ES2932302T3 - Agentes de contraste diméricos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con una nueva clase de macrociclos diméricos capaces de quelar iones metálicos paramagnéticos, sus complejos quelados con iones metálicos y el uso de los mismos como agentes de contraste, particularmente adecuados para el análisis de Imágenes por Resonancia Magnética (IRM). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Agentes de contraste diméricos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la formación de imágenes para diagnóstico, y a nuevos agentes de contraste que poseen una relaxividad mejorada. Más en particular, se refiere a macrociclos diméricos capaces de quelar iones metálicos paramagnéticos, a sus complejos quelados con iones metálicos, y al uso de los mismos como agentes de contraste en la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Estado de la técnica
La formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) es una técnica de diagnóstico por imagen reconocida que se utiliza cada vez más en diagnósticos clínicos para un número creciente de indicaciones.
El éxito indiscutible de esta técnica viene determinado por las ventajas que ofrece, entre las que se encuentran una magnífica resolución temporal y espacial, la capacidad sobresaliente de diferenciar tejidos blandos, y su seguridad, por su no invasividad y ausencia de cualquier radiación ionizante, a diferencia de, por ejemplo, rayos X, PET y SPECT.
En la formación de imágenes mediante MRI, el contraste se debe básicamente a las diferencias existentes en los tiempos de relajación T1 longitudinal y T2 transversal de los protones del agua en los diferentes órganos y tejidos corporales, lo que permite la adquisición in vivo de imágenes tridimensionales de alta resolución de la distribución del agua.
La intensidad de la señal registrada en la formación de imágenes mediante MRI proviene, esencialmente, del valor local de la velocidad de relajación longitudinal 1/T1 y la velocidad transversal 1/T2 de los protones del agua, y aumenta con el aumento del valor 1/T1 (de la velocidad de relajación longitudinal de los protones del agua) mientras que disminuye con el aumento de 1/T2. En otras palabras, cuanto más corto es T1, mayor es la intensidad de la señal registrada en MRI, mejor es la imagen de diagnóstico.
La fuerte expansión de la MRI médica se ha beneficiado aún más del desarrollo de una clase de compuestos, los agentes de contraste de MRI, que actúan provocando una variación drástica de las velocidades de relajación de los protones del agua cercanos en los tejidos/órganos/fluidos en los que se distribuyen, añadiendo así información fisiológica relevante a la resolución anatómica impresionante que se obtiene comúnmente en las imágenes de MRI sin contraste.
Los agentes de contraste usados en la técnica de formación de imágenes por MRI incluyen típicamente un ión metálico paramagnético que forma complejo con un ligando quelante cíclico o acíclico, más típicamente un quelante poliaminopolicarboxílico. La clase más importante de agentes de contraste de MRI está representada por los quelatos de Gd(III) que se utilizan actualmente en alrededor de 1/3 de los ensayos clínicos. De hecho, Gd(NI) es altamente paramagnético con siete electrones desapareados y un largo tiempo de relajación electrónica, lo que lo convierte en un excelente candidato como agente de relajación. Por otro lado, el ion metálico libre [Gd(H2O)8]3+ es extremadamente tóxico para los organismos vivos, incluso en dosis bajas (10-20 micromol/Kg). De este modo, para ser considerado como un agente de contraste de MRI potencialmente valioso, un complejo de Gd(III) debe mostrar una alta estabilidad termodinámica (y posiblemente cinética) para evitar la liberación de ion metálico tóxico.
El agente de contraste de MRI preferido debe mostrar además una relaxividad óptima. La relaxividad (r1p, r2p), expresada en mM-1s-1 y generalmente medida a 298K y 20 MHz (aprox. 0,5 T), es la propiedad intrínseca de un complejo paramagnético que caracteriza su capacidad para aumentar la velocidad de relajación magnética nuclear, longitudinal (1 /T1) y transversal (1 /T2) respectivamente, de los protones de agua vecinales, y, de este modo, su eficacia como agente potenciador del contraste de MRI. En términos generales, cuanto mayor sea la relaxividad de un agente de contraste de MRI, mayor será su capacidad de mejora del contraste y mayor será el contraste proporcionado en las imágenes de MRI registradas.
Se conocen en la técnica varios complejos de iones metálicos paramagnéticos (véanse, por ejemplo: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352, y los documentos US 4.647.447; US 4.885.363; US 4.916.246; US 5.132.409; US 6.149.890; y US 5.980.864).
Los complejos diméricos se describen, por ejemplo, en los documentos US 5.277.895, DE10117242, y DE19849465.
Los ejemplos de agentes de contraste de MRI disponibles comercialmente incluyen el compuesto complejo del ion Gd3+ con el ligando DTPA, comercializado como MAGNEVIST®; el complejo de Gd3+ del ligando DTPA-BMA, comercializado como OMNISCAN®; el complejo de Gd3+ de BOPTA, conocido como gadobenato dimeglumina y comercializado como MultiHance™; el complejo de Gd3+ del ligando DOTA, comercializado como DOTAREM®; el complejo de Gd3+ del ligando macrocíclico tetraaza hidroxilado conocido como HPDO3A, comercializado desde hace mucho tiempo como ProHance®, y el del correspondiente derivado de butil-triol, conocido como Gadobutrol y
comercializado como Gadavist®. Todos los agentes de contraste anteriores comprenden una única unidad quelante, y son agentes no específicos (NSA), diseñados para un uso general.
Aunque los compuestos conocidos generalmente proporcionan una calidad de la formación de imágenes capaz de cumplir y satisfacer las necesidades actuales de los radiólogos, lo que da como resultado información de diagnóstico precisa y detallada, todavía existe la necesidad de nuevos compuestos con características mejoradas de formación de imágenes de contraste, tal como una mayor relaxividad.
En particular, los compuestos con una relaxividad mejorada podrían reducir la dosis requerida del agente de contraste paramagnético, y acortar posiblemente el tiempo de adquisición del procedimiento de formación de imágenes. Sumario de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevos ligandos quelantes macrocíclicos útiles para la preparación de complejos paramagnéticos que tienen características particularmente favorables, entre otras en términos de relaxividad mejorada.
En términos generales, un aspecto de la presente invención se refiere a ligandos diméricos novedosos que comprenden dos macrociclos tetraaza con un resto hidroxilado en un átomo de nitrógeno de la jaula quelante unidos entre sí a través de un grupo o grupos amina.
La invención se refiere además a los respectivos complejos quelados de dichos ligandos quelantes con un ión metálico paramagnético y, especialmente, con Gd3+, o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de tales complejos quelados como agentes de contraste, en particular para la formación de imágenes de diagnóstico de un órgano o tejido corporal humano o animal mediante el uso de la técnica de MRI.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación para la preparación de los ligandos proporcionados, sus compuestos complejos con un ión metálico paramagnético, y la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y a su uso en la preparación de un agente de diagnóstico.
Según otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto complejo paramagnético de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Dichas composiciones son útiles en particular como medio de contraste de MRI, para proporcionar imágenes útiles para el diagnóstico de órganos o tejidos corporales humanos o animales.
Por tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la formación de imágenes de diagnóstico de un órgano, tejido o región del cuerpo mediante el uso de una técnica de MRI, que comprende el uso de una dosis eficaz de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente divulgación se refiere a los ligandos quelantes de fórmula (I)
en la que:
R es -CH(R1)-COOH, en la que:
R1 es H o una cadena de alquilo de C1-C3 que está opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi de C1-C3 o hidroxialcoxi de C1-C3 ;
n es 1 o 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: un anillo de arilo; un anillo de cicloalquilo; un alquilo de C1-C5 sustituido con uno o más grupos hidroxialcoxi de C1-C8 , o con un anillo de cicloalquilo; un grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G; y un hidroxialquilo de C5-C12 que comprende al menos 2 grupos hidroxilo;
en la que
s es 0, 1 o 2;
G es un grupo seleccionado de -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) y -COOH;
R3 es H, o un arilalquileno o cicloalquil-alquileno que tiene de 1 hasta 3 átomos de carbono en la cadena de alquileno;
R4, independientemente uno del otro, es H o alquilo de C1-C5 ;
R5 es un anillo de arilo o cicloalquilo, o alquilo de C1-C5 que está opcionalmente sustituido con un anillo de arilo o cicloalquilo; y
L es un alquileno de C1-C6 , opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -N(R’2)-, y opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi de C1-C3 e hidroxialcoxi de C1-C3 , en los que
R’2 es, independientemente, como se define para R2.
Un objeto de la presente invención son los ligandos quelantes de fórmula (I) como se establece en la reivindicación 1 del juego de reivindicaciones adjunto.
Preferiblemente, en los compuestos anteriores de fórmula (I), R1 es H.
En la presente descripción, y salvo que se estipule de otro modo, la expresión “alquilo” comprende dentro de su significado cualquier cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que comprende preferiblemente hasta 12 átomos de carbono. En particular, “alquilo de C1-C12” comprende dentro de su significado una cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 12 átomos de carbono tales como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, iso-pentilo, ferc-pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo, y similares. Del mismo modo, la expresión “alquilo de C1-C3” comprende dentro de su significado una cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 3 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo e iso-propilo; La expresión “alquilo de C1-C6” comprende dentro de su significado una cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 6 átomos de carbono tal como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, y similares; y la expresión “alquilo de C5-C7” comprende dentro de su significado cualquier cadena lineal o ramificada que comprenda de 5 a 7 átomos de carbono tal como pentilo, iso-pentilo, ferc-pentilo, hexilo, iso-hexilo, ferc-hexilo, heptilo, iso-heptilo y ferc-heptilo.
Por analogía, la expresión “alquileno” comprende dentro de su significado una cadena bivalente lineal o ramificada derivada de cualquiera de las cadenas de hidrocarburos anteriores mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono, por ejemplo incluyendo alquileno de C1-C6 tal como, por ejemplo, metileno, etileno, (iso)propileno, etc.
El término “hidroxialquilo” comprende dentro de su significado cualquiera de las cadenas de alquilo correspondientes en las que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por grupos hidroxilo. Los ejemplos adecuados incluyen hidroxialquilo de C1-C3 tal como hidroximetilo (-CH2OH), hidroxietilo (-CH2CH2OH), hidroxipropilo (-CH2CH2CH2OH), dihidroxipropilo (-CH2CH2OHCH2OH y -CH(CH2OH)2), y similares, y polihidroxialquilos o “polioles”, como se usan aquí de manera intercambiable, en los que al menos dos y, preferiblemente, tres o más átomos de hidrógeno de la cadena de hidrocarburo están reemplazados por grupos hidroxilo.
Por ejemplo, y salvo que se estipule de otro modo, la expresión “poliol de C5-C12” (o “polihidroxialquilo de C5-C12”) comprende dentro de su significado cualquiera de los restos de alquilo de C5-C12 correspondientes en los que 2 o más, por ejemplo de 2 a 11 átomos de hidrógeno, han sido reemplazados por grupos hidroxilo. Entre ellos, se prefieren los polioles de C5-C10, y se prefieren particularmente los polioles de C5-C7. Ejemplos de polioles de C5-C7 incluyen pentilpolioles (o polihidroxipentilos) tales como pentil-dioles, pentil-trioles, pentil-tetraoles y pentil-pentaoles, que comprenden respectivamente 2, 3, 4 y 5 grupos hidroxilo en una cadena de alquilo de C5 ; hexil-polioles (o polihidroxihexilos) que comprenden análogamente de 2 a 6 grupos hidroxilo en una cadena de alquilo de C6; y heptilpolioles (o polihidroxiheptilos) que comprenden de 2 a 7 grupos hidroxilo en una cadena de alquilo de C7.
El término “alcoxi” comprende dentro de su significado una cadena de alquilo como se definió anteriormente que comprende además uno o más átomos de oxígeno; los ejemplos incluyen, por ejemplo, grupos alquil-oxi (u -Oalquilo) tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares, y alquil-(poli)oxi en el que la cadena de alquilo está interrumpida por uno o más, por ejemplo hasta tres átomos de oxígeno.
El término “hidroxialcoxi” comprende dentro de su significado cualquiera de los restos alquiloxi anteriores que comprenden además uno o más hidroxilo (-OH) en la cadena de alquilo, tal como, por ejemplo, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2OCH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2-OCH2CH2OH, y similares.
El término “hidroxialcoxialquileno” (o “hidroxialcoxi-alquileno”) comprende dentro de su significado cualquiera de los hidroxialcoxi anteriores en el que el grupo enlazante del resto es una cadena de alquileno -(CH2)r-, incluyendo hidroxialcoxi-alquilenos de C2-C10, por ejemplo de fórmula -(CH2)r-[(O-(CH2)r]r(CH2)sOH, en la que cada r es independientemente 1 o 2, y s es 0, 1 o 2.
El término “carboxilo” comprende dentro de su significado un resto de fórmula -COOH, o que comprende dicho resto -COOH, tal como los grupos de fórmula -(CH2)s-COOH o -[(O(CH2)n]s-COOH, en la que s y n son como se definieron anteriormente.
El término “arilo” o “anillo de arilo” se refiere a un hidrocarburo aromático y, preferiblemente, a un anillo de fenilo. Salvo que se estipule específicamente de otro modo, los arilos según la invención pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo seleccionados de hidroxilo (OH), halógeno, alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , hidroxialquilo de C1-C3 , carboxi, carbamoilo, nitro, -NH2 , o alquil- o dialquilamino de C1-C3 , preferiblemente de hidroxilo, halógeno, alquilo o alcoxi de C1-C3 , o carboxi, y, más preferiblemente, de alquilo o alcoxi de C1-C3 , -CH2COOH y -COOH.
La expresión “anillo de cicloalquilo” (o “cicloalquilo”), como se usa aquí, comprende dentro de su significado un anillo saturado (es decir, cicloalifático), carbocíclico o heterocíclico.
Los ejemplos adecuados incluyen un anillo carbocíclico de C5-C7 , por ejemplo un anillo de ciclohexilo. Salvo que se estipule específicamente de otro modo, los anillos carbocíclicos según la invención pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo seleccionados de hidroxilo, halógeno, alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , hidroxialquilo de C1-C3 , carboxilo, carbamoilo, nitro, -NH2 , o alquil- o dialquilamino de C1-C3 , preferiblemente de hidroxilo, halógeno, alquilo o alcoxi de C1-C3 , o carboxi, y, más preferiblemente, de alquilo o alcoxi de C1-C3 , -CH2COOH y -COOH.
El “anillo de cicloalquilo” según la invención incluye además un anillo heterocíclico saturado (o heterociclo), por ejemplo, preferiblemente, un anillo saturado de 5-6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno en la cadena cíclica y, opcionalmente, otro heteroátomo, igual o diferente, seleccionado de N, O y S. Los ejemplos adecuados incluyen heterociclos tales como pirrolidina, piperazina, morfolina y piperidina, siendo esta última particularmente preferida. Los heterociclos que contienen nitrógeno según la invención comprenden preferiblemente uno o más grupos sustituyentes enlazados al átomo o átomos de carbono del ciclo, por ejemplo seleccionados de hidroxilo, hidroxialquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , hidroxialcoxi de C1-C3 , hidroxialcoxi-alquilo de C1-C3 , y un carboxilo tal como -(CH2)s-COOH o -[(O(CH2)n]s-COOH, como se definió anteriormente.
De todo lo anterior, habiendo definido el significado de alquilo, alquileno, arilo y cicloalquilo, cualquier nombre compuesto, tal como alquil-arilo, aril-alquileno, cicloalquil-alquileno, y similares, debería estar claro para un experto.
Por ejemplo, el término alquilarilo (o alquil-arilo) comprende dentro de su significado un grupo arilo sustituido adicionalmente con un alquilo (por ejemplo, p-etil-fenilo; PC2H5-C6H5-), mientras que el término arilalquileno (o arilalquileno) o cicloalquil-alquileno comprende dentro de su significado un alquilo sustituido adicionalmente con un arilo (por ejemplo, fenil-etileno = C6H5-C2H4-) o con un cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexil-etileno = C6H11-C2H4-); y similares.
En la presente descripción, la expresión “grupo protector” designa un grupo protector adaptado para preservar la función del grupo al que está unido. Específicamente, los grupos protectores se utilizan para conservar las funciones amino, hidroxilo o carboxilo. De este modo, los grupos protectores de carboxilo apropiados pueden incluir, por ejemplo, bencilo, alquilo, por ejemplo ferc-butilo, o ésteres de bencilo, u otros sustituyentes comúnmente usados para la protección de tales funciones, que son bien conocidos por los expertos en la técnica [para una referencia general, véase T. W. Green y P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, tercera edición].
Además, los términos “porción” o “porciones”, “resto” o “restos” están destinados aquí a definir la porción residual de una molécula dada una vez unida o conjugada correctamente, ya sea directamente o mediante cualquier enlazador adecuado, al resto de la molécula.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, también denominados átomos de carbono quirales, y de este modo pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. Salvo que se estipule de otro modo, la presente invención incluye además todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) anterior en la que cada uno de los grupos ácidos, incluyendo los grupos carboxílicos R enlazados a los átomos de nitrógeno de los macrociclos o cualquier otro grupo ácido opcional, por ejemplo en R2 , puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un derivado en el que el grupo ácido está adecuadamente protegido con un grupo protector apropiado (Pg) como se definió anteriormente, por ejemplo, preferiblemente, de un éster de alquilo de C1-C5 y, más preferiblemente, de un éster de ferc-butilo, que encuentra por ejemplo aplicación como tal o como precursor o compuesto intermedio adecuado en la preparación de un compuesto deseado de fórmula (I) o de un complejo paramagnético adecuado o una sal del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos diméricos de fórmula (I) en la que L es una cadena de alquileno de C1-C6.
Los ejemplos adecuados incluyen dímeros de fórmula (II)
en la que:
n es 1 o 2;
m es 1,2, 3, 4, 5 o 6; y
R2 es como se define para los compuestos de fórmula (I).
Se divulga aquí los compuestos de fórmula (II) en los que, en los compuestos anteriores de fórmula (II), R2 es un anillo de arilo o de cicloalquilo, por ejemplo, preferiblemente, un fenilo o un anillo de ciclohexilo.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) en la que R2 es un hidroxialquilo de C5-C12 que comprende al menos dos grupos hidroxilo.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos en los que, en la fórmula (II), R2 es un polihidroxialquilo de C5-C12 (o poliol de C5-C12) que tiene de 2 a 11 y, preferiblemente, de 3 a 10 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C5-C12. Preferiblemente, R2 es el resto de un poliol de C5-C7 , por ejemplo seleccionado entre pentil-polioles (o polihidroxipentilos) que comprenden al menos 2, y preferiblemente de 2 a 4 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C5 ; hexil-polioles que comprenden al menos 2, y preferiblemente de 2 a 5 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C6; y heptil-polioles que comprenden al menos 2 y, preferiblemente, de 3 a 6 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C7.
En particular, en una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (II A)
en la que P es un poliol de C5-C7 seleccionado de un pentil-tetraol de fórmula
y un hexil-pentaol de fórmula
y n y m son como se definen para los compuestos de fórmula (II).
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (II A), n y m, independientemente entre sí, son 1 o 2. Más preferiblemente, los dos son 1.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a un compuesto dimérico según la fórmula anterior (II A), que tiene la fórmula
La divulgación se refiere además, a compuestos según la fórmula (II) en la que R2 es un grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G, en la que s, R3 y G son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Preferiblemente, en estos compuestos, R3 es H o un arilalquileno o cicloalquil-alquileno seleccionado de bencilo, feniletilo, ciclohexil-metilo y ciclohexil-etilo; y G es un grupo de fórmula -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) o -COOH, en la que R4 es H o un terc-butilo, y R5 se selecciona de un anillo de ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido y una cadena de alquilo de C1-C5 , por ejemplo, preferiblemente, un grupo metilo, etilo o propilo, que está sustituido o no con un anillo de arilo o cicloalquilo, tal como un grupo bencilo, fenil-etilo, ciclohexil-metilo o ciclohexil-etilo.
Más preferiblemente, en los compuestos R3 anteriores, es H.
En particular, la divulgación se refiere a compuestos de fórmula (II B)
s es 0 o un número entero de 1 a 2;
G es un grupo seleccionado de -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) y -COOH, en el que R4 es H o un terc-butilo y, preferiblemente, es H; R5 es un anillo de fenilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido, o un alquilo de C1-C3 sustituido o no con un anillo de arilo o cicloalquilo tal como bencilo, fenil-etilo, ciclohexil-metilo o ciclohexil-etilo; y
m y n son como se afirma para los compuestos de fórmula (II).
La divulgación se refiere a compuestos de fórmula (II B) en la que G se selecciona de -PO(OH)2 y -COOH; s es 0 o 1; n y m, independientemente entre sí, son 1 o 2, y, preferiblemente, los dos son 1.
Según una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) en la que R2 es un alquilo de C1-C5 que está sustituido con uno o dos grupos hidroxialcoxi de C1-C8 , o con un anillo de cicloalquilo.
En una realización preferida R2 es un alquilo de C1-C5 sustituido con un grupo hidroxialcoxi C1-C8.
Los ejemplos adecuados incluyen dímeros de fórmula (II) en la que R2 es un hidroxialcoxi-alquileno de C2-C10, por ejemplo seleccionado de los grupos de fórmula -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2O C ^)rC H 2OH y -(CH2)r-O(CH2)rOH, en la que r y s son como se afirma.
Entre ellos se prefieren los compuestos de fórmula (II C)
en la que cada n, m y r, independientemente entre sí, es un número entero de 1 a 2.
Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula (II C) en la que n y m son ambos 1.
En otra realización R2 es un alquilo de C1-C5 sustituido con dos grupos hidroxialcoxi de C1-C8.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos de fórmula (II) en la que R2 es un alquilo de C1-C5 ramificado, por ejemplo isopentilo o isobutilo, que está sustituido con dos grupos hidroxialcoxi de C1-C8 , y, preferiblemente, de C1-C5. Preferiblemente, R2 es un isopropileno o, más preferiblemente, un isobutileno que porta dos grupos polihidroxialcoxi terminales seleccionados de -OCH2(CH2OH)2 y -OCH2(CH2CH2OH)2.
La divulgación se refiere además, a compuestos de fórmula (II) en la que R2 es un alquilo de C1-C5 sustituido con un anillo de cicloalquilo.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos en los que R2 es un alquilo de C1-C5 sustituido con un anillo carbocíclico de C5-C7 saturado, tal como un anillo de ciclohexilo, por ejemplo, preferiblemente, un ciclohexil-alquileno que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono en la cadena de alquileno.
Más preferiblemente, R2 es un alquilo de C1-C5 sustituido con un heterociclo de C5-C7 saturado, por ejemplo una piperidina o un derivado de piperidina que tiene uno o más, por ejemplo de 1 a 8, grupos sustituyentes enlazados al átomo o átomos de carbono del heterociclo.
En particular, la divulgación se refiere a dímeros de fórmula (II D)
en la que
n y m son, cada uno independientemente, 1 o 2 y, preferiblemente, ambos son 1;
p es un número entero de 1 a 3;
q es un número entero de 1 a 8, y
S es un grupo sustituyente enlazado a un átomo de carbono del anillo de piperidina, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en: hidroxilo, hidroxialquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , hidroxialcoxi de C1-C3 , hidroxialcoxialquileno de C1-C3 , y carboxilo tal como -(CH2)s-COOH and -OCH2-COOH, en el que s es como se afirma anteriormente.
Por ejemplo, en los compuestos anteriores de fórmula (II D), q es 1, y S es un grupo seleccionado de hidroxilo, hidroxialquilo de C1-C3 , hidroxialcoxi de C1-C3 , y carboxilo, tal como -(CH2)s-COOH o -OCH2-COOH, y, más preferiblemente, de hidroxilo, -CH2OH y -COOH que está enlazado al átomo de carbono C3 del anillo.
Preferiblemente, en los compuestos anteriores de fórmula (II D), q es un número entero de 2 a 8, y los compuestos comprenden un anillo de piperidina que tiene de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6, y, más preferiblemente, de 3 a 5, por ejemplo 3, 4 o 5 grupos sustituyentes S enlazados a uno o más átomos de carbono del anillo, que se seleccionan cada uno independientemente de hidroxilo, hidroxialquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , hidroxialcoxi de C1-C3 , hidroxialcoxialquileno de C1-C3 , y carboxilo, tal como -(CH2)s-COOH o -(OCH2)s-COOH.
Según una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos según la fórmula (I) en la que L es una cadena de alquileno de C1-C6 interrumpida por uno o dos grupos -N(R’2)-.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos diméricos de fórmula (III)
cada n, r y d es, independientemente, 1 o 2; y
R2 y R’2 son como se definen para los compuestos de fórmula (I).
En una realización, en la fórmula anterior (III), d es 1, y la invención se refiere a dímeros que comprenden dos restos macrocíclicos que tienen un brazo colgante hidroxilado unido a un átomo de nitrógeno de la jaula quelante enlazados entre sí por medio de un grupo diamina de fórmula -N(R2)-(CH2)r-N(R’2)-.
En una realización, en los compuestos anteriores de fórmula (III), R2 y R2 ’, iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de los significados de R2.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (III), R2 ’ es igual que R2.
En particular, en una realización preferida, la invención se refiere a compuestos diméricos de fórmula (IV)
en la que cada n y r es, independientemente, 1 o 2, y R2 es como se afirma para los compuestos de fórmula (II), incluyendo las fórmulas abarcadas de (II A) a (II D).
Ejemplos adecuados incluyen los compuestos de fórmula (IV) en los que R2 se selecciona entre los grupos de fórmula -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH y -(CH2)r-O(CH2)rOH, en los que r y s son como se afirma. Preferentemente, R2 es -CH2(CH2OCH2)rCH2OH, en la que r es 1 o 2.
Según una divulgación, en la fórmula anterior (IV), R2 es un grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G, en la que s, R3 y G son como se definen para los compuestos de fórmula (I).
Preferiblemente, en estos compuestos, R3 es H o un arilalquileno o cicloalquil-alquileno, por ejemplo seleccionado de bencilo, fenil-etilo, ciclohexil-metilo y ciclohexil-etilo; G es un grupo de fórmula -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) o -COOH, en la que R4 es H o un terc-butilo, y, preferiblemente, es H, y R5 es un anillo de fenilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido, o un alquilo de C1-C3 tal como metilo, etilo o propilo sustituido o no con un anillo de arilo o cicloalquilo. En particular, la divulgación se refiere a dímeros de fórmula (IV A)
n es un número entero de 1 a 2, y, preferiblemente, es 1;
r es 1 o 2;
s es 0 o un número entero de 1 a 2, y preferiblemente es 0 o 1; y
G es un grupo seleccionado de -PO(OR4)2 y -COOH, en el que R4 es H o un terc-butilo, y, preferiblemente, es H. Más preferiblemente, en los compuestos de fórmula (IV A), n es 1, r es 2, y s es 0.
Particularmente los compuestos son los dímeros de fórmula (IV A) seleccionados de
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I), o sus sales, seleccionados del grupo que consiste en:
Otros compuestos aquí descritos son:
En un aspecto adicional, la invención se refiere a complejos quelados de los compuestos de fórmula (I), abarcando posiblemente los de fórmulas de (II) a (V), con dos iones metálicos paramagnéticos, o radionúclidos, o de una sal adecuada de los mismos.
Preferiblemente, los iones metálicos paramagnéticos son iguales entre sí, y se seleccionan en el grupo que consiste en Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ o Mn2+. Más preferiblemente, ambos iones metálicos paramagnéticos quelados son iones de Gd3+.
Los radionúclidos preferidos según la invención que proporcionan complejos para uso en radioterapia o radiodiagnóstico incluyen 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm, y 51Cr.
Como se dio a conocer anteriormente, tanto los compuestos de fórmula (I) de la invención como los quelatos paramagnéticos de los mismos también pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, particularmente como una sal de adición con una base o ácido fisiológicamente compatible.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa aquí, se refiere a derivados de los compuestos de la invención en los que el compuesto original se modifica adecuadamente convirtiendo cualquiera de los grupos ácidos o básicos libres, si están presentes, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente destinado a ser farmacéuticamente aceptable.
Los cationes preferidos de bases inorgánicas que pueden usarse adecuadamente para preparar una sal de los complejos o los ligandos de la invención comprenden, por ejemplo, iones de metales alcalinos o alcalino-térreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Los cationes preferidos de bases orgánicas comprenden, por ejemplo, los de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
Los aniones preferidos de ácidos inorgánicos que pueden usarse adecuadamente para preparar sales de los complejos de la invención comprenden los iones de haloácidos, por ejemplo cloruros, bromuros o yoduros, así como de otros iones adecuados tales como sulfato.
Los aniones preferidos de ácidos orgánicos comprenden los usados habitualmente en técnicas farmacéuticas para la preparación por salificación de sales de sustancias básicas tales como, por ejemplo, acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato u oxalato.
Los cationes y aniones preferidos de aminoácidos comprenden, por ejemplo, los de taurina, glicina, lisina, arginina, ornitina, o de ácidos aspártico y glutámico.
La preparación de los compuestos de fórmula (I), abarcando posiblemente los compuestos de fórmulas de (II) a (IV), y de los complejos de quelato de los mismos, ya sea como tales o en forma de sales fisiológicamente aceptables, representa un objetivo adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), y los complejos quelados de los mismos, se pueden preparar mediante un procedimiento sintético general que comprende las siguientes etapas:
a) Obtener un sustrato macrocíclico 1 en una forma protegida adecuada, por ejemplo en la que los grupos carboxílicos del sustrato están protegidos como ésteres de terc-butilo;
b) Obtener una molécula 2 formadora de puente, en la que cualquier grupo o grupos funcionales opcionales no implicados en la reacción de acoplamiento con el sustrato 1 está, opcionalmente, adecuadamente protegido;
c) Acoplar la molécula 2 formadora de puente con dos unidades de sustrato protegido 1, para dar el compuesto deseado de fórmula (I) en una forma adecuadamente protegida, o, alternativamente, un intermedio del mismo 3;
d) Convertir opcionalmente el intermedio obtenido en el compuesto adecuadamente protegido de fórmula (I);
e) Eliminar cualquier grupo protector, y aislar el ligando quelante de fórmula (I); y
f) Complejar el ligando obtenido con un ión metálico paramagnético adecuado, y aislar el complejo de quelato, o la sal del mismo.
En esta medida, y a menos que se indique lo contrario, el término “intermedio” (por ejemplo, con referencia al compuesto 3 derivado de la reacción del sustrato macrocíclico 1 con una molécula 2 formadora de puente) se refiere a una molécula que requiere una (o más) reacciones adicionales, por ejemplo reacción o reacciones de desprotección/alquilación que convierte cualquier átomo o átomos de nitrógeno protegidos opcionales de la molécula 2 formadora de puente en el o los derivados alquilados correspondientes, para dar el producto deseado, es decir, en el caso específico del esquema general anterior, en un compuesto dimérico adecuadamente protegido de fórmula (I) según la etapa d). Las etapas individuales del procedimiento general anterior, que abarcan cualquier variante del mismo, particularmente cuando se refieren a las etapas de protección/desprotección y activación de grupos funcionales conocidos, pueden llevarse a cabo según métodos convencionales conocidos en la técnica.
Por ejemplo, los sustratos 1A adecuados según la etapa a) del procedimiento de la invención, de fórmula
en la que todos los grupos carboxilo están adecuadamente protegidos como ésteres de terc-butilo, se pueden obtener, por ejemplo, como se describe en Org. Synth. 2008, 85, 10.
Las moléculas 2 formadoras de puente apropiadas para el uso de la invención están disponibles comercialmente, o pueden prepararse fácilmente según los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica relevante. Los ejemplos adecuados pueden comprender, por ejemplo, una amina de fórmula -NH2 R2 o diamina de fórmula -NH(R2)-(CH2)r-NH(R’2)-(en la que r, R2 , R’2 son como se definen para los compuestos de fórmula (I)), o un derivado funcional adecuado de las mismas, que están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente según un procedimiento sintético conocido por los expertos en la técnica relevante.
Ejemplos de procedimientos específicos para la preparación de moléculas 2 formadoras de puente protegidas, su acoplamiento con la molécula de sustrato apropiada 1, y la conversión opcional de los intermedios obtenidos en el compuesto deseado de fórmula (I) se proporcionan en la sección experimental, junto con los detalles operativos relevantes.
Como referencia general sobre posibles grupos protectores, y condiciones de escisión, por ejemplo para implementar la etapa e) del procedimiento sintético general anterior, véase lo citado anteriormente “T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis” Wiley 3a Ed. Capítulos 5 y 7.
La complejación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo obtenidos de la etapa f) del esquema de preparación general anterior con un ion paramagnético y, particularmente, con gadolinio, se puede realizar, por ejemplo, mediante la adición estequiométrica de un derivado de Gd(III) adecuado, particularmente una sal u óxido de Gd(III), a una
disolución del ligando, por ejemplo trabajando según métodos experimentales bien conocidos, por ejemplo como se da a conocer en el documento EP 230893.
Finalmente, la salificación opcional de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo convirtiendo apropiadamente cualquiera de los grupos ácidos libres (por ejemplo, carboxílico, fosfónico o fosfínico) o grupos amino libres en las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables. También en este caso, las condiciones operativas que se emplean para la salificación opcional de los compuestos de la invención están todas dentro del conocimiento ordinario del experto.
La implementación ejemplificativa del procedimiento general anterior que conduce a los compuestos de fórmula (I) y de los complejos de quelato de los mismos se esquematiza a continuación aquí.
Por ejemplo, los compuestos diméricos según la invención pueden prepararse convenientemente usando el procedimiento sintético esquematizado en el siguiente Esquema 1 general
Esquema 1
en el que el bis-epóxido 2 se hace reaccionar con dos unidades de sustrato 1A para dar un intermedio 3 en el que el átomo de nitrógeno (del resto formador de puente) está en una forma protegida que primero se desprotege y después se alquila con el grupo R2 apropiado para dar el dímero protegido de fórmula (II) que, después de la escisión de los grupos protectores de carboxi, forma un complejo con el ion metálico de gadolinio para dar el complejo de bis-Gd deseado de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (IV) que comprenden una molécula formadora de puente interrumpida por dos átomos de nitrógeno pueden obtenerse de forma análoga, usando un bis-epóxido 2 correspondiente que comprende dos átomos de nitrógeno adecuadamente protegidos o alquilados.
Los compuestos diméricos de fórmula (I) se pueden preparar, como alternativa, usando el procedimiento sintético esquematizado en el siguiente Esquema 2
Esquema 2
Según este enfoque, primero se obtiene un Sustrato 1B adecuadamente protegido
por ejemplo mediante reacción de la epicloridrina disponible comercialmente con el sustrato 1 A, como se describe en detalle en la sección experimental, que entonces se hace reaccionar con la amina apropiada R2NH2 , que conduce al compuesto protegido de fórmula 3, que entonces se desprotege y forma complejos como se afirmó anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IV) que comprenden una molécula formadora de puente interrumpida por dos átomos de nitrógeno sustituidos se pueden obtener de forma análoga usando la bis-amina apropiada, por ejemplo de fórmula NH(R2)(CH2)rNH(R2).
Además, en la siguiente sección experimental se proporcionan ejemplos específicos de preparación de compuestos preferidos de fórmula (I) según la invención, que constituyen una referencia general a las condiciones operativas que se emplean en los procedimientos anteriores.
Los dímeros de fórmula (I) según la presente invención incluyen dos macrociclos tetraaza, cada uno de los cuales tiene un resto hidroxilado en un átomo de nitrógeno de la jaula macrocíclica enlazados entre sí por medio de un resto formador de puente que comprende uno o más grupos amina -NR2-.
Los complejos paramagnéticos diméricos según la invención, que tienen estos componentes estructurales peculiares, han demostrado de manera interesante que presentan una alta relaxividad.
Los valores de relaxividad hp, medidos para algunos compuestos complejos representativos de fórmula (I), se proporcionan en la Tabla A de la sección experimental, en comparación con los valores Mp medidos, en las mismas condiciones, para algunos agentes de contraste de MRI conocidos que se utilizan actualmente en la práctica diaria de diagnóstico, por ejemplo incluyendo Gd-DOTA, comercializado como DOTAREM®, y Gd-HPDO3A, comercializado como ProHance®. Por definición, los datos de relaxividad, incluyendo por tanto los de la tabla A, se expresan en términos de concentración de gadolinio (mM).
Curiosamente, los valores de relaxividad rip medidos para los compuestos complejos diméricos de la invención son al menos hasta 2 veces mayores que los registrados para el agente de contraste comercial del mercado (a la misma concentración de gadolinio).
En particular, los compuestos complejos paramagnéticos de fórmula (I) de la invención presentan un valor de relaxividad rip medido en plasma humano, a 37°C y aprox. 1,4 T, que es de al menos alrededor de 6, preferiblemente mayor que 7, y más preferiblemente, mayor que 8 mM'1s'1.
Además, los compuestos complejos paramagnéticos de la invención han demostrado que presentan una unión de proteínas baja, si no despreciable, con proteínas plasmáticas humanas, incluyendo, por ejemplo, la HSA.
Además, el Solicitante ha observado que la presencia de un brazo colgante hidroxilado en cada jaula macrocíclica que constituye los compuestos diméricos de la invención, además de conducir a compuestos complejos que tienen una solubilidad y relaxividad favorables, también puede contribuir a obtener disoluciones acuosas del correspondiente complejo paramagnético dotado con viscosidad optimizada. Ventajosamente, la alta relaxividad que presentan los agentes de la invención puede permitir reducir su dosis eficaz para el diagnóstico, en comparación con los agentes de contraste actuales. Los complejos paramagnéticos y, especialmente, los complejos de gadolinio de los compuestos de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, encuentran así un uso ventajoso en la preparación de formulaciones farmacéuticas destinadas a un uso general en la formación de imágenes diagnósticas de un órgano, tejido o región corporal humano o animal, in vivo o in vitro, ex vivo.
Según otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en forma de complejos con un ión metálico paramagnético y, especialmente, gadolinio, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una formulación farmacéutica para uso en la formación de imágenes de diagnóstico, ya sea in vivo o in vitro, ex vivo, de un órgano, tejido o región del cuerpo humano o animal o de una muestra biológica, que incluye células, fluidos biológicos y tejidos biológicos que se originan en un paciente mamífero vivo, y preferiblemente, un paciente humano, mediante el uso de la técnica de MRI.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica para uso diagnóstico, que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de complejo metálico paramagnético o de una sal farmacéutica del mismo, mezclado con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes fisiológicamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una composición productora de contraste y, más preferiblemente, una composición productora de contraste de MRI que comprende al menos un complejo de Gd según la invención.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un medio de contraste de MRI que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto quelado según la invención y, especialmente, de un complejo de gadolinio de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
En este sentido, y salvo que se estipule de otro modo, la expresión “cantidad eficaz” o “dosis eficaz”, como se usa aquí, se refiere a cualquier cantidad de un complejo quelado paramagnético de fórmula (I) según la invención o composición farmacéutica del mismo, que es suficiente para cumplir su o sus fines de diagnóstico previstos: es decir, por ejemplo, para visualizar ex vivo un elemento biológico que incluye células, fluidos biológicos y tejidos biológicos, o la formación de imágenes de diagnóstico in vivo de órganos, tejidos o regiones corporales de un paciente.
Salvo que se estipule de otro modo, con “paciente individual” o “paciente”, como se usa aquí, nos referimos a un paciente humano o animal vivo, y, preferiblemente, un ser humano que se somete a evaluación de diagnóstico por MR.
Los detalles relacionados con las dosis, formas de dosificación, modos de administración, vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, y similares farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica.
Curiosamente, y como se ha comentado anteriormente, la dosificación adecuada de los complejos paramagnéticos según la invención, es decir, que permita obtener una visualización eficaz desde el punto de vista del diagnóstico del órgano, tejido o región corporal al menos comparable a la obtenida en la práctica diaria con los agentes de contraste de MRI del mercado, puede incluir una cantidad de complejo paramagnético menor que la utilizada actualmente con los agentes de contraste no específicos del mercado.
Por ejemplo, pueden obtenerse imágenes de MRI de diagnóstico satisfactorias, que brindan al médico un apoyo diagnóstico adecuado, con dosis de los compuestos complejos de gadolinio identificados por la presente invención de alrededor de 90%, más preferiblemente 80%, y hasta 60% de la dosis de agente de contraste de MRI utilizada en la práctica diaria, que para pacientes adultos comúnmente es de alrededor de 0,1 mmol/kg de peso corporal del paciente.
A partir de todo lo anterior, se puede imaginar fácilmente que la selección de compuestos complejos paramagnéticos de fórmula (I) identificados por la presente invención tiene un amplio intervalo de aplicaciones, ya que pueden usarse para administraciones intravasal (por ejemplo, administración intravenosa, intraarterial, intracoronaria, intraventricular, y similar), intratecal, intraperitoneal, intralinfática e intracavital. Además, son adecuados para la administración oral o parenteral y, por tanto, específicamente para la formación de imágenes del tubo digestivo.
Por ejemplo, para la administración parenteral se pueden formular preferiblemente como disoluciones o suspensiones acuosas estériles, cuyo pH puede oscilar de 6,0 a 8,5.
Estas formulaciones pueden liofilizarse y suministrarse como están, para reconstituirlas antes del uso.
Para el uso gastrointestinal o para inyección en las cavidades corporales, estos agentes se pueden formular como una disolución o suspensión que contiene opcionalmente excipientes adecuados para, por ejemplo, controlar la viscosidad.
Para la administración oral, se pueden formular según los métodos de preparación habitualmente utilizados en la técnica farmacéutica, o como formulaciones recubiertas para obtener una protección adicional contra el pH ácido del estómago evitando así, en el caso de los iones metálicos quelados, su liberación, que puede tener lugar particularmente a los valores de pH típicos de los fluidos gástricos.
También se pueden añadir otros excipientes, por ejemplo que incluyen edulcorantes y/o aromatizantes, según técnicas conocidas de formulaciones farmacéuticas.
Las disoluciones o suspensiones de los compuestos de esta invención también se pueden formular como aerosol para su uso en broncografía por aerosoles e instilación.
Por ejemplo, también pueden encapsularse en liposomas o incluso constituir los propios liposomas, como se ha expuesto anteriormente, y de este modo pueden utilizarse como vesículas uni- o multilaminares.
En un aspecto preferido, las composiciones farmacéuticas según la invención se formulan apropiadamente en disoluciones acuosas isotónicas estériles, opcionalmente amortiguadas, para administración parenteral, y más preferiblemente para administración intravenosa o intraarterial.
Más preferiblemente, dicha composición de diagnóstico tiene una concentración del complejo paramagnético de fórmula (I) de 0,002 y 1,0 M, y se suministra, por ejemplo, como un bolo, o como dos o más dosis separadas en el tiempo, o como una infusión de caudal constante o de flujo no lineal.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que incluye un complejo quelado paramagnético de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la formación de imágenes de diagnóstico, tanto in vitro (ex vivo) como in vivo, de sistemas patológicos, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos procedentes de un paciente mamífero vivo, y preferiblemente de un paciente humano, así como de órganos, regiones o tejidos del cuerpo humano, incluyendo tumores o tejidos cancerosos, inflamaciones, así como para la monitorización de los avances y resultados del tratamiento terapéutico de dichas patologías.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para la formación de imágenes in vivo de un órgano, tejido o región corporal mediante el uso de la técnica de MRI, comprendiendo dicho método mejorar la señal generada por los protones del agua mediante el uso de un complejo quelado paramagnético de fórmula (I) según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En una realización, dicho método comprende administrar a un paciente humano o animal del que se va a obtener imágenes una cantidad eficaz para el diagnóstico de una composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de complejo con un ión metálico paramagnético, y, preferiblemente, con el ion metálico Gd3+, y entonces someter al paciente administrado a la formación de imágenes de diagnóstico mediante el uso de la técnica de MRI.
Según una realización particularmente preferida, el método de MRI anterior se realiza en cambio en cuerpos humanos o animales a los que se les ha administrado previamente de manera adecuada una cantidad eficaz para el diagnóstico de una composición de la invención como se define anteriormente.
Más particularmente, según una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la formación de imágenes in vivo de un órgano o tejido del cuerpo humano o animal mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende las etapas de:
a) someter a un ser humano o animal, al que se le ha administrado previamente una composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de un complejo paramagnético, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que se ha colocado en un sistema de formación de imágenes mediante MRI, a una frecuencia de radiación seleccionada para excitar los núcleos de espín de protones distinto de cero del sustrato paramagnético activo; y
b) registrar una señal de MR de dichos núcleos excitados.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para la formación de imágenes in vitro (ex vivo) de muestras biológicas, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos procedentes de un paciente mamífero vivo, y preferiblemente, un paciente humano, mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto complejo paramagnético de fórmula (I), o de una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, con la muestra biológica de interés, y obtener después señales de MRI de dichas muestras mediante el uso de la técnica de MRI.
En la siguiente sección se describen ejemplos de compuestos preferidos de la invención y divulgados aquí e intermedios para su preparación, con el objetivo de ilustrar la invención con mayor detalle.
PARTE EXPERIMENTAL
Ejemplo 1: Preparación del Sustrato 1B
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento sintético que se muestra en el Esquema 3:
Esquema 3
que comprende:
a) Preparación de compuesto 1B.
Se disolvió epiclorhidrina 2 disponible comercialmente (10,5 ml; 137 mmoles) en acetonitrilo (300 ml), y la disolución resultante se añadió lentamente a temperatura ambiente a una disolución de éster tris-t-butílico de DO3A 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (14,1 g; 27,4 mmoles) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó durante 24 h, después se añadió más epicloridrina 2 (5,2 ml; 68 mmoles). Después de 24 h, la mezcla se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 50:1 ^ 1:1) para dar el compuesto 1C (10,6 g). Rendimiento 64%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 2: Preparación del Complejo Quelato 1
Este compuesto dimérico se preparó utilizando el procedimiento del siguiente Esquema general 4:
Esquema 4
que incluye:
a) Preparación de 1
Se añadió cloroformiato de bencilo (95%; 18,85 g; 105 mmoles) en 1 h a una mezcla de dialilamina (disponible comercialmente) (9,7 g; 100 mmoles), K2CO3 (34,5 g; 250 mmoles), agua (150 ml) y EtOAc (150 ml) a 0°C. Después de agitar durante 6 h, la fase orgánica se separó y se extrajo con HCl 1 N (2x100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 1 (22 g). Rendimiento 95%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de molécula 2 formadora de puente protegida
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA) (75%; 34,5 g; 150 mmoles) en diclorometano (100 ml) a una disolución de intermedio 1 (11,6 g; 50 mmoles) en diclorometano (100 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más MCPBA (11,5 g), y la mezcla se agitó durante otras 48 h. La mezcla se filtró, se lavó con Na2SO3 ac. al 10% (2x100 ml), NaHCO3 ac al 5% (4x100 ml), H2O (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc = 2:1) para obtener 2 (11,7 g). Rendimiento 89%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de intermedio 3
Una disolución de Sustrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (43,2 g; 84 mmoles), intermedio 2 (10 g; 38 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (216 g; 1,68 moles) en acetonitrilo (500 ml) se agitó a 60°C durante 48 h. La mezcla se evaporó hasta un residuo que se disolvió en EtOAc (300 ml). La disolución se lavó con agua (4x100 ml), salmuera (4x100 ml), se filtró y se evaporó hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: EtOAc/MeOH = 1:1) para dar el intermedio 3 (30 g). Rendimiento 61%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación de intermedio 4
Se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (5 g) a una disolución de intermedio 4 (25 g; 19,3 mmoles) en MeOH (300 ml). La mezcla se agitó y se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 8 h. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el intermedio 4 (21,5 g). Rendimiento 96%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
e) Preparación de ligando 5 protegido
Se añadió una disolución de bromoacetato de t-butilo (3,7 g; 19 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) en 30 min a una mezcla de compuesto 5 (20 g; 17,3 mmoles) y K2CO3 (5,53 g; 40 mmoles) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente, después se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de EtOAc/MeOH) para dar 5 (19,4 g). Rendimiento 88%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
f) Preparación de ligando 6
Se añadió ácido trifluoroacético (19 ml) a una disolución de intermedio 6 (15,3 g; 12 mmoles) en diclorometano (70 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 6 h, y después se evaporó; el residuo se disolvió en TFA (80 ml), y se añadió triisopropilsilano (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se evaporó. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo el ligando quelante 6 como un sólido (8,76 g). Rendimiento 83%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
g) Complejación
Se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (3,38 g, 9,1 mmoles) a una disolución de ligando quelante 7 (8 g; 9,1 mmoles) en agua (100 ml), y el pH de la mezcla se aumentó lentamente a pH 6,5-7 con NaOH 1 N. La disolución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se filtró sobre Millipore HA 0,45 pm, se concentró y se purificó por cromatografía en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo 10,1 g del correspondiente complejo de gadolinio. Rendimiento 92%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Aplicando la misma estrategia sintética y empleando el triflato de éster di-f-butílico de hidroximetilfosfonato (sintetizado como se da a conocer en el documento US2014/0086846, página 33), se preparó el Complejo Quelato 2.
Ejemplo 3: Preparación del Complejo Quelato 3
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 5:
Esquema 5
a) Preparación de 2
Se añadió epiclorhidrina disponible comercialmente (4,1 ml; 52 mmoles) a una disolución de D-glucamina 1 disponible comercialmente (1,9 g; 10,5 mmoles) en MeOH (110 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 26 h, entonces se evaporó para dar la molécula 2 formadora de puente como un aceite incoloro que se usó directamente para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 3
Una disolución de Sustrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (10,7 g; 21 mmoles) en acetonitrilo (14 ml) se añadió a una disolución de compuesto 2 (3,8 g; 10,5 mmoles) en DMSO (14 ml) y Et3N (4,3 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante 72 h, después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en Amberlite XAD 1600 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para dar el ligando 3 protegido (2,1 g). Rendimiento 15%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de ligando 4
Se añadió ácido trifluoroacético (1,1 ml) a una disolución de 3 (2,1 g; 1,6 mmoles) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (3,7 ml), y se añadió triisopropilsilano (0,1 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo el ligando 4 deseado (1,5 g). Rendimiento 95%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
Se disolvió el ligando 4 (1,5 g; 1,5 mmoles) en agua (20 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (1,13 g; 3 mmoles), y después se añadió NaOH 1M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 6 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 mm, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se reunieron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (1,4 g). Rendimiento 72%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Aplicando la misma estrategia sintética, y empleando el 2-[2-(aminometil)-3-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etoxi]propoxi]-1,3-propanodiol (preparado, por ejemplo, como se da a conocer en Chem. Comun. 2005, 474-476), se preparó el Complejo Quelatos 8.
Ejemplo 4: Preparación del Complejo Quelato 5
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 6:
Esquema 6
que incluye:
a) Preparación de 2
Se añadió epiclorhidrina (3,7 g; 40 mmoles) a una disolución de 1 (preparado como se da a conocer en Tetrahedron 2010, 66, 8594-8604) (2 g; 7 mmoles) en MeOH (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 56 h. El sólido blanco precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto 2 (3,28 g). Rendimiento 55%. RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de ligando 3 protegido
Se añadió Sustrato 1A fOrg. Synth. 2008, 85, 10) (15 g; 29 mmoles) a una disolución de compuesto 2 (4,2; 8,9 mmoles) y Et3N (3,6 g; 36 mmoles) en MeCN (60 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 48 h, después a 70°C durante 20 h. La mezcla se evaporó, el residuo se trató con EtOAc (100 ml) y se filtró. La fase orgánica se lavó con agua (2x100 ml), salmuera (2x100 ml), después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1:1) para dar el ligando 3 protegido como un aceite amarillo pálido (4,55 g). Rendimiento 36%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de ligando 4
Se añadieron ácido trifluoroacético (6 ml; 48 mmoles) y triisopropilsilano (0,1 ml) al compuesto 3 (4,5 g, 3 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo el ligando 4 deseado (3 g). Rendimiento 96%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
Se suspendió ligando 4 (3 g; 3 mmoles) en agua (60 ml), y se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,27 g; 6,1 mmoles). Se añadió NaOH 1M para lograr pH 7, y la disolución homogénea se agitó a 50°C durante 2 h. Después, la disolución se filtró en filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna de resina Amberchrome CG161M (eluyente: agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se reunieron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (2 g). Rendimiento 49%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 5: Preparación del Complejo Quelato 7
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 7:
Esquema 7
Se añadió epiclorhidrina (2,8 ml; 36 mmoles) a una disolución de bencilamina 1 disponible comercialmente (1,64 g; 15 mmoles) en EtOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 h, después se evaporó para dar la molécula 2 formadora de puente protegida, que se usó directamente para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de intermedio 3
Una disolución de sustrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (15,4 g; 30 mmoles) en MeCN (30 ml) se añadió a una disolución de compuesto 2 (438 g; 15 mmoles) en MeCN (30 ml) y Et3N (6,3 ml). La mezcla se agitó a 55°C durante 96 h, después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1:1) para dar intermedio 3 (10 g). Rendimiento 53%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Una disolución de intermedio 3 (10 g; 8 mmoles) en metanol (80 ml) se añadió con paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (2,5 g), y se hidrogenó a 45°C durante 5 h. Se añadió más catalizador (0,8 g), y la mezcla se hidrogenó a 45°C durante otras 4 h. El catalizador se filtró, y la disolución se evaporó para dar el intermedio 4 (8,9 g). Rendimiento 96%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación del ligando 6 protegido
Se añadió monotosilato de tetraetilenglicol 5 (2,6 g, 7,5 mmoles) (producto comercial, por ejemplo Aldrich) a una disolución de 4 (8,5 g; 7,3 mmoles) en MeCN (ml), y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCl3 (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1:1) para dar el ligando 6 protegido (8,2 g). Rendimiento 88%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación del ligando 7
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de intermedio 6 (8 g; 6,3 mmoles) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (20 ml), y se añadió triisopropilsilano (0,1 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo el ligando 7 deseado (5,3 g). Rendimiento 84%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
Se disolvió ligando 7 (4,5 g; 4,5 mmoles) en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (1,7 g; 4,6 mmoles), después se añadió NaOH 1M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 mm y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se reunieron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (4,4 g). Rendimiento 75%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Aplicando la misma estrategia sintética, y empleando el 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-hidroxietoxi)etilo (disponible comercialmente), se preparó el Complejo Quelatos 4.
Ejemplo 6: Propiedades relaxométricas
Las propiedades relaxométricas de algunos compuestos complejos representativos según la invención se han determinado a diferentes intensidades de campo magnético, por ejemplo incluyendo 0,47 y 1,41 T, a 37°C y en diferentes medios (disolución fisiológica y plasma humano), y se compararon con los valores de relaxividad medidos, en las mismas condiciones, para algún complejo de Gd del mercado que tiene una jaula de coordinación cíclica análoga.
Materiales
Aparato
La velocidad de relajación longitudinal del protón del agua (R1 = 1 /T1) se midió a 0,47 T con un espectrómetro Minispec MQ-20 (Bruker Biospin, Alemania) que opera a una frecuencia de Larmor de protón de 20 MHz; los experimentos de MR a 1,41 T se realizaron utilizando un espectrómetro Minispec MQ-60 (Bruker Biospin, Alemania) que opera a una frecuencia de Larmor de protón de 60 MHz.
Métodos
Preparación de la muestra
Todos los artículos de ensayo se usaron tal como se suministraron, y se diluyeron en el medio seleccionado (disolución fisiológica o plasma humano) pesando la cantidad requerida de complejo quelado paramagnético para obtener una disolución de partida 5 o 10 mM.
Medidas de relaxividad
Se han preparado cinco muestras de concentración diferentes (0,1,0,25, 0,5, 0,75 y 1 mM) para cada medio mediante dilución adicional de la disolución de partida 5 o 10 mM.
Medida de la relajación
Las medidas de relaxividad se realizaron a 0,47 T y 1,41 T a una temperatura predeterminada de la muestra de 37°C, mantenida constante mediante un baño termostático conectado al portamuestras del espectrómetro. Las cinco disoluciones de muestra se han precalentado previamente a 37°C en un baño termostático externo, y después se han dejado 10 minutos dentro del baño interno para asegurar la estabilización de la temperatura. El tiempo de relajación longitudinal T1 se midió mediante una secuencia de recuperación de inversión estándar, en la que el tiempo de inversión (TI) se varió de 10 ms a al menos 5 veces T1 en 15 etapas. El análisis estadístico (ajuste mono-exponencial para la medida de T1, ajuste lineal para la evaluación de la relaxividad longitudinal) se realizó por Mathematica® (Wolfram, USA). Los errores en los parámetros estimados se evaluaron mediante el procedimiento de ajuste.
Resultados
Los valores de relaxividad hp obtenidos a partir de algunos compuestos representativos según la invención, tanto en disolución fisiológica como en plasma humano, a 37°C, se resumen en la siguiente Tabla A, junto con la estructura de los compuestos ensayados y la fuerza del campo magnético aplicado (en T), y se compararon con los valores correspondientes medidos para algunos agentes de contraste comerciales en la práctica clínica.
Por definición, los datos de relaxividad, y por tanto incluyendo los de la tabla siguiente, se expresan en términos de concentración de gadolinio.
Tabla A
Conclusiones
La relaxividad de los agentes de contraste investigados oscila entre 3,5 (para Prohance®) y 9,0 (para el Complejo Quelato 2) mM-1s-1 a 0,47 T en disolución fisiológica, y de 4,9 a 12,0 mM-1s-1 en plasma, mismo campo magnético, misma concentración en mM de Gd3+. Estos resultados confirman que la selección particular representada por los complejos paramagnéticos, y especialmente los complejos de Gd3+ de los compuestos de fórmula (I) de la invención, muestran una mayor relaxividad r1p, que es al menos alrededor de 2 veces la relaxividad mostrada, en las mismas condiciones (es decir, en disolución salina o en plasma humano, a 37°C), por los agentes de contraste no específicos actualmente en uso en la práctica diagnóstica diaria, tales como Dotarem® y ProHance®.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que:
R es -CH(R1)-COOH, en el que:
R1 es H o una cadena de alquilo de C1-C3 que está opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi de C1-C3 o hidroxialcoxi de C1-C3 ;
n es 1 o 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: un alquilo de C1-C5 sustituido con uno o más grupos hidroxialcoxi C1-C8, y un hidroxialquilo de C5-C12 que comprende al menos 2 grupos hidroxilo;
y
L es un alquileno de C1-C6 , opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -N(R’2)-, y opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi de C1-C3 e hidroxialcoxi de C1-C3 , en el que R’2 es, independientemente, como se define para R2
así como diastereoisómeros individuales y sus mezclas racémicas, isómeros geométricos y enantiómeros resueltos de los mismos, y la sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que L es alquileno de C1-C6 , que tiene la siguiente fórmula (II)
en la que:
m es 1,2, 3, 4, 5 o 6; y
n y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que, en la fórmula (II), R2 es un poliol de C5-C12.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el poliol se selecciona del grupo que consiste en pentil-polioles que comprenden de 2 a 4 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C5 ; hexil-polioles que comprenden de 2 a 5 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C6; y heptil-polioles que comprenden de 3 a 6 grupos hidroxilo en la cadena de alquilo de C7.
6. El compuesto según la reivindicación 4 o 5, en el que el poliol se selecciona de un pentiltetraol de fórmula
y un hexil-pentaol de fórmula
7. El compuesto según la reivindicación 3, en el que, en la fórmula (II), R2 es un alquilo de C1-C5 , sustituido con uno o dos grupos hidroxialcoxi de C1-C8.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es un hidroxialcoxialquileno C2-C16 seleccionado entre los grupos de fórmula -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH y -(CH2)r-O(CH2)rOH, donde r es, independientemente, 1 o 2, y s es 0, 1 o 2.
9. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que, en la fórmula (I), L es una cadena de alquileno de C1-C6 interrumpida por uno o dos grupos -N(R’2)-, que tiene la fórmula (III)
cada n, r y d es, independientemente, 1 o 2; y
R2 y R’2 , iguales o diferentes, son como se definen en la reivindicación 1.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que:
d es 1; y
R’2 = R2 ,
que tiene la formula
11. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 de fórmula:
12. Un complejo quelado de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, con dos iones metálicos paramagnéticos seleccionados del grupo que consiste en Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ o Mn2+, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
13. El complejo quelado según la reivindicación 12, en el que los iones metálicos paramagnéticos son iones Gd3+.
14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la sal fisiológicamente aceptable es con un catión de (i) una base inorgánica seleccionada de un metal alcalino o alcalino-térreo, (ii) una base orgánica seleccionada de etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina, o (iii) un aminoácido seleccionado de lisina, arginina y ornitina.
15. Un complejo quelado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 12-13, para uso como un agente de contraste para MRI.
16. Una composición farmacéutica que comprende un complejo quelado de las reivindicaciones 12-13, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cada uno de los grupos carboxílicos R enlazados a los átomos de nitrógeno del macrociclo está en una forma protegida como éster tercbutílico.
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