JP2010534498A - 方法及び該方法で使用するためのイメージング媒体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は異なるものであって、1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。
マイクロ試験管に13C1−L−乳酸ナトリウム溶液(78.5mg、Aldrich社、50%w/w 13C1−L−乳酸ナトリウム)を加えた。管のキャップを針で穿刺し、溶液を液体窒素中で凍結した。管をフラスコに入れ、凍結乾燥機に連結した。乾燥後、管は41mgの乾燥13C1−L−乳酸ナトリウム(約0.36mmol、粘着性物質)を含んでいた。国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩(トリチルラジカル)の145mM水溶液を調製し、この溶液の3.5μlを管中の乾燥13C1−L−乳酸ナトリウムに添加した。さらに、国際公開第2007/064226号の実施例4に従って合成した1,3,5−トリス(N−(DO3A−アセトアミド)−N−メチル−4−アミノ−2−メチルフェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオンのGdキレート(常磁性金属イオン)の5mM水溶液を調製し、13C1−L−乳酸ナトリウム及びトリチルラジカルを含む試験管にこの溶液の2.0μlを添加した。得られた組成物を音波処理及び渦動混合することですべての化合物を溶解した。組成物を管から試料カップに移し、試料カップをDNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(94GHz)を照射して組成物を分極させた。分極は固体状態13C−NMRによって追跡され、固体状態分極は20%と測定された。
60分の動的核分極後、得られた凍結分極組成物を6mlのリン酸塩緩衝液(20mM、pH7.4、100mg/l EDTA)に溶解した。溶解組成物を含む最終溶液のpHは7.4±0.1であった。前記最終溶液中の13C1−L−乳酸ナトリウム濃度は60±2mMであった。
水/グリセロール混合物(75:25)を用いてトリチル溶液及びGdキレート溶液を調製した点を除き、実施例1aと同様にして実施例2を実施した。固体状態分極は17〜20%と測定された。得られた凍結分極組成物を実施例1bに記載したようにして溶解した。液体状態分極は15〜20%と測定された。最終溶液中の13C1−L−乳酸ナトリウム濃度は30〜50mMであった。
水/グリセロール混合物(50:50)を用いてトリチル溶液及びGdキレート溶液を調製した点を除き、実施例1aと同様にして実施例3を実施した。固体状態分極は25%と測定された。得られた凍結分極組成物を実施例1bに記載したようにして溶解した。液体状態分極は25%と測定された。最終溶液中の13C1−L−乳酸ナトリウム濃度は30mMであった。
500μlの濃H2SO4を2mlの水に溶解した冷却溶液に1.5mmolの13C1−L−乳酸ナトリウムを溶解する。得られた混合物をジエチルエーテルで連続的に抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、13C1−L−乳酸を得る。
マイクロ試験管に、21.7mgのD−乳酸(0.24mmol)を4μlの水と共に加えた。国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩(トリチルラジカル)の139μmol/g水溶液を調製し、この溶液の2.9mgをマイクロ試験管に添加した。さらに、国際公開第2007/064226号の実施例4に従って合成した1,3,5−トリス(N−(DO3A−アセトアミド)−N−メチル−4−アミノ−2−メチルフェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオンのGdキレート(常磁性金属イオン)の14.6μmol/g水溶液を調製し、D−乳酸及びトリチルラジカルを含む試験管にこの溶液の1.26mgを添加した。得られた組成物を音波処理及び渦動混合することですべての化合物を溶解した。組成物を管から試料カップに移し、試料カップをDNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(94GHz)を照射して組成物を分極させた。
一晩の動的核分極後、得られた凍結分極組成物を6mlのリン酸塩緩衝液(40mM、pH7.3、NaClで200mMに合わせた重量オスモル濃度、100mg/l EDTA、1eq NaOH)に溶解した。溶解組成物を含む最終溶液のpHは7.1であった。前記最終溶液中のD−乳酸塩濃度は40mMであった。
実施例1に記載したようにしてイメージング媒体を製造し、25μlのイメージング媒体(2.7mM 13C1−乳酸ナトリウム)を10M Hep−G2細胞中に混入した。15度のRFパルスを用いて、13C−MRスペクトルの動的セットを5秒ごとに取得した。明らかに、13C1−ピルビン酸塩は時間の経過と共に蓄積した。平均転化率は0.3%であり、ピーク転化率(0.4%)は実験開始から約20秒後であった。
実施例1に記載したようにして製造したイメージング媒体の200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中の13C1−乳酸ナトリウム濃度は60〜90mMであり、実験では3頭の動物を用いた。(プロトン及び炭素に対して同調させた)ラットサイズの全身コイルを動物の上方に配置し、9.4Tの磁石内で13C−MR分光法を実施した。15度のRFパルスを用いて、13C−MRスペクトルの動的セット(全部で30)を3秒ごとに取得した。顕著な量の代謝が見られ、最も早いピークは13C1−ピルビン酸塩(13C1−乳酸塩信号の約2%)であり、それより後の時点で13C1−アラニン(13C1−乳酸塩信号の約1.5%)が認められた。13C1−重炭酸塩(13C1−乳酸塩信号の約0.5%)は、13C1−ピルビン酸塩とほぼ同じピーク時点に認められた(図1)。図2は、30の取得スペクトルのすべてを示す重ね合わせプロットである。MRスペクトルから下記の減衰時間を計算した。即ち、13C1−ピルビン酸塩は23秒、13C1−アラニンは33秒、13C1−重炭酸塩は24秒であった。
実施例1に記載したようにして製造したイメージング媒体の200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中の13C1−乳酸ナトリウム濃度は約60mMであった。(プロトン及び炭素に対して同調させた)表面コイルを動物の肝臓の上方に配置し、9.4Tの磁石内で13C−MR分光法を実施した。30度のRFパルスを用いて、13C−MRスペクトルの動的セット(全部で20)を5秒ごとに取得した。この場合にも顕著な量の代謝が見られ、まず13C1−ピルビン酸塩(13C1−乳酸塩信号の約3%)、次いでそれより後の時点で13C1−アラニン(13C1−乳酸塩信号の約3.5%)が認められた(図3)。13C1−重炭酸塩は非常に低いレベルしか認められず、これは図4中において30ppmの位置に見ることができる。図4は、20の取得MRスペクトルの総合スペクトルを示している。
実施例1に記載したようにして製造したイメージング媒体の200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中の13C1−乳酸ナトリウム濃度は約60mMであり、実験では2頭の動物を用いた。(プロトン及び炭素に対して同調させた)表面コイルを動物の心臓の上方に配置し、9.4Tの磁石内で13C−MR分光法を実施した。30度のRFパルスを用いて、13C−MRスペクトルの動的セット(全部で20)を5秒ごとに取得した。この場合にも顕著な量の代謝が見られ、まず13C1−ピルビン酸塩(13C1−乳酸塩信号の約2%)、次いでそれより後の時点で13C1−アラニンが認められた。13C1−重炭酸塩(13C1−乳酸塩信号の約0.5%)は、13C1−ピルビン酸塩とほぼ同じピーク時点に認められた(図5)。
Claims (14)
- 過分極13C−乳酸塩を含むイメージング媒体を用いる13C−MR検出方法。
- 13C−乳酸塩、13C−ピルビン酸塩及び13C−アラニンの信号、好ましくは13C−乳酸塩、13C−ピルビン酸塩、13C−アラニン及び13C−重炭酸塩の信号が検出される、請求項1記載の方法。
- 前記信号を用いて代謝プロファイルが生成される、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 当該方法がインビボ13C−MR検出方法であり、前記代謝プロファイルがヒト又はヒト以外の動物の生体の代謝プロファイルである、請求項3記載の方法。
- 当該方法がインビトロ13C−MR検出方法であり、前記代謝プロファイルが細胞培養物中の細胞、身体試料、エクスビボ組織又は単離器官の代謝プロファイルである、請求項3記載の方法。
- 13C1−乳酸ナトリウム又は13C1−乳酸、トリチルラジカル及び任意には常磁性金属イオンを含んでなる組成物。
- 前記13C1−乳酸ナトリウム又は13C1−乳酸が13C1−L−乳酸ナトリウム又は13C1−L−乳酸である、請求項6記載の組成物。
- 前記常磁性金属イオンが存在し、Gd3+を含む常磁性キレートである、請求項6又は請求項7記載の組成物。
- 前記トリチルラジカルが下記式(1)のトリチルラジカルである、請求項6乃至請求項8のいずれか1項記載の組成物。
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は異なるものであって、1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。) - 動的核分極で使用するための、請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の組成物。
- 過分極13C1−乳酸ナトリウム又は過分極13C1−乳酸、トリチルラジカル及び任意には常磁性金属イオンを含んでなる組成物であって、当該組成物が請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の組成物の動的核分極によって得られる、組成物。
- 過分極13C1−乳酸ナトリウム、好ましくは13C1−L−乳酸ナトリウムを含んでなるイメージング媒体。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法で使用するための、請求項12記載のイメージング媒体。
- 過分極13C1−L−乳酸ナトリウム。
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