JPH09500660A

JPH09500660A - 高緩和性単量体化合物及び多量体化合物

Info

Publication number: JPH09500660A
Application number: JP7529486A
Authority: JP
Inventors: ランガナサン，ラマチャンドラン，エス．; ピレイ，ラドハクリシュナ; ラツェプ，ピーター，シー．; シュルカ，ラジェシュ; エフ．トウィードル，マイケル; ザン，スン
Original assignee: ブラッコインターナショナルベスローテンフェンノートシャップ
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1997-01-21
Also published as: KR960703874A; EP0708761B1; DE69527759D1; CA2164944A1; NO960115L; US20040131551A1; NO960115D0; DE69527759T2; US6693190B1; WO1995031444A1; CN1128534A; ATE222244T1; EP0708761A1; CZ8596A3; NO306722B1

Abstract

(57)【要約】約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる磁気共鳴映像剤として有用な金属キレート。更に、該化合物は下記式（II）の金属キレート化配位子として有用である：上式中、Ｑは、完全又は部分的に飽和していてよい炭素環式４〜８員環である；ｔは２〜１６の整数である；各Ｒ基は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基であるが、少なくとも２個のＲ基は−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；並びにＡは金属原子をキレート化することができる部分である。

Description

【発明の詳細な説明】高緩和性単量体化合物及び多量体化合物発明の要約本発明によって、緩和性が高い新規単量体化合物及び多量体化合物が提供される。これらの化合物は、例えば、金属キレート化剤として有用である。該化合物は金属錯体の形態で診断用造影剤としても有用である。錯体中の金属が常磁性である場合には、該診断用造影剤は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）に特に好適である。本発明の一態様において、該化合物は、下記式Ｉにより表されるテトラアザシクロドデカン巨大環又はこれらの塩若しくは多量体を含んでなる：上式中、各ｍ、ｎ、ｏ及びｐは独立に１又は２である；ｑは０又は１である；各Ｇは独立に、−ＣＯＯＲ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ” ）（Ｒ”）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）₂である；各Ｒ’は独立に、水素、又は各々任意に置換されたアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル若しくはアリールであるか、又は生体分子との接合体若しくは上式Ｉで表される前記化合物の多量体を形成することができる官能基である；各Ｒ”は水素である；Ｒ¹³〜Ｒ²⁰の各々は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであるか、又は生体分子との接合体若しくは上式Ｉで表される前記化合物の多量体を形成することができる官能基である；又は、Ｒ¹³はＲ¹⁵と共に、及びＲ¹⁷はＲ¹⁸と共に、それらが結合しているテトラアザシクロドデカン巨大環中の炭素原子とで完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を独立に形成しており、前記シクロヘキシル縮合環が置換されていないか又は１個以上のハロゲン基、アルキル基、エーテル基、ヒドロキシ基若しくはヒドロキシアルキル基で置換されていてよく、更に縮合して炭素環式環を形成しているか、又はＲ¹³及びＲ¹⁵がそれぞれ水素であり、且つＲ¹⁷ がＲ¹⁸と共に上記したような完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を形成しているか、又はＲ¹³がＲ¹⁵と共に上記したような完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を形成しており、且つＲ¹⁷及びＲ¹⁸ が水素である；但し、（ａ．）Ｇが常に−ＣＯＯＲ”であり、且つ、（ｉ．）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁶〜Ｒ²⁰が全て水素である場合には、Ｒ¹³及びＲ¹⁵は水素以外のものであり；（ii．）Ｒ”及びＲ¹³〜Ｒ²⁰が全て水素であり、且つｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々１である場合には、（ＣＲ’Ｒ’）は（ＣＨ₂）及び（ＣＨＣＨ₃）以外のものであり；（iii．）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷及びＲ²⁰ が全て水素である場合には、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹の少なくとも２種がメチル以外のものであり；及び（iv．）Ｒ”、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰が全て水素であり、各（ＣＲ’Ｒ’）が独立に（ＣＨＲ’）又は（ＣＨＣＨＲ’）である場合には、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は縮合環以外のものである；並びに（ｂ．）Ｇが常に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）（Ｒ”）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）₂である場合には、Ｒ’又はＲ¹³〜Ｒ²⁰は水素以外のものである。発明の詳細な説明以下は本発明の説明に使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書中で該用語が使用された場合に、他の特別な場合か、個別に又は大きなグループの一部分として限定しない限り適用される。「緩和度（relaxivity）」なる表現は、金属キレートとの接触によってバルクな水の緩和時間を短くする金属キレートの有効度を意味する。「固定化緩和度（immobilized relaxivity）」なる表現は、大きな部分若しくは生理表面（physiological surface）へのキレート部分の剛性付着（rigid att achment）又はキレート部分が高粘性の媒体中に溶解することによって、キレート部分が遅い分子再配向のみをうける場合に測定された緩和度を意味する。「水緩和度」なる表現は、キレート部分が分子全体の再配向により支配される緩和性を有する場合の水中での緩和度を意味する。「高い緩和度」なる表現は、１．）金属−ドナー原子間結合の振動周波数及び／又は強度の変化を通じて電子緩和率τ_sを変化させること（これは、例えば、ドナー原子及び／又は大環状炭素原子に結合している有機構成成分の立体嵩（st eric bulk）及び／又は配向を増大させることにより達成される）、２．）多量体中において、ある単量体単位の分子内運動を、他の単量体単位よりも低下させること（これは、例えば、単量体単位に結合している有機基の立体嵩を増大させることにより達成される）、又は、３．）大きな部分又は生理表面に付着している単量体又は多量体の分子再配向を減少させること、によって、特性が明らかになっている公知の分子よりも大きな緩和度を有することを意味する。「安定度」なる用語は、下式の反応の平衡生成定数（Ｋ）を意味する：Ｍ＋Ｌ→Ｍ（Ｌ）但し、Ｋ＝［Ｍ（Ｌ）］／［Ｍ］［Ｌ］であり、Ｍは金属イオン、Ｌはキレート化配位子であり、及びＭ（Ｌ）は金属と配位子とのキレート錯体である。「アルキル」なる用語は、直鎖及び枝分かれ鎖の置換されていない炭素原子の鎖を意味する。これらの鎖は１〜５個の炭素原子を有することが好ましい。メチルが最も好ましいアルキル基である。「シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。前記基は、置換されていないか、又は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド等により置換されていてよい。「アルコキシ」なる用語は、−アルキル（Ｏ）を意味する。メトキシが最も好ましいアルコキシ基である。「アリール」なる用語は、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル等を意味し、これら全ては置換されていてもよい。好ましい置換アリール基は、１、２又は３個の、ハロゲン、ニトロアミノ、マレイミド、イソチオシアネート、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、カルバモイル、カルボキサミド、アシルアミノ又はカルボキシ部分で置換されたものである。「ヒドロキシアルキル」なる用語は、１種以上の−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂等のようなヒドロキシ基を含む直鎖及び枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。（例えば、Sovak，M．編集、Radiocon trast Agents ，Springer-Verlag，1〜125頁、1984年を参照するとよい）。「アラルキル」なる用語は、アルキル基に結合しているアリール基を意味する。「炭素環式環」なる用語は、全ての環原子（ring atom）が炭素であるような環システムを意味し、例えば、フェニル又はシクロヘキシルがある。該環は、置換されていないか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド等により置換されていてよい。「ハロゲン」なる用語は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素を意味する。「アルカノイル」なる用語は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「アルカノイロキシ」なる用語は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。「アミノ」なる用語は、基−ＮＨ₂を意味する。「アルキルアミノ」なる用語は、基−ＮＨＲを意味し、前記Ｒはアルキルである。「ジアルキルアミノ」なる用語は、基−ＮＲＲ’を意味し、前記Ｒ及びＲ’の各々は独立にアルキルである。「アルカノイルアミノ」なる用語は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。「チオール」なる用語は、基−ＳＨを意味する。「アルキルチオール」なる用語は、基−ＳＲを意味する。「ニトロ」なる用語は、基−ＮＯ₂を意味する。「シアノ」なる用語は、基−ＣＮを意味する。「カルボキシ」なる用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、前記Ｒはアルキルである。「アルコキシカルボニル」なる用語は、基アルコキシ−Ｃ−（Ｏ）−を意味する。「アルキルスルホニル」なる用語は、基アルキル−ＳＯ₂−を意味する。「スルホンアミド」なる用語は、基−ＳＯ₂ＮＨ₂、基−ＳＯ₂ＮＨＲ又は基− ＳＯ₂ＮＲＲ’を意味し、前記Ｒ及びＲ’の各々は独立にアルキル、シクロアルキル又はアリールである。「カルバモイル」なる用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は −Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、前記Ｒ及びＲ’の各々は独立にアルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルである。「カルボキサミド」なる用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、前記Ｒ及びＲ’の各々は独立にアルキルである。「アシルアミノ」なる用語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味し、前記Ｒはアルキルである。「生体活性基」及び「生体活性部分」なる表現は、例えば細胞の認識部位としてのアフィニティー有していることによって、代謝基質、触媒又は阻害剤として機能することができる基であるか、又は基質の選択された部位に選択的に結合することができる基を意味する。式Ｉの化合物が多量体の形態にある場合には、各単量体は、下記一般式IIにより表される環状架橋基により連結されていることが好ましい：上式中、Ｑは、完全又は部分的に飽和していてよい炭素環式４〜８員環である；ｔは２〜１６の整数である；各Ｒ基は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ −Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基であるが、少なくとも２個のＲ基は−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；並びにＡは式Ｉの単量体である。当然のことながら、公知の部分を連結するために環状架橋基を用いてよい。Ａが式IIの環状架橋基により連結された公知の部分である場合には、Ａは金属原子をキレート化することができるどのような部分であってもよい。式IIの架橋基の好ましいものは、が下記式IIIで表される化合物であるものである：上式中、Ｒ¹〜Ｒ¹²基の各々は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基である；Ｒ¹〜Ｒ¹²のうちの少なくとも２種は、−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒に、各Ｒが独立に水素若しくはアルキルである基−Ｏ−［Ｃ（ＲＲ）］−Ｏ−を更に形成しているか、又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒に、を形成していてよい；並びに、Ａは上記した部分である。Ａが公知の単量体である場合には、例えば、Ａは好ましくは下式で表されるものであるものか、又はそれらの塩である：上式中、各Ｒ’は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル又はアリールアルコキシであり；各Ｒ”は水素であり；並びに各ｎは１又は２である。著しく緩和性が高められた造影剤は、現行の臨床施用に対して少ない投与量で改良された効力を提供するためだけではなく、種々の生化学プロセスを映像化するのに必要とされる感度を備えていることによって、非常に重要である。緩和性が高い好ましい化合物は、（ｉ．）１０¹⁵Ｍ^-1以上の安定度を有し、且つ約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属イオン、例えば、約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ-1 ／金属イオン又は約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属イオンの固定化緩和度を示すことができるキレートである；並びに（ii．）１０¹⁵Ｍ^-1以上の安定度を有する単量体単位を有し、且つ５ｍＭ^-1ｓ^-1／金属イオンを超える緩和度（固定化緩和度ではない）を有する多量体キレートである。これらの高い緩和性を有する新規キレートを設計する際に、発明者は、固定化緩和度が、例えば、キレートの構造に強く依存することに注目した。特定の理論にとらわれることなく、溶液中において、キレート構造を、例えばキレートのテトラアザ環上のアルキル置換基で剛性化（rigidifying）することを伴う機構は、特に置換基がキレートのカルボキシレートアーム（carboxylate arm）に導入される場合に、固定化緩和度に影響を及ぼす。Solomon-Bloembergen-Morgan（ＳＢＭ）モデルにおいて、常磁性金属錯体の電子緩和は、該金属の電子スピンレベルの過渡的なゼロ磁場分裂（zero-fieldsplitting：ＺＦＳ）に関する動的変調過程を通じて観察される。この過渡的ＺＦＳは、金属錯体の溶剤分子との衝突によって、溶液中での金属錯体の理想的な対称性からの構造的な歪みにより生じるものである。テトラアザ環又はキレートのカルボキシレートアーム上のアルキル置換基は、溶液中での構造歪みに対するキレートの可撓性を低下させると考えられている。この結果、ＺＦＳの強度が低下し、固定化緩和度が増大する。水緩和度は、一般に、ビス−トリス緩衝剤水溶液（ｐＨ７）中における２０ＭＨｚ及び４０℃での標準的な逆回収法（inversion-recovery method）（当業者に公知）により決定される（例えば、X.Xhang, Inorganic Chemistry，31，19 92，5597を参照することができ、この文献の全内容は本明細書に引例として含まれる）。常磁性成分が存在する場合の緩和機構の数学的記述は、古典的なＳＢＭ式により与えられるが、殆どの低分子量キレートの緩和度は、均一な水溶液中でのそれ自体の速い混転運動（tumbling motions）に往々にして支配されるために、構造に対する緩和の依存性を見出すことは経験的に困難である。均質な水溶液中での最も支配的な分子の混転運動の効果を除去するために、いかなる媒質の分子再配向性をも低下させるスクロース水溶液又は他の媒体中でキレートの緩和度を決定することができる。これらの溶液中での最適条件下における緩和度は、細胞表面に共有結合的に付着するような生物学的に固定化された系におけるキレートの緩和度にほぼ等しい。従って、スクロース溶液中でのこれらの値を固定化緩和度と定義する。固体スクロースをキレート水溶液に加えることにより溶液の粘度を８０ｃｐに増大させ、温度を２０℃に設定することを除き、（上記した）水緩和度と同様な条件下で固定化緩和度を一般に決定することができる。緩和度の計算には、水溶液中での溶質の（スクロースを加える前の）濃度を用いる。相対的な比較のために使用する場合には、この方法は、有効な生体標的に対して設計した異なるキレートにとって単純なスクリーニング法として役に立つ。このように、式Ｉ及びIIの化合物並びにそれらの塩を含む本発明の化合物を、常磁性金属と錯形成させ、磁気共鳴映像法用の緩和強化剤として使用してよい。これらの薬剤は、哺乳動物ホスト（例えば、人間）に投与されることにより異なる組織に様々な濃度で分布する場合には、磁気共鳴映像装置からの高周波エネルギーを吸収することにより励起されたプロトンの緩和を触媒する。励起されたプロトンの緩和速度の増大は、ホストが磁気共鳴映像装置で走査された時に、異なるコントラストの映像を与える。磁気共鳴映像装置は、一般に、該薬剤の投与前後の両方、又は投与後のみの種々の時刻での映像を記録するために使用され、また、組織中に該薬剤が存在することにより生じた映像の違いが診断に用いられる。プロトン磁気共鳴映像法において、ガドリニウム（III）、マンガン（II）、クロム（III）及び鉄（III）（これら全ては好ましい電子特性を有する常磁性金属原子である）のような常磁性金属原子は、式Ｉ及びIIの配位子を含む本発明の配位子と錯形成する金属として好ましい。ガドリニウム（III）は、高い常磁性を有し、好適な配位子と錯形成をした場合には毒性が低く、且つ不安定性が高い配位水を有することによって、最も好ましい錯形成金属である。錯体中の単量体ガドリニウムキレート単位間の距離は少なくとも約６Åである場合には、錯体は十分に安定である。式IIの配位子が、ガドリニウム（III）イオンと錯形成した場合の化合物が特に有用である。錯体中の単量体ガドリニウムキレート単位間の距離は、典型的には６Åを超え（ある場合には、４．５Åの距離が十分である）、これらの錯体の剛直な橋はガドリニウムイオンの独立な運動を抑制する。本発明の金属キレート化配位子は、ランタノイドとも錯形成することができ、磁気共鳴映像法又は磁気共鳴生体内分光法における化学シフト剤（chemical shi ft agents）又は磁化率剤（magnetic susceptibility agents）として使用することができる。本発明の金属キレート化配位子に対する上記した用途は好ましいが、診断技術分野に携わる者は、該配位子が適切な金属と錯形成することができ、Ｘ線映像法、放射性核種映像法及び超音波映像法のような他の映像技術並びに放射線療法における造影剤として使用できることを認識するであろう。映像法での使用本発明の配位子を映像法に使用するために、最初に、該配位子を適切な金属と錯形成させる。これは当業者に公知の方法により達成される。例えば、該金属を酸化物若しくはハロゲン化物又はアセテートの形態で水に加え、次いで等モル量の本発明の配位子で処理する。配位子は水溶液又は懸濁液として加えられる。適切なｐＨを保つために希釈した酸又は塩基を加えることができる。錯化を容易にさせるために、金属及びキレート化剤並びにそれらの濃度に依存して、２４時間以内又はそれ以上の時間を要しての１００℃程度の高温での加熱が場合によって用いられる。本発明の配位子の金属錯体の薬剤的に受容可能な塩も造影剤として有用である。上記のように調製した金属錯体を溶液中に保ちながら中和するために、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、メグルミン、アルギニン又はリシン）を使用することにより調製することができる。金属錯体の幾つかは形式的な電荷を帯びておらず、対イオンとしての陽イオンである必要はない。中性錯体は、それ自体の低い浸透圧重量モル濃度により生理的に寛容性の高い溶液を与えることによって、静脈内投与されるＸ線及びＮＭＲ用映像剤のように、ある条件ではこのような中性の錯体は荷電錯体よりも好ましい。本発明は、式Ｉ若しくはIIの化合物又は任意に金属と錯形成したこれらの化合物のうちの１種の塩、及び薬剤的に受容可能な媒体若しくは希釈剤を含む、本発明の化合物を含んでなる薬剤組成物も提供する。本発明は、本発明の化合物又は金属と錯形成したそれらの塩をホストに投与する工程、及び前記ホストの診断用映像、好ましくは磁気共鳴映像を得る工程を含んでなる診断用映像法を更に提供する。本発明のキレート錯体の無菌水溶液は、約０．００３〜１．０モル濃度で哺乳動物（例えば、人間）に経口投与、脊髄内投与、及び、特に静脈内投与されることが好ましい。本発明の金属錯体を種々の部位の視覚化に使用してよい。例えば、磁気共鳴映像法を用いる脳損傷の視覚化において、式Ｉ又はIIの配位子を含む本発明の配位子のガドリニウム錯体を、体重１ｋｇ当たり０．００１〜０．５ミリモルの投与量、好ましくは０．００１〜０．３ミリモル／ｋｇの投与量で静脈内に投与してよい。腎臓の視覚化に対しては、投与量が０．０５〜０．２０ミリモル／ｋｇであることが好ましい。心臓の視覚化に対しては、投与量が０．００１〜０．３ミリモル／ｋｇであることが好ましい。肝臓の視覚化に対しては、投与量が０．００１〜０．３ミリモル／ｋｇであることが好ましい。該金属錯体の配合物のｐｈは、好ましくは約６．０〜８．０であり、最も好ましくは約６．５〜７．５である。生理的に受容可能な緩衝剤（例えば、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）及び他の生理的に受容可能な添加剤（例えば、パラベンのような安定剤）が存在してもよい。１９９３年３月１５日出願された同時係続出願である米国特許出願第０３２，７６３号、表題「DUAL FUNCTIONING EXCIPIENT FORMETAL CHELATE CONTRAST AGE NTS」に記載されているような二重掃去賦形剤（dual scavenging excipients）を使用することも都合良く、前記記載は本明細書に引例として含まれる。これらの賦形剤は下記一般式で表される：Ｄ_s［Ｄ’（Ｌ’）］_t 上式中Ｄ及びＤ’は独立にＣａ又はＺｎであり、Ｌ’は該金属を錯形成させるのに用いたものと異なっていても同一であってもよい有機配位子であり、並びにｓ及びｔは独立に１、２又は３である。既に記述したように本発明は、式Ｉ及IIのような、例えば二量体、三量体、四量体等の多量体の形態の本発明の化合物を含む。このような多量体を用意するために、公知の官能基及び方法を容易に用いることができる。本発明の化合物には、生体分子と接合体を形成することができる官能基を含有するものが含まれる。これらの化合物は、好ましくは、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1 ／金属原子、例えば約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子又は約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる官能基を含有するキレートである。同様に、該キレートは、約４０，０００ダルトン以上の大きさの生体分子といったん接合し、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子、例えば約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子又は約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の緩和度を好ましくは示すこともできる。好ましい生体分子は、ペプチド、ポリペプチド及びオリゴサッカリド又はこれらの断片であるが、タンパク質のような他の生体分子、特にモノクロナール抗体、脂質、糖、アルコール、胆汁酸、脂肪酸、受容体−結合配位子、アミノ酸及びＲＮＡ、ＤＮＡ又はこれらの修飾断片は、本発明の化合物に接合されうる。小さな生体分子にとって、本発明のキレートにより与えられる高い緩和性は、例えば細胞表面上の受容体への結合又は他の生体分子への結合によるような、キレート−生体分子接合体が生体内で固定化された場合により完全に実現される。本発明の化合物又はそれらの塩及び／又は多量体が、タンパク質のような生体分子に結合した本発明により提供される接合体は、金属錯体及び上記した接合体を含有する薬剤組成物として、並びにそれらの使用方法（例えば、映像法）に関して新規である。該接合は、例えば公知の接合方法を用いることにより試験管内で成されるか、又は上記した官能基を１種以上含有する化合物の投与によって生体内原位置で成してよい。本発明の化合物をタンパク質に結合させるために、Ｒ基をタンパク質と反応させてタンパク質接合体を生成させてよい。好ましいタンパク質は血清中にあるようなものであって、本発明の化合物が直接注射されて、接合体が生体内原位置で形成されるものである。上記したように、本発明の二官能金属−キレート化配位子をモノクロナール抗体又はそれらの部分のようなタンパク質に結合させるために、他の官能基を使用してよいことが理解される。式Ｉの化合物は、概して以下のように調製される：アザ巨大環炭素原子が修飾されている配位子は、環状四量化による適切なアジリジン前駆体からデノボ（de novo）合成される。Ｎ−ベンジルアジリジンの環状四量化は文献に記載されている（例えば、T.E.Burg and G.R.Hansen, J.Het erocyclic Chemistry, （1968）,5 ，305を参照）。Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ−テトラメチルテトラアザシクロドデカン（５）を調製するための合成的アプローチはスキーム１に与えられる：［Ｓ］−Ｎ−ベンゾイルアニリン（１）をジボランで還元することにより［Ｓ］−Ｎ−ベンゾイルアラニノール（２）が得られる。ミツノブ（Mitsunobu）の条件下、化合物（２）は［Ｓ］−Ｎ−ベンジル−２−メチルアジリジン（３）を与える。エタノール中のｐ−トルエンスルホン酸触媒存在下の環状四量化、この後の水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）を用いる処理によって、Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ −テトラ−Ｎ−ベンジル−テトラメチルテトラアザシクロドデカン（４）が与えられ、これは移動水素化分解（transfer hydrogenolytic）条件下での脱ベンジル化によって、Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ−テトラメチルテトラアザシクロドデカン（５）を与える。炭酸ナトリウムの存在下、ｔ−ブチルブロモアセテートを用いての化合物（５）のテトラアルキル化、この後のトリフルオロ酢酸及びアニソールを用いての脱保護によって、配位子（６）が与えられる。炭酸ナトリウムの存在下、ベンジル２−トリフリロキシラクテ−ト（S.I．Kan g et al.,Inorg．Chem.,（1993），32，2912-2918に記載されてように調製した）を用いての化合物（５）のテトラアルキル化、この後の触媒的水素化脱ベンジル化によって、配位子（７）が与えられる。炭酸水素ナトリウムの存在下、ｔ−ブチルブロモアセテートを用いての化合物（５）のトリス−アルキル化、この後のトリフルオロ酢酸及びアニソールを用いる処理による脱保護によって、配位子（８）が与えられる。多量体配位子を調製するために、例えば２通りの異なる方法によって、１，４，７−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル（ＤＯ３Ａ）単位は架橋単位に結合する。第一の方法において、架橋単位上のスピロエポキシドはアルキレートＤＯ３Ａに使用される。第二の方法において、グリシジロキシ部分は、アルキレートＤＯ３Ａに使用される架橋単位に結合されている。例として、下記のＸが複素環式又はスピロ複素環式単位に接合されており、並びにｎが２、４又は８である式（９）の適切なエポキシドを有するＤＯ３ＡのＮ −アルキル化は、式（１０）の多量体配位子を与える。式（９）のエポキシドはPrilezhaev反応により生成するものであり、前記反応において式（１１）のオレフィンはｍ−クロロ過安息香酸のような過酸を用いて処理される。式（１１）のオレフィンは、式（１２）のアルコールのアルキル化により生成する。ＤＯ３Ａの他の接合方法は、式（１３）のオレフィンをエポキシド化することにより式（１４）のエポキシドを与え、次いでエポキシドを有するＤＯ３Ａのアルキル化により式（１５）の配位子を形成するものである。これら２通りのＤＯ３Ａの接合方法は、式（１６）のような構造を導く同様な架橋単位Ｘに適用することもできる。代表的な架橋単位は式（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）及び（２２）により例示される。式（１７）〜（２２）に示される構造は、単に代表例としての目的のためのものである。接合が２−ヒドロキシプロピロキシ接合を介するものであるならば、実際には、これらは全ての可能なジアステレオマーの混合物となる。例えば、式２２の場合に、ジアステレオマーの存在に加えて、２個のミオ−イノシトール分子が互いに対になる場合には、生成物は結果として種々の幾何異性体をも含んでなる。２個のミオ−イノシトール単位のカップリングは、式（２３）の化合物とシクロヘキサン−１，４−ジオン（２４）との反応によって成される。式１７に対する架橋単位は、J.G.Murphy., J．Med．Chem.，（1966）, 9，157 に記載されているように、水素化アルミニウムリチウムによる市販入手可能なジエチルシクロヘキサン−１，４−ジオン−２，５−ジカルボキシレートの還元から生成される。式（１８）に対する架橋単位は、Giggs et al.，Carbohydrate Res.，1985, 1 42 ，132に記載されているように、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ミオ−イノシトール（２５）を２，２−ジメトキシプロパンで処理することにより生成される。架橋単位（１９）は酸性加水分解により（１８）から生成される。単位（２０）は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ミオ−イノシトール（２５）を過剰量の２，２−ジメトキシプロパンと反応させることにより調製される。単位（２１）はビスエポキシド前駆体から調製されたものであり、ヒドロキシ基を官能基化するための上記方法によって単位（１７）に変換される。下記の例（１０）のホスホノメチルアーム（phosphonomethylarm）を有する配位子は、M.Tazakl et al., Chem．Lett.，1982,571に記載されているように、ＤＯ３Ａを亜リン酸及びホルムアルデヒドで処理することにより調製される。本発明の化合物及び錯体の全ての立体異性体は、単独（実質的に他の異性体を含まない）、立体異性体の混合物（例えば、ラセミ体として）又はこれらのいかなる他の混合物の形態であっても本明細書中に含まれる。本発明を以下の例により更に説明する。例１〜６の構造においてＲは、である。例１（１α，２α，４β，５β）−１０，１０’−［（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］二ガドリニウム塩Ａ．トランス−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジメチレンシクロヘキサン無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５０ml中の乾燥、再結晶化されたジエチル１，４−シクロヘキサンジオン−２，５−ジカルボキシレート（３０．７５ｇ、１２０mmol）の温溶液を、ＴＨＦ（６００ml）中の１．０ＭＬＡＨ還流溶液に２時間を要して加えた。更に１．５時間還流を行い、次いで冷却した後に、水性ロッシェル塩の飽和溶液（約７３ml）を反応混合物に滴下した。タルトレート錯体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾過物を集めてペースト状にした。このペーストを温酢酸エチルから再結晶化させた；収量４．３９ｇ（３１．３mmol，２６．１％）。第２回目の再結晶化により、収量３．８１ｇ（２７．２mmol，２２．６％）を得た。融点：１６０〜１６１．５℃、未補正（文献値：１６２．５〜１６３℃）。Ｂ．（３α，４α，６β，９β）−１，７−ジオキサジスピロ［２．２．２．２］−デカン−４，９−ジオール乾燥ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）３０ml中の液体８０％ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ，７．００ｇ，約３０mmol）溶液を、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）を用いて乾燥させた。この溶液を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ml中の乾燥化合物Ａ（１．４０ｇ，１０．０mmol）の溶液に加えた。この混合物を室温の乾燥窒素雰囲気下１６時間攪拌した。ジメチレン化合物をジエポキシドに完全に転化させるために、第２のｍＣＰＢＡの試料（５５０mg）を加えた。３時間後、混合物を蒸発させて乾かし、残留物をジエチルエーテルで処理することにより過剰のｍＣＰＢＡ／ｍ−クロロ安息香酸を除去した。エーテル不溶性物質を濾過し、エチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）で洗浄し、次いで乾燥させることによって、収量１．３５ｇの粗化合物Ｂを得た。粗生成物を最少量の温メタノールから再結晶化した：収量９６７mg（５．６mmol，５６．１％）。融点：２３１〜２３３℃。Ｃ．（１α，２α，４β，５β）−１０，１０’−［（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］六ナトリウム塩水２．０ml中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７− 三酢酸（ＤＯ３Ａ）−Ｈ₂ＳＯ₄の懸濁液（D.D.Dischino et al.,Inorg．Chem.， 1991，30，1265-69）のｐＨを、５Ｎ水酸化ナトリウム５．４０mlを用いておよそｐＨ１２．５に調節した。この溶液を５０℃の加熱し、次いで化合物Ｂ（５１７mg，３．０mmol）を５．５時間を要して分割して加えた。温混合物から一晩で結晶が成長した。冷却後、粗結晶（３．４ｇ）を単離し、温水２０mlから再結晶化することにより収量１．３ｇ（１．４mmol，４５％）で化合物Ｃを得た。質量スペクトル（ＭＳ）（ＦＡＢ）：１０４０において（Ｍ−７Ｈ＋８Ｎａ）⁺ ；１０１９において（Ｍ−６Ｈ＋７Ｎａ）⁺；９９７において（Ｍ−５Ｈ＋６Ｎａ）⁺；９７５において（Ｍ−４Ｈ＋５Ｎａ）⁺；９５３において（Ｍ−３Ｈ＋４Ｎａ）⁺；９３１において（Ｍ−２Ｈ＋３Ｎａ）⁺。元素分析：実測値：Ｃ４２．５３，Ｈ６．１０，Ｎ１０．９０。Ｃ₃₆Ｈ₅₈Ｎ₈Ｎａ₆Ｏ₁₆・１．１６Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ４２．４９，Ｈ５．９７，Ｎ１１．０１。Ｄ．（１α，２α，４β，５β）−１０，１０’−［（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］二ガドリニウム塩脱イオン水５．０ml中の化合物Ｃ（７６０mg，７６２μmol）の溶液のｐＨを、酢酸（ＨＯＡｃ）２２５μｌを用いてｐＨ４．８３に調節した。温イオン水５．０ml中のＧｄ（ＯＡｃ）₃・４Ｈ₂Ｏ（６８０mg，１．６７mmol）の溶液を、１０分間を要して配位子溶液に加えた；最終的なｐＨは４．７３となった。室温で１分間攪拌後、沈殿が開始した。沈殿物の体積は経時的に増大し、反応を一晩続けた。沈殿物を濾過し、水でよく洗浄し、次いで乾燥させた：収量７４１mg（６３１μmol，８３％）。温水からの再結晶化により分析用試料を調製した。質量スペクトル：（ＦＡＢ）：１１６９〜１１７７において（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析：実測値：Ｃ３５．９３，Ｈ５．５０，Ｎ８．８４。Ｃ₃₆Ｈ₅₈Ｇｄ₂Ｎ₈Ｏ₁₆・２．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３５．４９，Ｈ５．２１，Ｎ９．２０。例２（３ａα，４α，５β，６α，７β，７ａα）−１０，１０’，１０’’，１０ ’’’−［［ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール− ４，５，６，７−テトライル］テトラ（オキシ）テトラ（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］テトラキス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］四ガドリニウム塩Ａ．（＋）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ミオ−イノシト−ルジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中のミオ−イノシトール（２５．０ｇ，１４０mmol）、２，２−ジメトキシプロパン（４２．５ml，３５０mmol）及びｐ− トルエンスルホン酸（２５０mg）の混合物を、溶液が均質になるまで１００℃で４５分間攪拌した。周囲温度で混合物を３０分間攪拌後、トリエチルアミン（２．５ml）、エタノール（１００ml）及びエーテル（５００ml）を導入することにより沈殿させた。固形物質を濾過し、エーテルメタノール（２００ml，５：１）及びエーテルで洗浄し、次いで乾燥させることによって、白色固体としてケタール化合物Ａ（９．７２ｇ）を３２％の収率で得た。融点：１８２．４〜１８２．９℃。Ｂ．（３ａα，４α，５β，６α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−テトラ−キス−４，５，６，７−（２−プロペニルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド（５０ml）中の水素化ナトリウム（５４５mmol）の懸濁液を、周囲温度のジメチルホルムアミド（２０ml）中のケタール化合物Ａ（２０．０ｇ，９０．８mmol）に加えた。懸濁液を２時間攪拌後、ジメチルホルムアミド（５０ml）中の臭化アリル（８３．４ｇ，６８９mmol ）を１８時間反応させた。未反応の水素化ナトリウムを水で失活させ、次いで溶剤を除去することにより濃褐色の油を得た。残留物を水（１００ml）及びジクロロメタン（１００ml）中で分配させ、次いでジクロロメタン（１００ml×３）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸水素ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させることにより褐色がかった液体（約４５ml）を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン、１：８）により精製し、淡黄色の液体として化合物Ｂ（２６．２ｇ）を収率７６％で得た。Ｃ．（３ａα，４α，５β，６α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−テトラ−キス−４，５，６，７−（２−オキシラニルメトキシ）−１，３− ベンゾジオキソールジクロロメタン（１０ml）中の化合物Ｂ（６．０ｇ，１５．８mmol）に、ジクロロメタン（１００ml）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（ＩＣＮ製の８５％、１９．２ｇ，９４．６mmol）を滴下した。最初に均質な溶液を得たが、約１５分経過後にｍ−クロロ過安息香酸と思われる白色固体が溶液から徐々に沈殿した。２４時間後、メタ重亜硫酸ナトリウム（１００ml，５％水溶液）及び炭酸水素ナトリウム（２００ml，１０％水溶液）を加え、次いで結果として得られた溶液をジクロロメタン（１００ml×３）で抽出した。有機層を一緒にし、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤の除去により得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色液体として化合物Ｃを収率７６％で得た。Ｄ．（３ａα，４α，５β，６α，７β，７ａα）−１０，１０’，１０’’ ，１０’’’−［［ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４，５，６，７−テトライル］−テトラ（オキシ）テトラ（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］テトラキス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］トリエチルアミン（１：４）塩アルカリ性の水（６ml，１０Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１０の溶液を得た）に溶かしたＤＯ３Ａ（９．７７ｇ，２８．２mmol）の４０〜５０℃の懸濁液に、アセトニトリル（５ml）中のテトラエポキシド化合物Ｃ（１．５４ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。同じｐＨを保ちながら反応混合物を２日間攪拌した。溶離液として炭酸水素トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）を使用してＤＥＡＥセファデックス（商標）クロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物Ｄを溶出させるための緩衝剤の濃度は２００〜５００ｍＭであった。緩衝剤の除去により収率５８％で化合物Ｄ（７．８ｇ）を得た。融点：１７８℃（分解）。Ｅ．（３ａα，４α，５β，６α，７β，７ａα）−１０，１０’，１０’’ ，１０’’’−［［ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４，５，６，７−テトライル］−テトラ（オキシ）テトラ（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］テトラキス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］四ガドリニウム塩水（１ml）に溶かした化合物Ｄ（２１６mg，９６μmol）に、水（２ml）に溶かした酢酸ガドリニウム（２３６mg，５８０μmol）を加えた。この溶液を６５ ℃で１８時間加熱した。キレート化反応時にｐＨを４．０〜６．０に保った。これらをＣＨＯ２０Ｐカラム（商標）に注入し、水（１．９リットル）、次いで１０％エタノール水（１リットル）で溶離させた。該生成物を１０％エタノール含有留分で溶離し、ＨＰＬＣにより同定し、次いで蒸発により乾燥させて白色固体として上記表題の化合物（２８３mg）を定量的な収率で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ：２４４７．８［（Ｍ＋Ｈ）⁺，基準ピーク］。元素分析：Ｃ₇₇Ｈ₁₂₄Ｎ₁₆Ｏ₃₄Ｇｄ₄・１１．４１Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３４．８７，Ｈ５．５８，Ｎ８．４５。実験値：Ｃ３４．６８；Ｈ５．９８；Ｎ８．３０；Ｈ₂Ｏ７．７５（ＫＦ脱着）。例３３，４，５，６−テトラ−Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］プロピル］−ミオ−イノシトール四ガドリニウム塩Ａ．３，４，５，６−テトラ−Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０− トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １−イル］プロピル］−ミオ−イノシトールテトラトリエチルアンモニウム塩例２からの化合物Ｄを１．０Ｎ塩酸（１０ml）で０．５時間処理することによりケタール基を脱離させた。結果として得られた溶液をポリビニルピリジン（ＰＶＰ）カラム（２．５×３０cm）に注入し、水で溶離させた。塩化物イオンのいかなる溶離を検出するために、各留分に硝酸銀を加えて試験した。該生成物を含む留分から水を除去することによって、表題の化合物（９１０mg）を収率８０％で得た。融点：２１０℃（分解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ：１７８９．９［（Ｍ＋Ｈ）⁺，基準ピーク］；１８１１．９［（Ｍ＋Ｎａ）⁺］。元素分析：Ｃ₇₄Ｈ₁₃₂Ｎ₁₆Ｏ₃₄・１１．０Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ４４．６３，Ｈ７．８１，Ｎ１１．２７。実験値：Ｃ４４．６３；Ｈ７．８４；Ｎ１１．４１；Ｈ₂Ｏ６．４３（ＫＦ脱着）；ＲＯＩ０．１７。Ｂ．３，４，５，６−テトラ−Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０− トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １−イル］プロピル］−ミオ−イノシトール四ガドリニウム塩水（１．５ml）に溶かした酢酸ガドリニウム（５９５mg，１．４６mmol）に、水（２ml）に溶かした化合物Ａ（５５０mg，０．２４６mmol）を加えた。キレート混合物を６０℃に一晩保ち、溶液のｐＨを４．０〜５．０に保った。結果として得られた混合物をＣＨＰ２０Ｐ（商標）カラム（２．５×２５cm）に注入し、水及び１０％エタノールで溶離させた。表題の化合物が１０％エタノール水により析出した。該生成物を含む留分から溶剤を除去することにより白色固体として表題の化合物を収率９３％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：２４０８．７［（Ｍ＋Ｈ）⁺，¹⁵⁸Ｇｄ）］：Ｃ₇₄Ｈ₁₂₀Ｎ₁₆Ｏ₃₄Ｇｄ₄・４．８６Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３５．６３；Ｈ５．２４；Ｎ８．９８。実験値：Ｃ３５．４８；Ｈ５．７４；Ｎ８．７５；Ｈ₂Ｏ３．５１（ＫＦ脱着）；ＲＯＩ３１．５２。例４（１α，２α，３α，４β，５α，６β）−１０，１０’−［（２，３，５，６ −テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（２−ヒドロキシ− ３，１−プロパンジイル）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］二ガドリニウム塩Ａ．［３ａＲ−（３ａα，４α，４ａα，７ａα，８β，８ｂ）］−ヘキサヒドロ−２，２，６，６−テトラメチル−４，８−ビス−（２−プロペニルオキシ）ベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，３］ジオキソール水素化ナトリウム（ＮａＨ）の試料（８．３１ｇ，１５６mmol；４５％鉱油中）を、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ml）中の乾燥１，２：４，５ −ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ミオ−イノシトール（１０．００ｇ，３８．４mm ol,．Gigg et al.，Carbohyd．Res.，1985, 142，132に記載されているように調製されたもの）の氷冷溶液に加えた。室温で０．５時間攪拌後、臭化アリル（８．３１ml，９６mmol）を５分間を要して滴下した。添加時に、冷水浴内で冷却することにより温度を２５℃に保った。１．５時間後、水を慎重に加えることによって反応を停止し、次いで混合物を減圧下で蒸発させることにより乾燥させた。残留物を水に溶かし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×５０ml）で抽出し、次いで水（２×２０ml）及びブライン（１×２０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させることにより乾燥させた。残留物をヘキサンから再結晶化させることにより無色固体として純粋な該生成物を得た（１２．８８ｇ，収率９８．５％）。融点：８２〜８３℃、未補正。Ｂ．（３ａα，４α，４ａα，７ａα，８β，８ｂ）−ヘキサヒドロ−２，２，６，６−テトラメチル−４，８−ビス（オキシラニルメトキシ）ベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，３］ジオキソール乾燥ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）（９５ml）中の８０％ｍＣＰＢＡ（１３．０９ｇ，６０．７mmol）の溶液を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中に化合物Ａ（５．１１ｇ，１５．０mmol）を含む冷たい溶液に加えた。室温で一晩攪拌後、混合物を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）飽和水溶液で処理し、次いで、水層が中性になるまで炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）飽和水溶液で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させることにより乾燥させた。残留物を高温のエタノールから再結晶化させることにより純粋な該生成物（４．０５ｇ，収率７２．４％）を得た。融点：１０３〜１０５℃（未補正）。Ｃ．（１α，２α，３α，４β，５α，６β）−１０，１０’−［（２，３，５，６−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］トリエチルアミン（１：２）塩１０Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２８．０ml)中のＤＯ３Ａ・Ｈ₂ＳＯ₄ （２８．２４ｇ，６３．５mmol）、Ｈ₂Ｏ（２０ml）及び１，４−ジオキサン（１７ml）の溶液を５０℃で７０時間加熱することによって、粗（３ａα，５α，５β，６α，７β，７ａα）−１０，１０’−［［ヘキサヒドロ−２，２−ジメチルベンゾール［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，３］ジオキソール−４，８−ジイル］ジ（オキシ）ジ（２ −ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］を調製した。１Ｎ塩酸を使用して粗混合物のｐＨをｐＨ１に調節し、５５℃で１．５時間加熱した。加水分解が完了後、希ＮａＯＨ水溶液を用いて溶液のｐＨを９に調節し、混合物をＤＥＡＥ−セファデックス（商標）Ａ−２５カラム（ＨＣＯ₃ ^-型、２リットル）に注入した。カラムを水で洗浄し、次いで生成物を、線型グラジエント（liner gradient）の５〜２５０ｍＭのＴＥＡＢ緩衝剤（ｐＨ７．５、各４リットル）で溶離させた。純粋な化合物Ｃを含有し、且つＴＥＡＢを含有しない留分を一緒にし、次いで凍結乾燥させることによって、ジ（トリエチルアンモニウム）塩（１８．２２ｇ，収率９７．２％）として化合物Ｃを得た。この生成物の質量スペクトル分析は、塩化物イオンの存在を示した。混入生成物（１０．００ｇ）の試料を水に溶かし、次いでＡＧ５０Ｗｘ８カラム（Ｈ⁺型、５００ml）に注入した。カラムを水で洗浄し、次いで、０．５Ｍ水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）で該生成物を溶離させた。化合物Ｃを含む留分を一緒にし、蒸発させることによりアンモニウム塩（２．９１ｇ）を得た。このアンモニウム塩を水に溶かし、ＤＥＡＥ−セファデックス（商標）Ａ−２５カラム（ＨＣＯ₃ ^-型、２リットル）に注入した。カラムを水で洗浄し、２００ｍＭのＴＥＡＢ（ｐＨ７．５、５リットル）で該生成物を溶離させた。純粋な物質を含有し、且つＴＥＡＢを含有しない留分を一緒にし、次いで凍結乾燥させることによって、ジ（トリエチルアンモニウム）塩として純粋な化合物Ｃを得た（２．８６ｇ，理論収量の２５．９％）。Ｄ．（１α，２α，３α，４β，５α，６β）−１０，１０’−［（２，３，５，６−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］二ガドリニウム塩化合物Ｃの試料（１．０２ｇ）を、水（１０ml）中にＧｄ（ＯＡｃ）₃・４Ｈ₂ Ｏ（１．２１９ｇ，３mmol）を含む溶液に溶かし、次いで、５０℃で１６時間加熱した。この溶液をＣＨＰ２０−Ｐ（商標）カラム（５００ml）に注入した。塩混入物を水で溶離させ、次いで生成物を１０％エタノール水溶液で溶離させた。適当な留分を一緒にし、次いで減圧下で蒸発させることにより乾燥させた。ガラス状の残留物を水に溶かし、次いで凍結乾燥させることによって、表題の化合物を得た（１．０４ｇ）収率８０．５％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：１２９５．２において（Ｍ＋Ｈ）⁺（主アイソトープ）。元素分析：実験値：Ｃ３６．８３；Ｈ５．６３；Ｎ８．４６％。Ｃ₄₀Ｈ₆₆Ｇｄ₂Ｎ₈Ｏ₂₀・１．２０Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３６．５３；Ｈ５．２４；Ｎ８．５２％。例５１０−Ｅ［１，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−プロポキシ］−４−［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン −１，４，７−三酢酸四ガドリニウム塩Ａ．１，７−ジオキサジスピロ［２，２，２，２］−デカン−４，９−ジアリルジオール無水ジメチルホルムアミド（１５ml）中の水素化ナトリウム（４３２mg，１８ mmol）の懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（６０ml）中のビスエポキシジオール（１．０ｇ，６mmol）（例１Ｂのように調製した）の溶液を滴下し、次いでこの混合物を室温で６０分間攪拌した。臭化アリル（２．１７８ｇ，１８mmol）を加え、次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水（２ml）で分解し、減圧下でジメチルホルムアミドを除去し、酢酸エチル（２× １００ml）で残留物を抽出し、水（２×５０ml）で洗浄し、次いで乾燥させた。溶剤の除去により粗生成物が得られる。溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチル（２／１）を用いてのシリカゲル（２５ｇ）を詰めたカラムクロマトグラフィーによって、無色固体として純粋なジアリル誘導体化合物Ａを得た（０．７ｇ、収率４８％）。融点：６３．５〜６５．５℃（未補正）。Ｂ．（３α，４α，６β，９β）−４，９−ビス（オキシラニルメトキシ）− １，７−ジオキサジスピロ［２，２，２，２］デカンクロロ過安息香酸（４．３ｇ，８０％，１８．５mmol）のｍ−ジクロロメタン（３０ml）溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を、化合物Ａ（１．２５ｇ，５mmol）の乾燥ジクロロメタン（２５ml）溶液に滴下した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。過剰のｍ−クロロ過安息香酸をメタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ml）で分解させた。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ml）、水（２×５０ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。高温のエーテルからの粗生成物の再結晶化によって、白色結晶として純粋なテトラエポキシド化合物Ｂを得た（１．１ｇ，収率７７．５％）。融点：９３．０〜９６．０℃（未補正）。Ｃ．１０−［［１，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス［２−ヒドロキシ−３− ［４，７，１０−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−プロポキシ］−４−［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸テトラエチルアミン（１：４）塩ＤＯ３Ａ（１７．３ｇ，５０mmol）の水溶液（８０ml）を調製し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを１２に調節した。この溶液を８０℃に加熱し、次いで、化合物Ｂ（１．４２ｇ，５mmol）のジオキサン（１０ml）溶液を滴下した。この混合物を前記温度で８２時間攪拌した。８２時間後、酢酸で反応混合物のｐＨを７に調節した。この混合物を希釈し、セファデックス（商標）Ｇ−２５カラムに注入した。このカラムを、最初に１００〜２５０ｍＭ炭酸水素トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）緩衝液で最初に溶離させた。純粋な四量体化合物を含む留分を一緒にし、次いで溶剤を除去することによって、無色ガラス状固体の表題の化合物のテトラトリエチルアンモニウム塩を純粋な生成物として得た（２．８５ｇ，収率３５％）。質量スペクトル：１６７０（Ｍ＋Ｈ）⁺、１０２（ＣＨ₃ＣＨ₂）₃Ｎ⁺Ｈ。元素分析：実験値：Ｃ５３．７０；Ｈ９．１５；Ｎ１３．６２；Ｈ₂Ｏ０．５８％。Ｃ₉₄Ｈ₁₈₄Ｎ₂₀Ｏ₃₀・０．６７Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ５４．１１；Ｈ８．８５；Ｎ１３．４２；Ｏ２３．５２％。Ｄ．１０−［［１，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス［２−ヒドロキシ−３− ［４，７，１０−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−プロポキシ］−４−［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸四ガドリニウム塩化合物Ｃの試料（０．２ｇ）を３mlの脱イオン水に溶かした（反応体Ｉ）。分離バイアル内において、０．１８ｇのＧｄＣｌ₃粉末を５mlの脱イオン水に溶かした（反応体II）。約７０℃で定速攪拌しながら、数時間を要して反応体Ｉを反応体IIに滴下した。この間に、ピペットで５ＮのＮａＯＨを溶液に時々加えることによって、キレート化から遊離したプロトンを中和し、反応時のｐＨを約６に保った。溶液のｐＨを約９に上げ、約７０℃及び室温で数時間加温放置することによって過剰の金属イオンをＭ（ＯＨ）₃・ｘＨ₂Ｏの形態で沈殿させた。次いで、遠心分離にかけ、０．２２μｍ膜を用いての濾過により沈殿物を単離した。最後に、ＨＰＬＣ精製のための予備調製のために濾過物を濃縮し、次いでｐＨ７に中和した。移動相勾配（アセトニトリル：水）及びシリカベースの逆相カラム（ＹＭＣＣ１８，５μ，２００Ａ）を使用して調製用クロマトグラフィーにより粗キレート生成物を精製した。該生成物を含む留分から溶剤を除去した。更に、残留物を約７０℃の減圧炉内で一晩乾燥させた。所望とするキレートの収率は７０％であった。質量スペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：２２８７．５において（Ｇｄ¹⁵⁹＋Ｈ）⁺。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）：Ｃ₇₀Ｈ₁₁₂Ｎ₁₆Ｏ₃₀Ｇｄ₄・７．７３Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３４．６６，Ｈ５．３０，Ｎ９．２４％。実験値：Ｃ３４．２６，Ｈ５．３６，Ｎ９．０８％。例６［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４β，４”β，５α，５”α，６β，６”ｂ，７α，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５”，６，６”，７，７”−オクタキス−［［２−ヒドロキシ−３−［（４，７，１０− トリカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１− イル］プロピル］オキシ］ジスピロ−［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’ −シクロ−ヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］八ガドリニウム塩Ａ．（＋）−３，４，５，６−テトラ−Ｏ−アリル−ミオ−イノシトール例２からの化合物Ｂ（１５．３ｇ，４４．９mmol）をメタノール（３０ml）に溶かし、室温で１３時間定速攪拌しながら３Ｎ塩酸（３０ml）で処理した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、塩化メチレン（５０ml×３）で抽出した。ジクロロメタン層を一緒にし、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィー［二酸化珪素、酢酸エチル：ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）］により精製することによって、９．１ｇ（６７％）の所望の生成物Ａを得た。Ｂ．［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４α，４”β，５β，５”α，６α，６ ”β，７β，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５ ”，６，６”，７，７”−オクタキス−（２−プロペニロキシ）ジスピロ［１，３−ベンゾ−ジオキソール−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］ジオール化合物Ａ（１．０ｇ，２．９４mmol）、１，４−シクロヘキサンジオン（１６５mg，１．４７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５５mg，０．２８９mmol）の混合物をトルエン（３０ml）中で還流しながら１９時間加熱した。この粗反応混合物を、ヘキサン及び酢酸エチルの異なる溶離液（２：１，１：１及び１：２、各５００ml）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（約２００ｇ）により精製した。７５７（ｍ／ｚ）の分子イオンピークを有する３〜４個のスポットが溜まり、４３％の収率で油（５２０mg）が得られ、結果として得られた混合物を所望のオクタ−アリルビス−ケタール生成物の異性体混合物として使用した。ＴＬＣ：ヘキサン：アセトン（５：１ｖ／ｖ）中において、Ｒ_fは０．４５、０．３７及び０．３２であった。Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４β，４”β，５α，５”α，６β，６ ”ｂ，７α，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５ ”，６，６”，７，７”−オクタキス−（オキシラニルメトキシ）ジスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］ジクロロメタン（２０ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（３．０ｇ，８５％，１７．６mmol）によるオクターアリル化合物Ｂ（１．１３ｇ，１．４９mmol）の酸化を周囲温度で５０時間を要して行った。前記酸化時に沈殿した白色固体は、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）によりｍ−クロロ過安息香酸であることが同定された。濾過による固形分の除去後、ジクロロメタン濾過物をメタ重亜硫酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムで処理することにより、水層の最終的なｐＨは１１．７になった。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗固体生成物をカラムクロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル７５ｇ）により精製することによって、白色固体（６７０mg）を収率５１％で得た。Ｄ．［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４β，４”β，５α，５”α，６β，６ ”ｂ，７α，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５ ”，６，６”，７，７”−オクタキス−［［２−ヒドロキシ−３−［（４，７，１０−トリカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン −１−イル］プロピル］オキシ］ジスピロ−［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］アセトニトリル（０．５ml）中のオクタエポキシド化合物Ｃ（２００mg，２３５μmol）を、水（４〜５ml）中のＤＯ３Ａ（２．４１ｇ，７．０４mmol）に加え、このｐＨを６０℃において１０Ｎの水酸化ナトリウムにより９．６に調節した。結果として得られた溶液を４８時間放置し、所望の間隔のＰＲＰ−Ｘ（商標）１００ＨＰＬＣカラムにより分析した。２個のＤＥＡＥセファデックス（商標）Ａ−２５イオン交換カラムの後に２種の比較的純粋な留分を得た。３００〜４００ｍＭの炭酸水素トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）により溶離したものは七量体に対応するｍ／ｚ＝３３２８．０にピークを示したのに対し、４００ｍＭのＴＥＡＢによる他のものはｍ／ｚ＝３６５６．６（Ｃ₁₅₄Ｈ₂₆₈Ｎ₃₂Ｏ₆₈）にピークを示す所望の八量体であることが確認された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：ｄ１．１５（ｔ，１０６Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂Ｎ）；１．７〜１．９（ｍ，中間のシクロヘキサンのメチレン，８Ｈ）；３．０７（ｑ，７１Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂Ｎ）、２．８〜４．６（ｍ，２２８Ｈ，トリエチルアミン及び架橋したシクロヘキサンを除く八量体配位子のメチン及びメチレンの全て）。¹³Ｃ −ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：８．１０及び４６．２９（トリエチルアミンのＣＨ₃ＣＨ₂ Ｎ）；４１．８８，４６．２９，４９．２５，４９．５４，４９．６２，４９．７６，５０．０４，５５．７２，５６．４３，５８．６９，１７２〜１７５（２４個のカルボキシレート及び／又はカルボン酸基により広い）。ＭＳ（ＦＡＢ）：３．３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｃ₁₅₄Ｈ₂₆₈Ｎ₃₂Ｏ₆₈８［Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₃］・１７．２Ｈ₂Ｏに対して計算した分析値：Ｃ５０．８１；Ｈ８．９２；Ｎ１１．７３。実験値：Ｃ５０．３３；Ｈ８．９２；Ｎ１１．７５；Ｈ₂Ｏ６．１０［カールフィッシャー(Karl-Fisher)の脱着法］。Ｅ．［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４β，４”β，５α，５”α，６β，６”ｂ，７α，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５”，６，６”，７，７”−オクタキス［［２−ヒドロキシ−３−［（４，７，１０−トリカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン −１−イル］プロピル］オキシ］ジスピロ−［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロ−ヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］八ガドリニウム塩ｐＨ６．０の水（５ml）中の化合物Ｄ（オクタトリエチルアンモニウム塩として２５０mg，６８．４μmol）を酢酸ガドリニウム四水和物（２２２mg，５４６ μmol）で６０℃で５時間処理した。この水性反応混合物のｐＨを７．０±１．０に保った。次いで、結果として得られた溶液をＣＨＰ−２０Ｐ（商標）カラム（２．５×２０cm）に注入した。水（７５０ml）、２．５％（３００ml）、５％（３００ml）及び１０％（３００ml）のエタノールでカラムを溶離させた。１０％エタノールで溶離した所望の化合物を含む留分を一緒にし、減圧下で濃縮することにより白色固体として八量体ガドリニウムキレート（２００mg）を収率６０％で得た。Ｃ₁₅₄Ｈ₂₄₄Ｎ₃₂Ｏ₆₈Ｇｄ₈・１９．５８Ｈ₂Ｏ・２．０Ｃ₂Ｈ₅ＯＨに対して計算した分析値：Ｃ３５．５７；Ｈ５．５８；Ｎ８．４０。実験値：Ｃ３５．０６；Ｈ６．２２；Ｎ８．４２；Ｈ₂Ｏ６．６１（カールフィッシャーの脱着法）。例７［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル− １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ガドリニウム塩Ａ．Ｌ−２−ベンジルアミノプロパノールテトラヒドロフラン（２００ml）中のＮ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン（２９．０ｇ，１５０mmol）の０℃の溶液に、ジボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液８００ml）を加え、この混合物を１８時間還流した。メタノールで過剰のジボランを分解し、次いで減圧下で溶剤を除去した。残留物をメタノール（１００ ml）に溶かし、次いで６Ｎ塩酸（１００ml）で処理した。この混合物を７０℃で１２時間加熱し、次いで減圧下で溶剤を除去した。残留物をメタノール（５×１５０ml）で共沸させ、生成物を水（５０ml）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化することによりｐＨ１２にし、次いで酢酸エチル（３×２００ml）で抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で（１５０ml）で洗浄し、乾燥及び濃縮し、最終的に１００mlとした。ヘキサン３００mlを加え、次いで冷蔵庫内で溶液を一晩冷却した。沈殿した白色針状結晶を集め、乾燥させることにより純粋な化合物Ａ（４１．４ｇ，収率８７％）を得た。融点：４６〜４８℃ 。Ｂ．（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−エチレンイミン窒素雰囲気下氷浴内で攪拌されているエーテル（５００ml）中の化合物Ａ（３３．０ｇ，２００mmol）及びトリフェニルホスフィン（７９．６６ｇ，３００mm ol）の溶液に、ジエチルアゾ−ジカルボキシレート（９５％，５０ml，３００mm ol）を徐々に加えた。この溶液を室温で１６時間攪拌した。結晶質の沈殿物（トリフェニルホスフィン／ジエチルヒドラジンカルボキシレート錯体）を濾過し、ヘキサン／エーテル（１：１，２００ml）で洗浄した。このエーテル溶液を１Ｎ塩酸（２×１００ml）で抽出した。この塩酸溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテル（３×１５０ml）で抽出し、乾燥及び濃縮することによって黄色油状液体として粗アジリジン化合物Ｂを得た。これを減圧蒸留により更に精製して無色液体として純粋な化合物Ｂ（２４．３ｇ，収率７５％）を得た。４mmで沸点：７１〜７２℃。Ｃ．［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラキス（フェニルメチル）−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカンエタノール（２５０ml）中の化合物Ｂ（１９．１ｇ，１３０mmol）の溶液にｐ −トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ，１．１ｇ，６．５mmol）を加え、次いでこの混合物を室温で６４時間攪拌した。この時間の経過後に、追加のＰＴＳＡ１．１ｇ（６．５mmol）を加え、混合物を４８時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、次いで、溶離液としてメタノールを使用してシリカゲル（４００ｇ）を詰めたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した純粋な該生成物を含む留分を一緒にし、溶剤を除去することにより５．８ｇの塩を得た。これをメタノール（１００ml）に溶かし、濃アンモニア溶液で塩基性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させ、次いで無水エタノールから再結晶化させることにより無色微結晶固体として純粋な化合物（２．８ｇ，収率１４％）を得た。融点：１４７〜１４８℃。Ｄ．［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン酢酸エチル（４０ml）とエタノール（４００nl）中の化合物Ｃ（２．３５ｇ，４mmol）の溶液にギ酸アンモニウム（２．５２ｇ）及び炭素に担持された酢酸パラジウム（２０％，２．３５ｇ）を加えた。この混合物を濾過して触媒及び溶剤を除去し、淡黄色固体として純粋な化合物Ｄを得た（８４０mg，収率９２％）。Ｅ．［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸アセトニトリル（２００ml）中の化合物Ｄ（５７０mg，２．５mmol）の溶液に炭酸カリウム（４．０ｇ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（２．３４ｇ，１２ mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、減圧下でアセトニトリルを除去し、次いで、クロロホルム及びメタノールを用いてのシリカゲル（５０ｇ）を詰めたカラクロマトグラフィーにより残留物を精製することによりテトラブチルエステル（１．６ｇ）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸（１５０ml）に溶かし、アニソール（１０ml）を加え、次いで混合物を室温で１６時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、次いで水（６×５０ml）との共沸によりアニソールを除去することにより粗生成物を得た。残留物を水（１００ml）に溶かし、ＡＧ１−Ｘ２（商標）樹脂（１５０ ml）を詰めた陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを水で洗浄後、１Ｍギ酸で溶離させた。純粋な該生成物を含む留分を一緒にした。溶剤の除去によって純粋な該生成物を得た。試料に残存していた少量のギ酸を水（５×５０ml）で共沸除去することによって、無色ガラス状固体として純粋な表題の化合物（５５０mg，収率８７％）を得た。Ｆ．［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ガドリニウム塩化合物Ｅの試料（０．１ｇ）を８mlの水に溶かした。５Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）０．０４mlを加えることにより配位子を一ナトリウム塩（反応体Ｉ）に転化させた。分離バイアル内で０．０８ｇのＧｄＣｌ₃粉末を１mlの脱イオン水に溶かした（反応体II）。約７０℃で定速攪拌しながら反応体IIを反応体Ｉに数時間を要して滴下した。この間に、ピペットで５ＮのＮａＯＨを溶液に時々加えることによって、キレート化から遊離したプロトンを中和し、反応時のｐＨを約６に保った。溶液のｐＨを約９．５に上げ、約７０℃及び室温で数時間加温放置することによって、過剰の金属イオンをＭ（ＯＨ）₃・ｘＨ₂Ｏの形態で沈殿させた。次いで、遠心分離にかけ、０．２２μｍ膜を用いての濾過により沈殿物を単離した。最後に、ＨＰＬＣ精製のための予備調製のために濾過物を濃縮し、次いでｐＨ７に中和した。移動相グラジエント（アセトニトリル：水）及びシリカベースの逆相カラム（ＹＭＣＣ１８，５μ，１２０Ａ）を使用して調製用クロマトグラフィーにより粗キレート生成物を精製した。所望の生成物を含む留分から溶剤を除去した。残留物を約７０℃の減圧炉内で一晩乾燥させ、キレートを収率６５％で得た。質量スペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：６３８において（Ｇｄ₁₅ ₉ ＋Ｎａ）⁺。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）：Ｃ₂₀Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₈ＧｄＮａ・５．０１Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３３．００，Ｈ５．９６，Ｎ７．７０％。実験値：Ｃ３２．９４，Ｈ５．６３，Ｎ７．７５％。例８［αＲ−（ａＲ^*，α’Ｒ^*，α’’Ｒ^*，α’’’Ｒ^*，２Ｓ^*，５Ｓ^*，８Ｓ^*，１１Ｓ^*）］−α，α’，α’’，ａ’’’，２，５，８，１１−オクタメチル −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ガドリニウム塩Ａ．［αＲ−（ａＲ^*，α’Ｒ^*，α’’Ｒ^*，α’’’Ｒ^*，２Ｓ^*，５Ｓ^*，８Ｓ^*，１１Ｓ^*）］−α，α’，α’’，ａ’’’，２，５，８，１１−オクタメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸例７からの化合物Ｄ（５７０mg，２．５mmol）のアセトニトリル（２００ml）中の溶液に炭酸カリウムを加えた後にＬ−ベンジル−２−トリフルオロメタンスルホニロキシ−プロピオネート（S.I.Kang et al.，Inorganic Chem.，1993，32 ，2912-2918に記載されているようにベンジルラクテートから新たに調製した）（３．９ｇ，１２．５mmol）を加え、次いでこの混合物を室温で４８時間攪拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、減圧下でアセトニトリルを除去し、次いで、クロロホルム及びメタノールを用いてのシリカゲル（５０ｇ）を詰めたカラクロマトグラフィーにより残留物を精製することによりテトラベンジルエステル（１．１ｇ）を得た。この物質をエタノール（７５ml）と水（１０ml）との混合物に溶かし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０mg）で１８時間水素化させた。触媒を濾過により除去し、溶剤を除去することにより粗生成物を得た。これを水（１００ml）に溶かし、ＡＧ１−Ｘ２（商標）樹脂（１５０ml）を詰めた陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを水で洗浄後、０〜２００ｍＭのギ酸で溶離させた。純粋な該生成物を含む留分を一緒にした。溶剤の除去によって純粋な該生成物を得た。試料に残存していた少量のギ酸を水（５×５０ml）で共沸除去することによって、無色ガラス状固体として純粋な化合物Ａ（３４０mg，収率２６％）を得た。Ｂ．［αＲ−（ａＲ^*，α’Ｒ^*，α’’Ｒ^*，α’’’Ｒ^*，２Ｓ^*，５Ｓ^*，８Ｓ^*，１１Ｓ^*）］−α，α’，α’’，ａ’’’，２，５，８，１１−オクタメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ガドリニウム塩化合物Ａの試料（０．１５ｇ）を８mlの脱イオン水に溶かした。５ＮのＮａＯＨ０．０５６mlを加えることにより配位子をモノナトリウム塩（反応体Ｉ）に転化させた。分離バイアル内で０．１１ｇのＧｄＣｌ₃粉末を１m lの脱イオン水に溶かした（反応体II）。反応体I及びIIを例７Ｆの方法に記載したように処理することによって、表題の化合物を収率７４％で得た。質量スペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：６９４において（Ｇｄ¹⁵⁹＋Ｎａ）⁺。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）：Ｃ₂₄Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₈ＧｄＮａ・１．９８Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３９．５７，Ｈ６．０８，Ｎ７．６９％。実験値：Ｃ３９．３１，Ｈ６．１９，Ｎ７．６０％。例９［２Ｓ−（２Ｒ^*，５Ｒ^*，８Ｒ^*，１１Ｒ^*）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ガドリニウム塩Ａ．［２Ｓ−（２Ｒ^*，５Ｒ^*，８Ｒ^*，１１Ｒ^*）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸アセトニトリル（１５０ml）中の化合物Ｄ（４５６mg，２mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（４．０ｇ）及びｔ−ブチルブロモアセテート（２．３４ｇ，１２mmol）を加え、次いでこの混合物を室温で４８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを濾過により除去し、アセトニトリルを減圧下で除去し、次いで残留物をＴＦＡ（２５ml）に溶かした。アニソール（１ml）を加え、次いでこの混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、次いで水（６×５０ml）との共沸によりアニソールを除去することにより粗生成物を得た。残留物を水（６０ml）に溶かし、ＡＧ１−Ｘ２（商標）樹脂（１００ml）を詰めた陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを水で洗浄後、水から５０ｍＭギ酸までのグラジエント（gradient）で溶離させた。留分をＨＰＬＣにより分析し、純粋な該生成物を含む留分を一緒にした。試料に残存していた少量のギ酸を水（５×５０ml）で共沸除去することによって、無色ガラス状固体として純粋な表題の化合物（３２０mg，収率４０％）を得た。Ｂ．［２Ｓ−（２Ｒ^*，５Ｒ^*，８Ｒ^*，１１Ｒ^*）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ガドリニウム塩化合物Ａの試料（０．１２５ｇ）を９mlの脱イオン水に溶かした（反応体Ｉ）。分離バイアル内で０．１２９ｇのＧｄＣｌ₃粉末を１．５mlの脱イオン水に溶かした（反応体II）。反応体Ｉ及びIIを例７Ｆの方法に記載したように処理することによって、表題の化合物を収率８０％で得た。質量スペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５５９において（Ｇｄ¹⁵⁹＋Ｎａ）⁺。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）：Ｃ₁₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₆ＧｄＮａ・２．８１Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ３５．６０，Ｈ６．０８，Ｎ９．２２％。実験値：Ｃ３５．６５，Ｈ６．１１，Ｎ９．０２％。例１０１０−（ホスホノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ガドリニウム塩Ａ．１０−（ホスホノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ＤＯ３Ａ（１ｇ，２．８９mmol）、亜リン酸（０．４８５ｇ，５．９１mmol）、濃塩酸（１．１ml、１３．４mmol）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液１．３５ml，１６．４mmol）の水（２．５ml）中の混合物を２７．５時間還流した。減圧下での反応混合物からの水の除去によって、化合物Ａの粗生成物としてオフホワイトの固体（１．７４ｇ）を得た。この固体を水（５０ml）に溶かし、次いで１．０Ｎの水酸化ナトリウムを加えることにより結果として得られた溶液のｐＨを５．０に調節した。この水溶液を、ＡＧ５０ＷＸ８（商標）の強力な陽イオン交換カラムに注入した（２５０ml，流速１２．５ml／分）。最初に、水を使用して負電荷の無機化学種を除去し、次いで、水酸化アンモニウム（１．０Ｍ）を使用して粗生成物を溶出させた。該生成物を含む留分からの水酸化アンモニウムの除去後、５ｍＭのＴＥＡＢ（ｐＨ７．５）に溶かした残留物をＤＥＡＥセファデックス（商標）イオン交換カラム（７５０ml，流速４ml／分）に注入した。このカラムを、５〜４００ｍＭの範囲の濃度のＴＥＡＢで溶離した。緩衝液の濃度は、各々のカラムに対して二倍とした：５，１０，２０，４０，６７，８０，１００，１２５，２００及び４００ｍＭ。４００ｍＭのＴＥＡＢを用いて化合物Ａをカラムから溶出させた。化合物Ａを含む留分からの緩衝液の蒸発によって、白色残留物（０．９ｇ）が得られた。この固体を水（３５ml）に溶かし、アンバーライト（商標）ＩＲＡ９００Ｃの強塩基性陰イオンカラムに注入した（２００ml，流速１４ml／分）。最初に、水を使用してカラムからトリエチルアミンを除去し、次いで、硫酸によりカラムから化合物Ａを溶出させた。該生成物を含む留分を一緒にし、Ｒｅｉｌｌｅｘ（商標）４２５［ポリ（４−ビニル）ピリジン（ＰＶＰ）２５０ml］のカラムに注入した（流速１０ml／分）。硫酸を含まない該生成物を溶出させるために水を使用した。溶出液（３．７リットル）からの水の除去によって、濃密固体として化合物Ａ（０．６ｇ，４７％）を得た。Ｂ．１０−（ホスホノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ガドリニウム塩化合物Ａの試料（０．２ｇ）を５mlの脱イオン水に溶かし、希ＮａＯＨを用いてそのｐＨを４に調節した。０．００９６ｇのＧｄ₂Ｏ₃粉末を徐々に加えた。この溶液を一晩還流した。溶液のｐＨを約９．５に上げ、約７０℃及び室温で数時間加温放置することによって、過剰の金属イオンをＭ（ＯＨ）₃・ｘＨ₂Ｏの形態で沈殿させた。次いで、遠心分離にかけ、０．２２μｍ膜を用いての濾過により沈殿物を単離した。最後に、ＨＰＬＣ精製のための予備調製のために濾過物を濃縮し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ７に中和した。例７ＦにおけるようにＨＰＬＣ精製を行い、表題の化合物を収率６４％で得た。質量スペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：６４０において（Ｇｄ¹⁵⁹＋２Ｎａ−Ｈ）⁺。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₉ＧｄＮａ₂・２．５９Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ２６．２９，Ｈ４．２９，Ｎ８．１８％。実験値：Ｃ２６．２３，Ｈ４．１８，Ｎ７．９３％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 9/6524 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/6524 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ 8927−4ＨＣ０９Ｋ 3/00 １０８Ｄ (72)発明者ピレイ，ラドハクリシュナアメリカ合衆国，ニュージャージー 08826，ケンダルパーク，ドナルドアベニュ 39 (72)発明者ラツェプ，ピーター，シー. アメリカ合衆国，ニュージャージー 08690，ハミルトンスクエア，マリオドライブ 24 (72)発明者シュルカ，ラジェシュアメリカ合衆国，ニュージャージー 08648，ローレンスビル，フェアウェイコート 23 (72)発明者トウィードル，マイケルエフ. アメリカ合衆国，ニュージャージー 08540，プリンストン，ライブラリープレース 72 (72)発明者ザン，スンアメリカ合衆国，ニュージャージー 08824，ケンダルパーク，スタンフォードドライブ４

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉで表される化合物又はそれらの塩若しくは多量体：上式中、各ｍ、ｎ、ｏ及びｐは独立に１又は２である；ｑは０又は１である；各Ｇは独立に、−ＣＯＯＲ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ” ）（Ｒ”）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）₂である；各Ｒ’は独立に、水素、又は各々任意に置換されたアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル若しくはアリールであるか、又は生体分子との接合体若しくは上式Ｉで表される前記化合物の多量体を形成することができる官能基である；各Ｒ”は水素である；Ｒ¹³〜Ｒ²⁰の各々は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであるか、又は生体分子との接合体若しくは上式Ｉで表される前記化合物の多量体を形成することができる官能基である；又は、Ｒ¹³はＲ¹⁵と共に、及びＲ¹⁷はＲ¹⁸と共に、それらが結合しているテトラアザシクロドデカン巨大環中の炭素原子とで完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を独立に形成しており、前記シクロヘキシル縮合環が置換されていないか又は１個以上のハロゲン基、アルキル基、エーテル基、ヒドロキシ基若しくはヒドロキシアルキル基で置換されていてよく、更に縮合して炭素環式環を形成していているか、又はＲ¹³及びＲ¹⁵がそれぞれ水素であり、且つＲ¹⁷がＲ¹⁸と共に上記したような完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を形成しているか、又はＲ¹³がＲ¹⁵と共に上記したような完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を形成しており、且つＲ¹⁷及びＲ¹⁸が水素である；但し、（ａ．）Ｇが常に−ＣＯＯＲ”であり、且つ、（ｉ．）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁶〜Ｒ²⁰が全て水素である場合には、Ｒ¹³及びＲ¹⁵は水素以外のものであり；（ii．）Ｒ”及びＲ¹³〜Ｒ²⁰が全て水素であり、且つｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々１である場合には、（ＣＲ’Ｒ’）は（ＣＨ₂）及び（ＣＨＣＨ₃）以外のものであり；（iii．）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷及びＲ²⁰が全て水素である場合には、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹の少なくとも２種がメチル以外のものであり；及び（iv．）Ｒ”、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰ が全て水素であり、各（ＣＲ'Ｒ’）が独立に（ＣＨＲ’）又は（ＣＨＣＨＲ ’）である場合には、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は縮合環以外のものである；並びに（ｂ．）Ｇが常に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）（Ｒ”）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）₂である場合には、Ｒ’又はＲ¹³〜Ｒ²⁰は水素以外のものである。２．金属原子と錯形成した請求項１記載の化合物を含んでなる金属キレート。３．金属が原子番号２１〜２９、４２又は５７〜８３の原子から選ばれる請求項２記載のキレート。４．前記金属がガドリニウムである請求項３記載のキレート。５．下記式IIで表される化合物：上式中、Ｑは、完全又は部分的に飽和していてよい炭素環式４〜８員環である；ｔは２〜１６の整数である；各Ｒ基は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ −Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基であるが、少なくとも２個のＲ基は−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；並びにＡは金属原子をキレート化することができる部分である。６．Ａが、であるか、又はこれらの塩若しくは多量体である請求項５記載の化合物：上式中、各ｍ、ｎ、ｏ及びｐは独立に１又は２である；ｑは０又は１である；各Ｇは独立に、−ＣＯＯＲ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ” ）（Ｒ”）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）₂である；各Ｒ’は独立に、水素、又は各々任意に置換されたアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル若しくはアリールであるか、又は生体分子との接合体若しくは上式Ｉで表される前記化合物の多量体を形成することができる官能基である；各Ｒ”は水素である；Ｒ¹³〜Ｒ²⁰の各々は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであるか、又は生体分子との接合体若しくは上式Ｉで表される前記化合物の多量体を形成することができる官能基である；又は、Ｒ¹³はＲ¹⁵と共に、及びＲ¹⁷はＲ¹⁸と共に、それらが結合しているテトラアザシクロドデカン巨大環中の炭素原子とで完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を独立に形成しており、前記シクロヘキシル縮合環は未置換であるか又は１個以上のハロゲン基、アルキル基、エーテル基、ヒドロキシ基若しくはヒドロキシアルキル基で置換されていてよく、更に縮合して炭素環式環を形成しているか、又はＲ¹³及びＲ¹⁵がそれぞれ水素であり、且つＲ¹⁷がＲ¹⁸ と共に上記したような完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を形成しているか、又はＲ¹³がＲ¹⁵と共に上記したような完全若しくは部分的に飽和の非芳香族シクロヘキシル縮合環を形成しており、且つＲ¹⁷及びＲ¹⁸が水素である；但し、（ａ．）Ｇが常に−ＣＯＯＲ”であり、且つ、（ｉ．）Ｒ’ 、Ｒ”、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁶〜Ｒ²⁰が全て水素である場合には、Ｒ¹³及びＲ¹⁵は水素以外のものであり；（ii．）Ｒ”及びＲ¹³〜Ｒ²⁰が全て水素であり、且つｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々１である場合には、（ＣＲ’Ｒ’）は（ＣＨ₂）及び（ＣＨＣＨ₃）以外のものであり；（iii．）Ｒ ’、Ｒ”、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷及びＲ²⁰が全て水素である場合には、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹の少なくとも２種がメチル以外のものであり；及び（iv．）Ｒ”、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰が全て水素であり、各（ＣＲ’Ｒ’）が独立に（ＣＨＲ’）又は（ＣＨＣＨＲ’）である場合には、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は縮合環以外のものである；並びに（ｂ．）Ｇが常に−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）（Ｒ”）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）₂である場合には、Ｒ’又はＲ¹³〜Ｒ²⁰は水素以外のものである。７．Ａが、である請求項５記載の化合物：上式中、各Ｒ’は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル又はアリールアルコキシであり；各Ｒ”は水素であり；並びに各ｎは１又は２である。８．が、である請求項５記載の化合物：上式中、Ｒ¹〜Ｒ¹²基の各々は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基である；Ｒ¹〜Ｒ¹²のうちの少なくとも２種は、−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒に、各Ｒは独立に水素若しくはアルキルである基−Ｏ−［Ｃ（ＲＲ）］−Ｏ−を更に形成しているか、又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒に、を形成していてよい。９．が下式で表される化合物である請求項６記載の化合物：上式中、Ｒ¹〜Ｒ¹²基の各々は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基である；Ｒ¹〜Ｒ¹²のうちの少なくとも２種は、−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒に、各Ｒが独立に水素若しくはアルキルである基−Ｏ−［Ｃ（ＲＲ）］−Ｏ−を更に形成しているか、又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒に、を形成していてよい。１０．が、である請求項７記載の化合物：上式中、Ｒ¹〜Ｒ¹²基の各々は独立に、水素、−ＯＨ、−ＣＨ₂−Ａ、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａであるか、又は生体分子と接合体を形成することができる官能基である；Ｒ¹〜Ｒ¹²のうちの少なくとも２種は、−ＣＨ₂−Ａ又は−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−Ａから選ばれる；Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒に、各Ｒが独立に水素若しくはアルキルである基−Ｏ−［Ｃ（ＲＲ）］−Ｏ−を更に形成しているか、又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒に、を形成していてよい。１１．金属原子と錯形成した請求項５記載の化合物を含んでなる金属キレート。１２．金属原子と錯形成した請求項６記載の化合物を含んでなる金属キレート。１３．生体分子と接合した請求項５記載の化合物を含んでなる接合体。１４．金属原子と錯形成した請求項１３記載の接合体を含んでなる金属キレート。１５．金属と錯形成した請求項５記載の化合物をホストに投与する工程及び前記ホストの診断用映像を得る工程とを含んでなる診断用映像法。１６．前記映像が磁気共鳴映像である請求項１５記載の方法。１７．金属と錯形成した請求項１３記載の接合体をホストに投与する工程及び前記ホストの診断用映像を得る工程とを含んでなる診断用映像法。１８．以下の化合物からなる群より選ばれる化合物：（１α，２α，４β，５β）−１０，１０’−［（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］；（３ａα，４α，５β，６α，７β，７ａα）−１０，１０’，１０’’，１０’’’−［［ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール −４，５，６，７−テトライル］テトラ（オキシ）テトラ（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］テトラキス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］；３，４，５，６−テトラ−Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１− イル］プロピル］−ミオ−イノシトール；（１α，２α，３α，４β，５α，６β）−１０，１０’−［（２，３，５，６−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（２−ヒドロキシ −３，１−プロパンジイル）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］；１０−［［１，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−プロポキシ］−４−［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４β，４”β，５α，５”α，６β，６”ｂ，７α，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５”，６，６”，７，７”−オクタキス−［［２−ヒドロキシ−３−［（４，７，１０ −トリカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ −イル］プロピル］オキシ］ジスピロ−［１，３−ベンゾジオキソール−２，１ ’−シクロ−ヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］；［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸；［αＲ−（ａＲ^*，α’Ｒ^*，α’’Ｒ^*，α’’’Ｒ^*，２Ｓ^*，５Ｓ^*，８Ｓ^* ，１１Ｓ^*）］−α，α’，α’’，ａ’’’，２，５，８，１１−オクタメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸；［２Ｓ−（２Ｒ^*，５Ｒ^*，８Ｒ^*，１１Ｒ^*）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；１０−（ホスホノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−三酢酸。１９．以下の化合物からなる群より選ばれる化合物：（１α，２α，４β，５β）−１０，１０’−［（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（メチレン）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］二ガドリニウム塩；（３ａα，４α，５β，６α，７β，７ａα）−１０，１０’，１０’’，１０’’’−［［ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４，５，６，７−テトライル］テトラ（オキシ）テトラ（２−ヒドロキシ−３，１−プロパンジイル）］テトラキス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］四ガドリニウム塩；３，４，５，６−テトラ−Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１− イル］プロピル］−ミオ−イノシトール四ガドリニウム塩；（１α，２α，３α，４β，５α，６β）−１０，１０’−［（２，３，５，６−テトラヒドロキシ−１，４−シクロヘキサンジイル）ビス（２−ヒドロキシ −３，１−プロパンジイル）］ビス［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］二ガドリニウム塩；１０−［［１，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス［２−ヒドロキシ−３−［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−プロポキシ］−４−［［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸四ガドリニウム塩；［３ａＲ−（３ａα，３”ａα，４β，４”β，５α，５”α，６β，６”ｂ，７α，７”α，７ａα，７”ａα）］−ドデカヒドロ−４，４”，５，５”，６，６”，７，７”−オクタキス−［［２−ヒドロキシ−３−［（４，７，１０ −トリカルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ −イル］プロピル］オキシ］ジスピロ−［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロ−ヘキサン−４’，２”−［１，３］−ベンゾジオキソール］八ガドリニウム塩；［２Ｓ−（２α，５α，８α，１１α）］−２，５，８，１１−テトラメチル −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ガドリニウム塩；［αＲ−（ａＲ^*，α’Ｒ^*，α’’Ｒ^*，α’’’Ｒ^*，２Ｓ^*，５Ｓ^*，８Ｓ^* ，１１Ｓ^*）］−α，α’，α’’，ａ’’’，２，５，８，１１−オクタメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ガドリニウム塩；［２Ｓ−（２Ｒ^*，５Ｒ^*，８Ｒ^*，１１Ｒ^*）］−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ガドリニウム塩；１０−（ホスホノメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−三酢酸ガドリニウム塩。２０．［１Ｒ−（１Ｒ^*，４Ｒ^*，７Ｒ^*，１０Ｒ^*）］−α，α’，α’’，α ’’’−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又は［１Ｒ−（１Ｒ^*，４Ｒ^*，７Ｒ^*）］−α，α’，α’ ’−トリメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７− 三酢酸以外の、１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1 ／金属原子の固定化緩和度（immobilized relaxivity）を示すことができるキレート。２１．約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる請求項２０記載のキレート。２２．約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる請求項２０記載のキレート。２３．１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、請求項１記載の化合物を含んでなるキレート。２４．１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、請求項１記載の化合物を含んでなるキレート。２５．１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、請求項１記載の化合物を含んでなるキレート。２６．１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、請求項８記載の化合物を含んでなるキレート。２７．１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、請求項８記載の化合物を含んでなるキレート。２８．１０¹⁵Ｍ^-1を超える安定度を有し、且つ約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、請求項８記載の化合物を含んでなるキレート。２９．［１Ｒ−（１Ｒ^*，４Ｒ^*，７Ｒ^*，１０Ｒ^*）］−α，α’，α’’，α ’’’−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又は［１Ｒ−（１Ｒ^*，４Ｒ^*，７Ｒ^*）］−α，α’，α’ ’−トリメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７− 三酢酸以外の、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる固定化官能基（immobilized functional group）を含むキレート。３０．約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる請求項２９記載のキレート。３１．約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる請求項２９記載のキレート。３２．請求項１記載の化合物を含んでなり、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる官能基を含むキレート。３３．請求項１記載の化合物を含んでなり、約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる官能基を含むキレート。３４．請求項１記載の化合物を含んでなり、約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる官能基を含むキレート。３５．請求項８記載の化合物を含んでなり、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる官能基を含むキレート。３６．請求項８記載の化合物を含んでなり、約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる官能基を含むキレート。３７．請求項８記載の化合物を含んでなり、約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、官能基を含むキレート。３８．［１Ｒ−（１Ｒ^*，４Ｒ^*，７Ｒ^*，１０Ｒ^*）］−α，α’，α’’，α ’’’−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸以外の、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる生体分子と接合したキレート。３９．約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる請求項３８記載のキレート。４０．約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる請求項３８記載のキレート。４１．請求項１記載の化合物を含んでなり、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、生体分子に接合したキレート。４２．請求項１記載の化合物を含んでなり、約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、生体分子に接合したキレート。４３．請求項１記載の化合物を含んでなり、約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、生体分子に接合したキレート。４４．請求項８記載の化合物を含んでなり、約６０〜２００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、生体分子に接合したキレート。４５．請求項８記載の化合物を含んでなり、約７０〜１５０ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、生体分子に接合したキレート。４６．請求項８記載の化合物を含んでなり、約８０〜１００ｍＭ^-1ｓ^-1／金属原子の固定化緩和度を示すことができる、生体分子に接合したキレート。