JP5102221B2 - 過分極カルボン酸塩の製造方法 - Google Patents
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Description
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は相異なるものであって、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。
128.3mgの13C1−ピルビン酸ナトリウムを244.1mgの水に溶解した。国際公開第98/39277号の実施例7に記載されているようにして製造したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−d:4,5d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を添加することで、トリチルラジカルが15.2mMの組成物を得た。組成物を試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.950GHz)を照射して組成物を分極させた。2.5時間後、分極を停止した。
128.3mgの13C1−ピルビン酸ナトリウムを244.1mgの水に溶解し、309.3mgのグリセロールを添加して全体積を540μlにした。例1のトリチルラジカル11.2mgを添加してトリチルラジカルが15.2mMの組成物を得た。組成物は14.6%(w/w)のピルビン酸塩を含んでいたが、これは得ることができる最も濃縮されたピルビン酸ナトリウム混合物である。組成物のアリコート102.4μlを試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.950GHz)を照射して組成物を分極させた。2.5時間後、分極を停止し、固体組成物を1リットル当たり100mgのEDTAを含む水に溶解した。
78.4mg(0.65mmol)のTRISを51.3mgの水中の64.3mg(純度90%、0.65mmol)の13C1−ピルビン酸と混合して体積160μlの透明な溶液とした。例1のトリチルラジカルを添加してトリチルラジカルが15.2mMの組成物を得た。組成物は30%(w/w)のピルビン酸塩を含んでいた。組成物のアリコート136.6mgを試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.950GHz)を照射して組成物を分極させた。2.5時間後、分極を停止し、固体組成物を1リットル当たり100mgのEDTAを含む水に溶解した。
4a)2−メチル−4−ニトロフェニルイソシアネート(1)の製造
250mlフラスコ内の2−メチル−4−ニトロフェニルイソシアネート(36.0g)にDMSO(50ml)を添加し、プラスチッククリップで所定の位置に保持したガラス栓でフラスコを密封した。直ちにフラスコを85℃に加熱した油浴内に降下させ、暗褐色の反応溶液を16時間30分加熱した。油浴を取り除き、反応溶液を室温まで放冷してから水(800ml)中に注ぎ込み、音波処理し、沈殿を濾別した。濾過ケークをエタノール(500ml)に添加して4時間還流し、次いで室温まで放冷し、生成物を濾別してオフホワイトの粉末(28.1g、78%)を得た。
1,3,5−トリス(4−ニトロ−2−メチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン(2.86g、5.4mmol)をTHF(70ml)に溶解した。HCl(4.5ml、6M)、水(18ml)及びPd/C(0.6g、10%)を添加した。反応器を排気し、3回のサイクルでアルゴンを満たした後、Parr水素添加装置上で水素添加した(60psi)。2時間後、膜ポンプで過剰の水素を排気し、Pd/C(10%)を濾別した。透明な反応溶液をTHFが残留しなくなるまで濃縮し、NaHCO3(約3.7g)でpHを7に調整した。水性相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の粉末を得た。粗生成物をメタノールから再結晶することで、生成物をオフホワイトの粉末(1.9g、80%)として得た。
氷冷した500ml丸底フラスコにギ酸(175ml)を入れた。無水酢酸(15ml、0.16モル)を添加し、黄色の溶液をアルゴン下において0℃で1時間撹拌した。この溶液にトリアミン3(8.7g、0.020モル)を添加し、氷浴を取り除いた。アルゴン下において室温で30分間撹拌した後、HPLCは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、褐色の粘着性残留物をH2O中に懸濁して濾別した。次に、H2Oで十分に洗浄することですべての酸を確実に除去した。生成物は淡褐色の固体(10.2g、99%)であった。
すべてのガラス器具はオーブン内で注意深く乾燥し、DMFは4Åモレキュラーシーブ上で乾燥した。500ml丸底フラスコ内で、4(10.2g、0.0193モル)のDMF溶液(115ml)にLi(Me3Si)2N(116ml、0.116モル、ヘキサン中1M)を添加した。淡褐色の溶液から赤れんが色のスラリーに変わった反応混合物をアルゴン下で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(12.2ml、0.196モル)を添加し、反応混合物を2時間又はHPLCでメチル化の完了が示されるまで撹拌した。次に、回転蒸発器でヘキサンを除去し、激しく撹拌しながら残留物をNaH2PO4溶液(1300ml、100mM)中に注ぎ込んだ。生成した5の沈殿を淡色の固体(6.7g、60%)として濾別した。
ジオキサン(52ml)、HCl(52ml、6M)及び5(6.5g、11mmol)を250ml丸底フラスコ内で混合して淡色のスラリーを得た。反応混合物をアルゴン下で30分間加熱還流した。黄色になった溶液を室温まで放冷し、次に回転蒸発器で溶媒を除去した。次いで、橙色の残留物を500mlのH2Oに溶解し、激しく撹拌しながらNaHCO3溶液(飽和)で中和した。生成した沈殿を濾別し、H2Oで数回洗浄して淡色の固体(4.7g、84%)を得た。
100ml丸底フラスコ内で、6(4.6g、9.5mmol)をDMA(15ml)に溶解し、クロロアセチルクロリド(2.6ml、33mmol)を撹拌しながら0℃で添加した。反応混合物をアルゴン下において室温で30分間又はHPLCがクロロアセチル化の完了を示すまで撹拌した。次に、機械的に激しく撹拌しながら、水(500ml)を入れた大形ビーカー内にスラリーを注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、0.3mbarの真空中で乾燥した(6.3g)。淡色の固体を70mlのアセトニトリルに溶解し、機械的に激しく撹拌しながら500mlのH2O中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を濾別し、デシケーター内に放置して乾燥した(6.1g、89%)。
50ml丸底フラスコ内で、7(0.50g、0.70mmol)をDO3A−t−ブチルエステル(2.5g、4.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(910μl、5.2mmol)及びアセトニトリル(15ml)と共に懸濁した。音波処理後、LC/MSがカップリングの完了を示すまで、反応混合物をアルゴン下において75℃で撹拌した。次に、回転蒸発器で溶媒を除去し、粗生成物(2.9g)を次の反応で使用した。
8の粗生成物(1.9g)をTFA(130ml)及びCH2Cl2(130ml)に溶解し、アルゴン下において50℃で撹拌した。溶液を1時間又はLC/MSが脱保護の完了を示すまで撹拌した。次に、回転蒸発器で溶媒を除去し、残留物を真空中で1晩乾燥した。次に、粗生成物(2.4g)を最終段階で使用した。
9の粗生成物(2.4g)を水に溶解し、撹拌しながらGd(OAc)3(1.4g、4.2mmol)を添加した。次に、真空(0.3mbar)を加え、LC/MSで反応を連続的に監視した。錯体化の完了が検出されたならば、溶媒を真空中で除去した。次に、3.1gの組成物を分取用HPLCで精製した(410mg、7から42%)。
国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩10g(70mmol)をアルゴン雰囲気下で280mlのジメチルアセトアミド中に懸濁した。水素化ナトリウム(2.75g)、次いでヨウ化メチル(5.2ml)を添加し、わずかに発熱性の反応を34℃の水浴中で1時間(60分間)進行させた。水素化ナトリウム及びヨウ化メチルの添加は、それぞれ同量の化合物を用いて2回繰り返した。最後の添加後、混合物を室温で68時間撹拌し、次いで500mlの水中に注ぎ込んだ。40mlの1M NaOH(水溶液)を用いてpHをpH>13に調整し、混合物を周囲温度で15時間撹拌することで生成したメチルエステルを加水分解した。次に、50mlの2M HCl(水溶液)を用いて混合物を約2のpHに酸性化し、酢酸エチル(500ml及び2×200ml)で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、次いで蒸発乾固させた。水(200ml)を残留物に添加し、0.1M NaOH(水溶液)を用いてpHを注意深く7に調整したが、この過程中に残留物は徐々に溶解した。中和後、水溶液を凍結乾燥した。
例5のトリチルラジカルを13C1−ピルビン酸に溶解することで、トリチルラジカルが18.9mMの組成物43mgを調製した。例4のGdキレートを添加することで、例4のGdキレートが0.63mM(即ち、Gd3+が1.89mM)の組成物を得た。組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.950GHz)を照射して組成物を分極させた。2時間後、分極を停止し、国際公開第02/37132号記載の溶解装置を用いて組成物を水酸化ナトリウム及びTRISの水溶液に溶解することで、40mM TRIS緩衝液中に約78mMの総ピルビン酸塩濃度を有する過分極13C1−ピルビン酸ナトリウムの中性溶液を得た。
例4のGdキレートの10mM水溶液11.7mgを水で希釈して総重量40.1mgにした。この溶液に79.0mg(0.65mmol)のTRIS及び57.6mg(純度90%、0.65mmol)の13C1−ピルビン酸を添加した。体積160μlの透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。例1のトリチルラジカル3.47mgを溶液に溶解することで、トリチルラジカルが15mMの組成物を得た。組成物は29%(w/w)のピルビン酸塩を含み、例4のGdキレートが0.7mM(即ち、Gd3+が2.1mM)であった。組成物のアリコート137.4mgを試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.950GHz)を照射して組成物を分極させた。2.5時間後、分極を停止し、固体組成物を1リットル当たり100mgのEDTAを含む水に溶解した。
国際公開第97/09633号の実施例29に従って合成したトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)メチルベンゾ[1,2−d:4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を、17μlの水に溶解した0.21mmolの13C1−D2−フマル酸及び0.24mmolのTRISの混合物に溶解することで、トリチルラジカルが10mMの組成物を調製した。渦動、軽加熱及び超音波の組合せによって組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.890GHz)を照射して組成物を分極させた。3時間後、分極を停止した。
別の実験では、国際公開第97/09633号の実施例29に従って合成したトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)メチルベンゾ[1,2−d:4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を、17μlの水に溶解した0.21mmolの13C1−D2−フマル酸及び0.24mmolのTRISの混合物に溶解することで、トリチルラジカルが10mMの組成物を調製した。さらに、例4のGdキレートを添加することでGdキレートが0.7mM(即ち、Gd3+が2.1mM)の組成物を得た。渦動、軽加熱及び超音波の組合せによって組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.890GHz)を照射して組成物を分極させた。3時間後、分極を停止した。
国際公開第02/37132号記載の溶解装置を用いて例8の分極固体組成物を水酸化ナトリウムの水溶液に溶解することで、40mM TRIS緩衝液中に約40mMの総フマル酸塩濃度を有する過分極TRIS−13C1−フマレートの中性溶液を得た。
国際公開第02/37132号記載の溶解装置を用いて例9の分極固体組成物を水酸化ナトリウムの水溶液に溶解することで、40mM TRIS緩衝液中に約40mMの総フマル酸塩濃度を有する過分極TRIS−13C1−フマレートの中性溶液を得た。
国際公開第97/09633号の実施例29に従って合成したトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)メチルベンゾ[1,2−d:4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を、0.199mmolのTRIS−13C1−アセテート及び13μlの水の混合物に溶解することで、トリチルラジカルが10mMの組成物を調製した。渦動、軽加熱及び超音波の組合せによって組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.890GHz)を照射して組成物を分極させた。3時間後、分極を停止した。
国際公開第97/09633号の実施例29に従って合成したトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)メチルベンゾ[1,2−d:4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を、0.199mmolのTRIS−13C1−アセテート及び13μlの水の混合物に溶解することで、トリチルラジカルが10mMの組成物を調製した。さらに、例4のGdキレートを添加することでGdキレートが0.2mM(即ち、Gd3+が0.6mM)の組成物を得た。渦動、軽加熱及び超音波の組合せによって組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.890GHz)を照射して組成物を分極させた。3時間後、分極を停止した。
国際公開第97/09633号の実施例29に従って合成したトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)メチルベンゾ[1,2−d:4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を、0.06mmolの13C1−グルタミン酸、74μmolのTRIS及び7μlの水の混合物に溶解することで、トリチルラジカルが16mMの組成物を調製した。さらに、例4のGdキレートを添加することでGdキレートが0.3mM(即ち、Gd3+が0.9mM)の組成物を得た。渦動、軽加熱及び超音波の組合せによって組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.890GHz)を照射して組成物を分極させた。3時間後、分極を停止し、国際公開第02/37132号記載の溶解装置を用いて組成物を水溶液に溶解することで、約10mMの総濃度を有する過分極TRIS−13C−グルタメートの中性溶液を得た。
国際公開第97/09633号の実施例29に従って合成したトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)メチルベンゾ[1,2−d:4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を、0.058mmolの13C1−アスパラギン酸、72μmolのTRIS及び7μlの水の混合物に溶解することで、トリチルラジカルが16mMの組成物を調製した。さらに、例4のGdキレートを添加することでGdキレートが0.3mM(即ち、Gd3+が0.9mM)の組成物を得た。渦動、軽加熱及び超音波の組合せによって組成物を均質になるまで混合し、試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.890GHz)を照射して組成物を分極させた。3時間後、分極を停止し、国際公開第02/37132号記載の溶解装置を用いて組成物を水溶液に溶解することで、約10mMの総濃度を有する過分極TRIS−13C−アスパルテートの中性溶液を得た。
Claims (14)
- カルボン酸と有機アミン又はアミノ化合物との過分極カルボン酸塩、DNP剤及び任意には常磁性金属イオンを含んでなる組成物であって、前記カルボン酸のカルボン酸塩が内因性であって 13 C−濃縮されており、前記有機アミン又はアミノ化合物が分子量30〜300g/molの生理学的に許容できるアミノアルコールである、組成物。
- 動的核分極で得られる、請求項1記載の組成物。
- 前記カルボン酸塩がヒト又はヒト以外の動物の体内における代謝過程で役割を果たす、請求項1又は請求項2記載の組成物。
- 前記カルボン酸塩がカルボキシル−C原子、カルボニル−C原子又は第四級C原子の位置で 13C−濃縮されている、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の組成物。
- 前記DNP剤が安定な酸素系、硫黄系又は炭素系トリチルラジカルである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の組成物。
- 前記トリチルラジカルが次の式(1)のラジカルである、請求項5記載の組成物。
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は相異なるものであって、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−ヒドロキシアルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。) - 当該組成物が常磁性金属イオンを含む、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の組成物。
- 前記常磁性イオンが、原子番号58〜70のランタニド金属或いは原子番号21〜29、42又は44の遷移金属の常磁性金属イオンである、請求項7記載の組成物。
- 前記常磁性金属イオンが前記カルボン酸塩中に可溶である、請求項7又は請求項8記載の組成物。
- 前記常磁性金属イオンが溶媒又は溶媒混合物に溶解したカルボン酸塩中に可溶である、請求項9記載の組成物。
- 前記カルボン酸と有機アミン又はアミノ化合物とのカルボン酸塩がTRIS− 13 C 1 −ピルビン酸塩である、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の組成物。
- MR造影剤として使用するための請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の組成物。
- カルボン酸と有機アミン又はアミノ化合物との固体過分極塩の製造方法であって、前記カルボン酸が内因性カルボン酸であって 13 C−濃縮されており、前記有機アミン又はアミノ化合物が分子量30〜300g/molの生理学的に許容できるアミノアルコールであり、当該方法が、前記カルボン酸の塩、DNP剤、及び任意には常磁性金属イオンを含む組成物を調製する段階、並びに該組成物に対して動的核分極を実施する段階を含んでなる方法。
- カルボン酸と有機アミン又はアミノ化合物との液体過分極塩の製造方法であって、前記カルボン酸が内因性カルボン酸であって 13 C−濃縮されており、前記有機アミン又はアミノ化合物が分子量30〜300g/molの生理学的に許容できるアミノアルコールであり、当該方法が、前記カルボン酸の塩、DNP剤、及び任意には常磁性金属イオンを含む組成物を調製する段階、該組成物に対して動的核分極を実施する段階、溶解によって該組成物を液化する段階を含んでなる方法。
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