JP5367265B2 - 組成物の製造方法、組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
a)式(I)で表されるラジカル、13C−ピルビン酸及び/又は13C−ピルビン酸塩を含む液体組成物を生成し、該組成物を凍結する工程と、
b)混合物に含まれるピルビン酸及び/又はピルビン酸塩中の13C核の分極を、DNPを介して増大させる工程と、
c)凍結した組成物に緩衝液及び塩基を加えて溶解し、13C−ピルビン酸を13C−ピルビン酸塩に変換して液体組成物を得る、或いは、工程a)において、13C−ピルビン酸塩のみを用いる場合には、凍結した組成物に緩衝液を加えて溶解して液体組成物を得る工程と、
d)ラジカル及び/又はその反応生成物を液体組成物から適宜除去する工程と、を含む方法を提供する。
本発明の組成物は、好ましくは請求項1に記載の方法により製造され、より好ましくは、工程a)において、13C−ピルビン酸塩及び、Mが水素又は生理学的に許容できる陽イオンを表し、R1が同一であって、直鎖又は枝分れアルコキシル化されたC1〜C4炭化水素基を表し、好ましくは、メトキシ基、−CH2−OC2H5又は−CH2−CH2−OCH3である、式(I)で表されるラジカルが用いられ、工程d)は必須である、請求項1記載の方法により製造される。特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、工程a)において、13C−ピルビン酸塩及び、Mが水素を表し、R1が同一であって、−CH2−CH2−OCH3を表す、式(I)で表されるラジカルが用いられ、工程d)は必須である、請求項1記載の方法により製造される。
国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ−[1,2、−4,5’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩10g(70mmol)を、アルゴン雰囲気下でジメチルアセタミド280mlに懸濁した。水素化ナトリウム(2.75g)、次いでヨウ化メチル(5.2ml)を加え、わずかに発熱反応である反応を、34℃の水浴中で60分間行わせた。水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを、それぞれ同量ずつ2回繰り返して加え、最後の添加後に、混合物を室温で68時間撹拌し、500mlの水中に注いだ。1MNaOH(水溶液)40mlを用いてpHをpH>13に調整し、混合物を室温で15時間撹拌して生成したメチルエステルを加水分解した。その後、2MHCl(水溶液)50mlを用いて、混合物をpHが約2となるように酸性化し、酢酸エチル(500ml及び2×200ml)で抽出した。有機相をまとめてNa2SO4上で乾燥後、蒸発乾固させた。粗生成物(24g)を、アセトニトリル/水を溶離剤として分種HPLCにより精製した。集めたフラクションを蒸発させ、アセトニトリルを除去した。残った水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥後蒸発乾固した。水(200ml)を残渣に加え、1MNaOH(水溶液)を用いてpHを注意深く7に調整すると、この過程の間に残渣はゆっくり溶解した。中和後、水溶液を凍結乾燥した。
実施例1のラジカル5.0mgを13C1−ピルビン酸(164μl)に溶解して、20mM溶液を調製した。試料を均一になるまで混合し、溶液の一部(41mg)を試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。
実施例1のラジカル(209.1mg)を13C1−ピルビン酸(553mg)及び未標識のピルビン酸(10.505g)に溶解して、15mM溶液を調製した。試料を均一になるまで混合し、溶液の一部(2.015g)を試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。
トリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)ベンゾ−[1,2、−4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩は、国際公開第98/39277号の実施例29に記載の方法により合成した。トリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエトキシ)ベンゾ−[1,2、−4,5−d’]−ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩を13C1−ピルビン酸(83.1mg)に溶解して、20mM溶液を調製した。試料を均一になるまで混合し、溶液の一部(41mg)を試料カップに入れ、DNP分極装置内に挿入した。試料は、DNP条件下、1.2Kで、3.35Tの磁場中でマイクロ波(93.950GHz)の照射を受けた。試料からの13C−NMR信号の取り込みを、バリアン社製Inova−200NMR分光計を用いて行った。DNPを介した分極の増大を、熱平衡下での13C−NMR信号及び増大したNMR信号の測定結果より計算した。13Cの分極率として16%という値が得られた。
5.1.腫瘍動物モデル及び腫瘍の調製
R3230ACは、雌性Fischer344系ラット中で維持が可能なラットの乳腺線ガンである。動物の腫瘍モデルを確立するために、RPMI1640培地、10%ウシ体胎児血清(FBS)及び10%DMSOを含むR32030細胞の凍結したバイアルを37℃で速やかに解凍した。その後、細胞の溶液をFBSに移し、RPMI1640培地を追加した。最後に、細胞の懸濁液を25cm2の培養フラスコに移し、37℃、5%CO2のインキュベータ中に入れた。培地は毎日交換した。ラットに投与する日に、機械的に又はトリプシンを用いて細胞を剥離した。カルシウム及びマグネシウムを含まないリン酸緩衝液で細胞を洗浄した。トリプシン(0.05%トリプシンを0.02%EDTA水溶液に溶解したもの)を2〜5分かけて加えた。その後、FBS5mlを加え、細胞を、FCS及び抗生物質(ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100IU/ml及びアンフォテリシンB2.5μg/ml)を含むRPMI1640培地を入れたビーカーに移した。細胞溶液を遠心分離して、細胞ペレットを、FBS及び抗生物質を含むEPMI培地20mlに再懸濁し、遠心分離及び再懸濁を繰り返した。その後、細胞を、4×106個/mlRPMI1640培地となるようにバイアルに分注した。ドナー腫瘍を得るために、雌性フィッシャー344系ラット(チャールズ・リバー社、180〜200g)を麻酔し、0.3mlの細胞懸濁液を、鼠径部両側に皮下注射した。15日後及び22日後に、F.A.Burgener他,InvestRadiol22/6(1987),472−478;S.Saini他,J.Magn.Reson.129/1(1997),35−43に記載の方法により、腫瘍の切片を調製した。レシピエントである雌性フィッシャーラットの腹側縁上を2箇所切開した。腫瘍の切片を開口内に挿入し、縫合した。腫瘍の移植から12〜14日後に、ラットのイメージングを行った。
計量したラットをイソフルラン(2〜3%)で麻酔し、体温を37℃以上に保つために加熱テーブル上に保持した。カテーテルを、尾静脈及び左総頚動脈に挿入した。ラットをMR装置に移し、FC−104フルオリナートを循環させることにより約37℃に加熱した自家製のパッド上に配置した。この液体は、1H−及び13C−MRイメージングの際にバックグラウンド信号を生じない。開放型呼吸器に接続された長いチューブから0.4L/分の速度で供給される1〜2%イソフルランにより麻酔を継続した。動脈カテーテルを、T字管を介して圧力計及び生理食塩水供給ポンプ(流速0.15mL/分)に接続して、カテーテルが血栓で詰まるのを防止した。ラットを、ラット用MRコイル(RapidBiomedical社(ドイツ)製)に入れ、標準的なプロトンMRイメージングシークエンスによりイメージングを行い、解剖学的情報を得て腫瘍の位置を決定した。
MR装置により測定したプロトンの周波数に基づき、13C−アラニンの共鳴周波数を下式により求めた。
計算により求められた周波数より、13C1−アラニンに由来するMR信号の位置は、13C1−乳酸塩の共鳴信号がその左側に、13C1−ピルビン酸塩の共鳴信号が13C1−アラニンの右側の位置になる。非局所的なMR分光シークエンスを用いて測定を行い、13C−MRコイル及び装置のMR周波数が正しく設定されていることを確認した。腫瘍をカバーするよう13C−画像の位置(スライス厚10mm、平面ピクセルサイズ5×5mm2)を定めた。再構成段階で画像データにゼロフィリングを行い、2.5×2.5×10mm3の分解能を得た。TRIS緩衝液(90mM)に溶解した13C1−ピルビン酸塩を、10ml/kgの用量で、12秒間で、最小体積2mlを尾静脈から注入し、注入開始から30秒後(注入完了から18秒後)に、化学シフト13C−MRシークエンスを開始した。
MRイメージングにより16×16要素のマトリックスが得られ、個々の要素又はピクセル/ボクセルは13C−MRスペクトルを含んでいる。再構成段階で、マトリックスに対し、空間分解能を増大するのに有用な数学的操作であるゼロフィリングを行い、32×32に拡大された。データセットは1024のスペクトルを含んでおり、さらに解析を行うために、Dicomフォーマットでエクスポートされた(DICOMは、医療情報のデジタル通信に関する標準規格書を指定商品とする北米電子機器工業会の登録商標である)。これらのスペクトルのうち約半分は、ボクセルが動物の体外に位置していたので、MR信号を含んでいなかった。動物の体内では、ピルビン酸塩の信号強度が高く、乳酸塩及びアラニンがほとんど存在しないボクセル(血流プール)がある一方、他のボクセルはピルビン酸塩、アラニン及び乳酸塩がほぼ同量ずつ存在していた。
ゼロ次の位相は、全データセットにわたって一定。
1次の位相は1.4ミリ秒。
時間領域の線幅又は減衰は、個々の代謝産物についてそれぞれ別個に、全データセットの平均線幅の0.5〜3倍の変動を許容。
周波数は、最も高いピーク(ユーザが定義する必要あり)について、全データセットにわたって観測された平均周波数に対して両方向に20Hzの変動を許容。
([乳酸塩]norm×([ピルビン酸塩]max−[ピルビン酸塩])norm)×[乳酸塩]
([乳酸塩]norm×([アラニン]max−[アラニン])norm)×[乳酸塩]が表示されている。
ここで、「[・・・]norm」という用語は、正規化、すなわち、代謝画像における最大値へと調整された強度を表し、「[乳酸塩]」は、計算された強度を表す。
腫瘍部位には、目視による検査で出血の兆候が認められた。腫瘍をラットの身体から切り離し、秤量後半分に切断した。腫瘍の内部を目視により検査したところ、均質性、壊死及び出血が認められた。腫瘍組織を4%ホルマリン中に保存した。
腫瘍の重量は100mgより多い。
腫瘍の内部に目視できる壊死や嚢胞が存在しない。
体温が35℃以上である。
MR検査の際に、動脈圧が60mmHgより高い。
18頭のラットについて、合計で30の異なる腫瘍のイメージングを行った。1頭のラットについては失敗し、3つの腫瘍については、上の段落5.5に記載の生物学的条件を満たさなかった。残りの17頭における26の腫瘍は、均質であり、その内部は重量感があり壊死を起こしていない。注入時の13C1−ピルビン酸塩の平均分極は21.2±2.9%(平均±標準偏差)であり、pHは8.08±0.14(平均±標準偏差)であった。
Claims (19)
- 過分極13C−ピルビン酸塩を含む液体組成物を製造する方法であって、
a)式(I)で表されるラジカル、13C−ピルビン酸及び/又は13C−ピルビン酸塩を含む液体組成物を生成し、該組成物を凍結する工程と、
b)混合物中のピルビン酸及び/又はピルビン酸塩の13C核の分極を、DNPによって増大させる工程と、
c)凍結した組成物に緩衝液及び塩基を加えて溶解し、13C−ピルビン酸を13C−ピルビン酸塩に変換して液体組成物を得るか、或いは工程a)で 13C−ピルビン酸塩のみを用いる場合には、凍結した組成物に緩衝液を加えて溶解して液体組成物を得る工程と、
d)ラジカル及び/又はその反応生成物を液体組成物から適宜除去する工程と
を含む方法。
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は異なる直鎖又は枝分れヒドロキシル化及び/又はアルコキシル化C1〜C4炭化水素基を表す。 - ラジカルが式(I)で表されるラジカルであり、式中、Mは水素又は生理学的に許容できる1当量の陽イオンを表し、R1は同一又は異なるヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを表すか、或いはR1は同一又は異なるもので末端ヒドロキシル基を有する直鎖又は枝分れアルコキシル化C1〜C4炭化水素基であるか、或いはR1は同一又は異なる直鎖又は枝分れアルコキシル化C1〜C4炭化水素基を表す、請求項1記載の方法。
- R1が同一であり、直鎖又は枝分れアルコキシル化C1〜C4炭化水素基である、請求項2記載の方法。
- R1が−CH 2 −OCH 3 、−CH 2 −OC 2 H 5 又は−CH 2 −CH 2 −OCH 3 である、請求項3記載の方法。
- 13C−ピルビン酸及び/又は13C−ピルビン酸塩が、C1−位、C2−位、C3−位、C1−位とC2−位、C1−位とC3−位、C2−位とC3−位、又はC1−位とC2−位とC3−位で同位体濃縮されている、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 13C−ピルビン酸及び/又は13C−ピルビン酸塩の同位体濃縮率が75%以上である、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- 緩衝液が、リン酸緩衝液、ACES、PIPES、イミダゾール/塩酸、BES、MOPS、HEPES、TES、TRIS、HEPPS及びTRICINからなる群から選択される緩衝液である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
- 工程a)で 13C−ピルビン酸が用いられ、工程c)で緩衝液と塩基が1つの溶液で混合される、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 工程a)で 13C−ピルビン酸が用いられ、塩基がNaOHである、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 工程d)が必須である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- ヒト又は非ヒト動物の体内における生体内MRイメージング用の造影剤として使用される組成物を製造するための請求項10記載の方法。
- 請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法で製造され、過分極13C−ピルビン酸塩と、リン酸緩衝液及びTRISからなる群から選択される緩衝液とを含む組成物。
- 過分極13C−ピルビン酸塩が10%以上の分極レベルを有する、請求項12記載の組成物。
- 過分極13C−ピルビン酸塩が、過分極13C−ピルビン酸のナトリウム塩である、請求項12又は13記載の組成物。
- MR造影剤として使用するための請求項12乃至請求項14のいずれか1項記載の組成物。
- ヒト又は非ヒト動物の体内における生体内の代謝過程を研究するためのMR造影剤の製造における、請求項12乃至請求項14のいずれか1項記載の組成物の使用。
- ヒト又は非ヒト動物の体内における生体内MR腫瘍イメージングのためのMR造影剤の製造における、請求項12乃至請求項14のいずれか1項記載の組成物の使用。
- ヒト又は非ヒト動物の生体内での腫瘍の診断及び/又は腫瘍のステージの判定及び/又は腫瘍の治療のモニタリングのためのMR造影剤の製造における、請求項12乃至請求項14のいずれか1項記載の組成物の使用。
- 腫瘍が前立腺ガンである、請求項17又は請求項18記載の使用。
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