊｏ７Ｊｉ射（！「
＋口・イｌ−の指間とわきの１・投ｔ）、の１ｌｆＩ’
ｉ合は、そのわき下節へのｆ（５Ｈりこ、７Ｉの減少を
示す、より止確さを供給する。たとえばＴ（−９９ｍの
肝瘍内注射聞乳ガンリソ乙こ適用されており、ある種の
場合には有用な投与法で（ちる。

イＩ−殖泌尿器ガンおよび障害のリンパ管シンチグラフ
において、座・１′１直腸クボミへの放射１７１コロイ
ドと特定Ｉｎ；膨剤の両側への深部肛門注射に効果的で
ある。例えば患、ンスを砕石術位におき、約０．３　ｍ
、Ｑより少ない量の約１ｍｃｉ　のＴｃ−ＡＳＣを座旧
直腸りホミヘ両側導入（例えば２２ゲージの釧で）し、
（ｒ！　Ｌ　９時の３時の位置でＩＩＩ門Ａ’、！　”
−１度直角に約１゜５インチの深さに導入する。患者は
また、もし砕石術位が不可能であわば部位てｊ、Ｖｊた
わっても１１い。

約１ｍＣ１のＴｃ−ＡＳＣ７ｊＪ：び／また＋：ｉ：　
１１！ｉ定のｆｌｉｐ　膨剤の皮＋１ｖ面足部注射は、
たとえ！、１４２７ゲージの半インチの４１４用いて両
側的にｉｉｌ初の１１１間空間乙、−おいてなしＩＪる
。

ある場合にＧ；ｉ、才なわら市二丸やｊｉｉｉ　ｙ″ｊ
腺ガン１：たは直腸ガンのあイ）場合に（：１．１１ｒ
）膨剤の■・Ｒ傷内ｌトたは腫ｊ島近傍注射が効果的で
あイ）。

交叉反応剤は好ましくは仝１的経路、例えば静脈内、ｙ
ｌｉ！＋脈内、筋肉内または皮１ζ投り、またｔｉｔ全
身的とリンパ管内の結合経路によって注射さＪ９、その
興味あるリンパ構造と肝および／またし＋１１１１Ａ！
臓の両者への付着を確かめて行い（！する。この技術ｉ
ｌｌ、所望のリンパ構造のより！？ｉ’Ｉ明な画像を」
Ｊえｊ！Ｉるところの肝および／脾臓の控除を可能なら
しめる。

このアブロー千の他の右利な点Ｉ３１、患者が多くの部
位で撮影されている時の連続撮影におりる整復誤差を減
少するという有用性である。臓器像は、分Ｚ１［部荀か
Ｃ二〉の■・１店器（！≦；の′ｉｉ’Ｊ　ｌハ！的同
定による一時的不−・致を補正し市ね合わすのに用い得
る。

コロイ１−製剤の■は注射部位あたり、普通約０゜１〜
２．　ＯｍＱ、　ｂ了ましくは約０．２−１．０　ｍ、
（！−（：あろ力（、これは！’！ｔｔ　偵や注射数に
より変動し７（７る。ラベルされた抗体ゲｌコス撮膨剤
（普ｉ１　ｊ、ｎｔ菌フォスフ５、−１−緩（（ｉ食Ｊ
ハ水（１）ＢＳ　）または無菌杆、物浦分１１（液中の
）の装置３１部位、型剤の濃度Ｎ）活性、そ（−２で注
射数によって通？ｉ暫。１多少変動する。

グロスな製剤の／ｌ！７　’ｌ！Ｉは普通、Ｔｃ−９９
ｍてラー・ルされた刑の〆）躬あたり約０．１〜２．５
１’ｌ’ましくは約０、２５〜］、　５ｍＣ１の範１耳
トである。Ｔｃ　　ＡＳＣ４用いて、注射部たり０．２
５・〜１．　ＯｍＣ＋の用匿がｉｌｌ’ｌ常の注射にＩ
Ｊスら；ｌ’１．る。活１７１は他の放射１１１同ｈ７
元素については次の要因により変動することがＪ、２め
られるであろう。すなわら゛１′減期、撮影特性（すな
わちエネルギー範囲、　ｊｊｋ、射強度５分１１になど
）、ラヘル化された剤の安定１１１（特に抗体結合体の
）、リンパ節への移動速度、分布と浄化、および撮影の
行われる時間。これらのパラメーターの調節は当業者に
周知である。

画像は普通、グロスな撮影剤の注射１局−５ｅ　ｎ、’
ｉ間以内、奸まＵバは約２〜４時間１多にｉ！７られ、
リンパ構造のネガチブ像を＋４ることができ２．。局在
化しまた特定の撮影剤の像むよ注射後約１２〜４８時間
。

好ましくは少なくとも２４時間あとに（：１られ、Ｊ１
特Ｗ結合抗体の節を明瞭にする。もｌ−２３１ｕ　丘の
特定の剤が循環系Ｃ，″、入るときは、通常の控除剤た
とえば９９ｍ過テクネチウム塩やＴｃ−９９ｍ−ｔｌｓ
Ａが正常化のために用いられる。また第＼の抗体たとえ
ばウザギやヤギの抗マウスＩｇＡが静注され、アメリカ
特許出願６３３．９９９に開示されたような特１ｇ抗体
の浄化を高めることもできる。

グロスのおよび特定の撮影剤の注射時機は、使用する剤
のタイプや興味ある節への？Ｊｌ出パ出御ターン存する
。普通は、画像化がグし１スの撮影剤で（ワられるより
も、特定剤は局所化が１援＜、非局所剤では油浄化する
よりも長い。すなわち、もし両側をほぼ同時に発現させ
るためＣ１−は、特定の撮影剤はグリスのものよりも充
分以前に注射する必要があろう。Ｆｉｅｆ、ａｎｄほか
、　１．９８０年既出、はｌ−１３１ラヘル化抗ＣＥ　
Ａ抗体が指間や足に注射したときの乳ガン患者の６から
４８時間の間の注射後の画像化を報告している。本発明
によるこの方法とＴｃ−八ＳＣの指向注射の結合は、ｌ
−１３１とＴｃ−９９ｍ放射の分離獲得を許容するコリ
メーターを用い、ラベル化された抗体注射後約２０〜３
６時間のコロイドの注射および約２時間あとのわき下、
鎖骨下および鎖刊上の節の画像化に有利に作用する。

別々に検出可能な放射性核種を用いての、グロスなおよ
び特定の剤の両方を同時に画像化させることは一般に好
ましい。これは患者の復位および／または電Ｗ、機によ
る画像の再整列に関連するエラーを防く。したがって、
グロスのおよび特定の撮影剤のラベルおよびその活性の
選択は画像化の時間的間隔を考慮に入れる。特定の抗体
撮影剤は普ｊｉ１、少なくともグロスな刑と同じ程度の
半減期のラベルをもつ。上述の初期の例では抗体はｌ−
１３１でラベルされ、グロスな刑はＴｃ−９９ｍラベル
をもつ。抗体はＩｎ　−ＩＩＩでラベルされ得、グロス
剤はＧａ　−６７でラベルされ得、両者は共に約２．５
日という半減期をもつ。特定のおよびグロスな剤をラベ
ルするのに用いる他の使用できる放射能核種の組合せは
例えば既出のアメリカ特許４．４４／１，７４．１に開
示されている。

本発明の他の実施態様において、ラベルされた特定の抗
体は撮影されるべきリンパ節中の付着が確実なルートと
方法で投与され、抗体の大半がリンパ節に大量に付着さ
れた時（例えば約３〜６時間あと）に初期画像が撮られ
、そして大半の非局在抗体が浄化されかつ大半（少なく
とも５０％。

好ましくは少なくとも約７０％、さらに好ましくは少な
くとも９０％）のリンパ部内残留ラベル化抗体／フラグ
メントが構造中で反対側の抗原により特異的に結合した
あとで後期画像が撮られる。

ついで初期画像は電算機プロセスにより後期画像から控
除され、構造の鮮明なポジチブな画像を生ずる。

シンチグラムは通常、５０〜５００ｋｅＶの範囲のエネ
ルギー検出用の一つまたはそれ以」二の窓をもつガンマ
画像カメラで撮影される。充分に高いエネルギーのベー
タまたは陽子線放射をもつ放射性同位元素の使用は、適
当な検出装置をもつ撮影カメラの使用を課し、これらす
べては公知である。

シンチグラフのデータは、後のプロセス化のために電ｗ
１現に蓄えられる。グロスな撮影剤で得たネガチブな画
像の控除は、特定の局在化したラヘル化抗体で得たポジ
チブ画像を鮮明にし立派にする。控除は既出のＤｅＬａ
ｎｄの方法やその変法により行う。それには公知のデー
タプロセス化技術が用いられ普通ば、各検出器ごとにカ
ウントの正常化値を像素ごと（ｐｉｘｅｌ−ｂｙ−ｐｉ
ｘｅｌ）に控除することからなり、所望に応じそこに検
出される放射性核種ラベルの各チャンネルの効率度のカ
ラン１−補正および控除値のモノクロームまたはカラー
スクリーンへの出力信号への変換からなる。交叉反応性
抗体がグロスな撮影剤として用いられたとき番よ、交叉
反応性臓器の画像の電算機控除はまた局在化抗体側のポ
ジチブ像の更なる解決を生ずる。

もし構造内に腫瘍や障害がなくてマーカーが近位の腫瘍
や感染からの排出によりそこに（＝Ｊ着していると、マ
ーカーは排出経路中のリンパ節の中の個々の病巣中に付
着する。これは本発明方法を用いて視覚化可能である、
何となればグロスの撮影剤は単なる拡散付着部位の控除
をなおも可能ならしめるからである。そのような抗原付
着病巣の診断上の重要性は、評価したり小さな転移と区
別するのが困ｉｆｆかも知れぬが、しかしこの問題は従
来の方法においては共通であり画像データを他の診断結
果と対比して解決すべきである。グロスな撮影剤のみの
使用はそのような抗原局在化（すなわち、しばしば腫瘍
細胞の侵入を示唆したり腫瘍排出経路を顕示する抗原付
着の病巣）を顕在するのに失敗することを認識すべきで
ある。

ここに開示した、臓器や組織特異的または臓器や組織関
連抗体の他の重要な応用は、正常の臓器シンチグラフお
よびｍｒｉ　についてである。この場合、適切に放射能
ラベルされた抗体／フラグメントまたはｍｒ像増強剤を
もつ抗体／フラグメントを、正常なときは臓器のポジチ
ブな画像を得、もし病変があれば臓器視覚化欠ＩＩ】を
得る意図のもとに投り、する。これは体内の臓器と組織
の臓器および組織特異曲技および磁気共鳴画像化に対す
る新しいアブｌ゛１−チを、それらの免疫学的特ｊｇ性
にもとづいて提供する。

本発明の既知の抗体やマーカーの使用に限定されるもの
でなく、腫瘍や他の病理的障害により生産されたり関連
するいかなるマーカーに対する抗体にも用いられること
は理解されるべきである。

磁気共鳴画像化（ｍｒｉ　）は、撮影剤が放射性同位元
素よりもむしろ磁気共鳴（ｍｒ　）増進剤を含有する点
を除いては、シンチグラフにおけると同様にして行うこ
とができる。磁気共鳴現象はシンチグラフとは異なる原
理で作動することば認識されるであろう。普通は、発生
する信号は、撮影されるべき部位の水分子の水素原子の
核中のプロトンの磁気モーメントの緩和時間と相関して
いる。

磁気共鳴撮影増強剤は、緩和を増大し然してｔｉ影膨剤
＝１着領域の水分子と体内いずれかの部位の水分子間の
コントラスＩ・を」二昇せしめることにより働く。しか
し核剤の効果はＴ１および′［２の双方を減少させるこ
とであり、前者はコン１ラストの増大、後者は減少を招
く。従ってこの現象し１１度依存的であり、通常は最大
効率のための常磁性の最適濃度が存在する。この最適濃
度は使用さＪする個々の剤、画像の軌跡、画像のモード
（ずなわらスピン−エコー、飽和−回復、転換−回復ま
たは／および他の種々の強力なＴ１−依存１（Ｉまたは
゛Ｔ’２−依存性の撮影技術）および核剤の溶解または
分散されている媒体の組成により変動する。これらの要
因やその相対性重要性は公知である。例えば（１９８３
）参照。

再言するに該グロスの剤はコロイドまたはラベルされた
正常なリンパ構造組成に対する抗体であり得、近辺の水
分子のプロトン緩和時間を著しく変え得る正磁性のイオ
ンまたはラジカルでラベルされている。水素以外の元素
の原子を高濃度に有し、ｎｍｒ検出器くたとえばＦｌｕ
ｏｒｉｎｅ−１９など）で検出可能でまた効果的ｎｍｒ
検１）襲こ充分な闇でリンパ構造に付着し得る強力な核
磁気モーメントをもつ刑を用いることも可能である。

リンパ系統のｍｒｉ　に有用なＲＥコロイドは例えば、
Ｇｄ（ｎｌ）、ｌ１ｕ（ＩＩＩ）、ＤＶ（ＩＩＩ）、Ｐ
ｒ（Ｔ［）。

Ｐａ　（ＩＶ）　、　Ｍｎ　（ＩＩ）　、　Ｃｒ　（ｎ
ｌ）　、　Ｇｏ　（ＩＩＩ）　、　Ｆｅ　（ＴｒＩ）　
、　Ｃｕ　（１’ｌ）　、　Ｎｉ　（ＩＩ）　、　Ｔｉ
　（Ｉｌｌ）およびＶ（■）コロイド、他の強度に常磁
性のイオンのコロイド、またはラジカル、例えばニトロ
オキザイド、および全磁性イオンキレートやラジカル（
１加物を有する抗体結合物である。後者は、グロスな撮
影剤として用いるリンパ構造やリンパ細胞に対する抗体
との全磁性結合体や、特定の撮影剤として用いる腫瘍や
障害マーカーに対する抗体との結合体を含む。

特定の撮影剤は、グロスな画像化に用いる剤の存在下に
、グロス画像化とは別の時点で発効するｍｒｉをもつか
またはｎｍｒ撮影カメラで別々に独立に検出可能なラベ
ルをもつ同様の撮影増強剤を用い得る。後者のものの例
としては特定の撮影剤としてＧｔｌ（ＩＩ）またはＭｎ
（ＩＩ）の強力ｉコ荷の抗体結合物の使用があり、ここ
に該グロスな撮影剤Ｕ目！ｌ）い核磁気モーメントをも
つ高濃度のフッ素原子または他の適当な原子を含有する
コロイドであり、その核磁気共鳴周波数は水素核のそれ
とはうんと異なる値であられれる。

ｍｒ撮影増強剤は、患者の安全と機器デザインに合理的
に合致し共存し得る磁場強度を用いて外部カメラによる
検出を可能ならしめるに充分の量だけ存在しなければな
らぬ。そのような剤に対する必要性は媒体内の水分子に
影響する核剤に対して当業者に公知であり既出のＩ’ｙ
ｋｅｔｔやＲｕ　ｎ　ｇｅのほかの文献に開示されてい
る。

磁気共鳴画像強化剤と結合した抗体の製造はいろんな方
法で行い得る。抗体分子を多くの全磁性イオンで負荷す
るためには、イオンを結合するために複数のキレート化
基を結合させた長いテールをもつ試薬をそれと反応させ
ることが必要である。

そのようなテールは例えばポリリジンやポリサツカライ
ドのようなポリマーまたはキレート基（例えばエチレン
ジアミンテトう酢酸（ＩＥＤＴＡ）　、ジエチレントリ
アミンペンタ酢酸（ＤＴＰ八〕へポルフィリン、ポリア
ミン、クラウンエーテル、ビスチオセミカルバゾン、ポ
リオキシム、その他本目的のために有用であることが公
知の基）を結合できるペンダント基をもつ他の誘導され
たまたは誘導可能の鎖がある。キレートは普通、最小の
凝集および／または内部交叉結合と最小の免疫損失をも
つ抗体への結合生成を可能とする基によって抗体に結合
されている。ほかに、キレートと抗体を結合させるため
のやや普通でない方法や試薬は１９８５年６月７日付ア
メリカ特許出願第１４２．４３６号に述べられており、
その開示はこ−に参照としてそのすべてを包含させる。

ｍｒスキャンは電算機に保存され、画像控除はシンチグ
ラフデータと同様に行われる。

本発明方法、に用いる試薬は、腫瘍や感染障害により産
生されるか関連するマーカーと特異的に結合する放射能
ラベルされた抗体／フラグメント、放射性コロイド、組
織やリンパ細胞を含むリンパ構造組成と特異的に結合す
る放射能ラベル化抗体／フラグメント、正常の臓器組織
と特異的に結合する放射能ラベル化抗体／フラグメント
、および既述のようなｍｒ画像増強剤ラうベ化の同様な
撮影剤を包含する。これらのものは、同時に若しくは別
に注射するのかまたは投与部位にラベルするのかもしく
は離れた部位にラベルするのかに応じて、別々にまたは
一緒に包装される。

試薬は、本発明方法の使用に通ずるようにキットとして
便宜に提供される。普通キットはラベル化試薬の注射液
または凍結乾燥抗体／フラグメントもしくは抗体／フラ
グメント結合物の個々にシールした無菌バイアルと、投
与直前に混合できるような適当な通常の注射用ビヒクル
のバイアルを含有している。

キットはまた、たとえばクロラミンＴ（Ｉ−１３１やｌ
−１２３のラベル用）　、　５ｎＣｔ！ｚ　　（市販の
過テクネシウム塩を用いるＴｃ−９９ｍラベル用）のよ
うな抗体ラベル化試薬や、試薬の整粒や精製のための短
いカラムのほか１通例のアクセサリ−材をも包含できる
。

これ以上の説明をすることなく、以上の説明から当業者
は本発明を充分に利用できることは信じられるべきであ
る。従って以下の好ましい実施態様は単に説明のための
ものであり、記載の残余をいかなる形でも制限するもの
でない。以下の実施例において温度はすべて摂氏であり
、また特に断らない限り、部やパーセントはすべて重量
のそれである。

遍缶−例」−（リンパ管シンチグラフ試薬の調製）既述
のＲｏｙｓ　ｔｏｎほかに報告されているようなＴ−１
０１抗リンパ細胞ネズミ科モノクロナール抗体をＨｎａ
ｔｏｉｙｉｃｈほか（Ｓｃｉｅｎｃｅ　　２２０．６１
３．１９８３　）の方法でＧａ　−６７でラベルし、抗
体分子あたり平均Ｇａ原子４コを含みその初期免疫活性
の少なくとも７０％を保持する、ジエチレントリアミン
ペンタアセテート（ＤＴＰＡ）ガリウム（ＩＩＩ）キレ
−Ｉ・との結合を形成させる。抗体のＰＢＳ溶液（ｐ　
Ｈ７，４，）を、固形のＤＴＰＡジ無水物の５０倍モル
量へ加え５分間攪拌する。遊離ＤＴＰＡを、セファデッ
クスＧ　５０上でのゲル口過で除去する。約ｌ　ｍＣｉ
のクエン酸Ｇａ−６７を抗体−〇ＴＰＡ結合体の１■当
たりに加え、２０分培養し、未結合Ｇａ−６７を例えば
セファデックスＧ　５０でのゲル口過で除く。得られた
Ｇａ−６７−ＤＴＰＡ　−Ｔｌ０Ｉは約０．５〜１．５
　ｍｃｉ／　ｗの比活性をもつ。

実施例１で用いたＴｌ０Ｉモノクロナ一ル抗体のサンプ
ルを、アメリカ特許第４，３４８．３７６号の実施例１
（ｆ）の方法に従い、但しクロラミンＴを使用し、上記
方法の抗ＣＥＡ抗体の代わりに同量のＴｌ０Ｉ抗体を用
い、かつヨード濃度を低下するため試薬の量を減じて、
ｒ−１３１でラベル化する。得た■−１３１−ＴＩＯＩ
は、抗体１分子あたり平均１原子のヨードをもち、約１
２　ｍｃｉ／■の比活性をもつ。

ネスミｆ：１モノクロナール抗＋１Ｔ＋−、Ｖ−１抗体
のサンプルを、ここのｆａｌに述べた方法で■ｎ−１１
１でラベルする（但しクエン酸Ｇ　ａ−６７の代わりに
オキシン酸Ｉｎ−１１１を用いる）と、抗体１分子当た
り平均３原子のＩｎを含み、その初）ｕＩ免疫活性の少
なくとも７０％を保持するところのｌ）Ｔ　Ｐ　Ａイン
ジウＪ・（１１１）との結合が形成される。得られたｌ
　ｎ−１，１１−ＤＴＩＩＡ　−１１ＴＬＶ−１は約０
．５　１．５　ｍＣｉ／　ｍｇの比／２１（＋１−をも
つ。

（〔リ−」ＬゴＩ　１、．１ラ−仝ル抗シワー人外−Ａ
−ト酸）に一不ツーＬ久ニー互−Ｆ−（ａｂ−−→灸 アメリカ特許第４，３３Ｌ６４７号に開示の方法でＳ）
Ｍ製され、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇほか（、、覇−峰一’
ＦＩ　ｃ、＜ｊ　、−へ！ｊ斗−Ｑ　、　＋部−旺６３
０．　］！１１８３）に記載の抗体ブ１コスタソｌ−酸
フォスファターゼ（ＰＡＰ）Ｆ　（ａｂ’　）２の一す
”ンプルを、（Ｃ）の方法を用いてＩｎ−１１１でラベ
ルする。ｉｆだＩｎ−１１１，−ＤＴＰＡ−キｌ／−１
−結合物は抗体フラグメンＩ・当たり平均３個のＩｎ原
子を含め、その初期免疫活性の少なくとも６０％を保持
している。

比活性に約２ｍＣ１／＋■。

叫　ｌ−１２３ラベルーΦ−抗−Ｃ図バーのｍ−「−ツ
ク−１シ−ナニー表りｉ、＋Ｙ　（ト アメリカ特許出願第６０９．６０７昇−Ｌに開示されイ
１−ガン抗原（ＣＥΔ）と特異的に結合するＮｉ１−２
工−ノクロナール抗体のり・ンブルをアメリカ特許第４
，３１８゜３７６号の実施例１（ｆ）に従い、り１−１
ラミン１゛を用い、但し該別の■−１３１の代わりに同
量の＋−１２３を用いかつヨード含量の低下のために試
薬量を減少することによってｌ−１２３でラベル化する
。Ｉ７られたｌ−１２３−抗ＣＴらＡＩｇＡは抗体分子
力たりヨード１原子を有し比活性は約１２ｍＣ１／ｍｇ
である。

実施−１夕叢（注射可能のリンパ管シンチグラフ組成物
の１！Ｊ製） 無菌の発熱物質不含液を次のようにして調製する。

ｔａｌ　　１　ｍｌ当たり次を含有する無菌液（１１１
０蔵のヒト血ン青アル）゛メン（ＩＳＡ＞（１％、アメ
リカ薬局方、パークデービス）（２＋０．ＯＩＭのリン
酸緩衝液、ｐ）１７．５（バイオうエア） （３１０，９％のＮａＣ１２ （４）実施例１（ａ）で作ったＧａ−６７−ＤＴＰＡ−
ＴｉＯ２抗体の１．５　ｍｇ （１））実施例２（ａ）の無菌液、ただしＧａラベルし
た抗体に代え、実施例１（ｈ）のＴ−１３１ラベルした
抗体１．５■が存在 （Ｃ）実施例２（ａ）の無菌液、ただしＧａラベルした
抗体に代え、実施例１（Ｃ）のＴｎ−１］　１　ラベル
した抗体１．５　ｍｇが存在 （１）ｌ　　実施例２（ａ）の無菌液、ただしＧａラベ
ルした抗体に代え、実施例１（ｄ）のＩｎ−１１１ラベ
ルした抗体１．５　ｍｇが存在 ｔｅ）　　実施例２（ａ）の無菌液、ただしＧａラベル
した抗体に代え、実施例１（ｅ）のＴ−１２３ラベルし
た抗体２５０μｇが存在 実ｊ面順ロー（ＮＭＴ；ｌリンパ管撮影のための試薬の
調製） （醇−η−牛で一う−ヘルシーな一抗−ｑ−じ一Δ１−
製アメリカ特許第４，３４８，３７６号の実施例２また
はアメリカ特許出願第６０９，６０７号の実施例６およ
び７により作った発ガン性抗原（ＣＦ、Ａ）１．ニス・
ｌするネズミ科モノクロナール抗体のサンプルを、アメ
リカ特許出願第７４２，４３６号の実施例１１で作った
３　２０Ｇｄ　（Ｔ［Ｉ）　ＤＴＩ’Ａキレート基含有
のｌ’ｌ−イソチオシアナトヘンジイルでキャンプした
オリゴチオ尿素でラベルして、３０％を超える免疫活性
損失なしにかつ抗体結合物の著しい凝固もなしに、抗体
上に平均５つのオリゴチオ尿累鎮を入れた。ｉＵられた
結合物はその上に平均３２０のガ１−リニウムイオンを
もつ。反応は０．１Ｍの水（’１ＮａｚｃＯ３／　Ｎａ
ＩＩ　ＣＯｓ緩衝液（ｐＨ８，５）中で室温において少
なくとも５０倍量の重合体と約１０■／　ｍ、Ｑ　？ａ
度の抗体を用いて行った。

結合物は例えばセファクリルＳ−２００（ファルマシア
・ファイン・ケミカルズ、ビスキャットウェイ、ニュー
シャーシー）のようなＮ、Ｎ’−メチレンビスアクリル
アミドで共叉結合したアリルアキストランのカラムでの
ゲル口過で精製す２）。

−ｊｂ）　、、、−、、、Ｇ−ｄ　（Ｔ［ｊ）−、−、
、−７ｅペルー１．、Ｌ、−Ｔ１狙−・互！り−Ｗナニ
ル仇鉢体Ω−調製 Ｔ１０１ネスミ利モノクロナ一ル抗体のランプルを（ａ
ｌに準じて約３２０のＧｄイオンでラベルする。

ただし抗体はモノクロナール抗ＣＥＡＩｇへの代わりに
１１０１抗体を用いる。得られた結合物は本例の前記部
分の方法に準じて単離する。

刈り一Ωリー（■Ｌ硫イし物−ｑニワ／←１普の１周製
酸素とゼラチンの存在した。Ｃ１１α２の酸性溶液中の
Ｈ２Ｓを投入してＣ＋＋Ｓ硫黄コロイドをつくり、得た
コロイドを単離する。

実施例−Ｌ（注射可能のｍｒｉ組成物の開裂）（ａｌｌ
ｄ当たり次を含有する無菌液 ＋１１１０■のしＩ−ｒ石ン青アル）゛ミン（ＩＳＡ）
（１％、アメリカ薬局方、パークデービス）（２１０，
０１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，５（バイオウェア） ｆ３）　　０．９％ＮａＣＪ。

（４）実施例３（ａ）で作ったＧｄラベルされた抗ＣＥ
Ａ　ＩｇＧの１．５■ （ｂｌ　　実施例４（ａ）の無菌液、ただしＧｄラベル
した抗体に代え、実施例１（ｄ）のＴ１０１ラベルした
抗体１．５■が存在 、１ｕｌｆｉ［５（リンパ管シンチグラフ）はっきりと
前立腺ガンである男性を回腸上盤リンパ節拡散で評価す
る。この男は砕石術位で儒盤試験机の上に仰向きに位置
させる。ＴＴｃ−９４）　−ＡＳＣ（カデマ・メディカ
ル・インコーボレイテソド。

ウエストタうン、ニューヨーク１０９９Ｂから提供）お
よび実施例２（ａ）のブロスタト酸フォスファターゼ（
ＰＡＰ　）に対する１、１ｌ−ＩｎでラベルしたＦ　（
ａｂ’）ｚの二種類の注射液（各々約２ｍＣ＋）を、３
時と９時に肛門縁へ丁度様にする。針を机上と平行にし
、座骨直腸くぼみへその長さ１％インチ（２２ゲージ）
いっばいに挿入する。各々の注射液には９９ｍ−Ｔｃお
よび１１１−　Ｉｎ製剤の各１　ｍＣｉが含まれ、それ
らは同時投与のために注射筒の中で混合する。なお、ま
ず抗体フラグメントを注射し次いで１〜２時間あとに硫
化アンチモンコロイドを注射するのが好ましい。

注射後約３時間のちに、患者は中程度解像コリメーター
で一観察ごとに１．００，０００〜２００　、０００の
力ラントを望めて撮影し、次いで８時間および２４４時
間目繰り返し撮影する。画像は腹部、臀部および側物方
向で撮影する。二つのアイソト−プで異なったエネルギ
ーとされた画像は次いで、　ｒｌｅｌ、ａｎｄほかＣａ
ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　４０．３（１４６　（１９８０
）の方法に従って電算機控除され、ここでＴｃ−９９ｍ
−ＡＳＣのリンパ節像はＩｎ　−ＩＩＩでラベルした抗
ＰＡＰ抗体フラグメントのそれから像素ごとに控除され
る。

注射の３時間あとおよび８時間あとで右の閉鎖筋と内部
腸骨節を、径肛門注射を伴う異常放射能をもつものとし
て視覚化する。９９ｍ　−Ｔｃコロイド単独、または１
１１−　Ｉｎ抗体単独の画像はリンパ節イ１随のために
曖昧であり、両者併合（アイソトープと剤の二重の）ア
プローチの優位性を示す。

ナ」ｉｊ［６（リンパ管シンチグラフ）右利がガン腫の
女性患者に、実施例２（ｂ）の１３１−■ラベルＴ１０
１モノクロナール抗体の約０．２５１１ＩＣ１を両手の
指の膜に（総量０．７〜１．５　ｍＣｉの１３１−Ｉ）
皮下注射する。更に同様にして実施例２（ｅ）の１２３
−■ラベルモノクロナール抗ＣＥ　Ａ　抗体Ｎｐ−２の
１．５＋ｎＣｉを投与する（総量４．２〜９．０　ｍＣ
１）。

ラベルした抗体の投与前に、患者はマウスＴＵＧに対す
るアレルギー反応の皮屑゛テストをし、また甲状腺によ
る放射性ヨード濃度を少なくするためにルゴールのヨー
ドを投与する。上記の皮下注射の直後、注射部位を数分
間マツサージし、患者はその指を動かずよう要求される
。

ガンマカメラを用い、注射後２時間目から始めて３６時
間目迄のあいだしばしば画像を撮る。データは研究室の
電算機に蓄えられ、画像をカラーのディスプレー系に再
生する。次いで１３］１像を像素ごとに１２１１像から
電Ｗ　ＩＪＩＩプロセスによって控除する。同側のわき
下のリンパ節の転移病巣は増大する放射能の分離病巣と
して早くも注射後４時間目に現れ、６時間目にはもっと
明瞭になり、−万民対側のわき下の節は陰性となる。２
週間あと、同様の操作を繰り返し結果を確認する。

但しこのときはＴＩＱＩモノクロナール抗体をラベルす
るために１．］、１−Ｉｎを用いる。

］１１−　Ｉｎでラベルした抗ＣＥＡモノクロナール抗
体と同時に９９ｍ−Ｔｃ硫硫化物コノ１イド用い、但し
これらの放射性核種と剤はそれぞれ適切な用量とし、こ
れを１力月（多に反覆したところ右のわき下リンパ節の
反応が再び見られる。

次−施−例−７−（リンパ管シンチグラフ）２４才の男
性で左側ソケイ部節拡大と、そしてエイズを示唆する症
状と歴史がある。実施例２（ａ）による６７−Ｇａでラ
ベルしたＴ１０１モノクロナ一ル抗体を、両足の指の膜
へ分注し、全量を４ｍＣ１とする。同時に、かつ同じよ
うにして、実施例２（Ｃ）のＩＩＴＬＶ−］に対する１
１１−　Ｉｎでラベルしたモノクロナール抗体を注射す
る。注射後２時間目から始め２時間ごとに合８１６時間
目まで、次いで再び２４時間目に患Ｈのソケイ部位と骨
甜を、中位エネルギーコリメーターで十述の控除法を用
い１１１−Ｉｎ像から６７−　Ｇａ像を控除して画像化
する。４時間８そして６時間には改良されて、左のソケ
イ部節のポジチブな像が見られ、−万古のソケイ部節は
全くネガチブであった。

！−ＭＬｌ？１ｌｊｊ−（臓器のシンチグラフ）死の直
後のヒＩ−のｇＩＩ見試料からＨＨ１！た内分ｌ必膵臓
のランゲルハンス細胞に対するハイブリ１−−マモノク
ロナール抗体をマウス（２こ作る。例えば免疫組織学に
よってデモンストレートされるような膵臓のランゲルハ
ンス細胞■胞に対し比較的高い特５“・１竹を示す抗原
エピトープに対し反応的な千ツクＩ：ｒ　７）・−ルは
、例えばＩ−１３１のようなガンマ線１ｊ、”１．出ア
・イソＩ・−ブでラベル化し、そして例えばクロラミン
１゛を用いｌ−１３１でラベルＵ７た内う１泌膵臓抗厚
に対するモノクロナール０．１５　ｍｇを］、０ｍＣ１
の用量で、内分泌膵臓に病変ありと考えられる３力月の
１４１、に静注する。外部のガンマカメラ撮影はｌｌｌ
後後２４４８．７２および９６時間目６こ控除なしで行
う。この特別の症例において、膵臓中のｌ−１３１放射
能付着が殆ど皆無になるまで減少することは、生誕ｉｆ
後の膵臓ホルモン欠乏を示す乳児におＩＪる内分泌膵臓
病変を示唆するものである。

これらの実施例は、そこに記載の反応剤および／または
操作条件を一般的にまたは特異的に置き換えても同様に
うまく反覆できる。

６日 」−述の記載から当業者は、本発明の本質的な特性を容
易にｉ′（１認でき、かつ本発明の精神と範囲を逸脱す
ることなく、種々の用途と条件に適合するように本発明
の種々の変更と変形は可能である。

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の工程からなる、哺乳類のリンパ構造における
   腫瘍または感染障害またはその局所的産生物のポジチブ
   な画像のためのリンパ管撮影方法。 （ａ）該リンパ構造に到達できるような部位と方法によ
   って、効果の発揮されるべき該構造のシンチグラフ像ま
   たは高められた磁気共鳴画像を与えるに充分な量のグロ
   スなリンパシンチグラフ撮影剤またはリンパ磁気共鳴画
   像改良剤を哺乳類の対象物に非経口的に注射すること、 （ｂ）該構造中に該剤を付着させるに充分な該剤の注射
   のあとで、該構造のシンチグラフ像または高められた磁
   気共鳴像を得ること、 （ｃ）同時に早期にまたはあとで、同一のまたは別の局
   所にそして同一のまたは別の方法によって、腫瘍または
   感染障害により生産されるかまたは関連のあるマーカー
   を特異的に結合する抗体または抗体フラグメントで該対
   象物に非経口的に注射すること、但し該抗体／フラグメ
   ントは外部検出可能なラジオアイソトープでラベルされ
   ているかまたは磁気共鳴像向上剤でラベルされており、
   該ラベルされた抗体／フラグメント量は、得られるべき
   部位またはその特異的取り込み部位のシンチグラフ像ま
   たは高められた磁気共鳴像を許容するに充分であること
   とする、 （ｄ）該抗体／フラグメントのために充分な該ラベルさ
   れた抗体／フラグメントの注射が該部位中の該マーカー
   に特異的に結合したあとに、該部位のシンチグラフ像ま
   たは高められた磁気共鳴像を得ること、および （ｅ）工程（ｄ）で得られた画像から、工程（ｂ）で得
   られた画像を控除して該部位の洗練されたポジチブなリ
   ンパ管撮影像を得ること。
2. （２）該グロスな撮影剤がリンパシンチグラフ剤であり
   、該抗体／フラグメントがラジオアイソトープでラベル
   されている第１項の方法。
3. （３）該グロスな撮影剤が磁気共鳴撮影向上剤であり、
   該抗体／フラグメントが磁気共鳴撮影向上剤でラベルさ
   れている第１項の方法。
4. （４）該マーカーが腫瘍により産生されるかまたはそれ
   に関連のある第１項の方法。
5. （５）該マーカーが感染障害により産生されるかまたは
   それに関連のある第１項の方法。
6. （６）該リンパ撮影剤が５０−５００ｋｅＶの範囲のガ
   ンマ放射線を放出するラジオアイソトープでラベルされ
   ている第２項の方法。
7. （７）該グロスなリンパ撮影剤が放射性コロイドである
   第２項の方法。
8. （８）該放射性コロイドがＴｃ−９９ｍでラベルされて
   いる第７項の方法。
9. （９）該抗体／フラグメントが該Ｔｃ−９９ｍの存在下
   での同時独立検出が可能なラジオアイソトープでラベル
   されている第８項の方法。
10. （１０）該抗体／フラグメントラベルがＩ−１３１また
    はＩｎ−１１１である第９項の方法。
11. （１１）該放射性コロイドがＴｃ−９９ｍ硫化アンチモ
    ンコロイドである第９項の方法。
12. （１２）該非特異的撮影剤がＧｄ（III）、Ｅｕ（III）
    、Ｄｙ（III）、Ｐｒ（III）、Ｐａ（IV）、Ｍｎ（II）
    、Ｃｒ（III）、Ｃｏ（III）、Ｆｅ（III）、Ｃｕ（II
    ）、Ｎｉ（II）、Ｔｉ（III）またはＶ（IV）イオンの
    うち少なくとも１つからなるコロイドである第３項の方
    法。
13. （１３）該抗体／フラグメントが、Ｇｄ（III）、Ｅｕ
    （III）、Ｄｙ（III）、Ｐｒ（III）、Ｐａ（IV）、Ｍ
    ｎ（II）、Ｃｒ（III）、Ｃｏ（III）、Ｆｅ（III）、
    Ｃｕ（II）、Ｎｉ（II）、Ｔｉ（III）またはＶ（IV）
    イオンまたはニトロキサイド基の少なくとも１種からな
    る磁気共鳴撮影向上剤でラベルされている第３項の方法
    。
14. （１４）工程（ａ）および（ｂ）において該グロスな撮
    影剤が正常のリンパ細胞または組織と特異的に結合する
    抗体／フラグメントよりなり、該抗体／フラグメントが
    リンパ管シンチグラフまたはリンパ管磁気共鳴で検出で
    きるラベルでラベルされている第１項の方法。
15. （１５）該グロスな撮影剤からなる該抗体／フラグメン
    トもまた正常の肝臓および脾臓組織の少なくとも１つと
    特異的に結合し、該グロスな撮影剤の少なくとも一部分
    が全身的経路で注射され、そして工程（ｂ）において該
    画像が肝臓および脾臓の少なくとも１つの像を含み、そ
    して工程（ｅ）においては肝臓と脾臓のうち少なくとも
    １つの該画像もまた工程（ｄ）で得た画像から控除され
    るものである第１４項の方法。
16. （１６）該全身性注射経路が静脈内、動脈内、筋肉内ま
    たは皮下である第１５項の方法。
17. （１７）該グロスな撮影剤がリンパ組織マーカーと特異
    的に結合する第１４項の方法。
18. （１８）該マーカーがＴ細胞またはＢ細胞マーカーであ
    る第１７項の方法。
19. （１９）該マーカーがＴ細胞マーカーである第１８項の
    方法。
20. （２０）次の工程からなる、哺乳類のリンパ構造中の腫
    瘍または障害部位またはその局所的産生物のリンパ管撮
    影方法。 （ａ）該リンパ構造に到達できるような部位と方法によ
    って、効果の発揮されるべき該構造のシンチグラフ像お
    よび高められた磁気共鳴画像を与えるに充分な量のグロ
    スなリンパ管シンチグラフ撮影剤またはリンパ磁気共鳴
    画像上昇剤を哺乳類対象物に非経口的に注射すること、 （ｂ）該構造中に該剤を付着させるに充分な該剤の注射
    のあとで、該構造のシンチグラフ像および高められた磁
    気共鳴像を得ること、 但しここに該グロスな撮影剤は、正常なリンパ細胞また
    は組織と特異的に結合する抗体／フラグメントからなり
    、該抗体／フラグメントなラジオアイソトープまたは磁
    気共鳴上昇剤でラベルされているものとする。
21. （２１）次の工程からなる、哺乳類リンパ構造中の腫瘍
    、感染障害またはその局所的産生物のポジチブな撮影の
    ためのリンパ管撮影方法。 （ａ）該リンパ構造に到達できるような局所と経路によ
    って、効果の発揮されるべき該構造に高められた磁気共
    鳴像を与えるに充分な量のグロスなリンパ磁気共鳴撮影
    向上剤を哺乳類動物に対し非経口的に注射すること、お
    よび （ｂ）該撮影剤が該構造に付着するに充分な量の該撮影
    剤の注射のあとで、該構造の高められた磁気共鳴像をえ
    ること。
22. （２２）該グロスな撮影剤が正常なリンパ細胞または組
    織と特異的に結合する抗体／フラグメントよりなり、該
    抗体／フラグメントは磁気共鳴向上剤でラベルされてい
    る第２１項の方法。
23. （２３）次の工程からなる、哺乳類のリンパ構造中の腫
    瘍または感染障害またはその局所産生物のポジチブな画
    像のリンパ管撮影方法。 （ａ）腫瘍または感染障害で産生されまた関連するマー
    カーと特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを
    、該リンパ構造への到達を促進するような局所と経路で
    哺乳類対象物に非経口的に注射すること、但し該抗体／
    フラグメントは外部検出可能のラジオアイソトープまた
    は磁気共鳴像向上剤でラベルされており、該ラベルされ
    た抗体／フラグメントの量は得られるべき取り込みの側
    のシンチグラフ像または高められた磁気共鳴像を得るに
    充分なものであり、 （ｂ）該構造中に該剤が付着するに充分な該剤の注射の
    あとで該構造の初期シンチグラフ像または高められた磁
    気共鳴像を得ること、 （ｃ）該ラベルされた抗体／フラグメントの注射のあと
    、そして該構造中に残る該ラベルされた抗体／フラグメ
    ントの大部分に充分な該初期像が該側の該マーカーと特
    異的に結合するようになったあと、特異的取り込みの該
    側で後期シンチグラフ像または高められた磁気共鳴像を
    得ること、および （ｄ）工程（ｃ）で得た像から工程（ｂ）で得た像を控
    除し該側に洗練されたポジチブなリンパ像を得ること。
24. （２４）工程（ｃ）が該構造中に残るラベルされた抗体
    ／フラグメントの少なくとも５０％が該側の該マーカー
    と特異的に結合するときに行われる第２３項の方法。
25. （２５）工程（ｃ）が該構造中に残るラベルされた抗体
    ／フラグメントの少なくとも７０％が該側の該マーカー
    と特異的に結合するときに行われる第２３項の方法。
26. （２６）工程（ｃ）が該構造中に残るラベルされた抗体
    ／フラグメントの少なくとも９０％が該側の該マーカー
    と特異的に結合するときに行われる第２３項の方法。
27. （２７）次の工程からなる、シンチグラフまたは磁気共
    鳴撮影による哺乳類対象物の臓器撮影方法。 （ａ）興味のある臓器で生産されまたは関連するマーカ
    ーと特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを該
    臓器に到達できる局所と経路で哺乳類対象に非経口的に
    注射すること、但し該抗体／フラグメントは外部検出可
    能なラジオアイソトープまたは磁気共鳴像向上剤でラベ
    ルされており、該ラベルされた抗体／フラグメントの量
    は得られるべき該臓器のシンチグラフ像または高められ
    た磁気共鳴像を与えるに充分であること、そして（ｂ）
    該臓器に付着する該剤に充分な該剤の注射のあとで該臓
    器のシンチグラフ像または高められた磁気共鳴像を得る
    こと。
28. （２８）次のものからなる、哺乳類の腫瘍もしくは感染
    性障害またはその局所生産物の撮影のためのリンパ管撮
    影キット。 （ａ）少なくとも１種のグロスなリンパ管シンチグラフ
    またはリンパ管磁気共鳴撮影剤、 （ｂ）腫瘍または感染性障害により生産されまたはそれ
    らに関係するマーカーを特異的に結合する少なくとも１
    つの抗体または抗体フラグメント、但し該抗体／フラグ
    メントは放射性同位元素または磁気共鳴画像増進剤でラ
    ベルされているものとする、および （ｃ）上記（ａ）（ｂ）共存注射液または（ａ）（ｂ）
    各々の別個の注射液のための、無菌で医薬的に許容され
    る注射可能なビヒクル。
29. （２９）該グロスな撮影剤がリンパ管磁気共鳴画像増進
    剤であり、該ラベルが磁気共鳴画像増進剤である第２８
    項の撮影用キット。
30. （３０）該グロスな撮影剤がリンパ管シンチグラフ撮影
    剤であり該ラベルが放射性同位元素である第２８項の撮
    影用キット。
31. （３１）次のものからなる、哺乳類のリンパ管構造の撮
    影のためのリンパ管シンチグラフ撮影キット。 （ａ）正常なリンパ細胞または組織と特異的に結合する
    抗体／フラグメントからなり、かつ該抗体／フラグメン
    トは放射性同位元素ラベルでラベルされているところの
    、少なくとも１種のグロスなリンパ管シンチグラフ撮影
    剤、および （ｂ）上記（ａ）注射液のための、無菌で医薬的に許容
    される注射可能なビヒクル。