CN1128534A - 提高了松弛性的单体和多体化合物 - Google Patents
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Abstract
一种被用作磁性共振显影剂的金属螯合物，在60-200mM-1s-1/金属原子之间能显示出一种不变松弛性。一种式Ⅱ的化合物，被用作金属螯合配位体。
其中Q是一种4-8元碳环，该碳环可以是完全饱和或部分饱和的；t为2-16之间的整数；每个R基团分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或一种能与生物分子形成共轭物的官能基团，R基团中的至少两个选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；A为能与金属原子螯合的部分。
Description
发明概述
本发明涉及的是提高了松弛性的新的单体和多体化合物。这些化合物例如可以用作金属螯合配位体。这些化合物的金属配合物还可以用作诊断造影剂。当配合物中的金属为顺磁性时，所说的诊断造影剂特别适用于磁共振成像(MRI)。
在本发明的一种实施方式中，所说的具体化合物包括下式I代表的四氮杂环十二烷大环化合物及其盐或多体形式：其中
m、n、o和p分别为1或2；
q为0或1；
每个G分别为-COOR″、-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2；
每个R’分别为氢或烷基、烷氧基、环烷基、羟烷基或芳基，所说的这些基团的每一个均可以是取代或未取代的，或者为能够与生物分子形成共轭物或为能够形成所说式I化合物的多体的官能基团；
每个R″均为氢；
R13-R20中的每个基团分别为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基，或者为能够与生物分子形成共轭物或为能够形成所说式I化合物的多体的官能基团；
或者，R13与R15，R17与R18分别与连接在四氮杂环十二烷大环上的碳原子一起形成稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，该环己基环可以是未取代的或被一个或多个卤素、烷基、醚基、羟基或羟烷基取代，还可以进一步稠合为碳环，或者，R13与R15均为氢，R17与R18一起形成如上定义的稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，或者，R13与R15一起形成如上定义的稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，而R17与R18则均为氢；如果(a.)当G均为-COOR″，且(i.)R’、R″、R14和R16-R20均为氢时，则R13和R15不为氢；(ii.)R″和R13-R20均为氢，m、n、o、p和q均为1时，则(CR’R’)不为(CH2)和(CHCH3)；(iii.)R’、R″、R13、R14、R17和R20均为氢时，则R15、R16、R18和R19中至少有两个不为甲基；(iv.)R″、R16、R19和R20均为氢，每一个(CR’R’)分别为(CHR’)或(CH2CHR’)时，则R13与R15，R17与R18不为稠环；(b.)当G均为-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2时，R’或R13-R20中的至少一个不为氢。
发明详述
下面列出了本发明说明书中使用的各种术语的定义。这些术语定义适用于整个说明书，除非单独或作为大基团的一部分另有专门的举例说明。
所说的″松弛性″是指减少重力水与金属螯合物接触的松弛时间的一种金属螯合物效应。
所说的″不变松弛性″是指当螯合物部分由于刚性连接在大分子部分或生理表面上，或者由于溶解在高粘度介质中，而仅仅发生缓慢的分子再定向时，所测定的松弛性。
所说的″水松弛性″是指在水中的松弛性，即在水中螯合物部分受整个分子再定向的控制所具有的松弛性。
所说的″提高了松弛性″是指松弛值大于如下所表征的现有技术已知分子的松弛值：1).通过改变金属-供电子原子键的振动频率和/或振幅而改变电子的松弛速度τ8，(这种改变例如可以通过提高与供电子原子和/或大环上碳原子相连的有机元素的空间尺寸和/或定向作用而完成)，2).降低在多体中一个单体单元相对于另一个单体单元的内部分子运动(例如可以通过加大与单体单元相连接的有机基团的空间尺寸来实现)，或3)降低与大分子部分或生理表面相连接的单体或多体的分子再定向作用。
术语″稳定性″是指反应M＋LM→M(L)的平衡形成常数(K)，其中K＝[M(L)]/[M][L]，M为金属离子，L为螯合配位体，M(L)为金属与配位体的螯合物。
术语″烷基″是指未取代的直链和支链碳原子链。优选含有1-5个碳原子的链，甲基是特别优选的烷基。
术语″环烷基″是指含3-8个碳原子的环烷烃基团。这些基团可以是未取代的，也可以被如下基团所取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷酰基氨基、硫羟基、烷基硫羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基和亚磺酰氨基等。
术语″烷氧基″是指-烷基(O)。甲氧基是最优选的烷氧基。
术语″芳基″是指苯基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基等，这些基团均可以是取代的。优选的取代的芳基是那些带有1、2或3个卤素原子、硝基氨基、马来酰亚氨基、异硫氰酸根合、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、氨基甲酰基、甲酰胺、酰氨基或羧基部分取代基的芳基。
″羟烷基″是指带有一个或多个羟基的直链或支链烷基，如-CH2CH2OH、-CH2CH2OHCH2OH和-CH(CH2OH)2等。(例如参见Sovak，M.，Editor，Radiocontrast Agents，Springer-Verlag，1984，P1-125)。
术语″芳烷基″是指通过烷基连接的芳基。
术语″碳环″是指环上所有的原子均为碳的环系，如苯基或环己基。该环可以是未取代的，也可以被例如下述基团所取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷酰基氨基、硫羟基、烷基硫羟基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基和亚磺酰氨基等。
术语″卤素″是指溴、氯、氟或碘。
术语″烷酰基″是指基团烷基-C(O)-。
术语″烷酰氧基″是指基团烷基-C(O)-O-。
术语″氨基″是指基团-NH2。
术语″烷基氨基″是指基团-NHR，其中R为烷基。
术语″二烷基氨基″是指基团-NRR’，其中R和R’分别为烷基。
术语″烷酰基氨基″是指基团烷基-C(O)-NH-。
术语″硫羟基″是指基团-SH。
术语″烷基硫羟基″是指基团-SR，其中R为烷基。
术语″硝基″是指基团-NO2。
术语″氰基″是指基团-CN。
术语″羧基″基团-C(O)OH或基团-C(O)OR，其中R为烷基。
术语″烷氧羰基″是指基团烷氧基-C-(O)-。
术语″烷基磺酰基″是指基团烷基-SO2-。
术语″亚磺酰氨基″是指基团-SO2NH2、基团-SO2NHR或基团-SO2NRR’，其中R和R’分别为烷基、环烷基或芳基。
术语″氨基甲酰基″是指基团-C(O)NH2、基团-C(O)NHR或基团-C(O)NRR’，其中R和R’分别为烷基、烷氧基或羟烷基。
术语″甲酰胺″是指基团-C(O)NH2、基团-C(O)NHR或-C(O)NRR’，其中R和R’分别为烷基。
术语″酰氨基″是指基团-NH-C(O)-R，其中R为烷基。
所说的″生物活性基团″和″生物活性部分″是指具有代谢作用物、催化剂或抑制剂作用的基团，或者是能够在受体的选择部位如通过对细胞识别部位的亲合力被优先吸收的基团。
当式I的化合物为多体形式时，每一单体优选通过通式II代表的环状桥连基团连接在一起：
其中
Q为4-8元碳环，该碳环可以是完全饱和或部分饱和的环；
t为2-16之间的整数；
每个R分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A，或者如果R基团中的至少两个选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A时，R为能够与生物分子形成共轭物的官能基团；
A为式I的单体。
当然，环状桥连基团可以用于连接已知的分子部分。当已知的分子部分通过式II的环状桥连基团连接时，A为任何能够与金属原子螯合的部分。
优选的式II桥连基团是其中为下式III的化合物的那些基团：
其中
R1-R12每一基团分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或为能与生物分子形成共轭物的官能基团；
R1-R12中至少有两个基团选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；
R8和R9还可以一起共同形成基团-O-[C(RR)]-O-，其中每个R分别为氢或烷基，或者R8和R9一起共同形成
以及
A为如上所述的部分。
当A为已知单体时，例如，A优选为下述单体或其盐
其中
每个R’分别为氢、烷基、烷氧基、羟烷基、芳基、芳烷基或芳烷氧基；
每个R″为氢；和
每个n为1或2。
松弛性得到明显提高的造影剂是特别令人感兴趣的，这不仅是因为它们改进了目前低剂量的临床应用效果，而且还因为它们可以提供各种生物化学方法成像所需的灵敏度。
优选的提高了松弛性的化合物为：(i.)稳定性大于或等于1015M-1，且不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子，如约70-150mM-1s-1/金属原子，或约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物；和(ii.)具有稳定性大于或等于1015M-1的单体单元且松弛值(非固定的)大于5mM-1s-1/金属原子的多体螯合物。
在设计新的高松弛性螯合物过程中，发明人注意到，不变松弛性在很大程度上取决于如螯合物的结构。虽然尚无具体的理论来对此进行解释，但显然其机理包括，螯合物结构，如在螯合物的四氮杂环上带有烷基取代基的，特别是当取代基被引入在螯合物的羧化物臂上，影响不变松弛性时这样的螯合物结构在溶液中发生固化。在Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)模型中，顺磁金属配合物的电子松弛现象被认为是通过动态调制过程金属的电子自旋水平发生了瞬时零场分裂(ZFS)。金属配合物在溶液中由于与溶剂分子产生碰撞而由原来的理想对称形发生结构变形，从而导致了所说的瞬时ZFS。据认为，螯合物的四氮杂环上或羧化物臂上的烷基取代基降低了螯合物在溶液中发生结构变形所需的柔顺性，转而使ZFS值减小，提高了不变松弛值。
水松弛性是在Bis Tris缓冲水溶液(pH7)中，在20MHz，40℃下，采用标准转化-回收方法(本领域技术人员已知的)测定的。(如参见X.Xhang，无机化学，31，1992，5597，其全文内容引入本申请作为参考)虽然经典的SBM方程式提供了在顺磁物质存在下的松弛机理的数学表达关系，但由于大部分低分子量螯合物的松弛值往往受控于它们在正规水溶液中的快速滚动运动的作用，因此凭经验很难确定松弛性与结构的依赖关系。
为了消除在正规水溶液中分子滚动的超控效应，可以在葡萄糖水溶液或其它能够导致减小任何溶质分子再定向作用的介质中测定螯合物的松弛值。在这些溶液中，在最适条件下，松弛值接近螯合物在生物学固定系统如共价连接在细胞表面的系统中的松弛值。因此，将在葡萄糖溶液中的松弛值确定为不变松弛值。不变松弛值的测定条件通常与水松弛值的测定条件相同(见前)，但螯合物水溶液中加入有固体葡萄糖，溶液的粘度提高到了80cp，温度设置为20℃。在计算松弛值时采用的是水溶液中的溶质浓度(未加葡萄糖前)。
当用于进行比较时，该方法作为样品筛选技术用于区分为有效进行生物标的而设计的螯合物。
因此，本发明的化合物，包括式I和式II的化合物及其盐，可以与顺磁金属进行配位，用作磁共振成像的松弛增强剂。当给予哺乳动物机体(如人)以这些制剂时，所说的制剂以不同的浓度分布到不同的组织中，并催化已被来自磁共振成像仪的射频能量所吸收而激发的质子(组织中的)的松弛作用。当机体用磁共振成像仪扫描时，激发态质子松弛速度的加速提供了不同的对比度图像。磁共振成像仪用于记录不同时间的图像，通常记录的是制剂给药前后，或者仅仅是给药后的图像，在诊断中利用的正是这种由于组织内存在的制剂而造成的图像差异。在质子磁共振成像中，作为与本发明配位体，包括式I和式II的配位体配位的金属优选顺磁金属原子，如钆(III)、锰(II)、铬(III)和铁(III)(均为具有优选电子特性的顺磁金属原子)。钆(III)是最优选的配位金属，因为当钆配位连接到适当的配位体上时，其顺磁性最高，毒性低，并且配位水的不稳定性高。当配合物中单体钆螯合物单元之间的距离至少为6埃时，配合物往往是足够稳定的。式II的那些化合物当与钆(III)离子配位时是特别有用的。在这些配合物中单体钆螯合物单元之间的距离一般都大于6埃(虽然在某些环境中距离为4.5埃是足够的)，这些配合物的刚性桥连有助于减少钆离子本身的单独运动。
本发明的金属螯合配位体还可以与镧系元素(原子序数58-71)配位，用作化学位移试剂或磁共振成像中的或体内磁共振光谱中的磁化率试剂。
本发明金属螯合配位体的上述用途是优选的，但在诊断领域中的其它那些作用也是已知可行的，即配位体还可以与适当的金属配位，用作其它成像技术如X-射线成像、放射性核素成像和超声成像中的造影剂，以及放射性治疗中的造影剂。
在成像中的应用
为了使本发明的配位体用于成像，首先将配位体与适当的金属配位。该步可以通过本领域已知方法来完成。例如，可以将金属以其氧化物或卤化物或乙酸盐的形式加入到水中，再用等摩尔量的本发明配位体处理。所说的配位体可以以水溶液或悬浮液的形式加入。为了保持适宜的pH值，(如果需要)可以加入稀酸或碱。根据金属和螯合剂以及它们的浓度，有时可以采用在100℃这样的高温下加热达24小时或更长的时间来促进配位作用。
本发明配位体的金属配合物其可成药盐也可以用作成像剂。该成药盐可通过用碱(如碱金属氢氧化物、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸)中和上述制备的金属配合物而制得，并且仍处于溶液中。某些金属配合物在形式上是不带电的，并且无需阳离子作为抗衡离子。在某些情形下作为静脉内给药的X-射线和NMR成像剂，这种中性配合物要比带电配合物更优选些，这是因为由于它们的重量渗克分子浓度较低因而能够提供具有较高生理耐受性的溶液之缘故。
本发明还提供了包括本发明化合物和可成药载体或稀释剂的药物组合物，所说的化合物包括式I或II的化合物，或这些化合物之一的盐，所说的化合物是与金属配位的或未与金属配位的。本发明进一步提供了一种诊断成像方法，该方法包括给机体施用本发明的化合物或其盐，该化合物是与金属配位的，获得所说机体的诊断图像，优选为一种磁共振图像。
浓度为约0.003-1.0摩尔的本发明螯合物无菌水溶液优选以口服、鞘内、尤其是静脉内给药的方式给予哺乳动物(如人)。本发明的金属配合物可用于各部位的造影。例如，对于采用磁共振成像的脑损伤造影来说，可以按每公斤体重0.001-0.5毫摩尔配合物的剂量，优选0.001-0.3毫摩尔/公斤的剂量以静脉内给药的方式给予本发明配位体的钆配合物，所说的配位体包括式I或式II配位体。对于肾造影来说，剂量优选0.05-0.20毫摩尔/公斤，心脏造影的剂量优选0.001-0.3毫摩尔/公斤，肝脏造影的剂量优选0.001-0.3毫摩尔/公斤。
本发明金属配合物的配制剂其pH值优选为约6.0-8.0，特别优选6.5-7.5。也可以存在有生理可接受的缓冲剂(如，三(羟甲基)-氨基甲烷)和其它生理可接受的添加剂(如，对羟苯甲酸酯之类的稳定剂)。
使用双功能清除赋形剂(dual scavenging excipients)也是有益的，如使用序号为032763，发明名称为″用于金属螯合物造影剂的双功能赋形剂″的美国未决专利申请(申请日为1993，3，15)所公开的那些双功能清除赋形剂，该专利申请在本发明引入参考。所说的赋形剂具有相应的通式：
Ds[D’(L’)]t其中D和D’分别为Ca或Zn，L’为有机配位体，该配位体可以与用于配位金属的配位体不同或相同，s和t分别为1、2或3。
如上所述，本发明进一步包括本发明化合物的多体形式，包括式I和式II的多体，如二体、三体、四体等。已知的官能基团及技术可便利地用于制备所说的多体。
本发明的化合物可以包括含有能够与生物分子形成共轭物的官能基团的那些化合物。这些化合物优选不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子，如约70-150mM-1s-1/金属原子，或约80-100mM-1s-1/金属原子的含官能基团的螯合物。同样，螯合物只要与大于或等于40000道尔顿的生物分子共轭连接便很容易使松弛性达到约60-200mM-1s-1/金属原子，如约70-150mM-1s-1/金属原子，或约80-100mM-1s-1/金属原子。优选的生物分子为肽、多肽及低聚糖或它们的碎片，但其它的生物分子如蛋白质，特别是单克隆抗体、类脂、糖、醇、胆汁酸、脂肪酸、连接受体的配位体、氨基酸和RNA、DNA或它们的改性碎片也可以共轭连接到本发明的化合物上。对于较小的生物分子来说，当螯合物-生物分子共轭物在体内如通过连接到细胞表面上的受体或通过连接到另一生物分子上而被固定化，那么，本发明螯合物所要求的高松弛性是完全可以实现的。
本发明所提供的其中本发明化合物或其盐和/或其多体与生物分子如蛋白质相连的共轭物是新的，本发明提供了金属配合物以及含有上述共轭物的药物组合物和使用(如用于成像)共轭物的方法。共轭作用在体外可以通过如已知的共轭方法来实现，或者在活的受试体中通过给药方式给予含有前述一个或多个官能基团的化合物就地实现。
为了使本发明化合物与蛋白质相连，可以使R基团与蛋白质反应生成蛋白质共轭物。优选的蛋白质是血清中的那些蛋白质，其中，直接注射本发明的化合物，共轭物就地生成。应当理解，如上所述的其它官能基团也可以用于使本发明的双功能金属螯合配位体与蛋白质如单克隆抗体或其碎片相连。
式I的化合物通常可以按照下述方法制备：
由适当的氮丙啶前体通过环四聚作用可以重新制得配位体，该配位体中氮杂大环上的碳原子被改性。
在文献中已有N-苄基氮丙啶环四聚反应的报导。(例如参见：T.E.Burg和G.R.Hansen，J.Heterocyclic Chemistry，1968，5，305)制备S，S，S，S-四甲基四氮杂环十二烷(5)的合成方法在流程1中给出：流程1
用乙硼烷还原[S]-N-苯甲酰丙氨酸(1)得到[S]-N-苄基丙氨醇(2)。在Mitsunobu条件下，由化合物(2)得到[s]-N-苄基-2-甲基氮丙啶(3)。在对甲苯磺酸催化作用下，在乙醇中发生环四聚反应，随后用氢氧化铵(NH4OH)处理，得到S，S，S，S-四-N-苄基-四甲基四氮杂环十二烷(4)，后者再于转移氢解条件下脱苄基化，获得S，S，S，S-四甲基四氮杂环十二烷(5)。
在碳酸钠存在下，化合物(5)与溴乙酸叔丁酯进行四烷基化反应，然后用三氟乙酸和苯甲醚脱保护，得到配位体(6)。
在碳酸钠存在下，化合物(5)与2-三氟甲磺酰氧基乙酸苄酯(按S.I.Kang等人，Inorg.Chem.，1993，32，2912-2918所描述的制备)进行四烷基化反应，然后通过催化氢解脱苄基化作用得到配位体(7)。
在碳酸钠存在下，化合物(5)与溴乙酸叔丁酯进行三烷基化反应，然后用三氟乙酸和苯甲醚处理脱保护，得到配位体(8)。
为了制备多体配位体，例如可以通过下述两种不同方法将1，4，7-三-羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-10-基(DO3A)单元连接到桥连单元上。在第一种方法中，用桥连单元上的螺环氧化物使DO3A烷基化。在第二种方法中，先将缩水甘油基氧基部分连接到桥连单元上，然后再用于DO3A烷基化。
例如，用下式(9)的适当环氧化物使DO3A发生N-烷基化，其中X为与杂环或螺杂环单元稠合的碳环，n为2、4或8，得到式(10)的多体配位体：
式(9)的环氧化物是通过Prilezhaev反应生成的，在该反应中，用过酸如间氯过苯甲酸处理式(11)的烯烃：
式(11)的烯烃是通过式(12)醇的烷基化而生成的：
另一种连接DO3A的方式是使式(13)的烯烃发生环氧化得到式(14)环氧化物，然后再用环氧化物使DO3A烷基化形成式(15)的配位体：
上述两种连接DO3A的方法也可以用于同一桥连单元X上，得到下式(16)的结构：
有代表性的桥连单元举例如下，式(17)、(18)、(19)、(20)、(21)和(22)
式(17)-(22)所示的结构仅仅举例的是有代表性的实例。实际上，如果是通过2-羟丙氧基连接的，它们则将是一种所有可能的非对应体的混合物。例如，就式(22)来说，当两个肌醇分子彼此偶联时，除了存在非对应体外，产物中还包括可能产生的各种几何异构体。两个肌醇分子的偶联是通过式(23)的化合物与环己烷-1，4-二酮(24)反应来实现的：
如J.G.Murphy，J.Med.Chem.，(1966)，9，P157所述，用氢化铝锂还原商购环己烷-1，4-二酮-2，5-二羧酸二乙酯可以得到式17的桥连单元。
如Giggs等人在Carbohydrate Res.(1985，142，132)所述，在对甲苯磺酸存在下，用2，2-二甲氧基丙烷处理肌醇(25)可以得到式(18)的桥连单元：
桥连单元(19)是由(18)通过酸解制得的。单元(20)是由肌醇(25)与过量的2，2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸存在下进行反应而制得的。单元(21)是通过前述羟基官能化方法由单元(17)的二环氧化物前体制得的。
下述实施例(10)的带有膦酰基甲基臂的配位体是通过如M.Tazaki等人在Chem.Lett.(1982，571)所述的用磷酸和甲醛处理DO3A的方法制得的。
本发明化合物和配合物的所有立体异构体，无论是单独(即基本上无其它异构体)，还是立体异构体混合物(如作为外消旋物)，或是它们的任何其它混合物在本申请都可以考虑使用。
下面将通过实施例来进一步说明本发明，在实施例1-6的结构中，R为
实施例1
(1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羟基-1，4-环己二基)双(亚甲基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，二钆盐A. 反-2，5-二羟基-1，4-二亚甲基环己烷
在2小时内，将于350ml无水四氢呋喃(THF)中的干燥重结晶的1，4-环己二酮-2，5-二羧酸二乙酯(30.75g，120mmol)的湿溶液加至于1.0M LAH的THF回流溶液(600ml)中。继续回流1.5小时后，冷却，向反应混合物中滴加饱合的罗谢尔盐水溶液(约73ml)。对酒石酸混合物进行过滤，用THF洗涤，将滤液浓缩至糊。由热的乙酸乙酯对糊进行重结晶，得到4.39g(31.3mmol，26.1％)。二次重结晶得到3.81g(27.2mmol，22.6％)。M.P.：160-161.5℃，来校正(lit.162.5-163℃)。B. (3α，4α，6β，9β)-1，7-二氧杂二螺[2.2.2.2]-癸烷-4，9
-二醇
用无水硫酸镁(MgSO4)干燥于30ml干二氯甲烷(CH2Cl2)中的湿的80％间氯过苯甲酸(mCPBA，7.00g，约30mmol)溶液。将该溶液加至干的化合物A的溶液中(于15ml干CH2Cl2中，1.40g，10.0mmol)。在干的氮气氛下于室温中搅拌该化合物16小时。再加入第二份mCPBA试样(550mg)以确咪二亚甲基化合物向二过氧化物转化。3小时后，将混合物蒸发至干，用乙醚进行处理残余物以除去过量的mCPBA/间氯苯甲酸。滤去醚不溶性物质，用乙醚(Et2O)洗涤，空气干燥得到1.35g的粗化合物B。粗产物由少量热甲醇重结晶，得到9.67mg(5.6mmol，56.1％)。M.P.：231-233℃。C. (1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羟基-1，4-环
己二基)双(亚甲基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，
7-三乙酸]，六钠盐
用5.40ml的5N氢氧化钠将2.0ml水中的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)-H2SO4的悬浮液(如D.D.Dis-chino等，Inorg.Chem.，1991，30，1265-69；所述制备过程，2.67g，6.0mmol)的pH值调至约12.5。将溶液加热至50℃，在5.5小时内分批加入化合物B(517mg，3.0mmol)，过夜放置从湿热混合物中形成结晶。冷却后，分离粗结晶(3.4g)，用20ml热水重结晶得到1.3g(1.4mmol，45％)的化合物C。质谱(FAB)：(M－7H＋8Na)+于1040；(M－6H＋7Na)+于1019；(M－5H＋6Na)+于997；(M－4H＋5Na)+于975；(M－3H＋4Na)+于953；(M－2H＋3Na)+于931。元素分析：实验值：C42.53，H6.10，N10.90。计的值：C36H58N8Na6O16·1.16H2O：C42.49，H5.97，N11.01。D. (1α，2α，4β，5β)-10，10’-[1，2，4，5-四羟基-1，4-环己
二基)双(亚甲基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-
三乙酸]，二钆盐
用225μl乙酸(HOAc)将5.0ml去离子水中的化合物C(760mg，762μmol)溶液的pH值调节至4.83。在10分钟内，向配位溶液中加入于5.0ml温热去离子水中的Gd(OAc)3·4H2O(680mg，1.67mmol)溶液，最后的pH值为4.73。在室温下搅拌1分钟后，开始出现沉淀。随着时间增长，沉淀增多，反应过夜进行。过滤沉淀，用水彻底洗涤，干燥；得到741mg(631μmol，83％)。由热水重结晶制得分析试样。质谱：(FAB)：1169-1177为(M＋H)+。元素分析：实验值：C35.93，H5.50，N8.84。对C36H58Gd2N8O16·2.5H2O的计的值：C35.49，H5.21，N9.20。
实施例2
(3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’10″，10″’-[[六氢-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4，5，6，7-四基]四(氧)-四(2-羟基-3，1-丙二基)]四[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，四钆盐A. (+)-1，2-O-异亚丙基-肌醇
将肌醇(25.0g，140mmol)，2，2-二甲氧基丙烷(42.5ml，350mmol)和对一甲苯磺酸(250mg)在二甲亚砜(80ml)中的混合物在100℃下搅拌45分钟直到溶液变得均匀。将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入三乙胺(2.5ml)，乙醇(100ml)和乙醚(500ml)，产生沉淀。对固体物质进行过滤，用乙醚-甲醇(200ml，5∶1)和乙醚洗涤，干燥，获得32％产率的白色固体酮缩醇化合物A(9.72g)。m.p.：182.4-182.9℃B. (3aα，4α，5β，6α，7aα)-六氢-2，2-二甲基-四-4，5，6，7
-(2-丙烯基氧)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
在室温氮气下，向氢化钠(545mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)的悬浮液中加入在二甲基甲酰胺(20ml)中的酮缩醇化合物A(20.0g，90.8mmol)。将悬浮液搅拌2小时后，使在二甲基甲酰胺(50ml)中的烯丙基溴(83.4g，689mmol)反应18小时。用水小心地骤冷未反应的氢化钠，然后除去溶剂，获得深棕色油。将残余物在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)中分配，并用二氯甲烷(100mlX3)萃取。将合并的有机层在硫酸氢钠上干燥并蒸发，获得棕色液体(约45ml)。粗产物经硅胶闪蒸色谱(乙酸乙酯和乙烷，1∶8)提纯，获得76％产率的淡黄色液体化合物B(26.2g)。C. (3aα，4α，5β，6α，7aα)-六氢-2，2-二甲基-四-4，5，6，7
-(环氧乙烷基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
向在二氯甲烷(10ml)中的化合物B(6.0g，15.8mmol)中滴加溶于二氯甲烷(100ml)中的间氯过苯甲酸(85％的ICN，19.2g，94.6mmol)。开始获得均匀的溶液，但白色的固体(假定是间-氯苯甲酸)在约15分钟后缓慢地从溶液中沉淀出。24小时后，加入焦亚硫酸钠(100ml，5％水)和碳酸氢钠(200ml，10％水)，并用二氯甲烷(100mlX3)萃取得到的溶液，将有机层合并，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后获得的残余物经闪蒸硅胶色谱提纯，获得76％产率的无色液体化合物C。D. (3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氢
-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4，5，6，7-四基]-
四(氧)四(2-羟基-3，1-丙二基)]四[1，4，7，10-四氮杂环十
二烷-1，4，7-三乙酸，三乙胺(1∶4)盐
在40-50℃下，向溶于碱水(使用6ml，10N氢氧化钠获得pH10溶液)中的DO3A(9.77g，28.2mmol)的悬浮液中加入在乙腈(5ml)中的四环氧化合物C(1.54g，3.46mmol)。保持相同的pH，将反应混合物搅拌2天。粗产物经DEAE交联葡聚糖色谱提纯，采用碳酸氢三乙铵(pH7.5)作为洗脱液。使产生产物化合物D的缓冲液浓度为200～500μM。除去缓冲液，获得58％产率的化合物D(7.8g)。m.p.：178℃(分解)E. (3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氢
-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4，5，6，7-四基]-
四(氧)四(2-羟基-3，1-丙二基)]四[1，4，7，10-四氮杂环十
二烷-1，4，7-三乙酸]，四钆盐
向溶于水(1ml)中的化合物D(216mg，96μmol)中加入溶于水(2ml)中的乙酸钆(236mg，580μmol)。在18小时内将溶液加热到65℃。在螯合反应中将pH保持在4.0和6.0之间。将物质装入到CHP20P柱中并用水(1.91)接着乙醇水(11)洗脱。产物用含10％乙醇的馏份洗脱，用HPIC确定，并蒸发至于，获得定量产率的白色结晶固体标题化合物(283mg)。MS(FAB)：m/2：2447.8[(M＋H)+，基峰]。对C77H124N16O34Gd4·11.41H2O的计算分析：C，34.87；H，5.58；N，8.45。实测值：C，34.68；H，5.98；N，8.30；H2O，7.75(解吸KF)。
实施例3
3，4，5，6-四-O-[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]肌醇，四钆盐
A. 3，4，5，6-四-O-[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10
-四氮杂环十二烷-1-基]丙基肌醇，四三乙铵盐
用1.0N的盐酸水溶液(10ml)处理实施例2的化合物D0.5小时，以除去酮缩醇基团。将产生的溶液注入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)柱(2.5X30cm)中，并用水洗脱。用硝酸银测试每种馏份，检测任何断裂的氯化物离子。从含产物的馏份中除去水，得到80％产率的标题化合物(910mg)。m.p.：210℃(分解)。MS(FAB)：m/z：1789.9[(M＋H)+，基峰]；1811.9[(M＋Na)+]。对C74H132N16O34·11.0H2O的计算分析：C，44.63；H，7.81；N，11.27。实测测值：C，44.63；H，7.84；N，11.41；H2O，6.43(解吸KF)；ROI，0.17。B. 3，4，5，6-四-O-[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10
-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]-肌醇，四钆盐
向溶于水(1.5ml)的乙酸钆(595mg，1.46mmol)中加入溶于水(2ml)的化合物A(550mg，0.246mmol)。将螯合混合物在60℃下保持过夜并使溶液的pH保持在4.0和5.0之间。将得到的混合物装入CHP20P柱(2.5X25cm)中，用水，接着用乙醇洗脱。通过10％乙醇的水产生标题化合物。从含产物的馏份中除去溶剂，获得93％产率的白色固体标题化合物。MS(FAB)：2408.7[(M＋H)+，158Gd)]：对C74H120N16O34Gd4·4.86H2O的计算分析：C，35.63；H，5.24；N，8.98。实测值：C，35.48；H，5.75；N，8.75；3.51H2O(解吸KF)；ROI，31.52。
实施例4
(1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羟基-1，4-环己烷二基)双(2-羟基-3，1-丙二基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，二钆盐
A. (3aR-(3aα，4α，4aα，7aα，8β，8b)]-六氢-2，2-四甲基-
4，8-双-(2-丙烯基氧)苯并[1，2-d∶4，5-d’]双[1，3]间二氧
杂环戊烯
将氢化钠(NaH)(8.31g，156mmol；45％矿物油中)的试样加到无水的1，2∶4，5-二-O-异亚丙基-肌醇(10.00g，38.4mmol，按Gigg等人，Carbohyd.Res.，1985，142，132指出的制备)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(80ml)的冰冷却溶液中。在室温下搅拌0.5小时后，在5分钟内滴加烯丙基溴(8.31ml，96mmol)。在加入期间，通过在冷水浴中冷却使温度保持在25℃。1.5小时后，通过小心地加入水使反应停止，将混合物在真空中蒸发至干。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯(EtOAc)(4X50ml)萃取，并用水(2X20ml)和盐水(1X20ml)洗涤。将有机层在硫酸钠(Na2SO4)上干燥并在减压下蒸发至干。将残余物从己烷中重结晶，获得无色固体的纯产物(12.88g，产率98.5％)。M.P.：82-83℃，未校正的。B. (3aα，4α，4aα，7aα，8β，8b)]-六氢-2，2，6，6-四甲基-
4，8-双-(环氧乙烷基甲氧基)苯并[1，2-d∶4，5-d’]双[1，3]
间二氧杂环戊烯
将80％mCPBA(13.09g，60.7mmol)在无水二氯甲烷(CH2Cl2)(95ml)中的溶液加入到在无水CH2Cl2(15ml)中的含化合物A(5.11g，15.0mmol)的冷却溶液中。在室温下搅拌一整夜后，用饱和的硫酸钠水溶液(Na2SO4)处理，接着用饱和的碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)处理直到含水层为中性。将有机层在硫酸钠(Na2SO4)上干燥，接着在真空中蒸发至干。将残余物从热乙醇中重结晶，获得纯产物(4.05g，产率72.48％)。M.P.：103-105℃(未校正的)C. (1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羟基-
1，4-环乙烷二基)双(2-羟基-3.1-丙二基)]双[1，4，7，10-
四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，三乙胺(1∶2)盐
通过在50℃下加热DO3A·H2SO4(28.24g，63.5mmol)和化合物B(5.92g，15.9mmol)在10M氢氧化钠(NaOH)(28.0ml)，H2O(20ml)和1，4-二噁烷(17ml)中的溶液70小时，制备粗(3aα，5α，5β，6α，7β，7aα)-10-10’-[(六氢-2，2-二甲基苯[1，2-d∶4.5-d’]-双[1，3]间二氧杂环戊烯-4，8-二基]二(氧)二(2-羟基-3.11-丙二基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]试样。使用1N盐酸(Hcl)将粗混合物调整至pH1，并在55℃加热1.5小时。水解完全后，用稀释的NaOH将溶液的pH调至9，将混合物加入DEAE-交联葡聚糖A-25柱(HCO3 -形式，21)中。用水洗涤柱，用5-250mM线性梯度的TEAB缓冲液(pH7.5，每份41)洗脱该产物。合并含纯化合物C的馏份，游离出TEAB并冻干。获得作为二(三乙胺)盐的化合物C(18.22g，产率97.28％)。该产物的质谱分析表明有氯化物离子存在。将污染的产物试样(10.00g)溶解在水中并加入到AG50WX8柱(H+形式，500ml)中。用水洗涤柱，并用0.5M氢氧化铵(NH4OH)洗脱产物。合并含化合物C的馏份并蒸发，获得铵盐(2.91g)。将铵盐溶解在水中，提供到DEAE-交联葡聚糖A-25柱(HCO3 -形式，21)中。用水洗涤柱并用200mMTEAB(ph7.5，51)洗脱该产物。合并含纯物质的馏份，游离出TEAB，并冻干，获得作为二(三乙铵)盐的纯化合物C(2.86g，产率，理论的25.9％)。D. (1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羟基-
1，4-环己烷二基)]双(2-羟基-3.1-丙二基)]双[1，4，7，10-
四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，二钆盐
将化合物C试样(1.02g)溶解在水(10ml)中含Gd(OAC)3·4H2O(1.219g，3mmol)的溶液中，并在50℃下加热16小时。将溶液注入CHP20-P柱(500ml)中。用水洗脱盐污染物，用10％乙醇的水洗脱产物。合并合适的馏份并在真空中蒸发至干。将玻璃态的残余物溶解在水中，并冻干，获得纯标题化合物(1.04g，产率80.5％)。MS(FAB)：(M＋H)+1295.2(大部分同位素)。元素分析：实测值：C，36.83；H，5.63；N，8.46％，对C40H66Gd2N8O20·1.20H2O的分析值：C，36.53；H，5.24；N，8.52％。
实施例5
10-[[1，4-二羟基-2，5-双[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂十二烷-1-基]甲基]环乙基]甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，四钆盐
A. 1.7-二噁二螺[2，2，2，2]-癸烷-4，9-二烯丙基二醇
向在无水二甲基甲酰胺(15ml)中的氢化钠(432mg，18mmol)的悬浮液中滴加双环氧二醇(1.0g，6mmol)(在实施例1B中描述的)在无水二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌60分钟。加入烯丙基溴(2.178g，18mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。用水(2ml)分解过量的氢化钠，在真空中除去二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取残余物，用水(2×50ml)洗涤并干燥。除去溶剂，获得粗产物。采用己烷和乙酸乙酯(2/1)作为洗脱液进行硅胶(25g)柱色谱，获得无色固体的纯二烯丙基衍生物化合物A(0.7g，产率48％)。熔点：63.5-65.5℃(未校正的)。B. (3α，4α，6β，9β)-双(环氧乙烷基甲氧基)-1，7-二噁二
螺[2，2，2，2]癸烷
将间氯过苯甲酸(4.3g，80％，18.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在无水硫酸镁上干燥。将该溶液滴加到化合物A(1.25g，5mmol)在无水二氯甲烷(25ml)中的溶液中。使反应混合物在室温下搅拌20小时。用饱和的焦亚硫酸钠水溶液(15ml)分解过量的间氯过苯甲酸。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥并蒸发至干。从热的乙醚中重结晶粗物质，获得白色晶体的纯四环氧化物化合物B(1.1g，产率77.5％)。熔点：93.0-96.0℃(未校正)。C. 10-[[1，4-二羟基-2.5-双[2-羟基-3-[4，7，10-三-(羧甲基
)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10
-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]甲基]环己
基]甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，三乙
胺(1∶4)盐
制备DO3A(17.3g，50mmol)在水(80ml)中的溶液，用5N氢氧化钠溶液将溶液的pH调至12。将溶液加热到80℃，滴加化合物B(1.42g，5mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液。使涨合物在室温下搅拌82小时。在82小时结束时，将反应混合物的pH用乙酸调至7。将混合物稀释并装到交联葡聚糖G-25柱中。首先用100-250mM的碳酸氢三乙铵(TEAB)缓冲液洗脱该柱，然后用250-500mMTEAB缓冲液洗脱。合并含纯四聚物的馏份，除去溶剂，获得无色玻璃态固体的标题化合物的四(三乙铵)盐的纯产物(2.85g，产率35％)。质谱：1670(M＋H)+。102(CH3CH2)3N+H元素分析：实测值：C，53.70；H，9.15；N，13.62；H2O，0.58％。对C94H184N20O30·0.67H2O的计算：C，54.11；H，8.85；N，13.42；O，23.52％。D. 10-[[1，4-二羟基-2，5-双[2-羟基-3-[4，7，10-三-(羧甲基
)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10
-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]甲基]环己
基]甲基]-1，4，7，10-甲氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，四钆
盐
将化合物C的试样(0.2g)溶解在3ml脱离子水中(反应剂I)。在分离管形瓶中，将0.18g GdCl8粉末溶解在5ml脱离子水中(反应剂II)。在约70℃持续搅拌下，在几个小时的时间内将反应剂I滴加到反应剂II中。同时，将5NNaOH吸取到溶液中，不时地中和螯合作用中释放的质子，并保持反应的pH约6。通过使溶液的pH值至约9，使过量的金属离子以M(OH)3·XH2O的形式沉淀，并在约70℃和室温下均保温数小时。接着通过离心和用0.22μm膜过滤掉沉淀物。在HPLC提纯的制备中，最后将滤液浓缩并中和到pH7。
采用流动相梯度(乙腈∶水)和硅基反相柱(YMC C18，5μ，200A)，通过制备HPLC提纯粗螯合产物。从含产物的馏份中除去溶剂。将残余物在真空炉中约70℃下进一步干燥一整夜。所需螯合物的产率为70％。质谱(FAB，m/e)：(Gd159＋H)+于2287.5处。元素分析(C，H，N)；对C70H112N16O30Gd4·7.73H2O的计算位：C，34.66；H，5.30；N，9.24％。实测值：C，34.26；H，5.36；N，9.08％。
实施例6
(3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-[[2-羟基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]-氧]二螺-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环-己烷-4’，2″-[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯]，八钆盐A. (+)-3，4，5，6-四-O-烯丙基-肌醇
将实施例2的化合物B(15.3g，44.9mmol)溶解在甲醇(30ml)中，用3N盐酸(30ml)处理，在室温下持续搅拌13小时。反应混合物用饱和的碳酸盐钠中和，并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并二氯甲烷层并用硫酸钠干燥，过滤，在真空中蒸发并经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷(1∶1V/V))提纯，获得9.1g(67％)所需产物化合物A。B. (3aR-(3aα，3″aα，4α，4″β，5β，5″α，6α，6″β，7β，7″
α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-(2-丙
烯基氧)-二螺-[1，3-苯并一间二氧杂环戊烯-2，1’-环-己
烷-4’，2″-[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯]
将二醇化合物A(1.0g，2.94mmol)，1，4-环己烷二酮(165mg，1.47mmol)和对一甲苯磺酸(55mg，0.289mmol)的混合物在甲苯中回流加热19小时。采用不同的己烷和乙酸乙酯(2∶1，1∶1和1∶2，每份500ml)洗脱液，将粗反应混合物经闪蒸硅胶柱色谱(约200g)提纯。将分子离子峰为757(m/z)的3-4滴集中起来，获得43％产率的一种油(520mG)并将产生的混合物用作所期望的八-烯丙基双-酮缩醇产物的异构体混合物。TCL：Rf0.45，0.37和0.32(在己烷∶丙酮(5∶1，V/V)中)。C. (3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″
α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-
(oxyranyl甲氧基)-二螺-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’
-环己烷-4’，2″-[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯]
通过在二氯甲烷(20ml)中的间氯过苯甲酸(3.0g，85％，17.6mmol)，将八-烯丙基化合物B(1.13g，1.49mmol)在室温下进行氧化达50小时。通过’H-NMR(CDCl3)，将氧化期间沉淀出的白色固体鉴定为间氯苯甲酸。经过滤除去固体后，用焦亚硫酸钠和氢氧化钠处理二氯甲烷滤液，使含水层的最终pH为11.7。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。粗的固体产物经柱色谱(闪蒸硅胶，75g)提纯，获得51％产率的白色固体(670mg)。D. (3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″
α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-[(2-
羟基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-
1-基]丙基]氧]-二螺-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环
己烷-4’，2″-[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯]
将在乙腈(0.5ml)中的八过氧化物化合物C(200mg，235mmol)加和到在水(4-5ml)中，于60℃下其pH已被10N氢氧化钠调至9.6的DO3A(2.41g，7.04mmol)中。将得到的溶液保持48小时，并在所需的间隔内，通过PRP-X 100HPLC柱对其进行分析。在两次DEAE交联葡聚糖A-25离子交换柱后，获得两份比较纯的馏份。一分用300-400mM的碳酸氢三乙铵(TEAB)洗脱，显示出对应于七聚物的峰(m/z 3328.0)，而另一份经400mM TEAB被转变成峰值为m/z 3656.6的所期望的八聚物(C154H268N32O68)。’H-NMR(D2O)；d1.15(t，106H，CH3CH2N)；1.7-1.9(m，中间环己烷的亚甲基，8H)；3.07(q，71H，CH3CH2N)，2.8-4.6(m，228H，除了三乙胺和桥连环己烷外，都是八聚物配位体的次甲基和亚甲基)。13C-NMR(D2O)；8.10和46.29(三乙胺的CH3CH2N)；41.88，46.29，49.25，49.54，49.62，49.76，50.04，55.72，56.43，58.69，172-175(宽的，是由于24羧酸酯和/或羧酸基团)。MS(FAB)；3，328(M＋H)+。对C154H268N32O68-8[N(C2H5)3]·17.20H2O的计算分析：C，50.81；H，8.92；N，11.73。实测值：C，50.33；H，8.92；N，11.75；H2O，6.10(费歇尔解吸)。E. [3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，
7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″，
7，7″-八[[2-羟基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮
杂环十二烷-1-基]丙基]氧]二螺-[1，3，-苯并间二氧杂环
戊烯-2，1’-环-己烷-4’，2″-[1，3]苯并间二氧杂环戊烯]，
八钆盐
将在水(5ml)中，pH6.0的化合物D(250mg，68.4mmol作为八-三乙铵盐)，在60℃下，用四氢化的乙酸钆(222mg，546mmol)处理5小时。将反应混合物的水溶液的pH保持在7.0±1.0。然后将得到的溶液注入CHP-20P柱(2.5×20cm)中。用水(750ml)，2.5％(300ml)，5％(300ml)和10％(300ml)的乙醇洗脱柱。合并经10％乙醇洗脱的含所需化合物的馏份，并在真空中浓缩，获得60％产率白色固体的八聚物钆螯合物(200mg)。对C154H244N32O68Gd8·19.58H2O·2.0C2H5OH的计算分析：C，35.57；H，5.58；N，8.40。实测值：C，35.06；H，6.22；N，8.42；H2O，0.61％(费歇尔解吸)。
实施例7
[2s-(2α，5α，8α，11α，)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸，钆盐A. L-2-苄氨基丙醇
在0℃下，向N-苯甲酰基-L-丙氨酸(29.0g，150mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中加入乙硼烷的四氢呋喃溶液(1M溶液，800ml)，将混合物回流18小时。用甲醇分解过量的乙硼烷，并在减压下除去溶剂。将残作物溶解在甲醇(100ml)中并用6N盐酸(100ml)处理。使混合物在70℃下加热12小时，并在减压下除去溶剂。用甲醇(5×150ml)助蒸发残余物，将产物溶解在水(150ml)中，用5N氢氧化钠碱性化至pH12，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠(150ml)洗涤，干燥并浓缩至最终体积为100ml。加入300ml己烷并将溶液在冷冻机冷却过夜。收集沉积的白色结晶针状物并干燥，获得纯化合物A(41.4g，产率87％)。m.p.46-48℃。B. (s)-1-苄基-2-甲基-吖丙啶
在氮气下，冰浴中，向搅拌的化合物A(33.0g，200mmol)和三苯膦(79.66g，300mmol)在乙醚(500ml)中的溶液中缓慢加入偶氮-二羧酸二乙酯(95％，50ml，300mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤掉结晶沉淀物(三苯膦/肼羧酸二乙酯配合物)并用己烷/乙醚(1∶1，200ml)洗涤。用1N盐酸(2×100ml)萃取乙醚溶液。用5N氢氧化钠碱性化盐酸溶液，用乙醚(3×150ml)萃取，干燥并浓缩，获得黄色油状液体的粗氮丙啶化合物B。将它们在减压下经蒸馏进一步提纯，获得无色液体的纯化合物B(24.3g，产率75％)。b.p.71-72℃(在4mm处)。C. [2S－(2α，5α，8α，11α)]－2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-
四(苯甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
向化合物B(19.1g，130mmol)在乙醇(250ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸(PTSA，1.1g，6.5mmol)，将混合物在室温下搅拌64小时。在搅拌结束时，加入另外的1.1g(6.5mmol)的PTSA，并将混合物搅拌48小时。在真空下除去乙醇，将产物在硅胶(400g)上进行柱色谱提纯，采用甲醇作洗脱液。合并含纯产物的馏份，除去溶剂，获得5.8g盐。将该盐溶解在甲醇(100ml)中并用浓的氨溶液碱性化。对沉淀的固体进行过滤、干燥并从乙醇中重结晶，获得无色微结晶固体的纯化合物C(2.8g，产率14％)。m.p.：147-148℃。D. [2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-
四氮杂环十二烷
向化合物C(2.35g，4mmol)在乙酸乙酯(40ml)和乙醇(400ml)中的溶液中加甲酸铵(2.52g)和碳上乙酸钯(20％，2.35g)。将混合物回流搅拌16小时。过滤溶液除去催化剂，除去溶剂，获得淡黄色固体的纯化合物D(840mg，产率92％)。E. [2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，
7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸
向化合物D(570mg，2.5mmol)在乙腈(200ml)中的溶液中加碳酸钾(4.0g)和溴乙酸权丁酯(2.34g，12mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。过滤掉碳酸钾，在真空中除去乙腈，采用三氯甲烷和甲醇将残余物在硅胶(50g)上进行柱色谱提纯，获得四丁酯(1.6g)。将该物质溶解在三氟乙酸(150ml)中，加入苯甲醚(10ml)，并将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去三氟乙酸，通过用水(6×50ml)共蒸发除去苯甲醚，获得粗产物。将残余物溶解在水(100ml)中，并在AG1-X2树脂(150ml)上经阴离子柱交换色谱提纯。在用水洗涤该柱后，用1M甲酸洗脱。合并含纯产物的馏份。除去溶剂，获得纯产物。试样中保留的少量甲酸通过用水(5×50ml)共蒸发除去，获得无色玻璃态固体的纯标题化合物(550mg，产率87％)。F. [2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，
7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸，钆盐
将化合物E的试样(0.1g)溶解在8ml脱离子水中。加入0.04ml5N氢氧化钠(NaOH)。使配位体转变成一钠盐(反应剂I)。在分离管形瓶中，将0.08gGdCl3粉末溶解在1ml脱离子水中(反应剂II)。在约70℃，持续搅拌下，在几个小时的时间内，将反应剂II滴加到反应剂I中。同时，将5NNaOH吸取到溶液中，不时地中和螯合作用中释放的质子，并保持反应的pH约为6。通过使溶液的pH升至约9.5，使过量的金属离子以M(OH)3·XH2O的形式沉淀，并在约70℃和室温下都保温数小时。接着通过离心作用和用0.22μm膜过滤除去沉淀。最后在用于HPLC提纯的制备中将滤液浓缩并中和至pH7。
采用流动相梯度(CH3CN∶H2O)和硅基反相柱(YMC C18，5μ，120A)，通过制备HPLC将粗螯合产物提纯。从含所需产物的馏份中除去溶剂。将残余物在约70℃在真空炉中干燥过夜，获得65％产率的螯合物。质谱(FAB，m/e)：Gd159＋Na)+，在638处。元素分析(C，H，N)：对C20H33N4O8GdNa·5.01H2O的计算：C，33.00；H，5.96；N，7.70％。实测值：C，32.94；H，5.63；N，7.75％。
实施例8
[αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，α″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸，钆盐
A. [αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，
11S*)]-α，α’，α″，α″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四
氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸
向实施例7的化合物D(570mg，2.5mmol)在乙腈(200ml)中的溶液中加碳酸钾，随后加2-三氟甲烷磺酰氧-丙酸L-苄酯(按S.I.Kang等人Inorganic Chem.，1993，32，2912-2918中描述由乳酸苄酯新制备)(3.9g，12.5mmol)，将混合物在室温下搅拌48小时。过滤掉碳酸钾，在真空中除去乙腈，采用三氯甲烷和甲醇将残余物在硅胶(100g)上经柱色谱提纯，获得四苄酯(1.1g)。将该物质溶解在乙醇(75ml)和水(10ml)的混合物中，并在10％Pd/C(250mg)上氢化18小时。过滤掉催化剂，除去溶剂，获得粗产物。将它们溶解在水(100ml)中，并在AG1-X2树脂(150ml)上经阴离子交换柱色谱提纯。在用水洗涤柱后，用0-200mM梯度的甲酸洗脱。合并含纯产物的馏份。除去溶剂，获得纯产物。在试样中保留的少量甲酸通过用水(5×50ml)共蒸发除去，获得无色玻璃态固体的纯化合物A(340mg，产率26％)。B. [αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，
11S*)]-α，α’，α″，α″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，
10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸，钆盐
将化合物A的试样(0.15g)溶解在8ml脱离子水中。加入0.056ml5NNaOH，使配位体转变成一钠盐(反应剂I)。在分离管形瓶中，将0.11g Gdcl3粉末溶解在1ml脱离子水中(反应剂II)。按实施例7F描述的方法处理反应剂I和II，获得产率74％的标题化合物。质谱(FAB，m/e)：(Gd159＋Na)+，在694处。元素分析：对C24H40N4O8GdNa.1.98H2O的计算：C，39.57；H，6.08；N，7.69％。实测值：C，39.11；H，6.19；N，7.60％。
实施例9
[2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，钆盐
A. [2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-
四氮杂环十二烷-1，4，7，-三乙酸。
向化合物D(456mg，2mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中加碳酸氢钠(4.0g)和溴乙酸权丁酯(2.34g，12mmol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。过滤掉碳酸氢钠，在真空中除去乙腈，并将残余物溶解在TFA(25ml)中。加入苯甲醚，并将混合物在室温下搅拌12小时。在真空中除去TFA，通过用水(5×50ml)共蒸发除去苯甲醚，获得粗产物。将残余物溶解在水(60ml)中，并在AG1-X2树脂(100ml)上经阴离子交换柱色谱提纯。在用水洗涤该柱后，用水到50mmM甲酸的梯度洗脱。用HPLC分析馏份，合并含纯产物的馏份。除去溶剂，获得化合物A。在试样中保留的少量甲酸通过用水(5×50ml)共蒸发除去，获得无色玻璃态固体的纯化合物E(320mg，产率40％)。B. [2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10，-
四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，钆盐
将化合物A的试样(0.125g)溶解在9ml脱离子水中(反应剂I)。在分离管形瓶中，将0.129gGdCl3粉末溶解在1.5ml脱离子水中(反应-剂II)。按实施例7F描述的方法处理反应剂I和II，获得产率80％的标题化合物。质谱(FAB，m/e)：(Gd159＋H)+，在559中。元素分析(C，H，N)：对C18H31N4O6Gd·2.81H2O的计算值：C，35.60；H，6.08；N，9.22％。实测值：C，35.65；H，6.11；B，9.02％。
实施例10
10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，钆盐
A. 10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙
酸
将DO3A(1g，2.89mmol)，磷酸(0.485g，5.91mmol)，浓盐酸(1.1ml，13.4mmol)和甲醛(1.35ml，37％的水溶液，16.4mmol)在水(2.5ml)中的混合物回流27.5小时。在真空中从反应混合物中除去水，获得变白色固体的化合物A的粗产物(1.74g)。将固体溶解在水(50ml)中，通过加入1.0N氢氧化钠将得到的溶液的pH调至5.0。将水溶液加入到AG50W×8的强阳离子交换柱中(250ml，流速，12.5ml/分)。开始用水除去带阴电荷的无机物，并除去氢氧化铵(1.0M)，得到粗产物。在从含产物的馏份中除去氢氧化铵后，将溶解在5mM TEAB(pH7.5)中的残余物提供到DEAE交联葡聚糖离子交换柱中(750ml，流速，4ml/分)。柱用TEAB洗脱，其TEAB浓度在5～400mM中改变。
以每个柱体积(11)加倍缓冲液的浓度：5，10，20，40，67，80，100，125，200和400mM。由柱得到所需400mMTEAB的化合物A。从含化合物A的馏份中蒸发掉缓冲液，获得白色残余物(0.9g)。将溶解在水(35ml)中的固体装入AmberliteIRA900C的强碱阴离子柱中(200ml，流速，14ml/分)。首先用水除去三乙胺，接着用硫酸洗脱柱的化合物A，合并含产物的馏份，并提供到ReilleX425的柱中(聚(4-乙烯基)吡啶(PVP)250ml，10ml/分)。用水洗脱产物中的硫酸。从洗脱液(3.7ml)中除去水，获得浓稠固体的化合物A(0.6g，47％)。B. 10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙
酸，钆盐
将化合物A的试样(0.2g)溶解在5ml脱离子水中，用洗脱液NaOH将其pH调至4。缓慢加入0.096gGd2O3粉末。将溶液回流一整夜。通过用1NNaOH将溶液pH升至约9.5，使过量的金属离子以M(OH)3·XH2O的形式沉淀，并在约70℃和室温下约保温数小时。接着通过离心过滤和用0.22μm膜过滤除去沉淀物。在用于HPLC提纯的制备中，最后将滤液浓缩并用1NHCl中和到pH7。按按实施例7F进行HPLC提纯，获得产率64％的标题化合物。质谱(FAB，m/e)：(Gd159＋2Na－H)+，在640处。元素分析(C，H，N)：对C15H24O9PGdNa2·2.59H2O的计算值：(C，26.29；H，4.29；N，8.18％。实测值：C，26.23；H，4.18；N，7.93％。
Claims (46)
1.一种下式I的化合物或其盐或其多体形式：
其中
m、n、o和p分别为1或2；
q为0或1；
每个G分别为-COOR″、-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2；
每个R’分别为氢或烷基、烷氧基、环烷基、羟烷基或芳基，所说的这些基团的每一个均可以是取代或未取代的，或者为能够与生物分子形成共轭物或为能够形成所说式I化合物的多体的官能基团；
每个R″均为氢；
R13-R20中的每个基团分别为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基，或者为能够与生物分子形成共轭物或为能够形成所说式I化合物的多体的官能基团；
或者，R13与R15，R17与R18分别与连接在四氮杂环十二烷大环上的碳原子一起形成稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，该环己基环可以是未取代的或被一个或多个卤素、烷基、醚基、羟基或羟烷基取代，还可以进一步稠合为碳环，或者，R13与R15均为氢，R17与R18一起形成如上定义的稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，或者，R13与R15一起形成如上定义的稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，而R17与R18则均为氢；如果(a.)当G均为-COOR″，且(i.)R’、R″、R14和R16-R20均为氢时，则R13和R15不为氢；(ii.)R″和R13-R20均为氢，m、n、o、p和q均为1时，则(CR’R’)不为(CH2)和(CHCH3)；(iii.)R’、R″、R13、R14、R17和R20均为氢时，则R15、R16、R18和R19中至少有两个不为甲基；(iv.)R″、R16、R19和R20均为氢，每一个(CR’R’)分别为(CHR’)或(CH2CHR’)时，则R13与R15，R17与R18不为稠环；(b.)当G均为-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2时，R’或R13-R20中的至少一个不为氢。
2.一种金属螯合物，包括与金属原子配位的权利要求1的化合物。
3.根据权利要求2的螯合物，其中所说的金属是选自原子序数为21-29、42或57-83中的原子。
4.根据权利要求3的螯合物，其中所说的金属为钆。
5.一种下式II的化合物：其中
Q为4-8元碳环，该碳环可以是完全饱和或部分饱和的；
t为2-16之间的整数；
每个R基团分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A，或者如果R基团中的至少两个选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A时，R为能够与生物分子形成共轭物的官能基团；
A为能够与金属原子螯合的部分。
6.根据权利要求5的化合物，其中A为：
或其盐或其多体形式，其中
m、n、o和p分别为1或2；
q为0或1；
每个G分别为-COOR″、-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2；
每个R’分别为氢或烷基、烷氧基、环烷基、羟烷基或芳基，所说的这些基团的每一个均可以是取代或未取代的，或者为能够与生物分子形成共轭物或为能够形成多体的官能基团；
每个R″均为氢；
R13-R20中的每个基团分别为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基，或者为能够与生物分子形成共轭物或为能够形成所说式I化合物的多体的官能基团；
或者，R13与R15，R17与R18分别与连接在四氮杂环十二烷大环上的碳原子一起形成稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，该环己基环可以是未取代的或被一个或多个卤素、烷基、醚基、羟基或羟烷基取代，还可以进一步稠合为碳环，或者，R13与R15均为氢，R17与R18一起形成如上定义的稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，或者，R13与R15一起形成如上定义的稠合的完全饱和或部分饱和的非芳香环己基环，而R17与R18则均为氢；如果(a.)当G均为-COOR″，且(i.)R’、R″、R14和R16-R20均为氢时，则R13和R15不为氢；(ii.)R″和R13-R20均为氢，m、n、o、p和q均为1时，则(CR’R’)不为(CH2)和(CHCH3)；(iii.)R’、R″、R13、R14、R17和R20均为氢时，则R15、R16、R18和R19中至少有两个不为甲基；(iv.)R″、R16、R19和R20均为氢，每一个(CR’R’)分别为(CHR’)或(CH2CHR’)时，则R13与R15，R17与R18不为稠环；(b.)当G均为-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2时，R’或R13-R20中的至少一个不为氢。
7.根据权利要求5的化合物，其中A为：
其中
每个R’分别为氢、烷基、烷氧基、羟烷基、芳基、芳烷基或芳烷氧基；
每个R″均为氢；以及
每个n为1或2。
8.根据权利要求5的化合物，其中为
R1-R12中的每一个基团分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或为能够与生物分子形成共轭物的官能基团；
R1-R12中的至少两个基团选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；以及
R8和R9还可以一起共同形成其中每个R分别为氢或烷基的基团-O-[C(RR)]-O-，或者R8和R9可以一起共同形成
9.根据权利要求6的化合物，其中
为下式化合物
其中
R1-R12中的每一个基团分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或为能够与生物分子形成共轭物的官能基团；
R1-R12中的至少两个基团选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；以及
R8和R9还可以一起共同形成其中每个R分别为氢或烷基的基团-O-[C(RR)]-O-，或者R8和R9可以一起共同形成
10.根据权利要求7的化合物，其中为
R1-R12中的每一个基团分别为氢、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或为能够与生物分子形成共轭物的官能基团；
R1-R12中的至少两个基团选自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；以及
R8和R9还可以一起共同形成其中每个R分别为氢或烷基的基团-O-[C(RR)]-O-，或者R8和R9可以一起共同形成
11.一种金属螯合物，包括与金属原子配位的权利要求5的化合物。
12.一种金属螯合物，包括与金属原子配位的权利要求6的化合物。
13.一种共轭物，包括与生物分子共轭的权利要求6的化合物。
14.一种金属螯合物，包括与金属原子配位的权利要求13的共轭物。
15.一种诊断成像方法，该方法包括给机体施用权利要求5的化合物，该化合物是与金属配位的，获得所说机体的诊断图像。
16.根据权利要求15的方法，其中所说的图像为磁共振图
17.一种诊断成像方法，该方法包括给机体施用权利要求13的共轭物，该共轭物是与金属配位的，获得所说机体的诊断图像。
18.一种选自下组化合物的化合物：(1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羟基-1，4-环己烷二基)双(亚甲基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]；(3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氢-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4，5，6，7-四基]四(氧基)-四(2-羟基-3，1-丙烷二基)]四[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7三乙酸]；3，4，5，6-四-0-[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]-肌醇；(1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羟基-1，4-环己烷二基)双(2-羟基-3，1-丙烷二基)]-双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]；10-[[1，4-二羟基-2，5-双[2-羟基-3-[4，7，10-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]甲基]环己基]甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸；[3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″，7，7″-八-[[2-羟基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]氧基]二螺-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷-4’，2″[1，3]苯并二氧杂环戊烯]；[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸；[αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，a″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸；[2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸；以及10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸。
19.一种选自下组化合物的化合物：(1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羟基-1，4-环己烷二基)双(亚甲基)]双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，二钆盐；(3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氢-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4，5，6，7-四基]四(氧基)-四(2-羟基-3，1-丙烷二基)]四[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7三乙酸]，四钆盐；3，4，5，6-四-O-[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]-肌醇，四钆盐；(1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羟基-1，4-环己烷二基)双(2-羟基-3，1-丙烷二基)]-双[1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸]，二钆盐；10-[[1，4-二羟基-2，5-双[2-羟基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]甲基]环己基]甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，四钆盐；[3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氢-4，4″，5，5″，6，6″，7，7″-八-[[2-羟基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙基]氧基]二螺-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1’-环己烷-4’，2″[1，3]苯并二氧杂环戊烯]，八钆盐；[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸，钆盐；[αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，a″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸，钆盐；[2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，钆盐；以及10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，钆盐。
20.一种螯合物，该螯合物除了具有[1R(1R*，4R*，7R*，10R*)]-α，α’，α″，α″’-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸或[1R(1R*，4R*，7R*)]-α，α’，α″-三甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸外，其稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子。
21.根据权利要求20的螯合物，其不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子。
22.根据权利要求20的螯合物，其不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子。
23.一种稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
24.一种稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
25.一种稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
26.一种稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
27.一种稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
28.一种稳定性大于1015M-1，不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
29.一种螯合物，该螯合物除了具有[1R(1R*，4R*，7R*，10R*)]-α，α’，α″，α″’-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸或[1R(1R*，4R*，7R*)]-α，α’，α″-三甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸外，还包括固定化官能基团，其不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子。
30.根据权利要求29的螯合物，其不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子。
31.根据权利要求29的螯合物，其不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子。
32.一种包括官能基团且不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
33.一种包括官能基团且不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
34.一种包括官能基团且不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
35.一种包括官能基团且不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
36.一种包括官能基团且不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
37.一种包括官能基团且不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
38.一种螯合物，该螯合物除了具有[1R(1R*，4R*，7R*，10R*)]-α，α’，α″，α″’-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸外，还与生物分子发生共轭，其不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子。
39.根据权利要求38的螯合物，其不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子。
40.根据权利要求38的螯合物，其不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子。
41.一种与生物分子共轭的且不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
42.一种与生物分子共轭的且不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
43.一种与生物分子共轭的且不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求1的化合物。
44.一种与生物分子共轭的且不变松弛性能够达到约60-200mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
45.一种与生物分子共轭的且不变松弛性能够达到约70-150mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
46.一种与生物分子共轭的且不变松弛性能够达到约80-100mM-1s-1/金属原子的螯合物，该螯合物包括权利要求8的化合物。
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