CN110035996B - 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的一类高弛豫性细胞外钆螯合物，涉及制备所述化合物的方法，且涉及所述化合物作为MRI造影剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及专利权利要求中表征的项目，即涉及基于低分子量核多胺的新的高弛豫性(relaxivity)钆螯合物、制备所述化合物的方法、所述化合物作为MRI造影剂的用途以及它们在哺乳动物体内的用途。
背景技术
1.前言
九种基于钆的造影剂(GBCA)已被批准用于临床使用：钆喷酸二葡甲胺(马根维显(Magnevist)
)、钆特酸葡甲胺(多它灵(Dotarem)
)、钆特醇(普海司(ProHance)
)、钆双胺(欧乃影(Omniscan)
)、钆布醇(Gadovist(Gadovist)
)、钆弗塞胺
钆塞酸(普美显(Primovist)
)、钆贝酸二葡甲胺(莫迪司(MultiHance)
)和钆磷维塞三钠
除了钆塞酸、钆贝酸二葡甲胺和钆磷维塞三钠，GBCA在体内呈现出严格的细胞外被动分布且仅通过肾排泄。
钆塞酸和钆贝酸二葡甲胺相比于其他试剂表现出不同的药代动力学曲线。除了细胞外分布，它们被摄取，并且也部分通过肝脏排泄。除了典型的成像潜力(例如中枢神经系统、血管造影术、四肢、心脏、头/面/颈部、腹部和乳房成像)，其还提供由肝细胞中GBCA摄取引起的肝实质的增强引起的肝成像。
与其他GBCA相比，钆磷维塞三钠在体内没有被动扩散，并且保留在血管空间中。由与HSA(人血清白蛋白)的可逆结合引起的血管的延长期提供高分辨率MR血管造影。
各种GBCA在其纵向(r1)和横向(r2)弛豫性给出的效力上有所不同，并且取决于金属螯合物的磁场强度、温度和不同的内在因素。内在弛豫性影响参数主要是直接与钆结合的水分子数量(所谓的内层水，q)、内层水分子的平均停留时间(τm)、在第二水合层(所谓的第二层水)中的水分子的数和停留时间以及转动扩散(τr)(Helm L.等人，Future MedChem.2010；2：385-396)。就其弛豫性而言，所有市售的GBCA都非常相似，并且衍生自4至7Lmmol-1s-1的范围。
用于增加GBCA灵敏度的策略经常描述于文献中(Caravan P.等人，Chem.Soc.Rev.，2006，35，512-523，Helm等人Future Med Chem.2010；2:385-396，JacquesV.Invest Radiol.2010；45:613-624)。其中一个策略是增加内层水分子(q)，这些水分子直接与螯合物中的钆离子配位。基于AAZTA和HOPO的配体的实例表明，内层水分子从1增加到2导致弛豫性的显著增加。另一个增加弛豫性的策略是减慢该分子的转动扩散。所谓的翻转速率(τr，参见前言)描述了分子在溶液中的翻转，且其主要受到GBCA的分子大小和蛋白质结合的影响(Merbach A.S.等人，The Chemistry of Contrast Agents in MedicalMagnetic Resonance Imaging，2013，ISBN：978-1-119-99176-2)。
GBCA的另一个重要特征是其络合物稳定性。GBCA释放游离毒性Gd3+离子的潜力是一个主要的安全问题，且对于晚期肾病患者而言是极其重大的。肾源性系统性纤维化(NSF)是一种罕见的严重综合征，其与严重肾功能衰竭患者暴露于GBCA有关。NSF涉及皮肤和许多器官的纤维化改变。在2010年，美国食品和药物管理局(FDA)针对主要涉及NSF的四种GBCA(包括钆双胺
钆贝酸二葡甲胺
钆喷酸二葡甲胺
和钆弗塞胺
)发布了修订后的标签建议(Yang L等人Radiology.2012；265:248-253)。乍一看，所有GBCA的稳定性都非常高，但线性剂和大环剂之间以及线性剂的离子和非离子代表之间均存在显著差异。大环GBCA具有最高的络合稳定性(Frenzel T.等人Invest Radiol.2008；43:817-828)。由于风险患者的知晓率较高、使用较低剂量和更广泛使用的大环GBCA，NSF的发病率在过去几年中有所下降(Wang Y.等人Radiology.2011；260:105-111和Becker S.等人Nephron Clin Pract.2012；121:c91-c94)。
临床应用的关键问题是体内稳定性。结合热力学稳定性的动力学惰性(尤其考虑到有肾源性系统性纤维化(NSF)的风险)是q＝2螯合物的体内毒性的最佳预测因子(Merbach A.S.等人，The Chemistry of Contrast Agents in Medical MagneticResonance Imaging，2013，ISBN：978-1-119-99176-2，第157-208页)。q＝2的络合物显示了弛豫性的两倍增强，但不幸的是，它们具有比q＝1的化合物低的稳定性(Hermann P.等人.Dalton Trans.，2008，3027-3047)。
2.现有技术、待解决的问题及其解决方案的描述
现有技术中描述了数个大环化合物。
EP1931673 B1和EP2457914 B1涉及用于医学成像的包含短氨基醇链和金属络合物的pyDO3A(q＝2)、DO3A和DOTA化合物。
在现有技术中描述了具有高弛豫性的大环镧系DO3A-和DOTA-样GBCA。
Ranganathan R.S.等人(Investigative Radiology 1998；33:779-797)研究了多聚化对大环钆螯合物的弛豫性的影响。WO199531444涉及具有增强的弛豫性的单体化合物和多聚化合物。
US 5679810涉及线性低聚物聚螯合剂化合物和由其形成的螯合物，其具有通过酰胺或酯部分结合在一起的交替的螯合剂和接头部分，并涉及它们在诊断成像中的用途。
US 5650133涉及双螯合剂，特别是具有通过含有酯或酰胺键的桥连接的两个大环螯合剂基团的化合物，并涉及其金属螯合物，以及它们在诊断性成像中的用途。
US 8545813 B2涉及用于MRI的造影剂和相关的使用方法，并且通过点击化学描述MR造影剂，其中不同数量的Gd(III)络合物共价连接到底物上。
WO 2012/059576A1涉及基于化学交换依赖性饱和转移(CEST)的磁共振成像(MRI)领域。
Aime S.等人(Contrast Media Mol.Imaging 2013,8 475-486)描述了钆络合物用于体外细胞标记的用途。
WO2006/002873涉及诊断成像领域和具有高弛豫性的新型造影剂。
Zhao G.等(Inorganica Chimica Acta 406，(2013)，146-152)描述了两种多核钆大环复合物作为具有高弛豫性的造影剂。
Zhang W.等(Z.Anorg.Allg.Chem.2015，641，(3-4)，578-585)描述了具有高弛豫率的用于MRI的四核钆大环复合物。
Alexander V.等人(Inorg.Chem.2005，44，9434-9443)描述了四核钆络合物的合成和弛豫性研究。
WO 97/32862 A1描述了作为磁共振成像剂的钆聚螯合剂，其将至少两个螯合剂单元连接至目标载体结构(例如蛋白质、氨基酸或肽)的氨基。
US 2007/202047涉及用于磁共振成像的钆螯合物化合物，其衍生自选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)的螯合分子，其中所述螯合分子的至少一个羧基与胺反应。
具有较高弛豫性的GBCA一方面提供显著剂量降低的机会，另一方面使用标准剂量在许多疾病的MRI检查中提高灵敏度(Giesel FL.等人.Eur Radiol 2010，20：2461–2474)。
然而，在磁共振成像中，提供GBCA用于一般使用的医疗需求尚未得到满足，其中：
-表现出高弛豫性，
-显示有利的药代动力学曲线，
-完全排出，
-化学稳定，
-表现出高水溶性，
-提供显著剂量减少的潜力，和
-适用于不同身体部位的成像。
上述现有技术没有描述如本文定义的本发明的通式(I)的特定高弛豫性细胞外钆螯合物化合物或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐或者它们的混合物，所述化合物如本文所述和定义，在下文中称为“本发明的化合物”。
现在已经发现，所述本发明的化合物具有令人惊讶和有利的性质，这构成了本发明的基础。
特别地，已经发现所述本发明化合物表现出以下性质的平衡：高弛豫性、良好的药代动力学特征、完全排泄、高稳定性、高溶解度、显著剂量减少的潜力以及全身成像的潜力，因此它们可以用作磁共振成像(MRI)的造影剂。
发明内容
本发明描述了一类新的高弛豫性细胞外钆螯合络合物、其制备方法及它们作为MRI造影剂的用途。
发明详述
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)化合物，
其中：
R1彼此独立表示氢原子或甲基；
R2彼此独立表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、氧杂环丁烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基和苯基,
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或者它们的混合物。
定义
术语“取代”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自所示基团的选择替代，前提在于，在存在的情况下不超过指定原子的普通价态。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代”是指取代基的数量可以等于或者不等于零。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团可能被取代基单取代的或多取代，除非另有所述。在本发明的范围内，重复出现的所有基团的含义独立于彼此。根据本发明的化合物中的基团可能取代有一个、两个或三个相同或不同的取代基，特别是一个取代基。
假如复合取代基应当由多于一个部分组成，例如(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-，则该给定部分的位置可以在所述复合取代基的任意适合位置，即C1-C3-烷氧基部分可以连接于所述(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-基团的C2-C6-烷基部分的任意碳原子。这样的复合取代基的开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子剩余部分的连接点。
在本说明书中使用时，术语“包含”包括“由......组成”。
如果本文本内将任何项目指称为“如本文中所述”，则其是指可以在本文本中的任意部位提及。
如本文本中提及的术语具有下述含义：
术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链、饱和、一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基、或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、或叔丁基，更具体地1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C3-卤代烷基”是指直链或支链的饱和、一价烃基，其中术语“C1-C3-烷基”如上定义，且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替换。具体地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C3-卤代烷基为，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
术语“C2-C6-羟基烷基”是指直链或支链的，饱和、一价烃基，其中术语“C2-C6-烷基”如上定义，且其中1、2或3个氢原子被羟基代替，例如2-羟基乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟基丙-2-基、2,3-二羟丙基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基。
术语“C1-C3-烷氧基”是指式(C1-C3-烷基)-O-的直链或支链的饱和、一价基团，其中术语“C1-C3-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
术语“C3-C6-环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和、一价，单-或双环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基为例如，单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文使用的术语“C1-C6”，例如在“C1-C6-烷基”的定义的背景下，是指具有限定碳原子数1至6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
而且，如本文所述，本文使用的术语“C3-C6”，例如“C3-C6-环烷基”的定义的背景下，是指具有限定碳原子数3至6，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。
当给出值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如:
"C1-C6"包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
"C1-C4"包括C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3和C3-C4；
"C1-C3"包括C1、C2、C3、C1-C3、C1-C2和C2-C3；
"C2-C6"包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
"C3-C6"包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，其取决于所需各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，其在单个不对称中心的情况下可以产生外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下可以产生非对映异构体混合物。在一些情况下，由于围绕给定键的旋转受限，例如邻接指定化合物的两个取代芳环的中心键，也可能存在不对称性。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可根据常规方法通过拆分外消旋混合物(例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体)来获得。适宜的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据其物理和/或化学差异通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶分离成它们各自的非对映异构体。然后从分离的非对映体盐中释放出光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱(例如，手性HPLC柱)，有或没有常规衍生化，最佳选择以最大化对映异构体的分离。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等等，均可常规选择。有或没有衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原料的手性合成来获得。
为了限定相互不同类型的异构体，参考IUPAC规则部分E(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体(例如R-或S-异构体或E-或Z-异构体)以任何比例的任何混合物。分离本发明化合物的单个立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体可以通过任何合适的现有技术方法(例如色谱法，尤其是手性色谱法)来实现。
此外，本发明化合物可以以N-氧化物的形式存在，其被定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、盐(特别是药学上可接受的盐)和共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物存在，或作为溶剂合物存在，其中本发明化合物含有极性溶剂(特别是水、甲醇或乙醇)，例如作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物的情况下，分别例如水合物、半(hemi-，semi-)、单、一倍半、二、三、四、五等溶剂化物或水合物均是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。
此外，本发明化合物可以以盐的形式存在。所述盐可以是无机或有机加成盐，特别是药学中通常使用的任何药学上可接受的无机或有机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。US 5,560,903中描述了特别是中性盐的生产。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括无机酸和羧酸的盐，例如但不限于盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐。
本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使化合物与合适的无机酸或有机酸通过任意已知方法进行反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单一盐或作为以任何比例的所述盐的任何混合物。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明中间体和实施例的合成，当作为与相应的碱或酸的盐形式提及化合物时，所述盐形式(如通过相应的制备和/或纯化过程获得的)的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
这类似地适用于合成中间体或实施例化合物或其盐已经通过所述制备和/或纯化过程作为溶剂合物(例如具有(如果定义的)未知化学计量组成的水合物)获得的情况。
根据第一方面的第二实施方案，本发明涵盖以上通式(I)化合物，其中:
R1表示氢原子；
R2表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C4-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、氧杂环丁烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基和苯基,
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三实施方案，本发明涵盖以上通式(I)化合物，其中:
R1表示氢原子；
R2表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-和苯基,
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四实施方案，本发明涵盖以上通式(I)化合物，其中:
R1表示氢原子；
R2表示选自以下的基团：
C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-和苯基,
其中所述C1-C4-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第五实施方案，本发明涵盖以上通式(I)化合物，其中:
R1表示氢原子；
R2表示选自以下的基团：
甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、苄基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和苯基；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或者它们的混合物。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R1彼此独立表示氢原子或甲基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R1表示氢原子。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R2彼此独立表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、氧杂环丁烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基和苯基,
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R2表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C4-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、氧杂环丁烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基和苯基,
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R2表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-和苯基,
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R2表示选自以下的基团：
C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-和苯基,
其中所述C1-C4-烷基任选被苯基相同或不同地取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R2表示选自以下的基团：
甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、苄基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和苯基。
应理解本发明还涉及上述实施方案的任何组合。
第一方面的另一实施方案为选自以下的式(I)的化合物:
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二甲基-8,8-二({[(甲基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二乙基-8,8-二({[(乙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[15-(2-甲氧基乙基)-10,10-双[({[(2-甲氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-7,13,16-三氧代-5-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-2-氧杂-5,8,12,15-四氮杂十七-17-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆,
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[16-(2-乙氧基乙基)-11,11-双[({[(2-乙氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-8,14,17-三氧代-6-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3-氧杂-6,9,13,16-四氮杂十八-18-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二异丙基-8,8-二({[(异丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[3-异丁基-8,8-二({[(异丁基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-甲基-2,5,11-三氧代-13-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3,6,10,13-四氮杂十六-1-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环丙基-8,8-二({[(环丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环戊基-8,8-二({[(环戊基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{2,5,11,14-四氧代-3,13-二苯基-8,8-二({[(苯基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆，和
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二苄基-8,8-二({[(苄基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，或者它们的混合物。
根据另一方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文中实验部分所述的步骤。
根据其他方面，本发明涵盖用于制备上述通式(I)化合物的中间体化合物。
具体地，本发明涵盖通式(VI)的中间体化合物：
其中R2如以上通式(I)化合物所定义。
具体地，本发明涵盖通式(VII)的中间体化合物：
其中R2如以上通式(I)化合物所定义。
具体地，本发明涵盖通式(VIII)的中间体化合物:
其中R2如以上通式(I)化合物所定义，且LG表示活化离去基团，如例如4-硝基酚，或如以下合成通式(I)化合物所定义的基团，其用于制备如上定义的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖所述中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途。
根据另一方面，本发明涵盖通式(VI)的中间体化合物的用途：
其中R2如以上通式(I)化合物所定义，其用于制备如上定义的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖通式(VII)的中间体化合物的用途：
其中R2如以上通式(I)化合物所定义，其用于制备如上定义的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖通式(VIII)的中间体化合物的用途：
其中R2如以上通式(I)化合物所定义，且LG表示活化离去基团，如例如4-硝基酚，或如以下合成通式(I)化合物所定义的基团，其用于制备如上定义的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涵盖通式(IX)的中间体化合物的用途：
其中R1如以上通式(I)化合物所定义，其用于制备如上定义的通式(I)的化合物。
还更具体地，本发明涵盖公开于本文以下实施例部分公开的中间体化合物。
本发明的另一方面是通式(I)化合物在诊断性成像中的用途。
优选地，本发明化合物在诊断中的用途是通过使用磁共振成像(MRI)进行的。
本发明的另一方面是通式(I)化合物，其用于诊断性成像。
本发明的另一方面是通式(I)化合物，其用于磁共振成像(MRI)。
本发明还含有通式(I)化合物，其用于制备诊断剂。
本发明的另一方面是通式(I)化合物或其混合物在制备诊断剂中的用途。
本发明的另一方面是通式(I)化合物或其混合物在制备用于磁共振成像(MRI)的诊断剂中的用途。
本发明的另一方面是一种对患者身体组织成像的方法，其包括以下步骤：向所述患者施用在药学上可接受的载体上的有效量的一种或多种通式(I)化合物，并将所述患者进行NMR断层摄影术。该方法描述于US 5,560,903。
为了制造诊断剂，例如给予人或动物受试者，所述通式(I)化合物或混合物将方便地与药物载体或赋形剂一起配制。本发明的造影剂(contrast media)可方便地含有药物制剂助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂等。根据本发明的诊断介质(diagnosticmedia)的生产也以本领域已知的方式进行，参见US 5,560,903。它们可以配制成肠胃外或肠内施用或直接施用至体腔内。例如，胃肠外制剂含有剂量为0.0001-5mmol钆/kg体重，特别是0.005-0.5mmol钆/kg体重的本发明的式(I)化合物的无菌溶液或混悬液。因此，本发明的介质可以呈常规药物制剂形式，例如在生理学上可接受的载体介质中(优选在注射用水中)的溶液、混悬液、分散剂、糖浆剂等形式。当所述造影剂被配制用于胃肠外施用时，其将优选是等渗的或高渗的且接近pH 7.4。
另一方面，本发明涉及对患者进行诊断和健康监测的方法。该方法包括a)向对该诊断有需要的人施用本发明化合物，用于检测在该人中的上述和本文所述的该化合物，和b)测量由向该人施用所述化合物产生的信号，优选通过磁共振成像(MRI)。
一般合成
本发明化合物可以根据以下反应式1和2来制备。
下面描述的反应式和步骤举例说明了本发明通式(I)化合物的合成路线，且其不是限制性的。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以以各种方式修改如在反应式中举例说明的转换顺序。因此，这些反应式中举例说明的转换顺序不是限制性的。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。具体实施例在后面的段落中进行描述。
本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语“胺保护基团”是本领域技术人员已知的或显而易见的，其选自但不限于一类保护基团，即氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、硼烷、N-P保护基、N-亚磺酰基、N-磺酰基和N-甲硅烷基，并且其选自但不限于教科书Greene和Wuts，“Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，第494-653页中描述的那些，将其通过引入包括在本文中。所述“胺保护基团”优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Trityl)、甲氧基苯基二苯甲基(MMT)或被保护的氨基为1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(苯二甲酰亚氨基)或叠氮基。
本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基保护基团”是本领域技术人员已知的或显而易见的，其选自但不限于一类保护基团，即酯、酰胺和酰肼，且其选自但不限于在教科书Greene和Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，第369-453页中描述的那些，将其并入本文作为参考。所述“羧基保护基团”优选为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基或4-甲氧基苯基。
本文引用的文件的内容在此引入本文作为参考。
制备通式(VI)化合物的路线描述于反应式1中。
方案1
方案1：制备通式(VI)化合物的途径，其中
R2具有以上通式(I)给予的含义。
化合物(II)可商购获得或可根据可从公共领域获得的步骤制备，这是本领域技术人员可理解的。具体实例在实验部分中描述。
通式(II)的化合物在碱如N,N-二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-70℃至25℃的温度范围，与溴乙酰溴反应以得到通式(III)的化合物。
通式(III)的化合物在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如乙腈中，在25℃至80℃的温度范围，优选在60℃，与化合物(IV)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯{CAS Registry Number：122555-91-3；参见B.Jagadish等人，THL 52(17)，2058-2061(2011)}反应以得到通式(V)的化合物。
裂解通式(V)化合物的羧基-保护基以得到通式(VI)中间体可按照教科书Greene和Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第二版实现。脱保护例如通过以下进行，将通式(V)的化合物在40℃至100℃的温度范围，优选在80℃在甲酸中溶解且搅拌，以得到通式(VI)的化合物。
制备通式(I)化合物的途径描述于方案2
方案2：制备通式(I)化合物的途径，其中
R1和R2具有以上通式(I)给予的含义，且LG表示活化离去基团，如例如4-硝基酚。
通式(VI)的中间体与合适的钆(III)化合物或盐(例如三氧化钆，三乙酸钆或三乙酸钆的水合物，三氯化钆或三硝酸钆)的络合是本领域技术人员公知的。将通式(VI)的中间体溶于水中，加入适当的钆(III)化合物后，将所得混合物在室温至100℃的温度范围内搅拌，得到通式(VII)的化合物。通式(VI)的中间体例如溶解在水中，加入氧化钆(III)，并将反应混合物在100℃下搅拌，得到通式(VII)的化合物。
通式(VII)的中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法转化为通式(VIII)的活化酯，并且其例如详细描述于C.A.Montalbetti and V.Falque in Tetrahedron61(2005)，第10827-10852页。例如，将通式(VII)的中间体溶解在溶剂如甲酰胺或THF或其混合物中，并在N,N’-二异丙基碳化二亚胺存在下与4-硝基酚反应。反应在-10℃至室温，优选0℃至5℃的温度范围内进行，得到活化的酯(VIII)。
四胺(IX)或其盐(例如CAS Registry Numbers：4742-00-1，14302-75-1，69898-47-1，14259-94-0，154074-32-5)与通式(VIII)的Gd-络合物反应，该通式(VIII)的Gd-络合物由离去基团(LG)活化，例如五氟苯酚、4-硝基酚、1-羟基吡咯烷-2,5-二酮、羟基苯并三唑或3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇，得到通式(I)的化合物。四胺(IX)或其盐与通式(VIII)的活化的Gd-络合物的反应在合适的溶剂中进行，例如二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶或其混合物，任选地，反应在碱存在下进行。合适的碱是例如三烷基胺，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。反应在室温至100℃的温度范围内进行，优选反应在40℃至60℃的温度范围内进行。
或者，通式(I)化合物可通过通式(VII)的羧酸与通式(IX)的胺的标准酰胺偶联反应获得，例如通过选择通式(VIII)的活化酯由通式(VII)的羧酸原位产生的反应条件。
根据一个实施方案，本发明还涉及制备如上定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤，使通式(VIII)的中间体化合物:
其中R2如以上通式(I)化合物所定义，且LG表示活化离去基团，如4-硝基酚，或如合成以上通式(I)化合物所定义的基团，
与通式(IX)的中间体化合物反应:
其中R1如以上通式(I)化合物所定义，或其盐,
从而得到通式(I)的化合物：
其中R1和R2如以上通式(I)化合物所定义。
附图说明
图1不同造影剂通过半透膜(20kDa)的扩散。
进行动态CT测量以显示不同造影剂通过半透膜扩散的能力。(A)实施例1-10的CT图像与参考化合物1
和4(Gadomer)的CT图像比较。在图像RC1中指示随时间的信号评估的代表性测量区域。(B)30小时后实施例1-10的CT图像与参考化合物1
和4(Gadomer)的CT图像比较。
图2动态CT扩散体模随时间的信号分析。与参考化合物1和4相比，(A)实施例1-5和(B)实施例6-10的胎牛溶液中透析盒随时间的亨斯菲尔德单位(HU)的信号。结果表明与参考化合物4(Gadomer)相反，所有被研究的化合物都能够通过半透膜(20kDa)。
图3：代表性MR-血管造影片(最大强度投影)，对于
B(中)：25μmol/kg的实施例化合物6，相比于
C(右)：标准剂量(100μmol/kg)的参考化合物1(Gadovist)，和
A(左)：减少剂量(25μmol/kg)的参考化合物1(Gadovist)。
与在100μmol/kg的参考化合物1相比，在25μmol/kg下实施例化合物6没有发现血管造影的本质差异。减少剂量的参考化合物的血管造影相当低。
图4：相比于标准剂量(100μmol/kg)和减少剂量(25μmol/kg)的参考化合物1(Gadovist)，25μmol/kg的实施例化合物6的代表性血管区域的信号增强(平均值±标准偏差)。与标准剂量的参考化合物相比，化合物6之间没有显著性差异，而与减少剂量的参考化合物相比，发现显著(p<0.001)更高的信号增强。
实验部分
缩写
材料和仪器
用于合成工作的化学品具有试剂级质量，并按原样使用。
在实验部分中没有描述合成的所有试剂或者是市售的，或者是已知的化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知的方法由已知的化合物形成。
1H-NMR谱分别在CDCl3、D2O或DMSO-d6中测量(室温，Bruker Avance 400光谱仪，共振频率：400.20MHz对于1H或Bruker Avance 300光谱仪，共振频率：300.13MHz对于1H。化学位移以相对于作为外标(δ＝0ppm)的(三甲基硅基)丙酸钠-d4(D2O)或四甲基硅烷(DMSO-d6)的ppm给出。
根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化对本领域技术人员来说是熟知的，并且可以存在多种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，杂质可以使用合适的溶剂搅拌除去。在一些情况下，化合物可以通过色谱，特别是快速柱色谱纯化，例如使用预填充的硅胶柱，例如Biotage SNAP cartidges KP-
或KP-
与Biotage自动纯化系统(
或Isolera
)以及洗脱液(如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇梯度洗脱液)组合。在一些情况下，化合物可以通过制备型HPLC纯化，例如使用配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器与合适的预装反相柱以及洗脱液如可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈的梯度。
通过以下基于HPLC的分析方法分析和表征实施例以确定特征性滞留时间和质谱：
方法1：UPLC(ACN-HCOOH):
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
方法2：LC-MS:
仪器：Agilent 1290UHPLCMS Tof；柱：BEH C 18(水s)1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05vol-％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.7分钟98-10％A，1.7-2.0分钟10％A，2.0-2.5分钟10-98％A，流速1.2mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
实施例化合物
实施例1
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二甲基-8,8-二({[(甲基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例1-1
N-(溴代乙酰基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
将30.00g(165.1mmol，1eq.)N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1:1)和44.82g(346.8mmol，2.1eq.)N,N-二异丙基乙基胺在250ml二氯甲烷中的搅拌悬浮液冷却至-70℃。缓慢添加35.67g(176.7mmol，1.07eq.)溴乙酰溴后，溶于70ml二氯甲烷，将反应混合物过夜温热至室温。将有机层用0.1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和半饱和氯化钠溶液洗涤两次。用硫酸钠干燥后，溶剂在减压下蒸发得到34.62g(79％，130.1mmol)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36-1.47(m，9H)，2.80-3.08(m，3H)，3.94-4.47(m，4H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝266.1和268.1(M+H)+；Rt＝0.91and 0.94分钟。
实施例1-2
N-甲基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
向6.98g(13.56mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯{CAS No.[122555-91-3]；参见B.Jagadish等人，THL 52(17)，2058-2061(2011)}在175ml乙腈中的溶液中添加5.62g(40.69mmol，3eq.)碳酸钾和3.80g(13.56mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(实施例1-1)。所得反应混合物在60℃搅拌过夜。过滤后，溶液在减压下蒸发至干。残余物通过色谱法纯化得到6.63g(70％，9.48mmol)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.38-1.50(m，36H)，1.90-4.00(m，29H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝700.5(M+H)+；Rt＝1.01分钟。
实施例1-3
N-甲基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
将12.29g(17.56mmol)N-甲基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例1-2)溶于300ml甲酸。将溶液在80℃搅拌2小时。在减压下蒸发后，将残余物溶于600ml水且用二氯甲烷重复洗涤。水层通过冻干干燥得到8.04g(96％，16.90mmol)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝2.81-2.94(m，3H)，2.95-4.05(m，26H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝476.2(M+H)+；Rt＝0.22分钟。
实施例1-4
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
将2.03g(4.28mmol，1eq.)N-甲基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例1-3)溶于42ml水。添加697.8mg(1.925mmol，0.45eq.)氧化钆(III)且所得反应混合物在100℃搅拌7.5小时。冷却至室温后，添加260mg活性炭且黑悬浮液在室温搅拌过夜。过滤溶液通过冻干干燥。将残余物溶于50ml水且通过添加Dowex50W-X2(H+形式)将pH调节至2.4。最终产物通过冻干分离得到2.09g(78％，3.32mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝630.0(M+H)+；Rt＝0.25和0.28分钟。
实施例1-5
2,2',2”-[10-(2-{甲基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
将2.09g(3.32mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例1-4)和922.0mg(6.64mmol，2eq.)4-硝基酚溶于6ml甲酰胺和4ml THF。将溶液冷却至0℃且缓慢添加溶于280μl THF中的628.0mg(4.98mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺。所得反应混合物在0-5℃搅拌5小时。滴加45ml THF，析出所需产物。2.47g(94％，3.13mmol)标题化合物通过过滤收集。
LC-MS(ES+)：m/z＝752.5(M+H)+；Rt＝0.59和0.62分钟。
实施例1
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二甲基-8,8-二({[(甲基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
将30.9mg(0.111mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物[参见W.Hayes等人，Tetrahedron 59(2003)，7983-7996and S.Dutta等人，Inorg.Chem.Communications 13(9)，1074-1080(2010)]溶于16mL DMSO。添加115.0mg(0.888mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和1.0g(1.332mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{甲基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例1-5)后，所得反应混合物搅拌且在50℃加热8小时。冷却的溶液在减压下浓缩。将浓缩物在搅拌下倒入过量乙酸乙酯中，将形成的沉淀过滤掉且真空干燥。将固体溶于30ml 0.01M氢氧化钠水溶液且通过添加1M氢氧化钠水溶液将pH调节至12。在pH＝12搅拌1小时后，通过添加1M盐酸水溶液将pH调节至7。将所得溶液过滤，用水使用1kDa膜超滤且将最终渗余物冻干。粗产物通过RP-色谱法纯化得到219mg(77％，0.085mmol)标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.39分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1290.3(M+H)2+，m/z(z＝3)＝860.8(M+H)3+，m/z(z＝4)＝646.5(M+H)4+.
实施例2
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二乙基-8,8-二({[(乙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例2-1
N-乙基甘氨酸叔丁酯
将溶于160ml THF中的31.21g(160.0mmol)溴乙酸叔丁酯，滴加至800ml THF中的2M乙胺溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将THF蒸馏掉，将残余物溶于二氯甲烷且将有机层用0.1M氢氧化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥且蒸发得到23.4g(92％，147.0mmol)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，1.46(s，9H)，1.59(s，1H)，2.63(q，2H)，3.29(s，2H)ppm.
实施例2-2
N-(溴代乙酰基)-N-乙基甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-1所述的步骤合成，起始于23.20g(145.7mmol，1eq.)N-乙基甘氨酸叔丁酯(实施例2-1)、20.15g(155.9mmol，1.07eq.)N,N-二异丙基乙基胺和31.47g(155.9mmol，1.07eq.)溴乙酰溴得到40.6g(100％，145mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08-1.29(m，3H)，1.42-1.53(m，9H)，3.41-3.53(m，2H)，3.77-4.02(m，4H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝280.0和282.0(M+H)+；Rt＝1.01分钟。
实施例2-3
N-乙基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于18.00g(34.97mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、14.50g(104.91mmol，3eq.)碳酸钾和9.80g(34.97mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-乙基甘氨酸叔丁酯(实施例2-2)得到24.8g(100％，34.8mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.02-1.23(m，3H)，1.39-1.54(m，36H)，1.65-4.90(m，28H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝714.6(M+H)+；Rt＝1.01分钟。
实施例2-4
N-乙基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于在515ml甲酸中的24.83g(34.78mmol)N-乙基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例2-3)得到18.33g(108％，37.44mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝0.93-1.22(m，3H)，2.90-4.15(m，28H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝490.2(M+H)+；Rt＝0.29分钟。
实施例2-5
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于17.02g(34.77mmol，1eq.)N-乙基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例2-4)和5.67g(15.65mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到22.90g(102％，35.57mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝645.1(M+H)+；Rt＝0.31和0.39分钟。
实施例2-6
2,2',2”-[10-(2-{乙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于4.25g(6.60mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(乙基)-氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例2-5)、1.84g(13.20mmol，2eq.)4-硝基酚和1.25g(9.90mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到5.05g(100％，6.6mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝766.0(M+H)+；Rt＝0.63和0.65分钟。
实施例2
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二乙基-8,8-二({[(乙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于151.5mg(0.545mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、563.0mg(4.36mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和5.00g(6.54mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{乙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例2-6)得到413mg(29％，0.16mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.41分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1318.0(M+H)2+，m/z(z＝3)＝878.9(M+H)3+.
实施例3
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[15-(2-甲氧基乙基)-10,10-双[({[(2-甲氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-7,13,16-三氧代-5-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-2-氧杂-5,8,12,15-四氮杂十七-17-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆
实施例3-1
N-(溴代乙酰基)-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-1所述的步骤合成，起始于3.73g(19.71mmol，1eq.)N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯[参见J.T.Suh等人，J.Med.Chem.1985(28)，57–66]、2.73g(21.09mmol，1.07eq.)N,N-二异丙基乙基胺和4.26g(21.09mmol，1.07eq.)溴乙酰溴得到6.10g(100％，19.67mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.43-1.52(m，9H)，3.26-3.36(m，3H)，3.49-3.64(m，4H)，3.78-4.00(m，2H)，4.01-4.16(m，2H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝310.0和312.0(M+H)+；Rt＝1.04分钟。
实施例3-2
N-(2-甲氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于4.33g(8.41mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、3.49g(25.24mmol，3eq.)碳酸钾和2.61g(8.41mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯(实施例3-1)得到5.81g(84％，7.04mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.36-1.55(m，36H)，1.89-4.95(m，33H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝744.5(M+H)+；Rt＝1.09分钟。
实施例3-3
N-(2-甲氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于120ml甲酸中的5.80g(7.80mmol)N-(2-甲氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例3-2)得到4.19g(93％，7.26mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝2.70-3.98(m，31H)，3.99-4.07(m，2H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝520.2(M+H)+；Rt＝0.32分钟。
实施例3-4
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于4.19g(8.07mmol，1eq.)N-(2-甲氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例3-3)和1.32g(3.63mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到5.09g(84％，6.80mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝675.1(M+H)+；Rt＝0.37和0.42分钟。
实施例3-5
2,2',2”-[10-(2-{(2-甲氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于4.57g(6.78mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例3-4)、1.89g(13.57mmol，2eq.)4-硝基酚和1.28g(10.17mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到5.26g(97.5％，6.62mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝796.1(M+H)+；Rt＝0.65和0.67分钟。
实施例3
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[15-(2-甲氧基乙基)-10,10-双[({[(2-甲氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-7,13,16-三氧代-5-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-2-氧杂-5,8,12,15-四氮杂十七-17-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于169.1mg(0.61mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、629.0mg(4.86mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和5.80g(7.30mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{(2-甲氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例3-5)得到462mg(39％，0.17mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.44分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1377.7(M+H)2+，m/z(z＝3)＝919.7(M+H)3+.
实施例4
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[16-(2-乙氧基乙基)-11,11-双[({[(2-乙氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-8,14,17-三氧代-6-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3-氧杂-6,9,13,16-四氮杂十八-18-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆
实施例4-1
N-(2-乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例2-1所述的步骤合成，起始于8.00g(89.75mmol，10eq.)2-乙氧基乙胺和1.75g(8.98mmol，1eq.)溴乙酸叔丁酯得到1.84g(91％，8.15mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.20(t，3H)，1.46(s，9H)，1.95(s，1H)，2.78(t，2H)，3.33(s，2H)，3.50(q，2H)，3.53(t，2H)ppm.
实施例4-2
N-(溴代乙酰基)-N-(2-乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-1所述的步骤合成，起始于1.80g(8.86mmol，1eq.)N-(2-乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯(实施例4-1)、1.23g(9.47mmol，1.07eq.)N,N-二异丙基乙基胺和1.91g(9.47mmol，1.07eq.)溴乙酰溴得到2.94g(102％，9.07mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13-1.21(m，3H)，1.43-1.51(m，9H)，3.42-3.52(m，2H)，3.53-3.64(m，4H)，3.76-4.20(m，4H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝324.0和326.0(M+H)+；Rt＝1.14分钟。
实施例4-3
N-(2-乙氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于4.60g(8.94mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、3.71g(26.83mmol，3eq.)碳酸钾和2.90g(8.94mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-(2-乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯(实施例4-2)得到6.04g(89％，7.97mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11-1.22(m，3H)，1.34-1.55(m，36H)，1.66-5.00(m，32H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝758.8(M+H)+；Rt＝1.02分钟。
实施例4-4
N-(2-乙氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于125ml甲酸中的6.04g(7.97mmol)N-(2-乙氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例4-3)得到4.49g(106％，8.41mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝0.99-1.09(m，3H)，2.64-4.45(m，32H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝534.2(M+H)+；Rt＝0.41分钟。
实施例4-5
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(2-乙氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于4.48g(8.40mmol，1eq.)N-(2-乙氧基乙基)-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例4-4)和1.37g(3.78mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到5.56g(96％，8.08mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝689.9(M+H)+；Rt＝0.41和0.46分钟。
实施例4-6
2,2',2”-[10-(2-{(2-乙氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于4.93g(7.17mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(2-乙氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例4-5)、2.00g(14.35mmol，2eq.)4-硝基酚和1.36g(10.76mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到5.05g(87％，6.24mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝810.3(M+H)+；Rt＝0.72和0.74分钟。
实施例4
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[16-(2-乙氧基乙基)-11,11-双[({[(2-乙氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-8,14,17-三氧代-6-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3-氧杂-6,9,13,16-四氮杂十八-18-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于158.4mg(0.57mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、589.0mg(4.56mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和5.53g(6.84mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{(2-乙氧基乙基)[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例4-6)得到365mg(23％，0.13mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.51分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1406.5(M+H)2+，m/z(z＝3)＝938.3(M+H)3+.
实施例5
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二异丙基-8,8-二({[(异丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例5-1
N-异丙基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于5.05g(9.81mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、4.07g(29.43mmol，3eq.)碳酸钾和2.89g(9.81mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-异丙基甘氨酸叔丁酯[参见J.M.Kim等人，Carbohydrate Research 298(3)，173-179(1997)]得到6.83g(86％，8.44mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.00-1.26(m，6H)，1.34-1.56(m，36H)，1.68-5.00(m，27H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝728.6(M+H)+；Rt＝1.04分钟。
实施例5-2
N-异丙基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于140ml甲酸中的6.83g(9.38mmol)N-异丙基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例5-1)得到5.17g(109％，10.27mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝0.94-1.25(m，6H)，2.50-4.42(m，27H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝504.2(M+H)+；Rt＝0.41分钟。
实施例5-3
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(异丙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于5.17g(10.27mmol，1eq.)N-异丙基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例5-2)和1.68g(4.62mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到6.16g(91％，9.36mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝659.1(M+H)+；Rt＝0.39和0.42分钟。
实施例5-4
2,2',2”-[10-(2-{异丙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于5.63g(8.56mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(异丙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例5-3)，2.38g(17.12mmol，2eq.)4-硝基酚和1.62g(12.84mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到6.26g(94％，8.04mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝779.4(M+H)+；Rt＝0.63和0.68分钟。
实施例5
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二异丙基-8,8-二({[(异丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于161.7mg(0.58mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、752.0mg(4.65mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和6.80g(8.72mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{异丙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例5-4)得到262mg(17％，0.097mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.44分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1347.5(M+H)2+，m/z(z＝3)＝897.9(M+H)3+.
实施例6
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[3-异丁基-8,8-二({[(异丁基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-甲基-2,5,11-三氧代-13-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3,6,10,13-四氮杂十六-1-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆
实施例6-1
N-异丁基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于13.73g(26.67mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、11.06g(80.01mmol，3eq.)碳酸钾和8.22g(26.67mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-异丁基甘氨酸叔丁酯[参见U.K.Saha等人，Tetrahedron Letters 36(21)，3635-3638(1995)]得到13.47g(65％，17.25mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.80-1.04(m，6H)，1.24-1.57(m，36H)，1.61-4.40(m，29H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝742.5(M+H)+；Rt＝1.17分钟。
实施例6-2
N-异丁基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于270ml甲酸中的13.47g(18.15mmol)N-异丁基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例6-1)得到8.79g(94％，17.00mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝0.71-0.92(m，6H)，1.67-1.97(m，1H)，2.96-4.03(m，28H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝518.8(M+H)+；Rt＝0.44分钟。
实施例6-3
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于8.79g(16.98mmol，1eq.)N-异丁基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例6-2)和2.77g(7.64mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到9.62g(76％，12.89mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝673.1(M+H)+；Rt＝0.43和0.48分钟。
实施例6-4
2,2',2”-[10-(2-{异丁基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于9.12g(13.57mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例6-3)、3.78g(27.15mmol，2eq.)4-硝基酚和2.57g(20.36mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到9.67g(81％，10.98mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝794.3(M+H)+；Rt＝0.74分钟。
实施例6
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[3-异丁基-8,8-二({[(异丁基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-甲基-2,5,11-三氧代-13-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3,6,10,13-四氮杂十六-1-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于269.0mg(0.97mmol，0.9eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、1.11g(8.58mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和10.21g(12.88mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{异丁基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例6-4)得到674mg(25％，0.245mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.54分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1373.4(M+H)2+，m/z(z＝3)＝916.0(M+H)3+.
实施例7
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环丙基-8,8-二({[(环丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例7-1
N-(溴代乙酰基)-N-环丙基甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-1所述的步骤合成，起始于1.98g(11.56mmol，1eq.)N-环丙基甘氨酸叔丁酯[参见J.T.Suh等人，J.Med.Chem.28(1)，57-66(1985)]、1.60g(12.37mmol，1.07eq.)N,N-二异丙基乙基胺和2.50g(12.37mmol，1.07eq.)溴乙酰溴得到3.24g(96％，11.09mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.83-1.00(m，4H)，1.46(s，9H)，2.95-3.04(m，1H)，4.00(s，2H)，4.16(s，2H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝292.3和294.3(M+H)+；Rt＝1.09分钟。
实施例7-2
N-环丙基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于5.00g(9.71mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯，4.03g(29.14mmol，3eq.)碳酸钾和2.84g(8.41mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-环丙基甘氨酸叔丁酯(实施例7-1)得到6.38g(91％，8.79mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.63-1.02(m，4H)，1.35-1.54(m，36H)，1.75-4.50(m，27H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝726.7(M+H)+；Rt＝0.98分钟。
实施例7-3
N-环丙基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于132ml甲酸中的6.38g(8.79mmol)N-环丙基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例7-2)得到4.70g(107％，9.37mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝0.67-0.88(m，4H)，2.71-2.79(m，1H)，2.88-4.31(m，26H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝502.2(M+H)+；Rt＝0.34分钟。
实施例7-4
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(环丙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于4.68g(9.33mmol，1eq.)N-环丙基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例7-3)和1.52g(4.20mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到5.46g(89％，8.33mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝657.1(M+H)+；Rt＝0.41分钟。
实施例7-5
2,2',2”-[10-(2-{环丙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于4.95g(7.55mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(环丙基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例7-4)、2.10g(15.10mmol，2eq.)4-硝基酚和1.43g(11.32mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到5.76g(98％，7.41mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝778.0(M+H)+；Rt＝0.66分钟。
实施例7
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环丙基-8,8-二({[(环丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于188.2mg(0.68mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、700.0mg(5.42mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和6.31g(8.12mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{环丙基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例7-5)得到627mg(35％，0.234mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.44分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1343.4(M+H)2+，m/z(z＝3)＝895.8(M+H)3+.
实施例8
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环戊基-8,8-二({[(环戊基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例8-1
N-(溴代乙酰基)-N-环戊基甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-1所述的步骤合成，起始于5.24g(26.29mmol，1eq.)N-环戊基甘氨酸叔丁酯[参见J.T.Suh等人，J.Med.Chem.28(1)，57-66(1985)]、3.64g(28.13mmol，1.07eq.)N,N-二异丙基乙基胺和5.68g(28.13mmol，1.07eq.)溴乙酰溴得到8.40g(89％，23.61mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21-2.12(m，17H)，3.73-3.86(m，2H)，3.94(s，2H)，4.14-4.87(m，1H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝320.1和322.1(M+H)+；Rt＝1.25分钟。
实施例8-2
N-环戊基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于8.07g(15.68mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯，6.50g(47.03mmol，3eq.)碳酸钾和5.02g(15.68mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-环戊基甘氨酸叔丁酯(实施例8-1)得到8.95g(76％，11.87mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.33-1.51(m，36H)，1.55-5.00(m，35H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝754.5(M+H)+；Rt＝1.15分钟。
实施例8-3
N-环戊基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于180ml甲酸中的8.94g(11.86mmol)N-环戊基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例8-2)得到6.20g(74％，8.78mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝530.2(M+H)+；Rt＝0.40和0.46分钟。
实施例8-4
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(环戊基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于6.20g(11.71mmol，1eq.)N-环戊基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例8-3)和1.91g(5.27mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到7.21g(90％，10.54mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝685.0(M+H)+；Rt＝0.44和0.50分钟。
实施例8-5
2,2',2”-[10-(2-{环戊基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于6.70g(9.80mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(环戊基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例8-4)、2.73g(19.60mmol，2eq.)4-硝基酚和1.86g(14.70mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到7.08g(90％，8.79mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝806.1(M+H)+；Rt＝0.71和0.77分钟。
实施例8
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环戊基-8,8-二({[(环戊基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于130.4mg(0.47mmol，0.6eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、808.0mg(6.25mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和7.55g(9.38mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{环戊基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例8-5)得到222mg(17％，0.08mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.56分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1400.0(M+H)2+，m/z(z＝3)＝933.0(M+H)3+.
实施例9
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{2,5,11,14-四氧代-3,13-二苯基-8,8-二({[(苯基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例9-1
N-苯基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于9.00g(17.49mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、7.25g(52.46mmol，3eq.)碳酸钾和5.74g(17.49mmol，1eq.)N-(溴代乙酰基)-N-苯基甘氨酸叔丁酯[参见C.Roy等人，有机Letters 15(9)，2246-2249(2013)]得到7.74g(58％，10.16mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.30-1.64(m，36H)，1.67-4.78(m，26H)，7.22-7.26(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝763.5(M+H)+；Rt＝1.11分钟。
实施例9-2
N-苯基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于144ml甲酸中的7.20g(9.45mmol)N-苯基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例9-1)得到5.54g(109％，10.31mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝2.65-4.42(m，26H)，7.12-7.59(m，5H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝538.2(M+H)+；Rt＝0.45分钟。
实施例9-3
2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于5.54g(10.31mmol，1eq.)N-苯基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例9-2)和1.68g(4.64mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到7.10g(100％，10.26mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝693.1(M+H)+；Rt＝0.51分钟。
实施例9-4
2,2',2”-[10-(2-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基](苯基)氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于3.93g(5.68mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[(羧基甲基)(苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例9-3)、1.58g(11.36mmol，2eq.)4-硝基酚和1.08g(8.52mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到4.06g(88％，4.99mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝814.3(M+H)+；Rt＝0.77分钟。
实施例9
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{2,5,11,14-四氧代-3,13-二苯基-8,8-二({[(苯基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于129.4mg(0.47mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、481.0mg(3.72mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和4.54g(5.59mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基](苯基)氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例9-4)得到663mg(50％，0.23mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.61分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1415.0(M+H)2+，m/z(z＝3)＝944.4(M+H)3+.
实施例10
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二苄基-8,8-二({[(苄基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
实施例10-1
N-苄基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯
该化合物根据实施例1-2所述的步骤合成，起始于16.00g(31.09mmol，1eq.)2,2',2”-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三叔丁酯、12.89g(93.26mmol，3eq.)碳酸钾和10.64g(31.09mmol，1eq.)N-苄基-N-(溴代乙酰基)甘氨酸叔丁酯[参见U.Saha等人，THL 36(21)，3635-3638(1995)]得到19.32g(80％，24.9mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.29-1.61(m，36H)，1.77-5.14(m，28H)，7.12-7.40(m，5H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝776.6(M+H)+；Rt＝1.11分钟。
实施例10-2
N-苄基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸
该化合物根据实施例1-3所述的步骤合成，起始于376ml甲酸中的18.80g(24.23mmol)N-苄基-N-{[4,7,10-三(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸叔丁酯(实施例10-1)得到14.14g(106％，25.63mmol)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝2.80-4.19(m，26H)，4.44-4.58(m，2H)，7.12-7.45(m，5H)ppm.
LC-MS(ES+)：m/z＝552.2(M+H)+；Rt＝0.49分钟。
实施例10-3
2,2',2”-(10-{2-[苄基(羧基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
该化合物根据实施例1-4所述的步骤合成，起始于14.10g(25.56mmol，1eq.)N-苄基-N-{[4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}甘氨酸(实施例10-2)和4.17g(11.50mmol，0.45eq.)氧化钆(III)得到17.05g(85％，21.74mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝707.1(M+H)+；Rt＝0.45和0.53分钟。
实施例10-4
2,2',2”-[10-(2-{苄基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆
该化合物根据实施例1-5所述的步骤合成，起始于6.50g(9.21mmol，1eq.)2,2',2”-(10-{2-[苄基(羧基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(实施例10-3)、2.56g(18.42mmol，2eq.)4-硝基酚和1.74g(13.81mmol，1.5eq.)N,N’-二异丙基碳化二亚胺得到6.42g(84％，7.76mmol)。
LC-MS(ES+)：m/z＝828.2(M+H)+；Rt＝0.78分钟。
实施例10
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二苄基-8,8-二({[(苄基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆
该化合物根据实施例1所述的步骤合成，起始于191.9mg(0.69mmol，1eq.)2,2-二(氨基甲基)丙烷-1,3-二铵四氯化物、714.0mg(5.52mmol，8eq.)N,N-二异丙基乙基胺和6.85g(8.28mmol，12eq.)2,2',2”-[10-(2-{苄基[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(实施例10-4)得到738mg(35％，0.24mmol)。
UPLC(ACN-HCOOH)：Rt＝0.61分钟。
MS(ES+)：m/z(z＝2)＝1442.6(M+H)2+，m/z(z＝3)＝961.9(M+H)3+.
参考化合物1
参考化合物2
参考化合物3
参考化合物4
Gadomer-17按EP0836485B1，实施例1k所述合成。
实施例化合物的体外和体内鉴定
在选定的测定中对实施例进行一次或多次测试。当测试超过一次时，数据已平均值或中位数报道，其中
·平均值，也称为算数平均值，表示所得值的总和除以所测次数，和
·中位数表示该组值以升序或降序排列时的中间数。如果该数据组的值数目为奇数，则该中位数为中间值。如果该数据组的值数目为偶数，则该中位数是两个中间值的算数平均数。
合成实施例一次或多次。当合成超过一次时，来自测试的数据表示利用获自测试一个或多个合成批次的数据组计算的平均值或中位数。
实施例A
在1.4T的弛豫性测量
使用在60MHz的共振频率和37℃温度下操作的MiniSpec mq60光谱仪(BrukerAnalytik，Karlsruhe，Germany)进行在1.41T的弛豫性测量。所述T1弛豫时间使用标准反转恢复技术(IR)方法测定，其中固定的弛豫延迟至少为5x T1。通过MiniSpec mq60的标准软件(8步)自动计算可变的反转时间(TI)。通过使用Carr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)脉冲序列，施加至少5x T1的弛豫延迟来进行T2测量。
使用三种不同的Gd浓度(0.05至2mM的3种浓度)进行各弛豫性测量。实施例化合物1-10的T1和T2弛豫时间在不同的介质例如在水和人血浆中进行测量。
人血浆制剂：对于各实验，使用10mL的柠檬酸管(Sarstedt S-Monovette02.1067.001，10mL，柠檬酸盐)从志愿者中提取新鲜血液。小心地倒置该10mL柠檬酸盐管十次以混合血液和抗凝血剂并在室温以1811g离心15分钟(Eppendorf，Centrifuge 5810R)。
基于在水和血浆中所测的弛豫率Ri计算弛豫性ri(其中i＝1、2)：
Ri＝Ri(0)+ri[CGd],
其中Ri(0)表示各溶剂的弛豫率且CGd表示标准化为钆的化合物浓度。通过电感耦合等离子体质谱分析(ICP-MS Agilent 7500a，Waldbronn，Germany)验证所研究的溶液的钆浓度。
所测定的弛豫性值总结于表1。
表1：在1.41T，所研究的化合物在水和人血浆中的弛豫性，以及在1.5T，参考化合物1-4(RC1-RC4)在水中的弛豫性。所有值在37℃进行测量，归一化为Gd且以L mmol-1s-1给出。
*值以L mmol-1s-1描绘
^参考化合物的弛豫性根据Rohrer等人在1.5T(Invest.Radiol.2005；40，11：715-724)和牛血浆(Kreaber GmbH，Pharmaceutical Raw Material，Ellerbek，Germany)代替人血浆
在3.0T的弛豫性测量
通过使用膝线圈(SENSE-Knee-8，Philips Healthcare，Hamburg，Deutschland)的全身3.0T MRI扫描仪(Philips Intera，Philips Healthcare，Hamburg，Deutschland)进行在3.0T的弛豫性测量。使样品管(CryoTubetm Vials，Thermo Scientific 1.8mL，Roskilde，Denmark)置于填充有水的箱内的塑料座中的3列4和5管中。将温度调节至37℃。对于MRI序列，使用7.46毫秒最短可能的回波时间(TE)。选择反转时间以优化序列来测量对应于含造影剂溶液的所有弛豫时间的所估计的T1范围的T1值。采用以下反转时间(TI)：50、100、150、200、300、500、700、1000、1400、2100、3200和4500毫秒。在登记最后一次回波之后，该序列在3.4秒的恒定弛豫延迟下运行(可变TR的范围是3450-7900毫秒)。关于拟合程序的细节，参见Rohrer等人(Invest.Radiol.2005；40，11：715-724)。体模测量的实验矩阵为320x320。
使用三种不同浓度的各化合物(3种浓度范围在0.05至2mM)评估弛豫性。
在水和人血浆中测量实施例化合物的T1弛豫时间。人血浆制剂：对于各实验，使用10mL柠檬酸盐管(Sarstedt S-Monovette 02.1067.001，10mL，Citrate)从志愿者中取出新鲜血液。小心地倒置该10mL柠檬酸盐管十次以混合血液和抗凝血剂并在室温以1811g离心15分钟(Eppendorf，Centrifuge 5810R)。
基于在水和血浆中所测量的弛豫率Ri计算弛豫性ri(其中i＝1、2):
Ri＝Ri(0)+ri[CGd],
其中Ri(0)表示各溶剂的弛豫率且CGd表示标准化为钆的化合物浓度(表2)。
表2：在3.0T和37℃在水和人血浆中的弛豫性(标准化为Gd)[L mmol-1s-1]
*平均值±标准差，值以L mmol-1s-1描绘
n.d.＝未测定
实施例B
药代动力学参数
在雄性大鼠(Han-Wistar，235-270g，n＝3)中测量实施例6的药代动力学参数。所述化合物以无菌水溶液(53.8mmol Gd/L)形式以推注形式给药至动物的尾静脉。剂量为0.1mmol Gd/kg。在注射后1、3、5、10、15、30、60、90、120、240、360、480min和1440min取样血液并通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS Agilent 7500a，Waldbronn，Germany)确定Gd浓度。通过除以0.625将血液水平转化为血浆浓度(大鼠血液的血浆级分，假定严格的细胞外分布)。作为对照，用低分子量造影剂参考化合物1
以相同的方式处理3只动物(Han-Wistar，248-289g)。
将所得数据拟合成三室模型(Phoenix–WinNonlin)得到表3中所示的药物动力学参数。
实施例6的药代动力学非常类似于参考化合物1。
表3：血浆水平的药代动力学参数
实施例C
化学稳定性
分别将实施例1溶于10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，最终浓度为5mmolGd/L。移出等分试样并将澄清和无色溶液的其余部分在121℃高压灭菌20min。高压灭菌后，溶液仍是澄清无色的。通过HPLC-ICP-MS分析在高压灭菌前后移出的等分试样以确定化合物的完整性。
HPLC：柱：Hypercarb 2.5mm x 15cm。溶剂A：0.1％甲酸水溶液。溶剂B：乙腈。梯度为100％A-5％A+95％B，10min。流速1ml/min。通过ICP-MS监测，调为158Gd。目测比较显示所监测Gd的强度的色谱图。未监测到在高压灭菌前后色谱的变化。化合物在高压灭菌操作过程中是稳定的。
实施例D
在37℃，15d，Gd-络合物在人血浆中的稳定性
将实施例1分别以1mmol Gd/L溶于人血浆中。作为所释放的Gd3+的参考，使0.1mmol/L氯化钆(GdCl3)溶于人血浆中。将血浆样品在37℃，5％CO2气氛下培养15天以维持pH为7.4。在培养开始和结束时取出等分试样。通过HPLC-ICP-MS测定自络合物释放的Gd3+的量。柱：Chelating Sepharose(HiTrap，1mL)。溶剂A：10mM BisTris-HCl pH 6.0。溶剂B：15mM HNO3。梯度：在100％A下3min，在100％B下3至10min。流速1mL/min。通过ICP-MS监测，调为158Gd。通过峰面积分析来评估显示所监测Gd的强度的色谱图。记录在自溶液A变为B之后洗脱的Gd3+峰的大小。对于实施例1而言，15天后该峰的增加且因此Gd3+的释放低于定量限(<所注射的钆总量的0.1％)。实施例1在生理条件下是稳定的。
实施例E
水溶性
在微量离心管中(Eppendorf，2.0mL安全锁盖)，在0.5mL缓冲溶液(10mM Tris-HCl)中在室温(20℃)测定化合物的探索性水溶性。逐步添加固体化合物至该缓冲溶液。使用振荡器(Heidolph Reax 2000)混合该混悬液并在超声波浴(Bandelin，Sonorex SuperRK255H)中处理5min。该结果总结于表4。
表4：在20℃，化合物于水中的溶解性(pH 7.4)
实施例F
造影增强的磁共振血管造影术(CE-MRA)
通过与人类标准剂量相当的100μmol钆每公斤体重[100μmol Gd/kg bw]与使用25μmol钆每公斤体重的低剂量方案的个体间比较来显示在CE-MRA中显著剂量降低的潜力。作为经批准的基于钆的MRI造影剂的代表的参考化合物1
用于两种剂量方案(100μmol Gd/kg bw和25μmol Gd/kg bw)且与实施例化合物6(25μmol Gd/kg bw)进行比较。
在临床1.5T扫描仪(Magnetom Avanto Fit，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)上进行造影增强的磁共振血管造影术研究。对于最佳信号开发，使用脊柱与身体-柔性圈相结合进行数据获取。对雄性新西兰白兔(体重3.6-3.9kg，n＝4，Charles RiverKisslegg)进行该研究。动物在一次成像期间接受所有3种造影方案。造影方案的顺序在动物之间随机化。
所有动物最初通过使用体重调节的肌肉内注射盐酸赛拉嗪(20mg/mL，Rompun2％，Bayer Vital GmbH，Leverkusen)和盐酸氯胺酮(100mg/mL，Ketavet，Pfizer，Pharmacia GmbH，Berlin)的混合物(1+2)，使用1mL/kg体重进行麻醉。通过每小时静脉内注射0.9mg异丙酚每千克(10mg/mL，Propofol-Lipuro 1％，B.Braun Melsungen AG，Melsungen，Germany)实现插管动物(气管内管，Rueschelit Super Safe Clear，cuff3.0mm，Willy Ruesch AG，Kernen，Germany)的连续麻醉。使用MR输液系统(Continuum MRInfusion System，Medrad Europe B.V.，AE Beek，Deutschland)进行连续静脉内注射。用55％氧气进行气管呼吸(SV 900C，Maquet，Rastatt，Germany)，每分钟四十次呼吸且呼吸量为每分钟每公斤体重4mL。
基于在冠、轴向和矢状方向上定向的定位器MRI序列，获得主动脉的解剖过程。施用小的静脉内测试推注(0.2mL，参考化合物1，然后是1.3mL盐水)以使用测试推注序列确定达到峰值区间的时间(降主动脉)。通过从达到峰值区间的时间减去达到k空间中心的时间来计算造影剂注入开始和图像获取开始之间的MRA延迟时间。对于MRA，考虑延迟时间，在注射造影剂之前和之后获取3D FLASH序列(TR＝3.3ms，TE＝1.2ms，翻转＝25°)。两次测量均在呼气呼吸保持期间进行。不同造影剂应用之间的个体内比较的时间间隔是二十到三十分钟。
图3显示代表性MR-血管造影片(最大强度投影)，对于
B(中)：25μmol/kg的实施例化合物6，相比于
C(右)：标准剂量(100μmol/kg)的参考化合物1(Gadovist)，和
A(左)：减少剂量(25μmol/kg)的参考化合物1(Gadovist)。
与在100μmol/kg的参考化合物1相比，在25μmol/kg下实施例化合物6没有发现血管造影的本质差异。减少剂量的参考化合物的血管造影相当低。
对减影图像(造影后-基线)进行定量图像评估。感兴趣的区域被置于颈动脉(左和右)、升主动脉、降主动脉(胸水平，肝水平，肾水平，分叉水平)和肾动脉(左和右)。
所有区域的各自信号增强显示在图4中。对于实施例化合物6，在参考化合物1的剂量的25％时发现类似的信号增强。在相同剂量下，实施例化合物6的信号增强显著更高。这证明了实施例化合物6的高功效和显著降低造影增强剂MRA的剂量的可能性。
实施例G
动态CT扩散体模研究
如实施例A所指示，参考化合物4的弛豫性在类似于本发明化合物的范围内。在静脉注射后，通过被动分布使所有临床上经批准的小单体GBCA(钆喷酸二葡甲胺、钆特酸葡甲胺、钆特醇、钆双胺、钆布醇和钆弗塞胺)分布于血液中及血管外/细胞外空间(Aime S等人，J Magn Reson Imaging。2009；30，1259-1267)。具有高蛋白质结合的造影剂，例如钆磷维塞三钠(由可逆结合至HAS造成的在血管中周期长)，或较大流体动力学大小(例如参考化合物4)的造影剂不能通过血管壁。为了成像结果良好，由于快速肾排泄GBCA而需要快速扩散通过血管壁。
所描述的动态CT扩散研究比较了实施例1-10和参考化合物1和4通过半透膜(20kDa)的能力。使用128-列临床CT装置(SOMATOM Definition，128；Siemens Healthcare，Forchheim，Germany)来监测在100kV和104mA下通过半透膜的扩散。在胎牛血清溶液(FBS，Sigma，F7524)中放置填充有造影剂的透析盒(Slide-A-Lyser，20,000MWCO，0.1-0.5mLCapacity，Thermo Scientific，Roskilde，Denmark)之后，在0min、1min、2min、3min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、2h、3h、5h、7h、22h、24h、30h进行单一测量。用2.4mm片层厚度和B30卷积核重建影像。所研究的实施例1-10和参考化合物1和4的透析盒中所用的浓度为20mmol Gd/L。
在FBS溶液中置放透析盒之后0min和30h的时间点的所有研究的实施例和参考化合物1和4的成像结果描绘于图1。对于成像分析，在每个时间点的一个居中定位的片层上手动地绘制感兴趣的区域(代表性测量区域指示于图1中：影像RC1)。所分析区域的亨斯菲尔德单位(HU)随时间的结果示于图2。所研究的实施例和参考化合物的经计算的扩散半衰期总结于表4。
表4：通过半透膜(20kDa)的扩散半衰期
图1和经计算的半衰期数据显示，类似于参考化合物1
且相比于参考化合物4，实施例1-10能够通过半透膜。此外，所研究的化合物的数据显示，与具有高蛋白质结合或极缓慢翻转速率的其他高弛豫性试剂(例如参考化合物4)相反，本发明化合物具有可以及时克服障碍的流体动力学尺寸。这些发现指示了本发明化合物克服例如血管系统中内皮壁的障碍的能力，这是全身成像所需要的。
Claims (11)
1.通式(I)的化合物，
其中：
R1表示氢原子；
R2彼此独立表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-和苯基,其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基，
其中所述C1-C6-烷基任选被苯基取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
或者其立体异构体、互变异构体或其盐，或者它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中:
R1表示氢原子；
R2表示选自以下的基团：
C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-和苯基,
其中所述C1-C4-烷基任选被苯基取代，该苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基,
且
其中所述苯基任选被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
或者其立体异构体、互变异构体或其盐，或者它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中:
R1表示氢原子；
R2表示选自以下的基团：
甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、苄基、环丙基、环戊基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和苯基,
或者其立体异构体、互变异构体或其盐，或者它们的混合物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其选自:
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二甲基-8,8-二({[(甲基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二乙基-8,8-二({[(乙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[15-(2-甲氧基乙基)-10,10-双[({[(2-甲氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-7,13,16-三氧代-5-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-2-氧杂-5,8,12,15-四氮杂十七-17-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆,
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[16-(2-乙氧基乙基)-11,11-双[({[(2-乙氧基乙基){[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基]乙酰基}氨基)甲基]-8,14,17-三氧代-6-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3-氧杂-6,9,13,16-四氮杂十八-18-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二异丙基-8,8-二({[(异丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
{4,10-二(羧根基甲基)-7-[3-异丁基-8,8-二({[(异丁基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-甲基-2,5,11-三氧代-13-{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}-3,6,10,13-四氮杂十六-1-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基}乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环丙基-8,8-二({[(环丙基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二环戊基-8,8-二({[(环戊基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆,
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{2,5,11,14-四氧代-3,13-二苯基-8,8-二({[(苯基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酸四钆，和
[4,10-二(羧根基甲基)-7-{3,13-二苄基-8,8-二({[(苄基{[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-2,5,11,14-四氧代-15-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]-3,6,10,13-四氮杂十五-1-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二-1-基]，乙酸四钆,
或者其立体异构体、互变异构体或其盐，或者它们的混合物。
5.制备根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤，使通式(VIII)的中间体化合物:
其中R2如根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)化合物所定义，且LG表示4-硝基酚基团,
与通式(IX)的中间体化合物或其盐反应:
其中R1如根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)化合物所定义,
从而得到通式(I)的化合物:
其中R1和R2如根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)化合物所定义。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其混合物在制备诊断剂中的用途。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其混合物在制备用于磁共振成像的造影剂中的用途。
8.在药学上可接受的载体中的根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于在患者中成像身体组织的药剂中的用途。
9.通式(VII)化合物的用途:
其中R2如根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)化合物所定义，其用于制备根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)的化合物。
10.通式(VIII)化合物的用途:
其中R2如根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)化合物所定义，且LG表示4-硝基酚基团，其用于制备根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)的化合物。
11.通式(IX)化合物或其盐的用途:
其中R1如根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)化合物所定义，其用于制备根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)的化合物。
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